CN1994296B - 一种含有辛伐他汀的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有辛伐他汀的药物制剂，其包括活性成分辛伐他汀和药用辅料，其特征在于该药用辅料包括酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂的用量为可使该药物制剂水溶液的pH值不超过3.5，较佳地处于2.5-3.2范围。本发明通过上述有效量的pH调节剂，同抗氧剂等其它辅料合并应用，可有效抑制辛伐他汀的氧化过程，制得的药物制剂较现有制剂具有更佳的稳定性。

Description

一种含有辛伐他汀的药物制剂

技术领域

本发明涉及一种调节血脂的药物，特别涉及一种含有辛伐他汀的药物制剂。

背景技术

辛伐他汀是一种HMG-CoA(β-羟基，β-甲基-戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂，为血脂调节药中最重要的一类。它通过竞争性抑制胆固醇合成代谢中的早期限速酶(HMG-CoA还原酶)，从而减少内源性胆固醇的合成。其主要作用部位在肝脏，可使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。所以说，它是一种作用机制清楚，疗效确切的降血脂药品。

目前上市销售的有辛伐他汀片剂和胶囊，临床主要用于防治高脂血症和冠心病，特别是后者，可以减少其死亡的危险性，减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性，减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性，减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性，以及延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

然而，辛伐他汀易于氧化，化学稳定性差，长期放置出现含量下降。在被制成药片、粉末或其它剂型时，与赋形剂的接触，例如粘合剂、稀释剂等，都可能导致辛伐他汀变得不稳定或稳定性降低，影响到片剂质量。目前有厂家称在辅料中添加抗氧化剂BHA(丁羟基茴香醚)，可增加其稳定性，但未公开其具体配方及稳定性数据。

发明内容

本发明人通过研究发现，当辛伐他汀药物制剂的pH达到较低的情况下，可以有效减缓辛伐他汀的氧化进程，特别是与BHA等抗氧化剂合并使用时，可增强其抗氧化作用。因此，本发明的目的是提供一种稳定性更佳的含有辛伐他汀的药物制剂。

本发明含有辛伐他汀的药物制剂，其包括活性成分辛伐他汀和药用辅料，其特征在于该药用辅料包括酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂的用量为可使该药物制剂水溶液的pH值不超过3.5。

本发明所说的“药物制剂水溶液的pH值”是指将制得的一片片剂或一粒胶囊中的内容物，加入20ml的水超声使其分散后，用pH计测得的pH值。

当上述pH值太高，超过3.5时，药物含量将明显下降。上述pH值优选处于2.5-3.2范围，更优选为2.8-3.0。

本发明酸性pH调节剂可以是药学上可接受的任何无机酸(如盐酸、磷酸等)或有机酸。为更适合生物体，所述酸性pH调节剂优选有机酸，诸如枸橼酸、己二酸、己酸、苹果酸、反丁烯二酸、乳酸、L(+)酒石酸、琥珀酸中的一种或多种，更优选枸缘酸、L(+)酒石酸、琥珀酸中的一种或多种。

为使最终药物制剂水溶液的pH值处于上述范围，本发明特别指出酸性pH调节剂的用量。在本发明一较佳实施例中，所述酸性pH调节剂的用量约占整个制剂总重量的5％～15％，更优选9％～12％。

本发明所述药用辅料除上述pH调节剂外，还可以包括现有技术中、特别是适用于口服制剂，如片剂或胶囊剂等制剂的其它辅料，诸如：一种或一种以上抗氧剂，如BHA、没食子酸烷酯(如没食子酸丙酯)、或两者的混合物等；一种或一种以上稀释剂，如乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、蔗糖等；一种或一种以上崩解剂，如羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等；一种或多种粘合剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素等；一种或多种润滑剂或助流剂，如硬脂酸镁、滑石粉、或两者的混合物等。

其中，上述抗氧剂的用量优选占制剂总重量的0.1％～2.0％，在此范围的抗氧剂与上述pH调节剂合用，具有更佳的抗氧化作用，制剂更稳定。更优选0.8％～1.5％的抗氧剂。

而其它的辅料，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂等的用量同现有口服制剂中的常规用量，应为本领域的技术人员所熟悉。

在本发明的一较佳实施例中，本发明含有辛伐他汀的药物制剂包括下列重量百分比的组分：

a、主药辛伐他汀     1～20％

b、抗氧剂           0.1～2.0％

c、pH调节剂         5～15％

d、填充剂           40％～75％

e、崩解剂           2％～10％

f、润滑剂           0.5％～3％

g、粘合剂           0％～10％

在本发明的一更佳实施例中，本发明含有辛伐他汀的药物制剂包括下列重量百分比的组分：

a、主药辛伐他汀    9～11％

b、抗氧剂          0.8～1.5％

c、pH调节剂        9～12％

d、填充剂          69％～75％

e、崩解剂          4％～6％

f、润滑剂          1％～1.5％

g、粘合剂          0％～0.3％

本发明可以采用常规的制备工艺来制备上述含有辛伐他汀的药物制剂。优选采用湿法制粒工艺，可采用常规的片剂设备进行生产。该制备方法可以包括如下步骤：

①称取抗氧剂，倒入含或不含粘合剂的乙醇溶液中使其溶解；

②称取辛伐他汀、稀释剂、崩解剂、pH调节剂等，混合均匀后，过80目筛3次，加入步骤①的溶液制粒、烘干(45℃)取出后加入润滑剂，混合均匀压片。

其中，步骤②中的pH调节剂也可在步骤①时加入。

本发明含有辛伐他汀的药物制剂的处方中含有适宜用量的pH调节剂，使制剂的水溶液pH值处于较低范围，尤其是与一定量的抗氧剂联合使用，可有效控制辛伐他汀的降解，提高制剂的稳定性。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1

处方：

成分	重量％	功能
			辛伐他汀*	10％	活性成分
BHA	0.3％	抗氧剂
			枸橼酸	10％	pH调节剂
乳糖	47.9％	稀释剂
			羧甲基纤维素钠	5％	崩解剂
微晶纤维素	25％	稀释剂
			没食子酸丙酯	0.5％	抗氧剂
硬脂酸镁	1％	润滑剂
			聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)	0.3％	粘合剂

*上述配方中的百分率是针对含有40mg辛伐他汀的片剂计算的，辛伐他汀的量可以是5mg、10mg、20mg或40mg。

按处方量称取BHA、没食子酸丙酯，倒入含有2％(w/v)PVP的80％(v/v)乙醇溶液中，搅拌待其溶解后形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、乳糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、枸橼酸，等量递加法混匀，用上述溶液A制粒后，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁充分混匀后，压制成片。

取所得片剂一片，加入20ml的水超声使其分散，测得pH值为2.93。

实施例2

处方：

成分	重量％	功能
			辛伐他汀*	9.56％	活性成分
BHA	1.05％	抗氧剂

成分	重量％	功能
			乳酸	11.94％	pH调节剂
乳糖	28.67％	稀释剂
			羧甲基纤维素钠	4.78％	崩解剂
微晶纤维素	43％	稀释剂
			硬脂酸镁	1％	润滑剂

*上述配方中的百分率是针对含有40mg辛伐他汀的片剂计算的，辛伐他汀的量可以是5mg、10mg、20mg或40mg。

按处方量称取BHA，倒入含有乳酸的50％乙醇溶液中，搅拌待其溶解形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、乳糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，等量递加法混匀，用上述溶液A制粒后，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁粒充分混匀后，压制成片。

取所得片剂一片，加入20ml的水超声使其分散，测得pH值为3.05。

实施例3

处方：

成分	重量％	功能
			辛伐他汀*	10.05％	活性成分
BHA	1.51％	抗氧剂
			L(+)酒石酸	11.56％	pH调节剂
羧甲基淀粉钠	5.03％	崩解剂
			微晶纤维素	42.71％	稀释剂
乳糖	27.34％	稀释剂
			硬脂酸镁	1.0％	润滑剂
聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)	0.3％	粘合剂
			滑石粉	0.5％	助流剂、润滑剂

*上述配方中的百分率是针对含有40mg辛伐他汀的片剂计算的，辛伐他汀的量可以是5mg、10mg、20mg或40mg。

按处方量称取BHA，加入含有L(+)酒石酸和5％(w/v)PVP的60％乙醇溶液中，搅拌待其溶解后形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠，等量递加法混匀，倒入上述溶液A筛制粒，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁和滑石粉充分混匀后，压制成片。

取所得片剂一片，加入20ml的水超声使其分散，测得pH值为2.78。

实施例4

处方：

成分	重量％	功能
			辛伐他汀*	9.42％	活性成分
BHA	0.28％	抗氧剂
			苹果酸	10.36％	pH调节剂

乳糖	73.01％	稀释剂
			羧甲基淀粉钠	4.71％	崩解剂
没食子酸丙酯	0.71％	抗氧剂
			硬脂酸镁	0.99％	润滑剂
滑石粉	0.52％	助流剂、润滑剂

*上述配方中的百分率是针对含有40mg辛伐他汀的片剂计算的，辛伐他汀的量可以是5mg、10mg、20mg或40mg。

按处方量称取BHA、没食子酸丙酯，加入含有苹果酸的80％乙醇溶液中，搅拌待其溶解后形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠，等量递加法混匀，倒入上述溶液A制粒，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁和滑石粉与干颗粒充分混匀后，填充入硬胶囊。

取上述1粒胶囊中的内容物，加入20ml的水超声使其溶解，测得pH值为3.5。

实施例5

处方：

成分	重量％	功能
			辛伐他汀*	9.42％	活性成分

成分	重量％	功能
			BHA	0.28％	抗氧剂
琥珀酸	11.36％	pH调节剂
			乳糖	73.01％	稀释剂
羧甲基淀粉钠	4.71％	崩解剂
			没食子酸丙酯	0.71％	抗氧剂
硬脂酸镁	0.99％	润滑剂
			滑石粉	0.52％	助流剂、润滑剂

*上述配方中的百分率是针对含有40mg辛伐他汀的片剂计算的，辛伐他汀的量可以是5mg、10mg、20mg或40mg。

按处方量称取BHA、没食子酸丙酯，加入含有琥珀酸的80％乙醇溶液中，搅拌待其溶解后形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠，等量递加法混匀，倒入上述溶液A制粒，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁和滑石粉与干颗粒充分混匀后，填充入硬胶囊。

取上述1粒胶囊中的内容物，加入20ml的水超声使其溶解，测得pH值为3.2。

试验实施例1

取上述实施例1、2、3片剂，并以现有国产辛伐他汀片(京必舒新、浙江京新药业股份有限公司)(对照1)及进口辛伐他汀片(舒降之、杭州默沙东制药有限公司)(对照2)作为对照，分别在40℃、60℃放置10天，采用高效液相色谱法检测药物含量，结果如下表所示。

		0天	40℃5天	40℃10天	60℃5天	60℃10天
							实施例1	含量％	98.6	100.37	99.53	99.66	98.03
含量下降％		-1.79	-0.94	-1.07	0.58
						实施例2		含量％	98.7	98.99	98.48	97.06	96.18
含量下降％		-0.29	0.22	1.66	2.55

		0天	40℃5天	40℃10天	60℃5天	60℃10天
							实施例3	含量％	101.05	100.7	100.35	99.04	98.69
含量下降％		0.35	0.69	1.99	2.33
						对照1		含量％	97.68	96.51	96.79	93.65	90.34
含量下降％		1.21	0.92	4.13	7.52
							对照2	含量％	102.16	102.55	101.02	100.65	99.25
含量下降％		-0.38	1.12	1.48	2.85

可见，本发明的辛伐他汀药物制剂较现有制剂有更佳的稳定性。

Claims (2)

1.一种辛伐他汀片剂，其特征在于，其由以下重量百分比的组分组成：辛伐他汀10％，丁羟基茴香醚0.3％，枸橼酸10％，乳糖47.9％，羧甲基纤维素钠5％，微晶纤维素25％，没食子酸丙酯0.5％，硬脂酸镁1％和聚乙烯吡咯烷酮K300.3％。

2.一种权利要求1所述的辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于包括按处方量称取丁羟基茴香醚、没食子酸丙酯，倒入含有2％(w/v)聚乙烯吡咯烷酮K30的80％(v/v)乙醇溶液中，搅拌待其溶解后形成溶液A；

按处方量称取辛伐他汀、乳糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、枸橼酸，等量递加法混匀，用上述溶液A制粒后，45℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁充分混匀后，压制成片。