CN111886003A - 包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂 - Google Patents

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金正贤
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Abstract

本发明涉及包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂。所述药物组合制剂的水活度为0.40或更低。所述药物组合制剂还可以包含选自氨氯地平、氯沙坦、及其组合的一种或更多种成分，并且依折麦布分别与瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦以物理分离的状态存在。

Description

包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂
技术领域
本发明涉及包含依折麦布(ezetimibe)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的药物组合制剂。更特别地，本发明涉及其中水活度为0.40或更低的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂。
背景技术
瑞舒伐他汀或其可药用盐是抑制胆固醇合成以治疗血脂异常的HMG-CoA还原酶抑制剂之一。含有瑞舒伐他汀作为主要成分的冠脂妥片(Crestor Tab.)(瑞舒伐他汀钙盐，AstraZeneca)在国内外被广泛地用于血脂异常及相关疾病的治疗。特别地，有研究已表明，瑞舒伐他汀不仅与通常用作具有相同机制的药物的阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)相比在降低血液LDL胆固醇水平方面具有优异的效果，而且在提高HDL胆固醇水平而有益于身体方面也具有优异的效果。因此，对瑞舒伐他汀的制剂的关注越来越多。
HMG-CoA还原酶抑制剂通常与具有其他机制的用于血脂异常的治疗剂联合施用以增强治疗效果。HMG-CoA还原酶抑制剂具有与依折麦布(抑制小肠中胆固醇重吸收的药物)优异的相互作用，并且因此对具有两种成分的组合制剂的研究很积极。例如，为辛伐他汀与依折麦布的组合制剂的葆至能片(Vytorin Tab.)已经证明了其优异的药理学效应和稳定性，并且因此在商业使用时销售优异。
在瑞舒伐他汀的情况下，与依折麦布联合施用时的药理学效应的优异性已被许多研究证明(参见非专利文献1和2)。因此，需要开发作为组合的药理学效应已证明的瑞舒伐他汀和依折麦布的组合的具有优异药物特性的组合制剂。此外，为了有效地治疗心血管疾病，需要除瑞舒伐他汀和依折麦布之外还包含氨氯地平(amlodipine)和/或氯沙坦(losartan)的组合制剂。还需要开发包含瑞舒伐他汀、依折麦布、氨氯地平和氯沙坦的组合的组合制剂的具有优异药物特性的组合制剂。
[现有技术文献]
[非专利文献]
(非专利文献1)Brandon Ason et al.，J Lipid Res.Apr 2011；52(4)：679-687
(非专利文献2)Torimoto et al.，Lipids in Health and Disease 2013，12：137
发明内容
技术问题
本发明人旨在通过凭实验确定包含依折麦布和瑞舒伐他汀作为活性成分的药物组合制剂中水活度与杂质之间的相关性并且提供其中水活度为0.40或更低的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂来提供由于抑制杂质产生而具有改善的活性成分稳定性的药物组合制剂。
技术方案
根据本发明的第一方面，
本发明提供了其中水活度为0.40或更低的包含依折麦布或其可药用盐、以及瑞舒伐他汀或其可药用盐的药物组合制剂。
在本发明的一个实施方案中，依折麦布或其可药用盐与瑞舒伐他汀或其可药用盐以物理分离的状态存在。
在本发明的一个实施方案中，依折麦布或其可药用盐以颗粒形式与瑞舒伐他汀或其可药用盐以混合物存在。
在本发明的一个实施方案中，包含依折麦布或其可药用盐的颗粒还包含增溶剂。
在本发明的一个实施方案中，增溶剂是月桂基硫酸钠。
在本发明的一个实施方案中，包含依折麦布或其可药用盐的颗粒中月桂基硫酸钠与依折麦布的重量比为0.15∶1至0.3∶1。
在本发明的一个实施方案中，药物组合制剂还包含选自以下的一种或更多种成分：氨氯地平或其可药用盐、氯沙坦或其可药用盐，及其组合。
在本发明的一个实施方案中，依折麦布或其可药用盐分别与瑞舒伐他汀或其可药用盐、氨氯地平或其可药用盐、以及氯沙坦或其可药用盐以物理分离的状态存在。
在本发明的一个实施方案中，药物组合制剂以双层片剂的形式存在，所述双层片剂由以下组成：第一层，其包含依折麦布或其可药用盐、瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及氨氯地平或其可药用盐；以及第二层，其包含氯沙坦或其可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，在第一层中，依折麦布或其可药用盐以颗粒形式与瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及氨氯地平或其可药用盐以混合物存在。
在本发明的一个实施方案中，在第二层中，氯沙坦或其可药用盐以颗粒形式存在。
根据本发明的第二方面，
本发明提供了制备药物组合制剂的方法，其包括以下步骤：i)产生包含依折麦布或其可药用盐的依折麦布颗粒；ii)将依折麦布颗粒与瑞舒伐他汀或其可药用盐混合以产生混合物；iii)使混合物在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低；以及iv)将水活度降低的混合物压片。
在本发明的一个实施方案中，在步骤ii)中将瑞舒伐他汀或其可药用盐与依折麦布颗粒、以及氨氯地平或其可药用盐混合。
在本发明的一个实施方案中，步骤iv)包括压片成由以下组成的双层片剂：作为第一层的水活度降低的混合物和作为第二层的水活度降低的氯沙坦颗粒。
在本发明的一个实施方案中，水活度降低的氯沙坦颗粒通过以下步骤制备：a)产生包含氯沙坦或其可药用盐的氯沙坦颗粒；以及b)使产生的氯沙坦颗粒在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低。
本发明的有益效果
本发明提供了包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂，其中水活度为0.40或更低，从而抑制了药物组合制剂中杂质的产生而能够改善药物组合制剂中活性成分的稳定性。
另外，当提供除依折麦布和瑞舒伐他汀之外还包含氨氯地平和氯沙坦的药物组合制剂时，可以通过使依折麦布分别与氨氯地平、氯沙坦和瑞舒伐他汀物理分离来改善药物组合制剂中活性成分的稳定性和溶出速率。
附图简述
图1是示出了对实施例1、2、8和9以及比较例1至4中在临压片之前获得的产品测量的堆密度和振实密度的图。
图2是示出了对实施例1至3和8至10以及比较例1至6中在临压片之前获得的产品根据压片压力测量的硬度的图。
图3是示出了从实施例3和10以及比较例5和6获得的具有不同水活度的产品根据纯化时间所测量的杂质量的图。
图4是示出了从实施例3至5以及比较例7、8和14获得的产品根据纯化时间所测量的氨氯地平的溶出速率的图。
图5是示出了从实施例3至5以及比较例7、8和15获得的产品根据纯化时间所测量的氯沙坦的溶出速率的图。
图6是示出了从实施例3至5以及比较例7、8和16获得的产品根据纯化时间所测量的瑞舒伐他汀的溶出速率的图。
图7是示出了从实施例3至5以及比较例7、8和17获得的产品根据纯化时间所测量的依折麦布的溶出速率的图。
图8是示出了从实施例3、6和7以及比较例12、13和17获得的产品根据纯化时间所测量的依折麦布的溶出速率的图。
最佳实施方式
根据本发明提供的实施方案全部都可以通过以下说明实现。应当理解，以下说明描述了本发明的一些优选实施方案，并且本发明不仅仅限于此。
本发明提供了包含依折麦布或其可药用盐、以及瑞舒伐他汀或其可药用盐的药物组合制剂。
根据本发明的药物组合制剂包含依折麦布或其可药用盐作为第一活性成分。依折麦布发挥主要抑制胆固醇吸收以治疗和预防动脉硬化的作用。依折麦布或其可药用盐的日剂量为5mg至15mg。
根据本发明的药物组合制剂包含瑞舒伐他汀或其可药用盐作为第二活性成分。瑞舒伐他汀的可药用盐的实例包括但不限于钙盐、镁盐、锶盐等，并且优选瑞舒伐他汀钙盐。瑞舒伐他汀抑制胆固醇合成所需的HMG-CoA还原酶，以降低血液LDL胆固醇水平，同时提高HDL胆固醇水平，从而有助于血脂异常的治疗。瑞舒伐他汀或其可药用盐的日剂量为10mg至20mg。
在包含依折麦布和瑞舒伐他汀作为活性成分的药物组合制剂中，水活度可影响药物组合制剂在储存期间杂质的产生。由于根本不能通过测量药物组合制剂的含水量或密度来确定药物组合制剂的水活度，因此水活度与杂质之间的相关性通过其他物理性质不太可预测，并且这种相关性根据活性成分的种类也可以以完全不同的形式呈现。考虑到这些点，水活度和杂质的特性在本发明的药物组合制剂中可更加重要。另外，由于药物组合制剂的一般制造方法难以满足本发明中要求的水活度标准，因此需要单独的方法来控制水活度。根据本发明的一个实施方案，药物组合制剂的水活度可为0.40或更低，优选0.35或更低，更优选0.30或更低。水活度是指样品中水的可用度(即自由水)(水可用度)，其可被微生物用于生长。如上所述，通过一般的含水量测试难以确定水活度。在一般含水量测试的情况下，自由水和结合水二者均被测量，而在水活度测试的情况下，仅测量直接与主要成分的稳定性、晶型、水分迁移等相关的自由水。因此，在水活度测试中需要更精确的测量，并且与杂质的相关性仅通过如此测量的水活度即可确定。具体地，本文中的水活度使用水活度计(Labmaster，novasina)测量。在根据本发明的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的药物组合制剂中，归因于特定成分的杂质随水活度增大而增多。在药物组合制剂中随着水活度增大以显著水平增多的杂质可以是由瑞舒伐他汀产生的EP杂质D。如果药物组合制剂的水活度大于0.40，根据储存条件，其可容易超过ICH指南的杂质标准。因此，对于药物组合制剂的稳定性，应将水活度控制在0.40或更低，其是通过水活度评价而不是通过一般的含水量评价。用于控制药物组合制剂的水活度的方法没有特别地限制，但是根据本发明的药物组合制剂的水活度可以通过使药物组合制剂在一定水平的相对湿度的条件下静置一段时间来控制。根据本发明的一个实施方案，为了将药物组合制剂的水活度控制在0.40或更低，可使药物组合制剂在15％至25％相对湿度的条件下静置6小时或更久，优选8至15小时。当根据以上条件控制药物组合制剂的水活度时，可以在使药物组合制剂的物理和化学变化最小的同时有效地控制水活度。
由于为药物组合制剂中活性成分的依折麦布和瑞舒伐他汀具有不同的稳定pH条件，因此其在制备成药物组合制剂时可引起活性成分稳定性问题，例如依折麦布和瑞舒伐他汀的杂质增多。在瑞舒伐他汀的情况下，例如以下的为主要代谢物的杂质的产生可增加：(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸钙(下文中称为“5-氧代杂质”)或N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(下文中称为“内酯杂质”)。因此，可优选的是，依折麦布和瑞舒伐他汀以物理分离的状态存在。其中，物理分离的状态是指，在通过进行以使参考活性成分与其他活性成分分离的加工步骤获得的最终药物组合制剂中，参考活性成分保持区别于其他活性成分的状态。然而，这不包括其中预先将成分本身混合到混合过程中而不进行该加工步骤的情况。物理分离的状态可以通过例如使用制粒的物理分离、通过多层压片的物理分离、通过将每种片剂单独压片的物理分离、使用核-壳结构的物理分离等实现。根据本发明的一个实施方案，为了使依折麦布与瑞舒伐他汀物理分离，可以将依折麦布加工成单独的颗粒形式，然后与瑞舒伐他汀混合。此时，在甚至在药物组合制剂完成之后也如在加工步骤中那样维持其中除依折麦布之外的活性成分(瑞舒伐他汀)基本上不存在于颗粒中的状态的情况下，即使在药物组合制剂中在每个依折麦布颗粒的表面上存在依折麦布与瑞舒伐他汀接触的界面，也可以认为如本发明中所述在药物组合制剂中依折麦布与瑞舒伐他汀以物理分离的状态存在。在另一个实施方案中，药物组合制剂是通过在对依折麦布进行制粒加工之后将瑞舒伐他汀和氨氯地平与产生的依折麦布颗粒混合来获得。此时，在其中其他活性成分(瑞舒伐他汀和氨氯地平)基本上不存在于依折麦布颗粒中的情况下，可认为依折麦布与瑞舒伐他汀和氨氯地平以物理分离的状态存在。
用于产生依折麦布颗粒的方法不受特别限制，但是可优选地以湿状态产生颗粒。依折麦布是在酸性至弱碱性条件(例如体液)下具有约1ppm的低饱和溶解度的差溶解性药物。饱和溶解度和从开始溶出到饱和点的溶出速率可以是用于评价差溶解性药物的生物利用度的重要指标。由于湿颗粒可以以更快的速率达到饱和溶解度，因此对于差溶解性药物依折麦布可以实现高生物利用度。然而，由于湿颗粒可具有高水活度，因此可以通过降低其他成分的水活度来控制药物组合制剂的总水活度。
本发明的药物组合制剂除活性成分之外还可以包含制剂所需的一种或更多种可药用添加剂。具体地，依折麦布湿颗粒部分或瑞舒伐他汀混合部分可包含选自赋形剂、黏合剂、崩解剂和助流剂的一种或更多种可药用添加剂。根据本发明的一个实施方案，依折麦布颗粒部分和瑞舒伐他汀混合部分各自还可以按重量计每1份依折麦布包含按重量计0.5至50份的赋形剂、按重量计0.1至20份的黏合剂、按重量计0.1至10份的崩解剂和按重量计0.1至3份的助流剂。
这样的添加剂的种类和含量可以根据由本领域技术人员要制备的特定制剂的类型适当地选择。例如，赋形剂选自但不限于：乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素，及其组合；黏合剂选自但不限于：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮，及其组合；崩解剂选自但不限于：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，及其组合；以及助流剂选自但不限于：硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠，及其组合。
由于依折麦布如上文所述是一种差溶解性药物，因此依折麦布颗粒还可以包含增溶剂。优选地，可使用月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate，SLS)作为增溶剂。根据本发明的一个实施方案，月桂基硫酸钠可以以依折麦布颗粒中月桂基硫酸钠与依折麦布的重量比为0.15∶1至0.3∶1使用。当月桂基硫酸钠的量以小于0.15的重量比使用时，依折麦布的溶出速率显著降低。在另一方面，当月桂基硫酸钠的量以大于0.3的重量比使用时，根据月桂基硫酸钠增加改善依折麦布的溶出速率的效应不显著。另外，当以过量使用增溶剂时，可降低依折麦布颗粒的稳定性。
根据本发明的药物组合制剂还可以包含选自氨氯地平或其可药用盐、氯沙坦或其可药用盐、及其组合的一种或更多种成分。
根据本发明的药物组合制剂可包含氨氯地平或其可药用盐作为第三活性成分。氨氯地平的可药用盐的实例包括但必要地限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐以及樟脑磺酸盐，优选氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平樟脑磺酸盐。另外，本发明的氨氯地平包括氨氯地平外消旋体和(S)-氨氯地平。氨氯地平阻断钙通道，从而用于治疗心血管疾病，例如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。氨氯地平或其可药用盐的日剂量为5mg至20mg。
根据本发明的药物组合制剂可包含氯沙坦或其可药用盐作为第四活性成分。氯沙坦的可药用盐的实例包括但不仅仅限于氯沙坦钾盐。氯沙坦阻断为血管收缩剂物质的血管紧张素II与受体结合，从而有助于治疗高血压和心力衰竭；治疗缺血性外周循环障碍和心肌缺血(心绞痛)；预防心肌梗死之后发展心力衰竭；以及治疗糖尿病性神经病、青光眼，等等。氯沙坦或其可药用盐的日剂量为45mg至100mg。
由于依折麦布也可以与氨氯地平或氯沙坦以及瑞舒伐他汀反应而产生杂质，因此依折麦布分别与瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦以物理分离的状态存在。其中，物理分离的状态遵循上述说明。根据本发明的一个实施方案，当药物组合制剂包含氯沙坦时，可以优选地制备由包含依折麦布和瑞舒伐他汀的层和包含氯沙坦的层组成的双层片剂。然而，当药物组合制剂不包含氯沙坦时，其可以以更加多样化的形式配制。
当药物组合制剂包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦中的全部作为活性成分时，药物组合制剂可以以由以下组成的双层片剂的形式存在：第一层，其包含依折麦布或其可药用盐、瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及氨氯地平或其可药用盐；以及第二层，其包含氯沙坦或其可药用盐。在第一层中，依折麦布或其可药用盐以颗粒形式与瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及氨氯地平或其可药用盐以混合物存在。在第二层中，氯沙坦或其可药用盐以颗粒形式存在。双层片剂中的第一层和第二层可包含选自赋形剂、黏合剂、崩解剂和助流剂的一种或更多种可药用添加剂。
本发明提供了制备包含依折麦布或其可药用盐、以及瑞舒伐他汀或其可药用盐的药物组合制剂的方法。
根据本发明的制备药物组合制剂的方法包括以下步骤：i)产生包含依折麦布或其可药用盐的依折麦布颗粒；ii)将依折麦布颗粒与瑞舒伐他汀或其可药用盐混合以产生混合物；iii)使混合物在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低；以及iv)将水活度降低的混合物压片。可以在步骤ii)中将瑞舒伐他汀或其可药用盐与依折麦布颗粒、以及氨氯地平或其可药用盐混合。步骤iv)可包括压片成由以下组成的双层片剂：作为第一层的水活度降低的混合物和作为第二层的水活度降低的氯沙坦颗粒。其中，水活度降低的氯沙坦颗粒可以通过以下步骤制备：a)产生包含氯沙坦或其可药用盐的氯沙坦颗粒；以及b)使产生的氯沙坦颗粒在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低。制备方法的细节通过上述描述和以下实施例补充。
具体实施方式
在下文中，将描述一些优选的实施例以促进对本发明的理解。然而，提供以下实施例不是为了限制本发明，而是为了促进对本发明的理解。
实施例
实施例1：包含依折麦布和瑞舒伐他汀的片剂的制备
根据下表1中所示的组成制备包含依折麦布和瑞舒伐他汀作为活性成分的片剂。
具体地，将依折麦布与乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠置于流化床制粒机中并混合3分钟。向混合物添加其中将聚维酮溶解在水中的黏合剂溶液，并将混合物合并，进行制粒约50分钟。将制粒的产品在流化床干燥器中在45℃下干燥，并用0.6mm尺寸的筛子筛分，产生依折麦布颗粒。
将产生的依折麦布颗粒与具有表1混合部分中所述组成的混合物置于混合器中，并混合15分钟。然后，添加4mg的硬脂酸镁作为助流剂，并进一步混合5分钟。将混合的产品在25℃下在约20％相对湿度的条件下暴露约12小时，并用压片机(Autotab-200TR，ichihashi seiki)使所得产品经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
实施例2：包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平的片剂的制备
根据下表1中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平作为活性成分的片剂。
具体地，以与实施例1中相同的方式制备片剂，不同之处在于：与实施例1相比，向混合部分添加了氨氯地平苯磺酸盐。所制备片剂的硬度为约13kp。
实施例3：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表1中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦作为活性成分的双层片剂。
具体地，将氯沙坦钾与乳糖水合物、微晶纤维素和交联聚维酮置于混合器中，并混合20分钟。使用滚筒压缩机(TF-1-A60，Freund vector)在2MPa的油压、5rpm的进料速度和1rpm的滚筒转速的条件下将混合的产品压制而形成片状物(flake)。将形成的片状物用0.8mm尺寸的筛子筛分，产生氯沙坦颗粒。
向产生的氯沙坦颗粒添加3mg的硬脂酸镁，并在混合器中进一步混合5分钟，制备双层片剂的上层混合物。将实施例1中产生的依折麦布颗粒与具有表1混合部分中所述组成的混合物置于混合器中，并混合15分钟。向混合的产品添加4mg的硬脂酸镁，并进一步混合5分钟，制备双层片剂的底层混合物。将制备的上层混合物和底层混合物在温度为25℃且相对湿度为约20％的条件下暴露约12小时，然后用压片机使其经受约1,200kgf的压力而制备硬度为约20kp的双层片剂。
实施例4：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表1中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦作为活性成分的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备双层片剂，不同之处在于：与实施例3相比，依折麦布颗粒以与实施例3中制备氯沙坦颗粒的方法相同的方式制备。制备的双层片剂的硬度为约20kp。
实施例5：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的胶囊剂的制备
根据下表1中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦作为活性成分的双层片剂。
具体地，为了将活性成分填充到No.0胶囊的胶囊中，应用降低实施例3的组成中赋形剂的量。以与实施例3中相同的方式制备了依折麦布颗粒和氯沙坦颗粒。将制备的氯沙坦颗粒和1.5mg的硬脂酸镁置于混合器中，并混合5分钟。用压片机制备硬度为约13kp的片剂。另外，将具有下表1混合部分中所述组成的成分置于混合器中并混合15分钟。再将2mg的硬脂酸镁置于混合器中并混合5分钟，并将混合的产品在约20％相对湿度的条件下暴露约12小时。用压片机制备硬度为约7kp的片剂。将制备的两种片剂与依折麦布颗粒一起填充到No.0胶囊的胶囊中而制备胶囊剂。
根据实施例1至5的药物组合制剂的具体组成示于下表1中。
[表1]
Figure BDA0002687481550000111
Figure BDA0002687481550000121
实施例6：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表2中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平作为活性成分的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备片剂，不同之处在于：与实施例3相比，在依折麦布颗粒中，微晶纤维素的量调节至90.5mg，并且月桂基硫酸钠的量调节至1.5mg。制备的片剂的硬度为约20kp。
实施例7：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表2中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平作为活性成分的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备片剂，不同之处在于：与实施例3相比，在依折麦布颗粒中，微晶纤维素的量调节至89mg，并且月桂基硫酸钠的量调节至3mg。制备的片剂的硬度为约20kp。
根据实施例6和7的药物组合制剂的具体组成示于下表2中。
[表2]
Figure BDA0002687481550000141
实施例8：具有高水活度的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的片剂的制备
将获自实施例1的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露8小时，然后用压片机使其经受约1,200kgf的压力而制备硬度为约20kp的片剂。
实施例9：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平的片剂的制备
将获自实施例2的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露8小时，然后用压片机使其经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
实施例10：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
将获自实施例3的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露8小时，然后用压片机使其经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
比较例1：具有高水活度的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的片剂的制备
将获自实施例1的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露4小时，然后用压片机使其经受约1,200kgf的压力而制备硬度为约20kp的片剂。
比较例2：具有高水活度的包含依折麦布和瑞舒伐他汀的片剂的制备
用压片机使获自实施例1的最终混合之后的产品经受约1,200kgf的压力而制备硬度为约20kp的片剂。
比较例3：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平的片剂的制备
将获自实施例2的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露4小时，然后用压片机使其经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
比较例4：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀和氨氯地平的片剂的制备
用压片机使获自实施例2的最终混合之后的产品经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
比较例5：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
使获自实施例3的最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下暴露4小时，然后用压片机使其经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
比较例6：具有高水活度的包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
用压片机使获自实施例3的最终混合之后的产品经受约950kgf的压力而制备硬度为约13kp的片剂。
比较例7：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的单层片剂的制备
在如实施例3中那样产生依折麦布颗粒和氯沙坦颗粒之后，将制备的依折麦布颗粒和氯沙坦颗粒与具有上述表1中实施例3混合部分所述组成的混合物在混合器中混合15分钟。再添加7mg的硬脂酸镁并混合5分钟，然后用压片机制备硬度为约20kp的片剂。
比较例8：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
在如实施例3中那样产生依折麦布颗粒和氯沙坦颗粒之后，将制备的依折麦布颗粒和氯沙坦颗粒在混合器中混合15分钟。添加3mg的硬脂酸镁，并在混合器中进一步混合5分钟而制备双层片剂的上层混合物。将4mg硬脂酸镁添加至具有上表1中实施例3混合部分所述组成的混合物，并在混合器中进一步混合5分钟而制备双层片剂的底层混合物。用压片机使制备的上层混合物和底层混合物经受约1,200kgf的压力而制备硬度为约20kp的双层片剂。
比较例9：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表3中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备双层片剂，不同之处在于：与实施例3相比，氨氯地平苯磺酸盐和瑞舒伐他汀钙不是添加至混合部分而是添加至依折麦布颗粒。制备的双层片剂的硬度为约20kp。
比较例10：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表3中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备双层片剂，不同之处在于：与实施例3相比，氨氯地平苯磺酸盐不是添加至混合部分而是添加至依折麦布颗粒。制备的双层片剂的硬度为约20kp。
比较例11：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表3中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备双层片剂，不同之处在于：与实施例3相比，瑞舒伐他汀钙不是添加至混合部分而是添加至依折麦布颗粒。制备的双层片剂的硬度为约20kp。
根据比较例9和11的药物组合制剂的具体组成示于下表3中。
[表3]
Figure BDA0002687481550000181
Figure BDA0002687481550000191
比较例12：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表4中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备片剂，不同之处在于：与实施例3相比，在依折麦布颗粒中，微晶纤维素的量调节至92.0mg，并且月桂基硫酸钠的量调节至0mg。制备的片剂的硬度为约20kp。
比较例13：包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂的制备
根据下表4中所示的组成制备包含依折麦布、瑞舒伐他汀、氨氯地平和氯沙坦的双层片剂。
具体地，以与实施例3中相同的方式制备片剂，不同之处在于：与实施例3相比，在依折麦布颗粒中，微晶纤维素的量调节至91.0mg，并且月桂基硫酸钠的量调节至1.0mg。制备的片剂的硬度为约20kp。
根据比较例12和13的药物组合制剂的具体组成示于下表4中。
[表4]
Figure BDA0002687481550000201
Figure BDA0002687481550000211
比较例14：对照药物I
将包含氨氯地平苯磺酸盐的络活喜片(Norvasc Tab.)用作对照药物。
比较例15：对照药物II
将包含氯沙坦钾的科素亚片(Cozaar Tab.)用作对照药物。
比较例16：对照药物III
将包含瑞舒伐他汀钙的冠脂妥片用作对照药物。
比较例17：对照药物IV
将包含依折麦布的益适纯片(Exetrol Tab.)用作对照药物。
测试例
测试例1：实施例1至3和8至10以及比较例1至6的含水量的测量
使用含水量计(MA45，sartorius)测量从实施例1至3和8至10以及比较例1至6获得的片剂的含水量。结果示于下表5中。
[表5]
样品 含水量(％) 样品 含水量(％) 样品 含水量(％)
实施例1 2.81 实施例2 2.63 实施例3 2.94
实施例8 3.19 实施例9 2.63 实施例10 3.16
比较例1 2.84 比较例3 2.76 比较例5 3.06
比较例2 3.26 比较例4 2.94 比较例6 2.92
在上表5中，比较例2、4和6未在约20％相对湿度的条件下静置。在相同条件下，比较例1、3和5各自静置4小时，实施例8至10各自静置8小时，以及实施例1至3各自静置12小时。根据上表5，可以确定，在暴露4小时时，含水量为2.76％至3.06％，在暴露8小时时，含水量为2.63％至3.19％，以及在暴露12小时时，含水量为2.63％至2.94％。
作为结果，当将最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下静置时，片剂的含水量不受静置时间显著影响。
测试例2：实施例1至3和8至10以及比较例1至6的水活度的测量
使用水活度计(Labmaster，novasina)测量从实施例1至3和8至10以及比较例1至6获得的片剂的水活度。具体地，将四个片剂在25℃下粉碎成尺寸小于尺寸No.20的颗粒，并置于直径为4cm且高度为13mm的圆柱形容器中。然后，使用水活度计观察值的变化。在值变化在±0.001水平保持约1分钟时测量的值示于下表6中。
[表6]
样品 水活度 样品 水活度 样品 水活度
实施例1 0.196 实施例2 0.204 实施例3 0.208
实施例8 0.338 实施例9 0.341 实施例10 0.349
比较例1 0.419 比较例3 0.411 比较例5 0.428
比较例2 0.471 比较例4 0.472 比较例6 0.481
在上表6中，比较例2、4和6未在约20％相对湿度的条件下静置。在相同条件下，比较例1、3和5各自静置4小时，实施例8至10各自静置8小时，以及实施例1至3各自静置12小时。根据上表6，可以确定，在暴露4小时时，水活度为0.411至0.428，在暴露8小时时，水活度为0.338至0.349，以及在暴露12小时时，水活度为0.196至0.208。
作为结果，当将最终混合之后的产品在约20％相对湿度的条件下静置时，片剂的水活度随着静置时间增加而降低。
测试例3：实施例1、2、8和9以及比较例1至4的密度的测量
为了根据水活度比较临压片之前每种产品的颗粒特性，对实施例1、2、8和9以及比较例1至4中在临压片之前获得的产品测量的堆密度(g/ml)和振实密度(g/ml)示于图1中。其中，堆密度通过测量约5g至10g的颗粒质量，将颗粒小心地放入50mL量筒中并测量堆体积来计算。另外，振实密度通过将量筒拍打100次测量压紧状态的颗粒的体积来计算。
在药学领域，进行测试例3中的颗粒特性评价是为了在过程中需产生的半成品(颗粒或最终混合物)的生产期间而不是在制剂生产完成之后确定是否发生特定的问题。根据图1，当产品在约50％相对湿度的条件下静置时，产品的密度不受静置时间显著影响。换句话说，可以确定，生产过程期间水活度的变化难以通过密度测量方法来确定。
测试例4：实施例1至3和8至10以及比较例1至6的硬度的测量
为了根据水活度比较颗粒的可压片性，用硬度测试仪(TBH 425，Erweka)根据压片压力测量的实施例1至3和8至10以及比较例1至6中在临压片之前获得的产品的硬度示于图2中。
进行测试例4的可压片性评价是为了确定在片剂生产期间是否发生特定问题。根据图2，当将产品在约50％相对湿度的条件下静置并随后压片时，片剂的硬度不受静置时间显著影响。换句话说，可以确定，生产过程期间水活度的变化难以通过硬度测量方法来确定。
测试例5：实施例1至3和8至10以及比较例1至6的杂质的测量
将从实施例1至3和8至10以及比较例1至6获得的片剂分别包装在HDPE瓶中，并在60℃的苛刻条件下储存5天和10天。然后，在以下分析条件下分析杂质，并且瑞舒伐他汀EP杂质D的结果示于下表7中。
-分析条件-
柱：用3μm的十八烷基甲硅烷基化硅胶填充内径为4.6mm且长度为25cm的不锈钢管用于进行液相色谱法。
流动相：*7mM己烷磺酸钠/0.05％(v/v)磷酸∶乙腈(66∶34，v/v)
(*7mM己烷磺酸钠/0.05％(v/v)磷酸：取1.45g己烷磺酸钠(1-己烷磺酸钠一水合物)放入1L烧瓶中，并小心地添加0.5mL磷酸。添加纯化水以充分溶解，稀释并混合。)
检测器：紫外-可见吸收分光光度计(测量波长239nm)
流量：1.0mL/分钟
进样体积：10μL
柱温：40℃
[表7]
样品 水活度 初始 苛刻5天 苛刻10天
实施例1 0.196 0.02 0.12 0.19
实施例8 0.338 0.02 0.24 0.38
比较例1 0.419 0.02 0.36 0.64
比较例2 0.471 0.02 0.47 0.80
实施例2 0.204 0.02 0.13 0.20
实施例9 0.341 0.02 0.24 0.39
比较例3 0.411 0.02 0.37 0.62
比较例4 0.472 0.02 0.47 0.80
实施例3 0.208 0.02 0.13 0.20
实施例10 0.349 0.02 0.25 0.40
比较例5 0.428 0.02 0.38 0.65
比较例6 0.481 0.02 0.48 0.82
当将获自实施例1至3和8至10以及比较例1至6的片剂分别在苛刻条件下储存时，经确定，由氨氯地平、氯沙坦和依折麦布产生的杂质在所有时间点均小于LOQ(0.1％)。在由瑞舒伐他汀产生的杂质中，不管实施例和比较例的类型，除EP杂质D之外的所有剩余杂质也显示出类似的模式。在另一方面，为由瑞舒伐他汀产生的杂质的EP杂质D表现出随水活度增大杂质增多。考虑到根据ICH指南的杂质标准为0.5％，水活度为约0.41至0.43的比较例1、3和5确定在第10天超过了该标准，并且水活度为约0.47至0.48的比较例2、4和6确定在苛刻第5天的结果接近该标准。
为了确定水活度与杂质D之间的相关性，上表7中实施例3和10以及比较例5和6的结果示于图3中。从图3中确定，当片剂具有高水活度时，在苛刻条件下，杂质D的量以陡斜率增加。
测试例6：实施例3至5以及比较例7、8和14至16的溶出测试(氨氯地平、氯沙坦、瑞舒伐他汀)
对于在实施例3至5以及比较例7和8中产生的片剂、以及比较例14(氨氯地平的对照药物)、15(氯沙坦的对照药物)和16(瑞舒伐他汀的对照药物)的对照药物，在以下溶出条件和分析条件下评价了氨氯地平、氯沙坦和瑞舒伐他汀随时间的溶出速率，并且结果示于图4至6中。
-溶出条件-
溶出溶液：pH 6.8，900mL
仪器：USP桨法，50rpm
温度：37±0.5℃
-分析条件-
柱：用3μm的十八烷基甲硅烷基化硅胶填充内径为4.6mm且长度为25cm的不锈钢管用于进行液相色谱法。
流动相：*9mM己烷磺酸钠/0.05％(v/v)磷酸∶乙腈(52∶48，v/v)
(*9mM己烷磺酸钠/0.13％(v/v)磷酸：取1.86g己烷磺酸钠(1-己烷磺酸钠一水合物)放入1L烧瓶中，并小心地添加1.3mL磷酸。添加纯化水以充分溶解，稀释并混合。)
检测器：紫外-可见吸收分光光度计(测量波长254nm)
流量：1.3mL/分钟
进样体积：10μL
柱温：45℃
根据图4至6，经确定，实施例3至5和比较例8的氨氯地平和瑞舒伐他汀具有不同于氯沙坦的溶出速率。然而，由于氯沙坦的作用，其中将所有成分混合的比较例7的氨氯地平和瑞舒伐他汀显示出类似于氯沙坦的模式的缓慢溶出谱，其也显著不同于每种成分的对照药物(比较例14和16)的溶出谱。
测试例7：实施例3至7以及比较例7、8、12、13和17的溶出测试(依折麦布)
由于依折麦布是一种溶解性差的药物，并且显示出约10％或更低的溶出速率，因此依折麦布的溶出通过不同于测试例6的溶出条件的溶出条件确定。
对于在实施例3至7以及比较例7、8、12和13中产生的片剂、以及比较例17的对照药物(依折麦布的对照药物)，在以下溶出条件和测试例6的分析条件下评价了依折麦布随时间的溶出速率，并且结果示于图7和8中。
-溶出条件-
溶出溶液：0.1％聚山梨酯80，900mL
仪器：USP桨法，75rpm
温度：37±0.5℃
如测试例6中所示，基于图7中所示的结果比较了根据氯沙坦的存在或不存在的依折麦布的溶出模式。经确定，实施例3至7的依折麦布具有不同于氯沙坦的溶出模式。然而，由于氯沙坦的作用，其中将所有成分混合的比较例7的依折麦布和其中混合了氯沙坦的比较例8的依折麦布显示出类似于氯沙坦的模式的缓慢溶出谱，其也显著不同于对照药物(比较例17)的溶出谱。
作为测试例6和7的结果，经确定，在开发包含氨氯地平、氯沙坦、瑞舒伐他汀和依折麦布的药物组合制剂中，氨氯地平、瑞舒伐他汀和依折麦布应与氯沙坦以物理分离的状态存在。
作为根据广泛用作增溶剂的月桂基硫酸钠的量的依折麦布的溶出测试的结果，经确定，当月桂基硫酸钠的量为1.5mg至3mg时，依折麦布显示出类似于作为对照药物的比较例17的溶出谱。可以判断，对于溶解性差的药物依折麦布的溶出速率，需要作为增溶剂的月桂基硫酸钠的量超过一定量。
测试例8：实施例3至5和比较例7至11的杂质的测量
将获自实施例3至5和比较例7至11的片剂分别包装在HDPE瓶中，并在60℃的苛刻条件下储存5天和10天。然后，在测试例5的分析条件下分析杂质，并且结果示于下表8至11中。
[表8]
Figure BDA0002687481550000281
[表9]
Figure BDA0002687481550000282
[表10]
Figure BDA0002687481550000291
[表11]
Figure BDA0002687481550000292
在氨氯地平和瑞舒伐他汀的情况下，比较了最常产生的已知杂质。在氯沙坦和依折麦布的情况下，由于产生了未知峰，比较了总杂质。
在氨氯地平的情况下，通过将所有4种成分混合在一起而制备的比较例7和通过与依折麦布一起制粒而制备的比较例9至10的稳定性差。在氨氯地平的情况下，由于预期其与依折麦布反应，因此它们需要分开制备以确保稳定性。
在氯沙坦的情况下，通过将所有4种成分混合在一起而制备的比较例7和通过与依折麦布一起制粒而制备的比较例8的稳定性差。由于也预期氯沙坦与依折麦布反应，因此它们需要分开制备以确保稳定性。
在瑞舒伐他汀的情况下，在比较例7、9和11中确定杂质增多。特别地，在通过与依折麦布一起制粒而制备的比较例9和11中，杂质显著增多。由于也预期瑞舒伐他汀与依折麦布反应，因此它们需要分开制备以确保稳定性。
在依折麦布的情况下，在比较例7和8中确定杂质增多，并且其需要与氯沙坦分开制备以确保稳定性。
考虑到以上的所有结果，为了确保稳定性，依折麦布需要与氨氯地平、氯沙坦和瑞舒伐他汀以物理分离的状态存在。
应当理解，本发明的所有简单修改和变化都在本发明的范围内，并且本发明的具体保护范围将由所附权利要求书限定。

Claims (15)

1.药物组合制剂，其包含依折麦布或其可药用盐、以及瑞舒伐他汀或其可药用盐，
其中水活度为0.40或更低。
2.根据权利要求1所述的药物组合制剂，
其中所述依折麦布或其可药用盐与所述瑞舒伐他汀或其可药用盐以物理分离的状态存在。
3.根据权利要求2所述的药物组合制剂，
其中所述依折麦布或其可药用盐以颗粒形式与所述瑞舒伐他汀或其可药用盐以混合物存在。
4.根据权利要求3所述的药物组合制剂，
其中包含所述依折麦布或其可药用盐的颗粒还包含增溶剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合制剂，
其中所述增溶剂是月桂基硫酸钠。
6.根据权利要求5所述的药物组合制剂，
其中包含所述依折麦布或其可药用盐的颗粒中月桂基硫酸钠与依折麦布的重量比为0.15∶1至0.3∶1。
7.根据权利要求1所述的药物组合制剂，
其中所述药物组合制剂还包含选自以下的一种或更多种成分：氨氯地平或其可药用盐、氯沙坦或其可药用盐，及其组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合制剂，
其中所述依折麦布或其可药用盐分别与所述瑞舒伐他汀或其可药用盐、所述氨氯地平或其可药用盐、以及所述氯沙坦或其可药用盐以物理分离的状态存在。
9.根据权利要求8所述的药物组合制剂，
其中所述药物组合制剂以双层片剂的形式存在，所述双层片剂由以下组成：
第一层，其包含所述依折麦布或其可药用盐、所述瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及所述氨氯地平或其可药用盐；以及
第二层，其包含所述氯沙坦或其可药用盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合制剂，
其中在所述第一层中，所述依折麦布或其可药用盐以颗粒形式与所述瑞舒伐他汀或其可药用盐、以及所述氨氯地平或其可药用盐以混合物存在。
11.根据权利要求9所述的药物组合制剂，
其中在所述第二层中，所述氯沙坦或其可药用盐以颗粒形式存在。
12.制备根据权利要求1所述的药物组合制剂的方法，其包括以下步骤：
i)产生包含依折麦布或其可药用盐的依折麦布颗粒；
ii)将所述依折麦布颗粒与瑞舒伐他汀或其可药用盐混合以产生混合物；
iii)使所述混合物在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低；以及
iv)将水活度降低的混合物压片。
13.根据权利要求12所述的制备药物组合的方法，
其中在步骤ii)中，将所述瑞舒伐他汀或其可药用盐与所述依折麦布颗粒、以及氨氯地平或其可药用盐混合。
14.根据权利要求12所述的制备药物组合的方法，
其中步骤iv)包括压片成由以下组成的双层片剂：作为第一层的所述水活度降低的混合物和作为第二层的水活度降低的氯沙坦颗粒。
15.根据权利要求14所述的制备药物组合的方法，
其中所述水活度降低的氯沙坦颗粒通过以下步骤制备：
a)产生包含氯沙坦或其可药用盐的氯沙坦颗粒；以及
b)使产生的氯沙坦颗粒在15％至25％相对湿度的条件下静置以使水活度降低至0.40或更低。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102500643B1 (ko) * 2019-04-18 2023-02-16 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 복합제제
US20210346409A1 (en) * 2020-05-07 2021-11-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Covid-19 therapeutics and methods of treatment
GB2622822A (en) * 2022-09-28 2024-04-03 Novumgen Ltd A rapidly disintegrating tablet of rosuvastatin and its process of preparation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009024889A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
CN103585157A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 武汉武药科技有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法
US20170027871A1 (en) * 2013-11-29 2017-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin
US20170340569A1 (en) * 2012-05-01 2017-11-30 Althera Laboratories Ltd Oral Tablet Formulation Consisting Of Fixed Combination Of Rosuvastatin And Ezetimibe For Treatment Of Hyperlipidemia And Cardiovascular Diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150079373A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
EP3243506A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-15 Adamed sp. z o.o. Pharmaceutical composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009024889A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
US20170340569A1 (en) * 2012-05-01 2017-11-30 Althera Laboratories Ltd Oral Tablet Formulation Consisting Of Fixed Combination Of Rosuvastatin And Ezetimibe For Treatment Of Hyperlipidemia And Cardiovascular Diseases
CN103585157A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 武汉武药科技有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法
US20170027871A1 (en) * 2013-11-29 2017-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin

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