KR20210121599A - 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 - Google Patents

시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 Download PDF

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권택관
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Abstract

일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립을 포함하는 제1층; 및
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 습식과립을 포함하는 제2층을 포함하는 복합정제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제{A composite tablet containing sitagliptin, dapagliflozin, metformin}
본 출원은 활성성분으로서 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 저장 안정성이 우수하면서도 생산성이 높은 경구용 복합정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨 환자는 일반적으로 과체중, 복부비만, 고혈압을 동반하게 되며, 이로 인해 당뇨병은 고혈압, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸중 등 2차적인 만성질환 혹은 대사증후군을 야기하는 질병으로 알려져 있으며, 대한 당뇨병 학회의 진료지침에 따르면 증상 개선 증대를 위해 약물 병합 요법이 적극적으로 권고되고 있다. 특히 DPP-4 억제제 계열 약물과 SGLT-2 억제제 계열 약물의 병용은 최근 학계에서 당뇨병 치료에 있어 우수한 효능과 효과를 입증 받았고, 메트포르민(Metformin)과의 3제 치료까지도 연구되고 있는 분야이다.
시타글립틴(Sitagliptin)(제품명: 자누비아정)은 디펩티딜펩티다제-4(DPP-4) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진－7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다. 시타글립틴은 인크레틴이라는 위장관 호르몬의 분해를 억제하여 인슐린과 글루카곤을 조절하는 인크레틴의 기능이 체내에서 잘 이루어지도록 함으로써 혈당을 조절하며, 2형 당뇨병 환자에게 시타글립틴을 경구투여 시, HbA1c 레벨이 유의적으로 감소하고, 공복 시 혈당 및 식후 혈당 분비가 감소하는 것으로 알려져 있다.
다파글리플로진(Dapagliflozin)(제품명: 포시가정)은 나트륨-글루코스 공수송체 2(Sodium-Glucose linked transporter 2: SGLT-2) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 다파글리플로진은 신장에서 SGLT2를 선택적으로 억제하며, 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 수 있다. 원개발사인 아스트라제네카 아베에서 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 유효성분으로 하는 정제 형태(포시가정)로 시판 중이다.
메트포르민은 비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제로서, 2 형 당뇨병 환자의 치료에 주로 사용되는 경구용 항고혈당 약물이다. 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 예컨대 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 그러므로, 인슐린 저항성을 보이는 인슐린 비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다.
메트포르민은 이의 염산염으로서 글루코파지(GLUCOPHAGE, Bristol-Myers Squibb Company)의 정제(tablet)형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 글루코파지 정제는 500mg, 850mg, 또는 1000mg의 메트포르민 염산염을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2550mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위 내에서 이루어지고 있다. 메트포르민의 사용과 관련된 부작용은 복용 환자의 20 내지 30％에서 나타나는 식욕감퇴, 복부팽만감, 구역, 설사 등이며, 대부분 일과성으로 복용 후 2∼3주가 지나면 소실되는 경우가 많다. 설사나 심한 복부 팽만감 등이 소실되지 않으면 복용을 중단하는 것이 좋다. 드물게는 피부 발진과 두드러기 등이 생길 수 있다. 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 부분적으로 피할 수 있다.
당뇨병은 혈당조절, 부작용 등의 감소 등의 목적으로 한가지 이상의 항당뇨병약을 복합으로 투여하는 경우가 많다. 시타글립틴 및 다파글리플로진은 저혈당 위험이 없이 혈당을 강하시키는 주 효과 외에도, 시타글립틴의 경우 췌장베타세포 보호 효과, GLP-1 증가 효과가 있으며, 다파글리플로진의 경우 체중감소 효과, 혈압강하 효과가 있어 두 유효성분의 조합이 상승적인 효과를 나타냄이 임상적 결과로 소개되고 있다. 또한, 시타글립틴 단독, 또는 시타글립틴 및 메트포르민 이중 투여로 혈당 조절이 효과적이지 못한 경우, 다파글리플로진을 부가하여 시타글립틴, 메트포르민, 및 다파글리플로진 3중 투여가 혈당조절에 효과적일 수 있음이 보고되었다(Diabetes Care 2014 Mar; 37(3): 740-750).
또한, 당뇨병 환자의 경우 당뇨가 진행될수록 혈당 조절이 어려워 합병증을 동반하게 되며, 특히 노인 당뇨병 환자의 경우 고혈압, 비만, 고지혈증을 함께 앓고 있을 가능성이 높다. 이런 당뇨 환자의 특성 상 복약 순응도는 매우 중요한 요소이며, 복약 순응도의 저하는 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 환자의 치료율을 감소시키고, 개인 의료비 증가와 보험재정의 악화를 가져올 수 있다. 따라서, 주성분으로서 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민 모두를 포함하는 3중 복합정제 개발이 필요하다.
그런데 상기 복합정제의 개발은 각 주성분(API)의 물성의 차이로 인한 정제의 생산성, 안정성 등의 산적한 문제점들로 인해 어려움이 있다. 예를 들어 메트포르민은 정제 제조 시 흐름성 등의 문제로 인해 습식과립화를 필요로 하는데, 시타글립틴 및 다파글리플로진은 수분에 불안정한 특징이 있다. 또한, 다파글리플로진의 경우 밀도가 낮아 적은 양에도 불구하고 주성분의 부피가 커 생산성이 좋지 않으며, 다른 주성분 및 부형제와 층 분리가 발생할 가능성이 높다.
Diabetes Care 2014 Mar; 37(3): 740-750
일 양상은 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하면서, 저장 안정성이 우수하고 생산성이 높은 3중 복합정제를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 복합정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은,
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립을 포함하는 제1층; 및
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제2층을 포함하는 복합정제를 제공한다.
다른 일 양상은,
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 이들의 수화물, 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계;
얻어진 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 부형제를 함유하는 메트포르민 습식 과립을 제조하는 단계;
얻어진 메트포르민 습식 과립을 건조하는 단계;
건조된 메트포르민 습식 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 제1층으로, 제2 혼합부를 제2층으로 타정하는 단계를 포함하는, 일 양상에 따른 경구용 복합정제의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따르면, 시타글립틴 및 다파글리플로진 함유 제1층 및 메트포르민 함유 제2층을 하나의 제제에 모두 포함하면서, 주성분의 안정성을 확보할 수 있고, 캐핑이나 라미네이팅이 일어나는 등의 타정 장애가 발생하지 않아 생산성이 우수한 정제를 획득할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 이층정을 제조 시, 메트포르민 습식 과립의 수분 함량을 달리하여 제조된 이층정을 촬영한 사진이다.
도 2는, 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립 수분량을 포함하는, 일 구체예에 따른 이층정에 대해 측정된, 메트포르민 과립의 수분 함량(x축)에 따른 필요 타정압(y축)을 도시하여 나타낸 그래프이다.
도 3은, 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는, 일 구체예에 따른 이층정에 대해 측정된, 제2층에 함유된 콜로이드성 이산화규소 함량(x축)에 따른 이층정 수축률 차이(y축)을 도시하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 정제 사진 이다.
도 5는 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는, 일 구체예에 따른 이층정에 대해, 60℃ 가혹조건에서 시간의 경과에 따라 측정된, 시타글립틴의 총 유연물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는 이층정에 대해, 60℃ 가혹조건에서 시간의 경과에 따라 측정된, 다파글리플로진의 총 유연물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “이층정 수축률 차이”란 이층정의 각층의 수축률의 차이를 의미하며, 각 층의 수축률은 타정 직후의 정제 장축 직경과 40℃, 1시간 조건에서 보관 후 정제 장축 직경의 차이를 측정한 후, 타정 직후 정제 장축 직경 대비 비율을 계산하여 백분율로 나타내었다.
용어 “메트포르민의 습식과립 중의 수분 함량“이란 습식 과립 제조 후 건조 시 습식과립 중량에 대한 수분 중량을 백분율(%)로 나타낸 것이다.
용어 “필요 타정압”이란, 원하는 정제 경도를 갖기 위해 정제 제조과정에서 타정 시 필요한 타정압을 의미한다.
일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립을 포함하는 제1층; 및
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제2층을 포함하는 복합정제를 제공한다.
주성분인 상기 시타글립틴 및 다파글리플로진은 이들의 결정형, 수화물, 공결정, 용매화물, 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 제1층의 주성분인 메트포르민은 이들의 각각의 결정형, 공결정, 용매화물, 또는 이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염 수화물일 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 약제학적으로 허용가능한 다파글리플로진의 공결정일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 프로판디올 수화물일 수 있다. 일 구체예에서, 다파글리플로진 L-프롤린일 수 있다.
일 구체예에서 상기 메트포르민은 메트포르민 염산염 혹은 메트포르민 유리 염기일 수 있다.
본 명세서에서 시타글립틴, 다파글리플로진, 메트포르민 이라고 기재하여도, 상기 언급된 각각의 가능한 모든 염, 용매화물, 이성질체 모두를 포함함을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 일 양상에 따른 복합 정제는 시타글립틴 및 다파글리프로진을 함유하는 건식과립을 포함하는 제1층, 그리고 메트포르민을 함유하는 습식과립 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제2층을 포함한다. 시타글립틴 및 다파글리프로진은 메트포르민에 상대적으로 수분에 취약하므로, 이와 같이 이층정의 구조를 가짐으로써 주성분의 안정성을 도모할 수 있다. 또한, 메트포르민은 흐름성이 낮아 습식과립의 형태를 가짐으로써, 우수한 흐름성을 확보할 수 있으며, 따라서 상기 이층정을 제조 시 높은 생산성을 확보할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제1층 및 제2층의 수축율 차이가 1% 이내일 수 있다. 수축률의 차이가 1 %를 초과 시, 저장 과정에서 제1층 및 제2층 사이의 층분리가 일어날 수 있다 (시험예 1 참조).
일 구체예에서, 상기 제2층에 존재하는 콜로이드성 이산화규소는 메트포르민 주성분 대비 0.7~2.8 중량%로 존재하는 할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제2층의 메트포르민 습식과립은 수분 함량이 2.5~3.5 중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 메트포르민 주성분 대비 0.7~2.8 중량%로 존재하고, 상기 제2층의 메트포르민 습식과립은 수분 함량이 2.5~3.5 중량%일 수 있다.
상기 제2층은 콜로이드성 이산화규소를 함유함으로써 적절한 경도(20kp를 포함한 경도 범위 기재)를 갖는 복합정제를 제조할 수 있다. 실험 결과, 콜로이드성 이산화규소를 함유할 경우, 복합정제가 적절한 경도를 갖도록 하는 타정 시의 타정압을 낮출 수 있는 것으로 나타났다. 타정 시 타정압이 높을 경우, 정제의 캐핑 또는 라미네이팅 등의 타정 장애가 발생될 수 있는데, 콜로이드성 이산화규소를 함유함으로써 타정압을 낮출 수 있고 따라서 타정 장애 없이 적절한 경도를 갖는 이층정을 제조할 수 있는 것으로 확인되었다(시험예 2 참조). 또한, 실험 결과, 상기 콜로이드성 이산화규소는 그 함량이 메트포르민 주성분 대비 2.8 중량% 초과로 존재하는 경우, 가혹 4주에서 시타글립틴 및 다파글리플로진 모두에 대해 기준 초과 혹은 기준에 가까운 유연물질 증가를 보였다. 또한, 전반적으로 콜로이드성 이산화규소의 양이 증가할수록 시타글립틴 및 다파글리플로진의 유연물질이 증가하였다. 따라서, 콜로이드성 이산화규소의 양은 메트포르민 주성분에 대비 2.8 중량% 이내로 사용하는 것이 안정성을 확보할 수 있는 것으로 평가되었다(시험예 3).
상기 제2층의 메트포르민 습식과립은 수분 함량에 따라 생산성 및 각층간의 수축율의 차이에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 메트포르민 습식과립이 수분을 3.5% 초과하여 함유할 경우, 이층정을 타정 시에는 타정장애가 발생하지 않았으나, 정제를 코팅할 때 및 가속, 가혹 조건에서 제1층 및 제2층 간의 수축율 차이가 약 1%를 초과하는 것으로 나타나 층분리가 발생하는 것으로 확인되었다. 또한, 메트포르민 습식과립이 수분을 2.0%에 미달하여 함유할 경우, 수분이 부족하여 타정 시 정제의 경도가 확보되지 않고 쉽게 파손되는 것으로 나타났다 (시험예 1 참조). 또한, 메트포르민 습식과립의 수분 함량이 증가할수록 복합정제가 원하는 경도를 갖도록 하기 위해 필요한 타정압, 즉 필요 타정압을 낮출 수 있는 것으로 나타났다. 타정 시 타정압이 높을 경우, 정제의 캐핑 또는 라미네이팅 등의 타정 장애가 발생될 수 있는데, 수분을 적절하게 함유함으로써 타정압을 낮출 수 있고 따라서 타정 장애 없이 적절한 경도를 갖는 이층정을 제조할 수 있는 것으로 확인되었다 (시험예 2 참조).
따라서, 상기 이층정은 메트포르민 함유 제2층에 콜로이드성 이산화규소를 함유함으로써 타정 장애가 발생하지 않아 생산성이 높고, 저장 시 층 분리 등이 일어나지 않는 물리적 안정성을 확보할 수 있으면서도, 저장 시 유연물질의 발생이 기준치 이내로 유지되어 화학적 안정성까지 가질 수 있다. 따라서, 상기 이층정은 생산성 및 안정성이 우수한 복합정제로서 제조될 수 있는 것으로 확인되었다.
일 구체예에서, 상기 제1층은 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제 중에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 예컨대 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨 이다.
일 구체예에서, 상기 희석제는 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 붕해제는 예컨대 크로스포비돈, 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다.
일 구체예에서, 상기 제1층은 미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 스테아릴산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제2층은 희석제, 결합제, 서방화 담체, 활택제 및 이의 혼합물에서 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 미세결정셀룰로스, 무수인산수소칼슘, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방화 담체는 당해 기술분야에 공지되어 이는 임의의 서방화 담체일 수 있다. 상기 서방화 담체는 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 글리세릴디스테아레이트, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 서방화 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910, 및 로커스트빈 검의 조합이다. 상기 서방화 담체는 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 10 내지 50 중량부, 구체적으로는 약 20-40 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘 이다.
일 구체예에서, 상기 복합 정제는 60℃ 가혹 조건 하에서 4주 동안 보관 시, 시타글립틴 유연물질의 총 함량이 0.2 중량% 이하이고, 다파글리플로진 2 중량% 이하인 것인 경구용 복합정제이다.
상기 복합 정제는 단위 제형 당 상기 시타글립틴을 시타글립틴 유리염기로서 25~100 mg, 다파글리프로진을 유리염기로서 5~10 mg, 및 메트포르민을 유리염기로서 500~1000 mg 의 양을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 복합정제는 단위 제형당 유리염기로서 메트포르민을 500 mg, 750 mg, 850 mg, 또는 1,000 mg 함유하고, 시타글립틴 50 mg, 및 다파글리프로진 5 mg을 함유할 수 있다.
상기 복합정제는 시타글립틴 및 다피글로플로진을 함유하는 건식 과립을 제1층으로 하고, 상기 메트포르민을 함유하는 습식 과립을 제2층으로 하여 이층정의 형태로 타정함으로써 형성될 수 있다.
상기 이층정은 외부 표면에 필름코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름코팅층은 속방성을 나타내는 임의의 필름코팅제 및 착색제를 포함할 수 있다. 상기 필름코팅제로는 HPC 및 HPMC의 혼합물, 또는 폴리비닐알콜(PVA) 및 PEG(폴리에틸렌글리콜)의 혼합물 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 착색제로는 이산화티타늄, 산화철 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상업적으로 시판되는 대표적인 필름코팅제로는 Opadry®가 있다. 상기 필름코팅층은 맛을 차폐하는 역할 및 최종적인 복합정제에 안정성을 부여하는 역할을 할 수 있다.
상기 이층정은 시타글립틴, 다파글리플로진, 또는 메트포르민 단독 혹은 2종 복합으로는 충분히 제어되지 않는 2형 당뇨병의 성인 환자, 또는 이미 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민의 3중 병용 치료를 받고 있는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 삼층정은 함유하는 주성분의 함량에 따라 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여할 수 있다.
다른 일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 이들의 수화물, 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계;
얻어진 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 부형제를 함유하는 메트포르민 습식 과립을 제조하는 단계;
얻어진 메트포르민 습식 과립을 건조하는 단계;
건조된 메트포르민 습식 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 제1층으로, 제2 혼합부를 제2층으로 타정하는 단계를 포함하는, 상기 일 양상에 따른 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 복합정제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합정제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 제1층 제조 단계에서 건식 과립화하는 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건식과립 제법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 건식 과립화는 주성분, 희석제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제2층 제조 단계에서 습식 과립화하는 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 습식과립 제법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 메트포르민 습식 과립의 건조는 수분 함량이 2.5~3.5 중량%이 되도록 수행할 수 있다.
상기 복합정제의 제조방법에 수반되는 각 단계의 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 이층정 제조 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 이층정 제조 시 이층정 타정에 필요한 필요 타정압은 약 2,000~2,500 KN 이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 메트포르민층 수분량에 따른 평가
(1) 샘플 제조방법
시타글립틴, 다파글리플로진, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소디움 및 스테아릴나트륨 푸마르산염을 20호체에 체과를 내려 큰 덩어리를 분쇄시키고, 잘 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 컴팩터로 압력을 가하여 슬러그를 제조한다. 제조한 슬러그를 20호체로 정립하여 건식과립을 제조한다. 제조한 건식과립에 활택제로 스테아릴나트륨 푸마르산염을 사용하여 혼합하여 제1층부 최종 혼합부를 제조한다.
한편, 메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 로커스트 빈 검류를 체과를 내린 후, 고속과립제조기를 사용하여 물을 결합액 용매로 한 습식과립을 제조한다. 제조된 과립을 유동층 건조기로 수분 기준에 맞게 건조한 후, 정립기를 사용하여 정립한다. 콜로이드성 이산화규소를 체과내린 후 제조한 과립과 혼합하고, 마찬가지로 식물성 스테아르산 마그네슘을 체과하여 제2층부 최종 혼합부를 제조한다.
상기 제1층부와 제2층부를 이층정 타정기를 이용하여 적절한 경도에 맞게 타정하고 외피코팅을 진행한다.
(2) 수축률 및 생산성 평가
상기 샘플 제조방법에 따라 하기 표 1의 조성으로 실시예 1,2,3,4 및 비교예 1,2,3의 이층정을 제조하였다. 제조 과정에서, 메트포르민 과립을 제조 시, 건조 공정에서 건조시간에 따라서 수분을 조절하여 메트포르민 과립층의 수분 양을 하기 표 1에서와 같이 조절하였다. 또한, 이층정 타정기에서 타정 시 2000KN의 일정한 타정압으로 타정 진행하여 각 이층정을 제조하였다.
Figure pat00001
그 결과 제조된 정제에 대해, 각 층의 수축률을 측정하였다.
각 층의 수축률은 타정 직후의 정제 장축 직경과 40℃, 1시간 조건에서 보관 후 정제 장축 직경의 차이를 측정한 후, 타정 직후 정제 장축 직경 대비 비율을 계산하여 백분율로 나타내었다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 또한, 각 정제의 성상을 관찰하여 경도와 마손도를 비교하였다. 각 정제를 촬영한 사진을 도 1에 나타내었다.
Figure pat00002
상기 표 2 및 도 1의 결과에 따르면, 메트포르민 과립층(하층부)의 수분이 4.0% 이상일 경우(비교예 1)에는 생산성에는 문제가 없었으나, 정제를 코팅할 때 및 가혹, 가속 조건에서 상, 하층부의 수축률 차이로 인한 층분리를 확인하였다. 또한, 수분이 2.0% 미만일 경우(비교예 2, 3)에는 일정한 타정압에서 수분이 부족하여 정제의 경도가 확보되지 않고 정제가 쉽게 파손되는 현상을 확인하였다. 메트포르민 과립층(하층부)의 수분이 2.0 내지 3.5 중량%인 경우에는 충분한 경도가 확보되면서 층분리 현상도 관찰되지 않았다.
시험예 2: 콜로이드성 이산화규소 양에 따른 수축률 평가
상기 시험예 1에서의 제법 및 표 1의 처방과 동일하게 하되, 메트포르민 과립층 수분량 및 콜로이드성 이산화규소의 함량을 하기 표 3의 조건으로 하고, 제조된 이층정이 동일한 경도(20 kp)를 갖도록 타정함으로써 하기 실시예 5~19의 정제를 제조하였다. 이때, 동일한 경도(20 kp)를 갖도록 각 이층정을 타정 시 필요한 타정압을 측정하였으며, 타정 후 각 정제의 성상을 관찰하여 타정 장애 여부를 관찰하였다. 또한, 제조된 이층정의 수축률 차이를 상기 시험예 1에서와 동일한 방법으로 평가하였다.
각 이층정에 대한 필요 타정압 및 정제의 수축율 차이를 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 또한, 상기 평가 결과 얻어진 필요 타정압 및 정제 수축율 차이 데이터를 기초로, 메트포르민 과립층의 수분 함량에 따른 필요 타정압을 도 2에 도시하였고, 콜로이드성 이산화규소의 함량에 따른 정제 수축율의 차이를 도 3에 도시하였다. 제조된 복합정제의 성상을 관찰한 결과, 실시예 5~13 및 실시예 17~19의 경우 타정 장애 없이 매끈한 정제가 생성되었으며(도 4: 실시예 6의 정제 사진), 실시예 14~16의 경우만이 캐핑이나 라미네이팅이 일어나는 등의 타정 장애가 나타났다.
Figure pat00003
Figure pat00004
도 2는, 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는 이층정에 대해 측정된, 트포르민 과립층의 수분 함량(x축)에 따른 필요 타정압(y축)을 도시하여 나타낸 그래프이다.
도 3은, 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는 이층정에 대해 측정된, 콜로이드성 이산화규소 함량(x축)에 따른 정제 수축률 차이(y축)을 도시하여 나타낸 그래프이다.
도 2의 결과에 따르면, 20kp의 동일한 경도를 확보하기 위해서는 메트포르민 과립의 수분이 증가할수록 필요 타정압이 줄어드는 것으로 나타났다. 또한 동일한 과립 수분을 기준으로 보면, 콜로이드성 이산화규소의 양이 증가할수록 필요한 타정압이 감소하였다. 또한, 실시예 14, 15, 및 16의 경우에는 타정압이 2500 KN 이상인 것으로 나타났으며, 타정압이 2500 KN 이상인 경우에는 이층정 타정시 과한 타정압으로 인한 정제 내 공기 방출 등의 원인으로 캐핑이나 라미네이팅이 일어나는 등의 타정 장애가 생기게 되므로, 타정압이 2500 KN 이하의 실시예가 적합한 것으로 확인되었다.
또한, 도 3의 결과에 따르면, 각 메트포르민 과립 수분에서 콜로이드성 이산화 규소의 양이 증가할수록 정제 수축률 차이가 감소하는 경향이 나타났다.
상기 도 2 및 3의 결과를 종합하면, 실시예 5~13 및 실시예 17~19에 해당하는 메트포르민 과립 수분 함량 2.5~3.5 중량%에서 콜로이드성 이산화규소가 메트포르민 주성분 대비 0.7~3.5 중량%의 양을 포함할 경우 타정성과 정제 수축률 차이에 문제가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 시험에 1에서의 결과인 도 1에 따르면, 실시예 4의 경우 타정압을 다소 2000 KN으로 조정함으로써, 타정성 및 정제 수축율 차이(기준: 1% 이하)에 문제가 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 메트포르민 과립 수분 함량 2.5~3.5 중량%에서 콜로이드성 이산화규소를 메트포르민 주성분 대비 0.7~3.5 중량%의 양을 포함하면서, 타정압을 2500 KN 이하, 구체적으로는 2000~2500 KN으로 조정하면, 타정성 및 정제 수축율 차이에 문제가 없는 복합정제를 획득할 수 있는 것으로 평가되었다.
시험예 3: 콜로이드성 이산화규소 양에 따른 유연물질 평가
상기 실시예 5~7 및 비교예 17~19에 대하여 시타글립틴 및 다파글리플로진의 유연물질의 양의 평가함으로써, 콜로이드성 이산화규소 양에 따른 복합정제의 경시적인 안정성을 평가를 진행하였다. 구체적으로는, 각 이층정에 대해 60℃ 가혹조건에서 1, 2, 및 4 주 경과 시에 각각 주성분에 대한 총 유연물질을 측정하였다.
유연물질의 측정방법은 하기와 같다.
샘플 제조
실시예에서 제조한 정제 5정을 취하여 무게를 정밀히 달아 1000 mL 용량플라스크에 넣고 마그네틱 바와 희석액 약 600 mL을 넣어 60분간 교반하여 충분히 용해한 후, 마그네틱 바를 꺼내고 희석액으로 표선을 맞추었다. 이 액을 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 검액으로 하였다. 아래 조건에서 시험하였다.
이동상
A액 : pH 3.0 완충액, B액 : 아세토니트릴(ACN)
희석액
이동상 A액 : 이동상 B액 = 60 : 40
HPLC 조건
컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.7 μm의 크로마토그래프용 C18 phases를 충진한 컬럼
펌프 : 0.8 mL/min
주입 부피 (Injection Vol.) : 10uL
UV 램프 : 220 nm
분석시간 : 80 min
Figure pat00005
그 결과를 하기 표 6 및 7에 나타내고, 도 5 및 6에 그래프로 도시하였다.
도 5는 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는 이층정에 대해, 60℃ 가혹조건에서 시간의 경과에 따라 측정된, 시타글립틴의 총 유연물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 다양한 함량의 콜로이드성 이산화규소 및 메트포르민 과립층 수분량을 포함하는 이층정에 대해, 60℃ 가혹조건에서 시간의 경과에 따라 측정된, 다파글리플로진의 총 유연물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
Figure pat00006
Figure pat00007
미국약전(USP) 및 기존 시판 단일제의 기준을 적용하여 시타글립틴의 경우 총 유연물질 0.2% 이내, 다파글리플로진의 경우 총 유연물질 2.0% 이내를 기준으로 설정하였다.
상기 표 6~7 및 도 5~6의 결과에 따르면, 콜로이드성 이산화규소를 2.8 중량% 이하로 함유하는 실시예 5, 6, 및 7의 경우 시타글립틴 및 다파글리플로진에 대해 모두 가혹 4 주 시점까지 기준 이내의 유연물질 증가를 보였다. 이에 반해, 콜로이드성 이산화규소를 3.5 중량% 함유하는 실시예 17, 18, 및 19의 경우, 가혹 4주에서 시타글립틴 및 다파글리플로진 모두에 대해 기준 초과 혹은 기준에 가까운 유연물질 증가를 보였다. 또한, 전반적으로 콜로이드성 이산화규소의 양이 증가할수록 시타글립틴 및 다파글리플로진의 유연물질이 증가하였다. 따라서, 콜로이드성 이산화규소의 양은 2.8 중량% 이내로 사용하는 것이 안정성을 확보할 수 있는 것으로 평가되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
    다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립을 포함하는 제1층; 및
    메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제2층을 포함하는 복합정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제1층 및 제2층의 수축율 차이가 1% 이내인 것인 복합정제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 메트포르민 주성분 대비 0.7~2.8 중량%로 존재하는 것인 복합정제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제2층의 메트포르민 습식과립은 수분 함량이 2.5~3.5 중량%인 것인 복합정제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 메트포르민 주성분 대비 0.7~2.8 중량%로 존재하고, 상기 제2층의 메트포르민 습식과립은 수분 함량이 2.5~3.5 중량%인 것인 복합정제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층은 주성분으로서 시타글립틴 시타글립틴 인산염 및 다파글리플로진 L-프롤린을 함유하는 것인 복합정제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 제2층은 주성분으로서 메트포르민 유리 염기를 함유하는 것인 복합정제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 제1층은
    미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 스테아릴산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함하는 것인 복합정제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 제2층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 미세결정셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함하는 것인 복합정제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 복합정제를 60℃ 가혹 조건 하에서 4주 동안 보관 시, 시타글립틴 유연물질의 총 함량이 0.2 중량% 이하이고, 다파글리플로진 2 중량% 이하인 것인 경구용 복합정제.
  11. 제 1 항에 있어서, 단위 제형당 상기 시타글립틴을 시타글립틴 유리염기로서 25~100 mg, 다파글리프로진을 유리염기로서 5~10 mg, 및 메트포르민을 유리염기로서 500~1000 mg 의 양으로 함유하는 것인 경구용 복합정제.
  12. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 이들의 수화물, 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
    상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계; 및
    얻어진 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
    메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 부형제를 함유하는 메트포르민 습식 과립을 제조하는 단계;
    얻어진 메트포르민 습식 과립을 건조하는 단계;
    건조된 메트포르민 습식 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
    이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 제1층으로, 제2 혼합부를 제2층으로 타정하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합정제의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 제1층 제조 단계에서 건식 과립화하는 단계는 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 메트포르민 습식 과립의 건조는 수분 함량이 2.5~3.5 중량%이 되도록 수행하는 것인 제조방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 타정하는 단계에서 2층정 타정에 필요한 필요 타정압은 2,000~2,500 KN인 것인 제조방법.
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