CN101094656A - 含低剂量雌二醇的口服固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有极低剂量的雌二醇的口服固体剂型。该剂型以使得避免雌二醇降解并将聚乙烯吡咯烷酮含量降至最低的方式配制，同时还实现雌二醇的相似快速溶出。该剂型用于治疗或预防女性中由不足的内源性雌二醇水平引起的身体病症。

Description

含低剂量雌二醇的口服固体剂型
发明领域
本发明涉及含有低剂量雌二醇的药物组合物，具体而言，涉及含有低剂量雌二醇的口服固体剂型。本发明的剂型允许雌二醇在储存期间具有好的化学稳定性，同时还实现雌二醇在水中高的溶出度。
发明背景
含有天然或合成来源的甾族激素的药物剂型通常含有低剂量的这些活性成分。在本发明中，雌二醇的剂量显著低于目前为止在治疗女性中与不足的内源性雌激素水平有关的身体病症(physicalcondition)中口服给予的剂量。
根据US 5,891,868(Cummings等)，通过每日经皮给予约20μg的雌二醇或甚至小于约20μg的雌二醇降低了绝经后女性中骨折的风险。经皮给药得到5至20pg/ml的有效血清水平，血清水平在该范围内长时间保持。Cummings等还建议通过其它合适的途径，例如通过口服或肠胃外途径给予外源性雌激素，但是Cummings等还指出“雌激素应该经肠胃外或经皮给予，而不应该经口服给予。相对于口服给予而言，优选前两种给予途径，因为口服给予雌激素可能导致性激素结合球蛋白水平增加。性激素结合球蛋白可能减弱向绝经后个体，特别是表现出骨质疏松或骨矿密度下降征候的个体给予雌激素的有益作用”。因此，由于Cummings等提及的原因，认为低剂量的雌激素如雌二醇口服给予是有问题的。
此外，通常认为使用口服给予低剂量活性剂以确保在个体中在达到18-24小时的长时间内具有恒定的低血清水平以及以重复的方式在女性的大群体中实现这一情况都是有问题的。特别地，认为当给予雌激素雌二醇时是有问题的，尽管其以微粉化形式提供的事实，但是其仍表现极低的生物利用度。因此，每日口服给予1至3mg雌二醇后微粉化雌二醇的生物利用度仅为约3至5％。该低的生物利用度主要是由于在肠中以及在肝脏中的广泛代谢。由于这一原因，预计口服给予较低剂量的雌二醇经该广泛代谢导致甚至更大的雌二醇损失，因为代谢酶与雌二醇的比例要高得多。因此，本领域技术人员将不期望通过对从每日口服给予1-3mg雌二醇得到的已知血清水平进行线性外推来能够成功地确定产生5-30pg/ml的恒定血清水平的雌二醇的正确低剂量。
当配制欲用于低剂量高疏水性活性成分如雌二醇速释的固体口服剂型时，药学领域的技术人员将考虑i)增加口服剂型向较小片段的崩解，ii)增加活性成分向胃液中的释放，和iii)增加活性成分在胃液中的溶出速率以防止活性成分在上消化道被吸收之前进入下消化道，上消化道是大分子吸收的主要部位。
为达到上述目的，作为第一选择，药学领域的技术人员将选择使用活性成分的微粉化材料配制固体剂型以提供大的表面积。则较大的表面积将允许快速溶出。
作为第二选择，本领域技术人员将联合使用促进崩解的赋形剂与促进活性成分在水中或在胃液中湿润/增溶的赋形剂来配制固体剂型。通常，本领域技术人员将选择聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其是具有增溶作用(改善湿润性)的赋形剂，而且结合能力也使该赋形剂成为特别是当配制高疏水性药物的口服固体剂型时的“第一选择”选择。聚乙烯吡咯烷酮的增溶作用在文献中已很好地被描述。例如，已证明聚乙烯吡咯烷酮增加阿替洛尔的溶解度和溶出速率(Moneghini等，Int JPharm 175；1998；177-183)并大大增加泼尼松龙、呋喃妥因和呋喃西林从含有1-10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮的凝胶中的溶出(Voigt等，Pharmazie 35；1980：311-312)。
WO 01/52857描述了含有1-3mg雌二醇和聚乙烯吡咯烷酮25000的口服剂型的制备。
但是，本发明的发明人发现当较低剂量的雌二醇应用于与WO01/52857实施例1中所述片剂制剂相似的片剂制剂中时，检测到储存期间雌二醇的显著丢失，即雌二醇不再是化学稳定的。
因此，本发明的目的是提供含有低剂量雌二醇的稳定口服固体剂型，而不损害雌二醇在胃液中的快速释放和溶出以在所述剂型单次给予女性后在约至少18-24小时的长时间内获得稳定的足够低的雌二醇血清水平。
换言之，本发明的目的是提供含有低剂量的雌二醇的口服固体剂型，其同时满足以下条件：
●口服给予后在胃液中速释雌二醇以使雌二醇以高生物利用的方式吸收
●化学和物理稳定的，特别是雌二醇
●雌二醇的稳定且足够吸收，以实现恒定保持在5至20pg/ml范围内的雌二醇的血清水平
●高的含量均匀度
●优选地，雌二醇的剂量低于以前用于绝经后女性治疗的剂量
描述含有低剂量雌激素而不含聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物的现有技术文献以下描述。
WO 02/47692描述了含有10-30μg雌二醇的阴道片剂组合物。WO 02/47692中公开的阴道片剂组合物不适合于口服使用，而且本领域技术人员将立即意识到雌二醇将从这种阴道片剂组合物中缓慢释放。
WO 97/12600(等同于US 6,060,077)涉及含有2.5-15μg17β-雌二醇的阴道胶囊剂。这种阴道组合物也不适合于口服给药。
US 6,326,366泛泛地描述了含有0.2至5mg雌激素如雌二醇和异黄酮的混合物的口服剂型。但是，在工作实施例中，给予的是0.625mg的雌激素。本发明的口服固体剂型优选不含异黄酮。
US 3,318,925描述了含有量为50μg的7α-甲基雌酮和7α-甲基雌酮3-甲基醚的药物组合物。
发明内容
本发明解决上述问题。因此，第一方面，本发明涉及固体口服剂型，其含有雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物；和至少一种药学可接受的赋形剂，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物，条件是当聚乙烯吡咯烷酮存在时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1。
另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的口服固体剂型。
当本发明的口服固体剂型口服给予女性时，所产生的血清水平在长时间内保持恒定的低并且为对于预防内源性雌激素水平下降的女性中骨折足够有效的水平。因此，另一方面，本发明涉及本发明的口服固体剂型用于制备用于预防绝经后女性中骨矿密度下降的药物的用途。
类似方面，本发明涉及本发明的口服固体剂型用于制备用于治疗女性中特别是绝经后女性中不足的内源性雌二醇水平的症状的药物的用途。
另一方面，本发明涉及雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的口服固体剂型的制备方法，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的剂量为0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步骤：
a)提供雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物与至少一种药学可接受的赋形剂的粉末状混合物；
b)通过加入粘合剂将所述粉末状混合物制颗，条件是当使用聚乙烯吡咯烷酮时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1；和任选地
c)将所得颗粒与其它药学可接受的赋形剂混合；和
d)将所得混合物转变为固体单元剂型。
通过以下的公开内容和所附的权利要求书，本发明的其它方面将是清楚。
附图简述
图1显示直到48小时的时间段内雌二醇的平均血清水平(pg/ml)。Y轴表示给予单剂量雌二醇后雌二醇的血清浓度，单位是pg/ml，X轴表示给予单剂量雌二醇后的时间(小时)。实线和虚线分别是口服给予190μg和100μg单剂量雌二醇半水合物后的血清曲线(profile)。内源性雌二醇血清平均水平(基线)为3-3.5pg/ml。
具体实施方式
如上所述，作为第一选择，在制备固体剂型中本领域技术人员将建议使用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，因为该赋形剂还增强疏水性活性成分的湿润性。如本文实施例1所清楚显示，微粉化的雌二醇半水合物的表面是高度疏水的，因为它几乎不溶于水，由于表面积的增加这应该被预期到。实施例1还表明将聚乙烯吡咯烷酮加入微粉化雌二醇中对溶出具有显著影响；不管雌二醇与聚乙烯吡咯烷酮的重量比，微粉化雌二醇都迅速溶解。
非常令人意想不到地，本发明的发明人发现当在制备含有低剂量雌二醇的固体剂型中使用聚乙烯吡咯烷酮时，发生了不可接受的稳定性问题(参见本文实施例3)。如本领域技术人员所预期的，含较高剂量如1、2或3mg的雌二醇的相似固体剂型是稳定的(参见本文实施例4)。
因此，从纯稳定性方面，本领域技术人员可能考虑用其它相关药学可接受的成分代替聚乙烯吡咯烷酮的含量。但是，在药学领域中不存在聚乙烯吡咯烷酮的合适替代物，即除PVP之外，不存在具有粘合作用以及增溶作用的药学可接受的赋形剂。因此，考虑到PVP的破坏性作用，粘合剂可以从归类为所谓的“第二选择”的粘合剂中选择。但是，记住它们不具有与聚乙烯吡咯烷酮一样优异的湿润性，本领域技术人员将被教导与使用这些较低效率的粘合剂相反。
与本领域技术人员可能预期的相反，本发明的发明人现在提供一种快速释放的含有低剂量雌二醇的固体剂型，其中所述雌二醇是化学稳定的并表现出在水中的快速溶出，而其中没有使用增溶剂，甚至没有使用超崩解剂(super disintergrant)(参见本文实施例2和5)。
此外，如本文实施例6所示，口服给予女性单剂量的本发明的含有100或190μg的雌二醇半水合物的片剂后，导致雌二醇的血清水平长时间保持在期望的5至20pg/ml范围内。数据还证明即使是非常低剂量的雌二醇半水合物(100μg)也产生期望的水平，尽管预期与较高剂量190μg相比该低剂量被更广泛地代谢。
本发明涉及含有非常低剂量的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物作为治疗活性成分的口服固体剂型。该剂型具有以下特征：迅速崩解；活性成分快速溶出；当口服给予时合适的生物利用度；活性成分的血清值恒定于2-30pg/ml，例如5-20pg/ml范围；活性成分具有高的化学稳定性以及高的含量均匀度。
在本文中，术语“口服固体剂型”一般是指(包括仅吞服以及咀嚼形式的)片剂、胶囊剂、颗粒剂、包封于扁囊(sachet)中的颗粒剂和丸剂。因此，本发明的固体剂型可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂(gelcap)、颗粒剂、扁囊剂或丸剂的形式。本发明的优选实施方案中，口服固体剂型是片剂或胶囊剂的形式，特别是片剂的形式。
在本发明的令人感兴趣的实施方案中，所述活性成分是雌二醇的药学可接受的衍生物。术语“其药学可接受的衍生物”和“雌二醇的药学可接受的衍生物”是指雌二醇的酯，如硫酸酯；雌二醇以及雌二醇酯的盐例如钠盐，如硫酸酯的钠盐；以及本领域中已知的其它衍生物。一般而言，雌二醇的酯在雌二醇的3位或7位。典型的雌二醇酯的特定实例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯(estradiol enantate)、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯(estradiol cypionate)、雌二醇硫酸酯、雌二醇氨基磺酸酯，及其盐。
术语“雌二醇“意指雌二醇可以是17-α-雌二醇或17-β-雌二醇的形式。优选地，所述雌二醇是17-β-雌二醇的形式。术语“雌二醇”还包括水合形式的雌二醇，特别是雌二醇半水合物。
优选使雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物为有助于在整个组合物中均匀分布雌二醇的形式，例如具有增加的表面积的形式。因此，雌二醇优选是微粉化形式，或可以溶于溶剂如乙醇中，然后喷洒至惰性载体颗粒的表面上。当雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物以微粉化形式提供时，则具有以下用激光衍射测定的粒径分布：90％的颗粒具有≤20μm的直径，50％的颗粒具有≤10μm，优选≤5μm的直径。应该理解，术语“微粉化”还指由激光衍射测定的粒径分布为90％的颗粒具有大于0.1μm，优选0.2μm的直径。激光衍射对粒径的测定可以使用Sympatec HELIOS进行，在1-4bar的压力下操作(分散)。
如上所述，本发明的剂型包含低剂量的雌二醇。术语“低剂量”是指雌二醇在固体剂型中的剂量，定义为低于目前已知的有效治疗绝经后女性中潮热的日剂量，即低于1-3mg雌二醇的剂量。因此，在本发明的一个实施方案中，术语“低剂量”是指口服剂型含有的的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物。优选地，所述口服剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.05mg至0.4mg的量，例如0.05mg至0.3mg的量，例如0.05mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物。更优选所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.1mg至0.2mg的量，例如0.15至0.2mg的量的雌二醇半水合物。在本发明的非常令人感兴趣的实施方案中，所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于约0.1mg，约0.11mg，约0.12mg，约0.13mg，约0.14mg，约0.15mg，约0.16mg，约0.17mg，约0.18mg，约0.19mg或约0.20mg的量，优选约0.1mg，约0.15mg，约0.19mg和约0.2mg的量的雌二醇半水合物。上述剂量优选相应于日剂量。在本发明的优选实施方案中，所述活性成分是雌二醇半水合物。但是，在使用无水雌二醇、雌二醇盐或其药学可接受的衍生物的情况下，当已知雌二醇半水合物的有效剂量时，确定这些其它形式的药理学/治疗上等同的剂量对于本领域技术人员而言是常规的。例如，Timmer和Geurts的文章提供了如何确定等同剂量的指导(参见″Bioequivalence assessment of three differentestrodiol formulations in postmenopausal women in an open，randomized，single-dose，3-way cross-over″in European Journal of Drug Metabolismand Pharmacokinetics，24(1)：47-53，1999)。
如上所述，本发明的口服剂型表现活性成分的速释。短语“速释”、“迅速释放”和“快速释放”是可以互换使用的术语，它们是指崩解时间短，而可能使活性成分快速溶出的事实。崩解时间应该少于10分钟，优选少于5分钟，如根据《美国药典》(the United States Pharmacopoeia)(USP 27；<701>章)，不使用盘来测定。优选崩解时间小于4分钟，更优选少于3或2分钟。
此外，口服剂型表现雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在水中的迅速溶出。术语“迅速溶出”是指大于70％的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在溶出测试开始后30分钟内从剂型中溶出。根据《美国药典》(USP 27；<701>章)的标准方法进行溶出测试，使用在37℃下的900ml水作为溶出介质，转速50rpm，溶出仪器装有桨。优选地，溶出测试开始后30分钟内有大于80％，例如大于90％的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物从剂型中溶出。雌二醇还可以更快地溶解，因此当上述测试时在15分钟内有大于70％，大于80％，大于85％或大于90％的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物溶出。
本文使用的术语“高的化学稳定性”意指在40℃和75％RH下在暗处储存3个月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少95重量％存在于所述剂型中。在本发明的特别令人感兴趣的实施方案中，在40℃和75％RH下在暗处储存6个月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％存在于所述剂型中。在本发明的更优选的实施方案中，在40℃和75％RH下在暗处储存9个月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％存在于所述剂型中。在本发明的更优选的实施方案中，在40℃和75％RH下在暗处储存12个月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％存在于所述剂型中。
术语“高的含量均匀度”是指雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物含量在本发明的剂型中的相对标准差小于6％，优选小于3％，例如小于2％，如小于1％。
术语“生物利用度”是指口服给予后吸收进入血液循环中的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量，通常相对于静脉内(i.v.)给予相似量的相同活性成分后存在于循环血液中的量来测定。生物利用度可以测定为AUC(口服给予)/AUC(i.v.给予)的比，或相应的Tmax、Cmax或平均滞留时间(MRT)的比。
通过本发明，已发现含有低剂量雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的口服固体剂型需要适当的调整并对赋形剂进行选择以成为化学稳定的。首先，已证明应该去除降解可能性如氧化可能性大于聚乙烯吡咯烷酮或与之相似的赋形剂或者将它们的量降至最低。因此，本发明的令人感兴趣的实施方案包括其中去除聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮以相当低的量存在的组合物/口服固体剂型。例如，聚乙烯吡咯烷酮的含量被限制在聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的重量比为10∶1或更低。优选聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的重量比小于7∶1，例如小于5∶1，如小于2∶1。在特别优选的实施方案中，本发明的剂型不含聚乙烯吡咯烷酮。换言之，雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量占聚乙烯吡咯烷酮的量的至少10重量％，优选占聚乙烯吡咯烷酮的量的至少15重量％，例如至少25％，如至少50％，更优选至少75％，例如至少100％，如至少200％。
术语“聚乙烯吡咯烷酮”是指一种具有经验式(C6H9NO)n、分子量为2500-3000000的合成聚合物，其基本上由直链1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成。显然，在本发明的剂型中应该排除使用对雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的氧化力与聚乙烯吡咯烷酮相同的其它赋形剂或将它们以限制的量使用。这些其它赋形剂的实例可以是交聚维酮。当用于口服固体剂型中时，聚乙烯吡咯烷酮具有多种功能，例如作为崩解剂、作为助溶剂(增溶剂、改善湿润性)、作为助悬剂以及作为片剂粘合剂。特别地，聚乙烯吡咯烷酮与高疏水性药物联合使用以克服在实际溶出可能发生前活性药物在胃液中溶出的关键步骤。
通过本发明，已发现增溶剂如聚乙烯吡咯烷酮必须由不具有比聚乙烯吡咯烷酮高的分解可能性例如氧化可能性但保留雌二醇的高溶出度的其它赋形剂所代替。
因此，在本发明的令人感兴趣的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮被所谓的“第二选择”粘合剂代替。
本文使用的术语“粘合剂”一般意在描述赋予粉末材料粘附性质，从而将粉末材料的一级颗粒与二级聚集体连接起来的试剂。当利用暗含直接将活性成分的粉末状混合物压制为片剂的方法制备片剂时，将粘合剂加入粉末混合物中以在压片步骤中增加片剂内部的粘附力。因此，粘合剂被说成是包含在“外相”中。相反，当制备其中将活性成分与赋形剂在颗粒中混合，即其中制备方法暗含制粒步骤的剂型时，粘合剂可以加入制粒混合物中以使所得颗粒稳定。那么，粘合剂被说成存在于“内相”中。粘合剂也可以在制粒步骤完成后加入，这涉及“外相”中的粘合剂。因此，应该理解术语“内相”是指颗粒内的成分，术语“外相”是指颗粒外的成分。在本发明的一些令人感兴趣的实施方案中，粘合剂优选在“内相”中。当希望使粘合剂在“内相”中时，本领域技术人员知道粘合剂可以作为干粉任选地加入粉末材料的混合物中。另一种选择是将粘合剂溶解于或悬浮于水或任何其它合适的溶剂或多种溶剂的混合物包括水溶液中，然后将其用作制粒液体。另一种选择是将粘合剂部分地作为干粉加入粉末混合物中，且部分地以溶液或悬浮形式经制粒液体加入。
术语“第一选择粘合剂”包括既作为粘合剂(干以及湿、膨胀和溶解形式)也具有增溶性质的粘合剂。聚乙烯吡咯烷酮是这种粘合剂的唯一实例。术语“第二选择粘合剂”包括以干、湿、膨胀和溶解形式在制备口服剂型中作为粘合剂的粘合剂。它们的特征是缺乏湿润性或具有有限的湿润性。也就是说当雌激素如微粉化雌二醇与含有“第二选择粘合剂”的介质(如水溶液)接触时，介质与雌激素之间的接触角不能被有效地减小或根本就不被减小。此外，该粘合剂不增加微粉化雌二醇的溶出速率。常用的粘合剂包括阿拉伯胶；藻酸；碱金属藻酸盐；卡波姆；糊精；磷酸二钙；明胶；葡萄糖；瓜耳胶；氢化植物油；硅酸镁铝；喷雾凝结的甘露糖醇；玉米醇溶蛋白；淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、树薯淀粉或小麦淀粉；部分或完全改性或预胶化淀粉；淀粉衍生物，如麦芽糖糊精；部分或完全改性或预胶化淀粉；纤维素，如微晶纤维素；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；以及它们的混合物。
“淀粉”一般是指具有经验式(C6H10O5)n、分子量为50000-160000的物质，其中n是300-1000，其由直链淀粉和支链淀粉组成，两者都是基于α-葡萄糖单元的多糖。淀粉来自植物材料，通常以小的细微颗粒(直径为5-25微米)的形式存在，所述颗粒由包围核粒形成的成层淀粉分子层组成。淀粉颗粒可以是圆形、椭圆形或多角形，由放射状排列的两种无水D-葡萄糖聚合物：直链淀粉和支链淀粉的晶体聚集体组成。直链淀粉是几百个葡萄糖单元通过α-1-4-糖苷键连接而成的直链聚合物。支链淀粉是几百个葡萄糖单元通过α-1-6-糖苷键在支化点处连接以及α-1-4键在直线区连接而成的支链聚合物。各分支可以含有20-30个葡萄糖残基。
在本发明的特定实施方案中，淀粉选自具有10重量％至40重量％的直链淀粉含量的淀粉。典型实例是玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、树薯淀粉和小麦淀粉。
在本发明的一个实施方案中，淀粉作为粘合剂以浓度为片芯的1-5重量％，优选2-3重量％，例如约2.5％(重量/重量)使用。淀粉可以以于制粒液体中的膨胀、悬浮或溶解形式或以干粉形式使用。淀粉可以以其未改性、改性以及部分改性形式使用。当本文中用于将雌二醇和至少一种药学可接受的赋形剂的粉末混合物制粒时，淀粉优选是未改性形式。但是，如从本文提供的实施例中将理解的，淀粉的总量可以显著高于上述量，例如在片芯的5-25重量％范围内。
术语“改性淀粉”和“预胶化淀粉”是可以互换的术语，意在定义在水存在下经化学加工和/或机械加工以破坏全部或部分颗粒然后干燥的淀粉。一些类型的预胶化淀粉可以经改性以使其压制性和流动性改善。典型的预胶化淀粉含有5％的游离直链淀粉、15％的游离支链淀粉和80％的未改性淀粉。预胶化淀粉可以是以上所述化学和/或机械方式加工的玉米淀粉。除玉米淀粉之外的其它类型的淀粉如米淀粉或马铃薯淀粉也可以被预胶化。
术语“部分改性淀粉”和“部分预胶化淀粉”是可以互换的术语，意在定义其改性程度低于预胶化淀粉的预胶化淀粉。药物级的完全预胶化淀粉不使用添加剂，通过将未胶化淀粉的含水悬浮液涂布于热滚筒上，在该处进行胶化以及随后的干燥。对湿润的淀粉施加机械压力制备部分预胶化淀粉。
术语“未改性淀粉”意在定义如以上术语“淀粉”中定义的未加工的淀粉。
术语“纤维素衍生物”意在包括其中部分或全部游离羟基被醚基和/或酯基替代的纤维素。因此，纤维素衍生物是纤维素酯和/或纤维素醚。所述醚基或酯基可以有不同的碳链长度，如不多于10个碳原子，优选不多于8、6、5或4个碳原子。典型的纤维素衍生物的实例是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。令人感兴趣的粘合剂是低取代的纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。术语“低取代”是指不小于5％且不高于16％的羟基被醚基和/或酯基替代。纤维素衍生物可以根据它们在2％水溶液中得到的粘度来选择。通常适合作为粘合剂的纤维素在2％水溶液中得到的粘度为1-20mPas，优选为2-12mPas，最优选为约3-6mPas。纤维素衍生物通常使用的浓度为片芯的0.5-5重量％。
在本发明的令人感兴趣的实施方案中，羟丙基纤维素如低取代的羟丙基纤维素的使用浓度为片芯重量的0.5-5％，优选为1-3％，如约2％(重量/重量)。
在本发明的优选实施方案中，所述粘合剂存在于与活性成分和任选地一种或多种其它药学可接受的赋形剂一起制成的颗粒混合物的所谓的“内相”中。因此，所述粘合剂可以悬浮或溶解于合适的制粒液体中，然后将其喷洒至活性成分的粉末状混合物上。当粘合剂用于制备颗粒物质，则其优选选自未改性淀粉、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
因此，应该理解，在本发明的一些实施方案中，所述粘合剂仅存在于内相中，即颗粒形式的活性成分的内部和/或表面上。在本发明的其它实施方案中，所述粘合剂存在于外相，即仅存在于颗粒外部。在本发明的其它实施方案中，所述粘合剂存在于内相中以及外相中。
本发明提供不加入超崩解剂的口服固体剂型。不希望限于特定的理论，由于本发明的剂型具有有利的崩解特征，因而没有必要加入超崩解剂。超崩解剂的特定实例包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。因此，在优选实施方案中，本发明的剂型不含超崩解剂。
术语“崩解剂”是指确保崩解过程的试剂，从而剂型碎裂为片段和颗粒，使活性成分以大的表面积接触胃液并因此使溶出较快发生。“正常”崩解剂的典型实例是琼脂；藻酸；藻酸盐；膨润土；硅酸镁铝；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠；明胶；果胶；淀粉的聚甲基丙烯酸衍生物；未改性淀粉、改性淀粉以及部分改性淀粉；多聚糖(polymeric sugar)衍生物，如大豆多糖；聚合环糊精；以及木聚糖。崩解剂可以存在于内相或外相中。在本发明的令人感兴趣的实施方案中，所述崩解剂是淀粉，例如未改性淀粉和改性淀粉的混合物。
当固体剂型是片剂形式，则为提供快速崩解，要考虑的其它关键参数是片剂硬度。压制的片剂可以具有足够的硬度以抵抗包装、运输和应用中的物理性压力。另一方面，硬度应该允许片剂迅速崩解。因此，在本发明的一个实施方案中，加入硬化剂。
在本文中，术语“硬化剂”是指加入压制的片剂组合物中以赋予其增加的硬度的赋形剂。硬化剂的实例包括碳酸钙；磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钙；微晶纤维素；纤维素粉；葡萄糖结合剂；糊精；糖，如葡萄糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖；棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)；高岭土；碳酸镁；氧化镁；麦芽糖糊精；氯化钾；氯化钠；淀粉；预胶化淀粉；滑石和氢化植物油。在优选实施方案中，所述硬化剂是改性淀粉。
片剂的“硬度”使用片剂断裂所需的力来测量，单位为N(牛顿)。在令人感兴趣的实施方案中，本发明的片剂的硬度为25N至120N，优选为35N至90N，最优选为40N至80N，相应的圆形片芯重量为约80mg。本领域技术人员熟知根据片剂的大小和形状确定合适的硬度范围。
本发明的剂型还可以包含其它活性成分和/或赋形剂。因此，在一些实施方案中，所述剂型还包含一种或多种激素如孕激素。孕激素可以选自屈螺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、乙酸环丙孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、地索高诺酮或3-酮基-地索高诺酮。优选这种孕激素是微粉化形式。优选地，本发明的剂型不含异黄酮。
其它赋形剂的实例包括填充剂(糖如乳糖、蔗糖、葡萄糖和葡萄糖结合剂；糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇；碱土金属碳酸盐和磷酸盐如碳酸钙和磷酸钙；纤维素如纤维素粉和微晶纤维素；胶态二氧化硅；二氧化钛；高岭土；滑石)和润滑剂(如硬脂酸镁)。
可以给片芯提供以便于吞咽该片剂的膜包衣。包衣膜可以包含包膜剂如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石和着色剂如二氧化钛、氧化铁颜料黄。
如上所述，本发明的发明人成功地制备了合适的口服固体剂型而不施用增溶剂。但是，本发明的剂型可以含有一种或多种增溶剂，如天然磷脂，如卵磷脂或大豆磷脂；环氧乙烷与例如脂肪酸、长链脂肪醇或衍生于脂肪酸的部分酯和己糖醇或己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等；或长链脂族磷酸盐如十二烷基硫酸钠。但是，在优选的实施方案中，本发明的剂型不含增溶剂。
如将理解的，本文描述的各实施方案可以组合。因此，在优选的实施方案中，本发明的口服固体剂型包含
i)雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物，其量在治疗上等同于0.01mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物；
ii)填充剂，其量为50-90重量％，如55-85重量％。所述填充剂可以是糖(通常为乳糖、葡萄糖或蔗糖)、糖醇(通常为甘露糖醇)、淀粉(通常为玉米淀粉或马铃薯淀粉)或其混合物；
iii)预胶化(改性)淀粉，其量为6-18重量％；和
iv)粘合剂，其量为1-5重量％，所述粘合剂通常为淀粉、淀粉衍生物、部分或完全预胶化淀粉、纤维素、纤维素衍生物。
在特别优选的实施方案中，本发明的口服固体剂型包含
i)雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物，其量在治疗上等同于0.1mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。最优选地，所述雌二醇是雌二醇半水合物的形式；
ii)填充剂，优选为乳糖一水合物，其量为50-90重量％，例如55-85重量％；
iii)淀粉，优选玉米淀粉，其量为10-26重量％；
iv)预胶化(改性)淀粉其量为6-18重量％；
v)粘合剂，优选为羟丙基纤维素，其量为1-5重量％。
如以上所解释，在令人感兴趣的实施方案中，本发明的剂型是颗粒形式。
短语“颗粒形式”是指当活性成分和一种或多种赋形剂的粉末状混合物被转变为部分团聚的粒子和/或颗粒时，所得的物理形式的粒径大于未加工的粉末状混合物。可以使用本领域技术人员已知的任何合适装置进行转变，优选通过使用合适的制粒设备例如流化床制粒使粉末状混合物与制粒液体接触。
因此，另一方面，本发明涉及制备雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的口服固体剂型的方法，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的剂量为0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步骤
a)提供雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物与至少一种药学可接受的赋形剂的粉末状混合物；
b)通过加入粘合剂将所述粉末状混合物制粒，条件是当使用聚乙烯吡咯烷酮时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1；和任选地
c)将所得颗粒与其它药学可接受的赋形剂混合；和
d)将所得混合物转变为固体单元剂型。
术语“制粒”理解为其中将包含活性组分和赋形剂的粉末部分地团聚成粒径大于未加工粉末的粒子和/或颗粒的机械过程。在一个实施方案中，使雌二醇与赋形剂的粉末状混合物与制粒液体接触，该制粒液体中可以含有部分溶解或完全溶解于制粒溶液中的膨胀的粘合剂。制粒液体可以是任何合适的溶剂，但通常水溶液或者就是水也适用。在一个实施方案中，使用合适的湿法制粒设备如流化床设备使粉末状混合物与制粒液体接触。此外，可以使用高剪切制粒代替流化床制粒。
在本发明的另一个合适的实施方案中，所述制粒液体不含粘合剂。然后将干燥形式的粘合剂与制粒液体同时加入雌二醇的粉末状混合物中。
以上关于诸如优选剂型、优选粘合剂等，包括这些赋形剂的优选浓度在内的优选实施方案的所有表述经适当的修改适用于本发明的制备方面。
另一方面，本发明涉及本发明的口服固体剂型用于制备用于治疗或预防女性中由不足的内源性雌激素如雌二醇水平引起的身体病症的药物的用途。这些病症包括但不限于骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、潮热、骨矿密度下降以及增加的骨折包括脊椎和髋骨骨折的风险或发病率。优选地，所述女性是绝经后女性。因此，更特别地，本发明还涉及本发明的口服固体剂型用于制备用于预防绝经后女性中骨矿密度下降的药物的用途。此外，本发明还涉及本发明的口服固体剂型用于制备用于治疗女性中不足的内源性雌激素如雌二醇水平的症状的药物的用途。
相似地，本发明还涉及用于治疗或预防女性中由不足的内源性雌激素如雌二醇水平引起的身体病症的方法，所述方法包括口服给予有此需要的女性本发明的口服固体剂型。这些病症包括但不限于骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、潮热、骨矿密度下降以及增加的骨折包括脊椎和髋骨骨折的风险或发病率。优选地，所述女性是绝经后女性。因此，更特别地，本发明还涉及本发明的口服固体剂型用于预防绝经后女性中骨矿密度下降的方法，所述方法包括口服给予有此需要的女性本发明的口服固体剂型。此外，本发明还涉及用于治疗女性中不足的内源性雌激素如雌二醇水平的症状的方法，所述方法包括口服给予有此需要的女性本发明的口服固体剂型。
虽然本发明主要参考雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物进行讨论，但是本领域技术人员将理解，本文描述的原理可以容易地扩展到也包括其它雌激素，特别是对聚乙烯吡咯烷酮敏感的雌激素，即在聚乙烯吡咯烷酮存在下化学不稳定的雌激素。因此，另一方面，本发明涉及一种口服固体剂型，其包含量在治疗上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物的雌激素；和至少一种药学可接受的赋形剂，条件是当聚乙烯吡咯烷酮存在时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1。
术语“雌激素”意在包括所有具有雌激素活性的化合物(天然或合成的、甾族或非甾族的化合物)。这些化合物包括天然和合成雌二醇及其衍生物；结合雌激素；雌激素受体特异性激动剂；以及具有雌激素活性的非甾族化合物。该术语还意在包括雌激素的所有异构体和物理形式，包括水合物如半水合物；溶剂合物；盐；和复合物，如与环糊精形成的复合物。优选地，所述雌激素对聚乙烯吡咯烷酮敏感，即在聚乙烯吡咯烷酮存在下所述雌激素是化学上不稳定的。可以通过制备含有聚乙烯吡咯烷酮和不含聚乙烯吡咯烷酮的剂型并在暗处在40℃和75％的相对湿度下约3个月的剂型储存期间监测雌激素的化学稳定性来检测这些雌激素。
术语“结合雌激素”是指天然结合雌激素，如雌酮和马烯雌酮以及其它从孕马尿中获得的激素。结合雌激素也可以通过合成制备。通过合成制备的雌激素的实例包括雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)和乙炔基雌二醇。另外，术语“结合雌激素”还指这些化合物的酯如硫酸酯、这些化合物的盐如钠盐以及这些化合物的盐的酯如硫酸酯的钠盐，以及现有技术中已知的其它衍生物。一些具体的实例包括17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮及它们的硫酸酯钠盐。
因此，以上关于涵盖雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物各方面的所有表述经适当的修改也适用于关于雌激素的方面。因此，无论何时在本文中使用术语“雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物”时，应理解该术语可以被术语“雌激素”替代。
以下非限制性实施例进一步例示本发明。
实施例
实施例1-微粉化雌二醇的体外溶出
在体外溶出测试系统中测试微粉化雌二醇以及微粉化雌二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的溶出特征。溶出测试仪使用USP装置2(桨系统)(参见USP 27<711>)，用900ml温度为37℃的纯净水作为溶出介质，转速为50rpm。将粉末形式的雌二醇和混合物置于溶出容器中，所述雌二醇和混合物的量相当于100μg微粉化的雌二醇半水合物。
表1.溶出测试结果
粉末成分     以下时间     后雌二醇(μg)的溶出量：
    5min     10min    20min    30min 60min
100μg雌二醇100μg雌二醇+100μg聚乙烯吡咯烷酮100μg雌二醇+4mg聚乙烯吡咯烷酮     ＜3*1619     ＜3*2947   ＜3*4865   ＜3*5676 ＜3μg*6887
*是指雌二醇的量低于定量限(3μg)
结果表明聚乙烯吡咯烷酮对微粉化雌二醇的溶出具有显著影响。
实施例2-低剂量雌二醇的口服固体剂型的制备
制备具有以下组成的80mg片芯：
成分：     量(mg)：
I雌二醇(半水合物，微粉化)II乳糖一水合物III玉米淀粉IV改性淀粉(玉米)V玉米淀粉VI硬脂酸镁     0.05不高于80mg14.409.6020.80   0.1不高于80mg14.409.6020.80 0.19不高于80mg14.409.6020.80
标记为“V”的玉米淀粉可以用另一种“第二选择”粘合剂，例如1.6mg的量的(低取代)羟丙基纤维素代替。
通过向流化床制粒机中加入成分I-IV(雌二醇、乳糖一水合物、玉米淀粉和改性淀粉)并启动流化床来制备口服固体剂型。然后将成分V(玉米淀粉)的水溶液连续喷洒在流化床上，同时通过加热流化床气流进行干燥，使得每80mg片芯施用2mg。该过程结束时，将硬脂酸镁吸入制粒机中，并通过操作流化床使其与颗粒混合。或者，可以使用混合器加入硬脂酸镁。使用压片机通过压制将所得颗粒压制为片芯。
实施例3-低剂量雌二醇剂型的稳定性
在暗处在40℃和75％的相对湿度下储存12个月测试三种不同片剂制剂A、B和C中雌二醇(半水合形式和微粉化)的化学稳定性。储存期间将片剂置于密封容器中。
稳定性研究开始时，三种片剂制剂(A、B和C)都含有标示值为0.05mg的微粉化雌二醇半水合物，并向其提供含有羟丙基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和氧化铁颜料黄的包衣膜。80mg片芯具有以下组成(″+″表示给定组分存在)：
成分     量(mg)   A   B   C
I雌二醇(半水合物，微粉化)II乳糖一水合物III玉米淀粉IV改性淀粉(玉米)V玉米淀粉V聚乙烯吡咯烷酮V羟丙基纤维素VI硬脂酸镁     0.05不高于80mg14.409.60241.60.80   ++++++   ++++++   ++++++
片剂制剂A与实施例2中所示组成(含0.05mg雌二醇和2mg玉米淀粉(V))相同。除了分别用4mg聚乙烯吡咯烷酮和1.6mg羟丙基纤维素代替2mg玉米淀粉(成分V)之外，片剂制剂B和C与片剂制剂A相同。
表2：在40℃/75％RH下储存后完整雌二醇的含量
    月     片剂制剂 A     片剂制剂B     片剂制剂C
    0136912     98.5％96.7％98.1％95.6％96.3％95.7％     101.1％95.1％92.4％87.7％86.6％82.4％     100.6％96.5％98.1％97.8％97.5％97.7％
雌二醇(％)的量在98-102％之间都相当于100％。
所得数据清楚地表明聚乙烯吡咯烷酮对雌二醇具有失稳效应。
实施例4-含有高量雌二醇且存在聚乙烯吡咯烷酮的片剂的稳定性
经在暗处在40℃和75％的相对湿度下储存约6个月测试片剂制剂R中雌二醇(半水合物形式，微粉化)的化学稳定性。储存期间将片剂保持在密封容器中。
稳定性研究开始时，片剂制剂R含有标示值为1mg的微粉化雌二醇半水合物。要求是每片0.9-1.050mg。除了片剂制剂R含有1mg微粉化雌二醇半水合物之外，片剂制剂R与实施例3中所述片剂制剂B(4mg PVP)相同。
在40℃和75％的相对湿度下分别储存1、3、6个月后，完整雌二醇的量为98％。这些数据表明当在片剂制剂R中提供聚乙烯吡咯烷酮时，片剂制剂R中的雌二醇是化学稳定的。可以估计片剂制剂R的保存期为约4年。
实施例5-低剂量雌二醇剂型的溶出特征
通过体外溶出测试系统使用USP装置2(桨系统)(参见USP 27<711>)，用900ml温度为37℃的纯净水作为溶出介质且在转速为50rpm下测定片剂制剂A、B、C和D的溶出特征。
片剂制剂A、B和C如实施例3中所述，而片剂制剂D与片剂制剂A相同，只是包衣膜不含聚乙二醇。
表3.溶出测试结果
片剂     以下时间后雌二醇(％)的溶出量：
    10min     20min     30min     45min   60min
A：玉米淀粉2mgB：聚乙烯吡咯烷酮4mgC：羟丙基纤维素1.6mgD：与A相同，但包衣膜中不含聚乙二醇     84.181.282.186.3     96.397.897.898.4     99.5100.2100.2102.5     100.5100.2100.2102.5   100.699.6101.0102.4
雌二醇(％)的量在98-102％之间都相当于100％。
表3中的结果表明四种片剂制剂A、B、C和D在水中都具有相同的溶出特征。
实施例6-低剂量雌二醇片剂制剂的药代动力学终点(生物利用度)
进行生物利用度研究以测定单剂量给予与实施例2中所述相同的分别含190μg和100μg微粉化雌二醇半水合物的片剂制剂后雌二醇的血清水平。研究设计为开放性标记、3周期、3次治疗的交叉设计，其中每次治疗都是单剂量给予，每期之间有两星期的清除时间。研究人群是24名健康的绝经后女性，年龄为55-75。保持禁食条件。
图1表示直到48小时的时间内雌二醇的血清水平(pg/ml)。实线是指给予研究人群单剂量190μg获得的平均雌二醇血清水平，虚线是给予研究人群单剂量100μg得到的平均雌二醇血清水平。内源性雌二醇的平均血清水平为3-3.5pg/ml。
结果表明经口服给予100μg或190μg微粉化雌二醇半水合物导致平均血清水平长时间内在期望的5-20pg/ml范围内。

Claims (46)

1.一种口服固体剂型，其含有雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物；和至少一种药学可接受的赋形剂，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物，条件是当聚乙烯吡咯烷酮存在时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1。
2.根据权利要求1的剂型，其中所述药学可接受的衍生物是选自雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯和雌二醇氨基磺酸酯的雌二醇的酯或其盐。
3.根据权利要求1的剂型，其中所述雌二醇的水合物是雌二醇半水合物。
4.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物是微粉化形式。
5.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中大于70％的所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在30分钟内从所述剂型中溶出，其根据USP 27(桨系统)使用在37℃下的900ml水作为溶出介质以及转速50rpm测定。
6.根据权利要求5的剂型，其中大于80％的所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在30分钟内从所述剂型中溶出。
7.根据权利要求6的剂型，其中大于90％的所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在30分钟内从所述剂型中溶出。
8.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中大于70％的所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在15分钟内从所述剂型中溶出，其根据USP 27(桨系统)使用在37℃下的900ml水作为溶出介质以及转速50rpm测定。
9.根据权利要求8的剂型，其中大于80％的所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物在15分钟内从所述剂型中溶出。
10.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.05mg至0.4mg的量的雌二醇半水合物。
11.根据权利要求10的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.05mg至0.3mg的量的雌二醇半水合物。
12.根据权利要求11的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.05mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物。
13.根据权利要求12的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.1mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。
14.根据权利要求13的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于0.15mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。
15.根据权利要求14的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于约0.2mg的量的雌二醇半水合物。
16.根据权利要求14的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于约0.19mg的量的雌二醇半水合物。
17.根据权利要求14的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于约0.15mg的量的雌二醇半水合物。
18.根据权利要求13的剂型，其中所述口服固体剂型含有的雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的量在治疗上等同于约0.1mg的量的雌二醇半水合物。
19.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中在40℃和75％相对湿度(RH)下在暗处储存3个月后，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的起始量的至少95重量％存在于所述剂型中。
20.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中在40℃和75％相对湿度(RH)下在暗处储存12个月后，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的起始量的至少85重量％存在于所述剂型中。
21.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述至少一种药学可接受的赋形剂是粘合剂，所述粘合剂选自淀粉、淀粉衍生物、部分或完全改性或预胶化淀粉、纤维素、纤维素衍生物和它们的混合物。
22.根据权利要求21的剂型，其中所述淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、树薯淀粉和小麦淀粉。
23.根据权利要求22的剂型，其中所述淀粉是玉米淀粉。
24.根据权利要求21的剂型，其中所述淀粉衍生物是麦芽糖糊精。
25.根据权利要求21的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。
26.根据权利要求21的剂型，其中所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。
27.根据权利要求26的剂型，其中所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
28.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述剂型不含聚乙烯吡咯烷酮。
29.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述剂型不含异黄酮。
30.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述剂型不含增溶剂。
31.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述剂型不含超崩解剂。
32.根据前述权利要求之任一项的剂型，其中所述剂型是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、扁囊剂或丸剂的形式。
33.根据权利要求32的剂型，其中所述剂型是片剂的形式。
34.根据权利要求33的剂型，其中所述片剂是薄膜包衣的。
35.雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的口服固体剂型的制备方法，所述雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物的剂量为0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步骤：
a)提供雌二醇或其水合物、盐或药学可接受的衍生物与至少一种药学可接受的赋形剂的粉末状混合物；
b)通过加入粘合剂将所述粉末状混合物制粒，条件是当使用聚乙烯吡咯烷酮时，则聚乙烯吡咯烷酮与雌二醇的重量比小于10∶1；和任选地
c)将所得颗粒与其它药学可接受的赋形剂混合；和
d)将所得混合物转变为固体单元剂型。
36.一种口服固体剂型，其可从权利要求35定义的方法获得。
37.权利要求1-34或36之任一项定义的口服固体剂型，其用作药物。
38.权利要求1-34或36之任一项定义的口服固体剂型用于制备用于治疗或预防女性中由不足的内源性雌激素水平引起的身体病症的药物的用途。
39.根据权利要求38的用途，其中所述雌激素是雌二醇。
40.根据权利要求38或39的用途，其中所述身体病症是骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、潮热、骨矿密度下降或者增加的骨折风险或发病率。
41.根据权利要求38-40之任一项的用途，其中所述女性是绝经后女性。
42.一种用于预防或治疗女性中由不足的内源性雌激素水平引起的身体病症的方法，所述方法包括口服给予有此需要的女性权利要求1-34或36之任一项定义的口服固体剂型。
43.根据权利要求42的方法，其中所述雌激素是雌二醇。
44.根据权利要求42或43的方法，其中所述身体病症是骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、潮热、骨矿密度下降或者增加的骨折风险或发病率。
45.根据权利要求42-44之任一项的方法，其中所述女性是绝经后女性。
46.一种口服固体剂型，其含有量在治疗上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物的雌激素；和至少一种药学可接受的赋形剂，条件是当聚乙烯吡咯烷酮存在时，则聚乙烯吡咯烷酮与所述雌激素的重量比小于10∶1。
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