KR20050030282A - 가용성 심바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난용성인 심바스타틴을 가용화한 고지혈증 치료용 약제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 상세하게는 소수성이며 물에 난용성인 심바스타틴을 용해제, pH 조정제, 계면활성제, 오일 및 항산화제 혼합액에 용해하여 나노에멀젼농축액을 제조하여 복용시 소화내액에 의해 나노에멀젼을 형성하여 생체 흡수성을 크게 개선하는 자가미세유화형 약물전달시스템으로서, 가용화 및 안정성 확보를 특징으로 하는 심바스타틴 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캡슐제 제형에 관한 것이다.

본 발명에 따라 심바스타틴을 완전히 가용화시킴으로써 용출률을 크게 향상시켜 흡수성을 증대시킬 수 있는 가용화 및 안정화 방법과 그 조성물 및 가용화 조성물을 함유하는 연질캡슐제 제형에 관한 발명이 완성됨으로써 기존의 유사한 제제들이 해결하지 못하였던 난용성 약물의 용출률 증대 및 체내 흡수율을 개선한 새로운 제형의 제품들이 개발될 수 있다.

Description

가용성 심바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법{Formulation and manufacturing process solubilized simvastatin soft capsules}

하기 화학식으로 표시되는 심바스타틴(2,2-Dimethylbutyric acid, 8-ester with(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8alphaR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2,6-dimethyl-1-naphthyl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one)은 공지의 화합물로서, 콜레스테롤의 생합성을 강력하게 저해하는 물질로 알려져 있다.

심바스타틴(Simvastatin)은 콜레스테롤 합성의 가장 중요한 율속단계인 HMG-CoA가 메발로네이트(mevalonate)로 환원되는 단계에서 HMG-CoA 환원효소를 저해하여 콜레스테롤 합성을 억제하며, 동시에 잠재적으로 독성을 나타내는 중간체들의 축적을 막아준다. 따라서, 기존의 HMG-CoA 환원효소억제제인 로바스타틴, 프라바스타틴 등의 제제보다 더 우수한 콜레스테롤 저하효과 - PDR 자료에 의하면 동일량 투여시 약 1.5배 이상의 저하 - 를 보이므로 더 적은 용량으로 유효성을 나타내고, 부작용의 발현도 낮은 편이다.

심바스타틴은 주로 장관에 의해 대략 85% 흡수되며, 간, 신장, 폐 등에 분포하며 실제적으로 간에서의 농도가 높으며, 최고 혈중농도에 도달하는 시간은 1.3에서 2.4시간, 작용 발현시간은 투여 후 대략 2.5시간부터 나타나며 12∼16시간동안 지속이 된다. 반감기는 4시간 정도로 알려져 있으며 뇨로 13% 분변으로 60% 배설된다.

심바스타틴의 급성독성은 LD50가 5000mg/kg이상시에 발현되며, 만성독성으론 개에 10mg씩 2년 투여시 약물투여와 관련하여 고용량군에서 혈청 ALT와 알칼리 포스파타아제 활성이 미약하고 일시적으로 증가하며 대부분의 경우엔 약물투여를 계속하여도 대조군의 수치로 돌아온다. 약물투여와 관련하여 심전도의 변화도 없었고 육안적인 또는 조직학적인 변화도 없었다.

심바스타틴의 임상학적인 장점으론 1)세계 최초로 FDA에서 CHD로 인한 사망률을 현격히 낮추는 2차 예방의 효과를 가진 유일한 HMG-CoA RI로 승인을 받았다. 이에 의하면 전체 사망률을 플라시보에 비해 30% 감소시키며 Coronary Event로 인한 사망률을 42% 감소시킨다고 밝혀졌으며, 2) 경구투여후 간 선택성이 있어 표적기관인 간에 효과적으로 분포하고 말초기관, 특히 뇌, 안방수(aqueous humor), 뇌척수액 등에는 거의 분포하지 않음으로 내약성이 우수하고 부작용이 발현이 극미하며, 3) 관상동맥경화의 진행을 억제하는 효과가 있음이 밝혀졌고, 4) 단위 함량당 다른 HMG-CoA RI들에 비해 월등히 뛰어난 제제로 알려져 있다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다.

대표적인 예로 보조용매를 사용하는 방법 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제 및 공용매를 이용하여 난용성 약물을 가용화된 액으로 연질캡슐제로 하여 용해도를 증가시키는 방법이 있다.

대한민국 공개특허 특2002-0042218에는 용해제와 계면활성제, 공계면활성제를 사용하여 심바스타틴을 가용화한 자가미세유화형 고지혈증 치료용 약제 조성물이 개시되어 있으나, 이는 장기 보존시 안정성이 저하되는 문제점이 있다. 따라서 안정화제로서 항산화제 및 pH 조정제를 첨가하여 약물의 안정성을 증진시키는 방법이 더욱 효과적인 연질캡슐을 제조방법이 될 것이다.

현재 심바스타틴은 대부분의 제형이 20mg을 함유하는 정제로 개발되어 있으며, 연질캡슐제는 아직까지 개발되었거나 시판되는 제품은 없다. 심바스타틴 정제는 성인의 경우 초회개시용량으로 1일 1회 저녁에 20mg을 투여하도록 하며, LDL-콜레스테롤의 중등도 저하를 목적으로 하는 경우에 10mg으로 시작하여 1일 1회 저녁에 5∼80mg까지 투여할 수 있다. 정제의 경우엔 심바스타틴이 난용성이어서 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 낮아서 약물의 발현을 제대로 나타낼 수가 없다. 따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기와 같이 정제의 용출율을 향상시켜 생체 흡수량을 증대하여, 환자들에게 최대효과의 약물 발현을 나타내는 제형을 개발하는 것과, 이를 위하여 약물을 가용화 할 수 있는 특정성분의 계면활성제와 흡수율 향상을 위한 용해제, 공계면활성제 및 항산화제, pH 조정제를 배합한 나노에멀젼 농축액을 제조하여 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 높은 안정된 연질캡슐제로 제형을 개발하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 고지혈증 치료제인 심바스타틴을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것으로 활성성분 1 내지 10 중량%, 용해제 10 내지 70 중량%, 계면활성제 10 내지 70 중량%, 오일 1∼20 중량%, 항산화제 0.1내지 20중량%, pH 조정제를 0.1내지 5% 함유하도록 구성된 자가유화약물전달시스템에 관한 것이다.

상세하게는 물에 난용성인 심바스타틴을 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 트리아세틴 등과 같은 용해제와 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리솔베이트류, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴카프릴레이트, 디메틸이소소르비드, 폴록사머 등의 계면활성제, 자가 유화약물전달시스템을 구성하기 위해서 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올과 에스테르 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드등, 나노에멀젼농축액의 안정성을 확보하기 위한 항산화제로 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔등과 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨과 나노에멀젼농축액의 안정성이 확보되는 pH인 6.2∼6.8을 조정하기 위하여 pH 조정제를 첨가하는데 특히 산성화제인 구연산, 호박산, 주석산, 개미산, 사과산등을 첨가하여 가용화함을 특징으로 하는 안정한 심바스타틴 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캡슐제 제형에 관한 것이다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 고지혈증치료제인 심바스타틴의 물에 대한 난용성을 해결하기 위해 용해제와 계면활성제 및 오일의 혼합액을 구성하여 복용시 체액에서 자가유화됨으로써 약물의 입자를 최소화하여 흡수율을 증가시킬 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 자가유화 약물전달시스템(Self-Microemulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 심바스타틴 가용화제제에 관한 것이며, 하기 (1)내지 (6)의 성분을 포함하는 약제학적 조성물로서,

(1) 용해제로서 폴리에틸렌글리콜류, 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세롤,

(2) 계면활성제는 오일 성분과 공계면활성제를 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 하며, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.

구체적으로는, 예를 들면 (a) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor) 또는 HCO, 제조회사: 바스프사),

(b) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI),

(c) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리지(Myrj), 제조회사: ICI),

(d) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (상품명 : 플루로닉 (Pluronic), 제조회사: 바스프사),

(e) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록 공중합체 (상품명 : 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: BASF),

(f) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨

(g) 인지질류

(h) 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 상품명 미글리올 840(Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르,

(i) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse),

(j) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor), 제조회사: (Huls)),

(k) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 상품명 스판(Span)으로 시판되고 있는 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴,

(l) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤 등이 있다.

이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 오일 성분의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 이들 중 바람직하게는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물인 상품명 크레모포어 또는 상품명 HCO, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 상품명 트윈 등을 사용할 수 있다.

(3) 본 발명에서 공계면활성제로는 친수성 및 친유성을 모두 가지는 용매로서 에멀젼을 쉽게 분산시킬 수 있고 활성성분과 각종 첨가제 등을 용해시킬 수 있는 것이 바람직하다. 공계면활성제는 활성 성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지므로 제제의 유화에도 도움을 주어 에멀젼이나 마이크로에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보할 수 있는 이점을 제공한다.

특히 이러한 목적에 부응하는 공계면활성제로는 에탄올, 프로필렌글리콜(1,2-디하이드록시프로판), 폴리에틸렌글리콜(분자량 200 내지 600의 것), 프로필렌 카보네이트(4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤(glycofurol: 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 디메틸 이소소르비드(1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨) 등이 있다.

(4) 본 발명에서 사용되는 오일은 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있으며 약물과 화학식 1의 화합물을 잘 녹일 수 있는 것으로서, 약제학적으로 허용되는 각종의 오일이 사용될 수 있다.

구체적으로는, 예를 들어 설명하면

(a) 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 미글리올812N, 제조회사: Huls),

(b) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류,

(c) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트,

(d) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil),

(e) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란,

(f) 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산 등이 있다.

(g) 토코페롤류, 예를 들면 dl-α-토코페릴 아세테이트(dl-α-Tocopheryl acetate)

(5) 항산화제로서 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록 시아니솔등과 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨이 함유될 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한 이상에서 언급한 오일 성분이 혼합되어 사용될 수 있다.

(6) 나노에멀젼농축액의 안정성이 확보되는 pH인 6.0∼7.5을 조정하기 위하여 pH 조정제를 첨가하는데 특히 산성화제인 구연산, 호박산, 주석산, 개미산, 사과산등이 함유될 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 경구 투여용으로서 약제학적으로 허용되는 각종 첨가제, 예를 들면 방향제 및 방부제 등을 추가로 첨가할 수 있다.

본 발명에서 심바스타틴의 가용화방법은 심바스타틴을 용해제, 계면활성제, 보조계면활성제, 오일 중에 가용화시키고, 항산화제 및 pH 조정제를 첨가하여 약물의 용해도 및 안정성을 한층 더 증진시켜 액상의 내용물을 얻고 통상의 연질캡슐 제조법으로 경구투여가 용이하고 흡수율이 증가된 심바스타틴 연질캡슐제를 얻는다.

본 발명의 조성물은 활성성분의 경우 전체 중량대비 20%를 넘지 않도록 제조하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 활성 성분의 양이 많아질 경우 용해도가 급격하게 낮아져 보관 중 침전이 생기거나 함량이 저하되는 등 안정성이 불량해질 수 있으며 활성 성분이 전체 중량대비 1% 이하로 첨가될 경우에는 용해성 및 안정성은 증가하지만 투여량이 많아질 수 있는 단점이 있다. 또한 계면활성제는 전체 중량대비 약 10 내지 70% 정도가 적합하며, 10% 이하가 사용될 경우에는 본 발명의 목적에 부합되는 자가유화능이 불량해지며, 70% 이상 첨가될 경우에는 연질캡슐로 성형할 경우 젤라틴의 접착능에 영향을 줄 수 있으므로 보관 중 접착면이 벌어지거나 터지는 현상이 발생할 수 있다. 즉 이러한 현상이 발생하면 연질캡슐 성형 장비에 부가적인 장치를 해야하는 등 신규 설비 투자로 인한 비용의 지출이 발생되므로 바람직하지 않다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

폴리에틸렌글리콜 120그램, 크레모포어 RH40 100그램, 크레모포어 EL 100그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

[실시예 2]

폴리에틸렌글리콜 120그램, HCO50 100그램, 크레모포어 RH40 100그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

[실시예 3]

폴리에틸렌글리콜 120그램, 트윈20 50그램 크레모포어 RH40 150그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

[실시예 4]

폴리에틸렌글리콜 120그램, 폴록사머124 50그램, 크레모포어 EL 150그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

[실시예 5]

프로필렌글리콜 120그램, 크레모포어 RH40 100그램, 크레모포어 EL 100그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

[실시예 6]

트리아세틴 80그램, 크레모포어 RH40 140그램, 크레모포어 EL 100그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어주고, 미글리올812N 10그램과 토코페롤 10그램을 넣은 다음 교반하여 잘 섞어준다. 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 심바스타틴 20그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 20% 구연산-폴리에틸렌글리콜액(w/v)을 가하여 pH를 6.7로 맞춘다.

<피막의 제조>

본 발명에서의 연질캡슐 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제를 함유하는 일반적인 소프트캡슐 제조처방으로 하여 1캡슐(166mg)당 젤라틴 118mg, 글리세린 46.9mg, 에칠바닐린 0.7mg, 파라옥시안식향산메틸 0.35mg, 파라옥시안식향산프로필 0.05mg 등을 함유하는 통상의 조제방법으로 조제한다.

본 발명의 심바스타틴 가용화제제의 연질캡슐 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충진기를 이용하여 통상의 충진방법으로 Oval #6에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

[비교예 1]

전호화전분 27그램을 정제수 35그램에 넣고 호화한 액을 결합액으로 하여 심바스타틴 20그램, 미결정셀룰로오스 10그램, 유당 129그램과 섞어 습식과립을 실시한 다음 건조하고 정립한 후 크로스카멜로스나트륨 20그램과 활택제를 넣어 타정하여 정제로 만든 다음 비교예로 사용한다.

[비교예 2]

실시예 1의 제조방법과 동일하게 제조하되 토코페롤을 제외하고 제조한 다음 성형하여 비교예로 한다.

[비교예 3]

실시예 1의 제조방법과 동일하게 제조하되 pH를 5.7로 맞춘 다음 성형하여 비교예로 한다.

[비교예 4]

실시예 1의 제조방법과 동일하게 제조하되 pH를 8.0로 맞춘 다음 성형하여 비교예로 한다.

<실험예 1> : 용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 심바스타틴을 가용화시킨 연질캡슐제와 시판중인 정제를 가지고 시험하였으며 시험결과는 표 1과 같다.

본 발명에서의 심바스타틴 연질캡슐은 미국약전에 기재되어 있는 심바스타틴의 용출시험법과 정제수를 사용하여 시험하였다.

▶온도 : 37℃

▶용출법 : Paddle 법

▶용출액 : 물을 단독으로 사용하거나 또는 0.01 M 인산나트륨완충액(pH 7.0) 900 밀리리터에 라우릴황산나트륨을 0.5%가 되도록 첨가한다.

▶교반속도 : 50 rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 247 및 257 nm 파장에서 측정하였다.

[표 1] 인산완충액에서의 용출시험 결과(라우릴황산나트륨 0.5%)

용출시간(분)	용출률(%)
	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예2	비교예3	비교예4
5	37.8	81.2	78.3	75.2	84.1	81.6	87.8	82.2	79.2	80.2
10	70.8	98.2	95.3	90.8	98.7	98.2	98.3	96.2	97.2	99.2
15	81.3	99.1	100.1	98.7	99.8	97.9	99.2	98.1	98.1	99.1
30	87.5	100.2	100.2	99.2	99.8	100.2	99.9	98.2	99.2	100.1
45	88.7	100.2	100.2	100.3	99.2	100.7	100.3	100.2	100.2	100.2
60	89.8	100.3	100.3	100.8	100.8	100.5	100.7	100.3	100.3	100.3

[표 2] 물에서의 용출시험 결과

용출시간(분)	용출률(%)
	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예2	비교예3	비교예4
5	2.4	77.5	74.5	70.5	80.5	78.5	87.5	76.5	78.5	74.5
10	4.5	93.4	90.4	90.7	95.4	91.4	89.4	92.4	90.4	91.4
15	5.3	99.7	98.7	99.7	99.7	98.7	97.7	97.7	98.7	97.3
30	7.1	98.3	99.3	99.3	100.3	99.3	98.3	98.3	99.3	99.3
45	9.8	100.7	100.1	98.8	99.9	100.1	99.9	99.7	100.5	100.1
60	10.3	100.4	100.0	100.4	100.4	100.8	100.4	100.9	100.4	100.1

<실험예 2> : 안정성 경시변화 비교평가

[표 3] 심바스타틴 제제의 안정성 시험 결과(함량시험, 가속조건)

경과시간(개월)	함량(%)
	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예2	비교예3	비교예4
0	100.6	100.4	100.5	100.1	100.2	100.1	100.1	100.6	100.6	100.6
1	99.2	98.9	98.5	98.1	97.3	98.7	98.7	92.2	94.2	95.2
2	98.2	98.8	98.4	97.6	98.2	98.5	98.5	85.2	87.2	89.2
4	98.1	97.2	98.2	98.2	97.3	98.5	97.5	80.2	82.2	85.2
6	98.5	97.8	97.7	98.1	97.5	98.3	98.1	78.1	79.1	82.1

표3에서와 같이 본 발명에서와 같이 항산화제와 pH를 조정한 방법으로 제조한 연질캡슐제는 함량저하가 발생되지 않았지만, 그렇지 않은 비교예는 함량저하가 발생되었다.

[표 4] 심바스타틴 함유 제제의 안정성 시험 결과

구분	6개월 가속조건
	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예2	비교예3	비교예4
성상변화	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
침전유무	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-

[침전(성상) : 아주많음++++ 많음 +++ 보통 ++ 조금 + 없음 -]

표4과 같이 본 발명에서와 같은 방법으로 제조한 연질캡슐제는 갈변이나 침전이 발생되지 않았다.

본 발명은 물에 매우 난용성인 약물의 가용화에 관한 것으로 특히 고지혈증 치료제인 심바스타틴의 가용화및 안정된 제제화에 관한 것으로서, 심바스타틴은 경구투여시 흡수율이 85% 정도에 불과한 것으로 알려져 있어 환자의 복약순응도 및 치료효과가 매우 미흡한 것이 사실이다. 그러나 본 발명에서와 같이 약물의 가용화를 달성함으로써 흡수율이 높아져서 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 또한 심바스타틴의 액상에서의 불안정성을 극복하여 제제화시 장기 보존의 안정성을 확보할 수 있다. 그리고, 난용성인 특성을 나타내기 때문에 흡수율이 저조하였던 약물에 대해 본 발명에서 완성된 기술을 적용함으로써 기존 약물에 비해 치료효과를 극대화시킨 제제의 개발이 가능하다.

Claims (9)

1. 심바스타틴을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 있어서,

   활성성분을 1 내지 20 중량% 함유하며, 용해제를 10 내지 70 중량%, 계면활성제를 10 내지 70 중량%, 공계면활성제를 10 내지 70 중량%, 오일류를 1 내지 20 중량%, 항산화제를 0.1 내지 20 중량%, pH 조정제를 0.1내지 5% 함유하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 용해제가 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 글리세롤, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서,

   상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체, 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, 인지질류, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르류, 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴, 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤 등에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서,

   상기 오일류가 분별된 코코넛 오일, 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트, 옥수수유, 올리브유, 대두유 또는 어유(fish oil), 액상의 올레산 또는 리놀레산, dl-α-토코페릴 아세테이트(dl-α-Tocopheryl acetate) 등에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
5. 제 1항에 있어서,

   상기 항산화제가 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등과 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
6. 제 1항에 있어서,

   상기 pH 조정제가 구연산, 호박산, 주석산, 개미산, 사과산에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
7. 제 1항에 있어서,

   상기 자가유화에멀젼 농축액의 pH가 6.0∼7.5 임을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
8. 제 1항에 있어서,

   용해제 : 계면활성제 : 공계면활성제 : 오일의 중량비가 1∼3 : 1∼5 : 0.1∼0.5 : 0.1∼0.5의 비율로 혼합된 것임을 특징으로 하는 자가유화에멀젼의 약제학적 조성물.
9. 제 1항의 자가유화에멀젼의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 연질캡슐제.