CN103585157A - 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以依折麦布和瑞舒伐他汀为有效成分的具有降脂作用的双层片及其制备方法，本发明方法针对依折麦布水溶性差以及瑞舒伐他汀对酸、氧不稳定等问题，采用微粉化技术提高依折麦布的溶出度，采用加入抗氧化剂以及双层压片技术提高瑞舒伐他汀在体内的稳定性，并使得药物各组分充分发挥药效，起到最好的协同作用；本发明的复方制剂主要应用于治疗高胆固醇血症相关的疾病。

Description

一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体是一种以依折麦布和瑞舒伐他汀为活性成分的具有降脂作用的复方双层片。

技术背景

高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，随着我国人口老龄化和生活水平的提高，高血脂病人也在不断增多。临床研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白（Apo）B（LDL的主要组成成分）水平的升高能导致人体动脉粥样硬化。另外，高密度脂蛋白（HDL）水平的降低也会导致动脉粥样硬化。血浆胆固醇主要来源于肠道吸收或是内源性合成。瑞舒伐他汀和依折麦布这两种降脂组合物形成的是一种互补机制，能够减少富集的总胆固醇、LDL、ApoB、TG和非HDL水平，并通过双重抑制胆固醇的吸收合成增加HDL的水平。

依折麦布抑制胆固醇的吸收，能减少肠道胆固醇向肝的运输，这样可以减少胆固醇在肝脏的储存，增加胆固醇从血液的排空速率，这样独特的机制是对HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂的补充。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。但依折麦布水溶性很差，几乎不溶于水，制备制剂有一定难度。

瑞舒伐他汀为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。另外瑞舒伐他汀疗效高，副作用小，半衰期可达20.18小时，为他汀类中最长，已成为全球常用的一类降血脂药，被誉为“超级他汀”。但同时瑞舒伐他汀对光、湿、热、氧均不稳定，稍微剧烈的条件就可能导致有关物质增长，产品质量下降，研究结果显示，瑞舒伐他汀在pH8～9的环境下相对稳定。

CN101961492A公开了依折麦布与瑞舒伐他汀能制成软胶囊、散剂等剂型。在实际试验中瑞舒伐他汀对酸、氧的敏感性致使其必须与依折麦布分开制粒并所制得的制剂最好不要相互干扰，保证其稳定性。而该专利所述的软胶囊、散剂等剂型很难从技术上达到要求。

CN102451161A公开了依折麦布与瑞舒伐他汀制备成分散片的实施例，未将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒导致依折麦布对瑞舒伐他汀产生影响，有关物质增加。且未使用抗氧剂，不能保证其稳定性。

CN103229725A中公开了依折麦布与他汀类（包含瑞舒伐他汀）、钙离子拮抗剂制备成的缓释双层片，是将依折麦布与他汀混合制粒压片导致相互干扰，不能保证其稳定性。且氨氯地平层为速释片，未加入骨架材料，当该层释放后会影响依折麦布与他汀类药物所在的缓释层的释放，使得体外溶出很难达成一致。

CN102357096A中公开了依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，其特征在于先制备瑞舒伐他汀颗粒，再外加依折麦布，最后统一压片，前者虽然能有效控制依折麦布对瑞舒伐他汀的干扰，但一起压片后，在强大的压力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分进入依折麦布层，依折麦布层内部环境，如pH值、辅料成分与瑞舒伐他汀层不同，使得该部分瑞舒伐他汀有关物质增加较大，同时，依折麦布未经微粉化导致依折麦布很难释放出来，使得体外溶出度差。

因此，发明一种依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，既能保证瑞舒伐他汀的稳定性，又能解决依折麦布的溶出度差的问题，是我们急待解决的问题。

发明内容

本发明为一种依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，为双层片，其主要优势在于将微粉化后的依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒，压成双层片，避免了相互干扰。保证了两种药物的稳定，且依折麦布经微粉化，易于溶出，其有益效果见实验1、实验2。

两者联合用药能可明显改善血脂谱。减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。

本发明人通过大量试验和研究发现，使用乳糖、微晶纤维素为填充剂能将药物分散得更均匀，使用聚维酮K30做粘合剂使得在高温高湿的储存情况下能保证片型不变形，使用交联羧甲基纤维素钠做崩解剂使得在高湿条件下药物能有效释放出来，使用抗氧剂叔丁基-4-羟基苯甲醚与pH调节剂葡甲胺能有效保证了瑞舒伐他汀的稳定性。

本发明的另外一个目的是提供一种含依折麦布与瑞舒伐他汀的双层片的制备工艺：

①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。

②依折麦布层：将依折麦布与填充剂、崩解剂、增溶剂按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入配置好浓度的粘合剂制粒，烘干，用20目筛整粒，加入润滑剂即得。

③瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀与填充剂、崩解剂、抗氧剂、pH调节剂按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入配置好浓度的粘合剂制粒，烘干，用20目筛整粒，加入润滑剂即得。

④压片：双层压片机压片，先调整好依折麦布层与瑞舒伐他汀层的片重再压双层片。检测合格后包装入库。

本发明同时提供一种有效增加依折麦布溶出度的制备方法，我们采用微粉化技术增加依折麦布在体内的溶出度，从而提高其在体内的生物利用度。同时加入一定剂量的表面活性剂使得依折麦布的溶出度效果更加突出。

我们制备双层片的工艺可重复，操作可行，并且能产业化生产。根据长期以及加速六个月的稳定性试验表明本发明所制得的依折麦布与瑞舒伐他汀的双层片对高湿以及高湿的耐受力较好，质量稳定性好。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种含依折麦布与瑞舒伐他汀的双层片，其特征在于所述的依折麦布层由下列重量比组成：依折麦布：5-20；填充剂50-80；粘合剂5-10；崩解剂10-20；增溶剂2-5；润滑剂2-5。瑞舒伐他汀层由下列重量比组成：瑞舒伐他汀5-50；填充剂50-80；粘合剂5-10；崩解剂10-20；抗氧剂2-5；pH调节剂2-5；润滑剂2-5。

所述的含依折麦布与瑞舒伐他汀的双层片，依折麦布层的包括以下辅料：填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种的组合；粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、乙基纤维素中的一种或几种的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合；增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种的组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合。瑞舒伐他汀层包括以下辅料：填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种的组合；粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、乙基纤维素中的一种或几种的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合；抗氧化剂可选自叔丁基羟基茴香醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、维生素C、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、丁羟茴醚、棕榈酸维生素C酯中的一种或几种的组合；pH调节剂为葡甲胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种的组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合。

根据以上各辅料的特征，我们对制备工艺进行控制，以依折麦布的粒径大小，颗粒的流动性、水分、药物的含量均一性、休止角作为处方与工艺筛选的指标对辅料用量以及工艺进行了筛选，并考察了以压力大小对释放度的影响。

实验1：双层压片与单层压片的比较：

（1）实验方法：按照实施例1制备的含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片，定为样品A；

按照CN102357096A方法制备，处方同实施例1，具体实施步骤如下：

①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。

②将瑞舒伐他汀50g、乳糖40g、微晶纤维素20g、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠20g、叔丁基-4-羟基苯甲醚、葡甲胺5g在湿法制粒机中混合均匀，制粒，烘干。

③在步骤2所得的颗粒中加入处方量的依折麦布5g、乳糖40g、

微晶纤维素10g、聚维酮K305g、交联羧甲基纤维素钠10g、十二烷基硫酸钠2g、置入湿法制粒机中混合均匀，用20目筛整粒。

④在步骤3所得的混合颗粒中加入硬脂酸镁4g，混合均匀，压片即得。检测合格后包装入库。

上述得到的样品，定为样品B。

将样品A、B同时进行稳定性试验。

（2）将样品A、B同时进行12个月的稳定性试验（温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件）对比研究，检测结果见下表。

12个月稳定性试验

结果表明本发明的双层压片中瑞舒伐他汀的稳定性明显优于CN102357096A中的普通压片。

实验2：依折麦布微粉化对溶出度的影响：

（1）实验方法：按照实施例1制备的含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片，定为样品A；依折麦布预先不进行微粉化，按照实施例1制备得到双层片，定为样品B。

（2）将样品A、B同时进行依折麦布溶出度试验对比研究，检测结果见下表。

依折麦布溶出度实验结果（%）

结果表明本发明所采用的对依折麦布预先进行微粉化的处理方法对其溶出度有很明显的提高，能够很好的达到所需要求，而不采用微粉化技术其溶出结果很不理想。

具体实施方案

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。

实施例1：一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备之一（处方量：1000片）

制备方法：依折麦布预先进行微粉化处理(具体实施过程见实施例6)，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。依折麦布层：将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入8%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀即得。瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、葡甲胺按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入8%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀即得。将依折麦布层与瑞舒伐他汀层压双层片。

实施例2：一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备之二（处方量：1000片）

制备方法：依折麦布预先进行微粉化处理（具体实施过程见实施例6），过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。依折麦布层：将依折麦布、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、吐温-80按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入8%处方量的聚维酮K90溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入二氧化硅混匀即得。瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、没食子酸丙酯、磷酸氢二钠按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，8%处方量的聚维酮K90溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入二氧化硅混匀即得。将依折麦布层与瑞舒伐他汀层压双层片。

实施例3：一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备之三（处方量：1000片）

制备方法：依折麦布预先进行微粉化处理（具体实施过程见实施例6），过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。依折麦布层：将依折麦布、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、吐温-80按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入10%处方量的乙基纤维素溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯混匀即得。瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、柠檬酸、氢氧化钠，10%处方量的乙基纤维素溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯混匀即得。将依折麦布层与瑞舒伐他汀层压双层片。

实施例4：一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备之四（处方量：1000片）

制备方法：依折麦布预先进行微粉化处理（具体实施过程见实施例6），过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。依折麦布层：将依折麦布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入10%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混匀即得。瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、葡甲胺按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入10%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混匀即得。将依折麦布层与瑞舒伐他汀层压双层片。

实施例5：一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备之五（处方量：1000片）

制备方法：依折麦布预先进行微粉化处理（具体实施过程见实施例6），过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。依折麦布层：将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入10%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀即得。瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、焦亚硫酸钠、葡甲胺按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入10%处方量的聚维酮K30溶液制粒，烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀即得。将依折麦布层与瑞舒伐他汀层压双层片。

实施例6：以实施例1中的处方作为考察对象，考察不同粒径的依折麦布的释放度的影响。

本发明采用超临界流体微粉化制备技术实施的具体过程：将称取的依折麦布加入到适量DMSO中，振荡溶解后超声1min，配制成一定浓度的溶液。控制液体萃取釜的温度和压力，溶液由副泵经喷嘴进入液体萃取釜，副泵与主泵共进液25min，而后停副泵，主泵将CO₂以一定的流速循环一定时间，循环出有机溶剂；停主泵，缓慢卸压，收集微粉。并微粉筛分成100目（得率为7%）、150目（得率为15%）、200目（得率为56%）、300（得率为22%）目四档超临界流体微粉化参数见下表：

考虑不同目数的依折麦布按照实施1中的处方组成以及工艺制得依折麦布层的释放度如下表：

目数	100目	150目	200目	300目
					30min的释放度	70.2%	83.7%	93.5%	95.6%

考虑到得率，我们最终优选200目的原料。

实施例7：溶出度考察

将实施例1、2、3、4、5制备得到的5种双层片，采用溶出度测定法（中国药典2010版附录XC第一法）的装置，以水作为释放介质，恒温（37℃±0.5℃）转速为100r/min，分别在5、10、15、20、30、45min处取2mL溶液，每次取液后加入空白释放介质2mL，以高效液相色谱法测定依折麦布在各个时间点的累计释放度，结果见下表；同时测定瑞舒伐他汀在15min和30min的累计释放度，结果见下表。

依折麦布溶出度测定的实验结果（%）

瑞舒伐他汀溶出度测定的实验结果（%）

由表可见，依折麦布和瑞舒伐他汀均具有良好的释放效果。

实施例8：动物有效性实验

实验采用比格犬10只，体重5-7Kg，分为正常对照组比格犬或进行造模处理。正常组以常规固体饲料喂养，适应一周后开始实验。实验比格犬采用复合高脂饮食给食法制备高脂血症模型。给以标准饲料和脂肪乳剂灌胃，持续4周，测定甘油三酯和胆固醇水平以确认造模是否成功。将造模成功的比格犬随机分为4组：按照实施例1中所给的处方组成：A（辅料）、B（依折麦布层）、C（瑞舒伐他汀层）、D（依折麦布+瑞舒伐他汀双层物料）。

根据比格犬的体重量，按照以下的给药量口服给药：A组按照与B、C、D组等分量药用载体口服方式给药，B、C组分别按5mg/kg口服给药，D组按照依折麦布2.5mg/kg和瑞舒伐他汀2.5mg/kg口服给药。

按上述药物按剂量每日灌胃一次，连续给药4周。最后一次给药后取血测定甘油三酯和总胆固醇的含量，结果见下表。

药物对动物血脂的影响（mmol/L）

结论：综上实验可知，依折麦布和瑞舒伐他汀复方制剂，降脂作用均显著优于其他组。本发明的复方制剂相比于依折麦布和瑞舒伐他汀的分别单独用药在降脂方面具有更好效果。

实施例9：加速六个月试验

将实施例1中所制得双层片，加速六个月的试验（温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件）对比研究，检测结果见下表。

加速六个月试验

结果表明实施例1的处方在6个月加速中均能保持稳定状态。

实施例10：长期稳定性试验

将实施例1制备得的双层片，进行24个月的长期稳定性试验（温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件）对比研究，检测结果见下表。

长期稳定性试验

结果表明实施例1的处方在24个月长期试验中均能保持稳定状态。

Claims (8)

1.一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片，其特征在于：所述的双层片一层由微粉化后的依折麦布和辅料组成，另一层由瑞舒伐他汀和辅料组成。

2.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于：每片双层片含依折麦布为5～20mg；瑞舒伐他汀为5～50mg。

3.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于：依折麦布层包括以下辅料：填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂；填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种的组合；粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、乙基纤维素中的一种或几种的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合；增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种的组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于：瑞舒伐他汀层包括以下辅料：填充剂、崩解剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、润滑剂；填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种的组合；粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、乙基纤维素中的一种或几种的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合；抗氧化剂可选自叔丁基羟基茴香醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、维生素C、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、丁羟茴醚、棕榈酸维生素C酯中的一种或几种的组合；pH调节剂为葡甲胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种的组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求3所述的的双层片，其特征在于：依折麦布层中，填充剂所占的重量比为50-80，其组成优选乳糖与微晶纤维素的组合；粘合剂所占的重量比为5-10，其组成优选聚维酮K30；崩解剂所占重量比为10-20，其组成优选交联羧甲基纤维素钠；增溶剂所占重量比为2-5，其组成优选十二烷基硫酸钠；润滑剂所占重量比为2-5，其组成优选硬脂酸镁。

6.根据权利要求4所述的的双层片，其特征在于：瑞舒伐他汀层中，填充剂所占的重量比为50-80，其组成优选乳糖与微晶纤维素的组合；粘合剂所占的重量比为5-10，其组成优选聚维酮K30；崩解剂所占重量比为10-20，其组成优选交联羧甲基纤维素钠；抗氧剂所占重量比为2-5，其组成优选叔丁基-4-羟基苯甲醚；pH调节剂所占重量比为2-5，其组成优选葡甲胺；润滑剂所占重量比为2-5，其组成优选硬脂酸镁。

7.一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片的制备方法，包括下述工序：

①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用；

②依折麦布层：将依折麦布与填充剂、崩解剂、增溶剂按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入配置好浓度的粘合剂制粒，烘干，用20目筛整粒，加入润滑剂即得；

③瑞舒伐他汀层：将瑞舒伐他汀与填充剂、崩解剂、抗氧剂、pH调节剂按处方组成比例置入湿法制粒机中混合均匀，加入配置好浓度的粘合剂制粒，烘干，用20目筛整粒，加入润滑剂即得；

④压片：双层压片机压片，先调整好依折麦布层与瑞舒伐他汀层的片重再压双层片。检测合格后包装入库。

8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于：依折麦布微粉化的方法为机械研磨、超临界流体微粉化制备技术、低温冷冻喷淋技术和水溶液蒸发沉积技术中的一种，优选超临界流体微粉化制备技术。