CN108245491A - 一种依折麦布组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依折麦布组合物的制备方法，具体涉及将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇水溶液后再溶解依折麦布，加入辅料湿法制粒，干燥、整粒、压片，所得组合物体外溶出与益适纯
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种依折麦布组合物的制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是发达国家人群的主要死亡原因之一，该疾病与多种因素相关，内皮损伤、血脂紊乱及慢性炎症是动脉粥样硬化病理形成的关键因素。动脉粥样硬化的成因也与长期的高脂血症有关，使用他汀类药物可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，延缓动脉粥样硬化进程，减少心血管事件的发生率。
依折麦布(ezetimibe)具有如式Ⅰ的结构，化学名为：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠粘膜的刷状缘，特异性结合于肠粘膜上转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布主要作为他汀类药物的联合用药，与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当二者合用时，可产生协同作用，强效降低血浆LDL-C水平。
1988年Schering-Plough(现Merck)开发了依折麦布片，2002年获得FDA批准，同年在美国上市，2003年在中国上市，商品名为用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症。
依折麦布本身稳定性良好，难溶于水，故而如何增加组合物的溶出度和体内生物利用度是关注的焦点。难溶性药物增溶最常用减小粒径的方法，如微粉化，但微粉化后的缺点是药物容易聚团，即使过筛等方式处理也无法改善，聚团后不仅给实际操作带来不便，也容易出现分布不均、溶出提高不明显等情况。
而其他的诸如采用超临界二氧化碳流体对依折麦布加工、药物微粒包衣载体等方法在大生产时存在诸多问题，难以实现。
将依折麦布分散在溶剂中以混悬剂的方式，或将依折麦布溶解于溶剂中，加入辅料制粒，均不能达到溶出与一致，质量标准介质中终点溶出低于95％，未能溶出完全。
研究的溶出曲线发现，不同批次之间存在较明显差异；按照常规湿法制粒、直接压片等工艺制备的依折麦布片同样存在溶出曲线重现性差的情况，表明所采用的工艺可控性较差。
在对依折麦布组合物的制备方法进行深入研究后，我们发现，将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇水溶液后，再加入依折麦布溶解得依折麦布溶液，加入填充剂、崩解剂、表面活性剂等辅料混合物进行湿法制粒，干燥后整粒，加入润滑剂总混，压片，得到的组合物体外溶出与 相当，且多批次间溶出差异非常小、质量稳定，且该方法操作简单，对设备要求不高，易实现产业化规模的放大与正式生产。
发明内容
本发明提供了一种依折麦布组合物的制备方法，通过如下技术方案实现：
将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇水溶液，再加入依折麦布溶解得依折麦布溶液，加入填充剂、崩解剂、表面活性剂等辅料混合物进行湿法制粒，干燥后整粒，加入润滑剂总混，压片。
更进一步的，聚乙烯吡咯烷酮溶解完全后再加入依折麦布溶解。
再进一步的，聚乙烯吡咯烷酮选自K25、K30、K60或K90的一种或多种。
再进一步的，乙醇水溶液为含质量百分比为75％～100％乙醇的水溶液。
再进一步，湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌1～5min后，开启低剪切加入依折麦布溶液，溶液加入完毕后开启高剪切1～5min，出料，摇摆制粒机16～30目筛网制粒。
再进一步的，颗粒干燥温度为30℃～70℃，优选为40℃～60℃；摇摆制粒机16～30目筛网整粒。
再进一步的，所述依折麦布占组合物总重量的比例为2％～15％，优选为5％～10％；所述聚乙烯吡咯烷酮占组合物总重量的比例为0.5％～8％，优选为1％～6％；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.01％～10％，优选为0.1％～8％；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉、淀粉-乳糖中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为5％～80％，优选为10％～70％；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.5％～10％，优选为1％～8％；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.1％～5％，优选为0.5％～3％。
本发明的优势在于，采用简便易行的方法，使得组合物的溶出与相似，且解决了依折麦布片容易出现的溶出曲线批间差异大的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1
表1依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将依折麦布与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
表2依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过60目筛，将依折麦布溶解于95％乙醇，得依折麦布溶液；将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入依折麦布溶液制软材，20目制粒，50℃干燥，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
表3依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过60目筛，将聚乙烯吡咯烷酮K30溶解于95％乙醇，再加入依折麦布溶解，得依折麦布溶液；将十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入依折麦布溶液制成软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例4
表4依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过40目筛，将聚乙烯吡咯烷酮K90溶解于乙醇，再加入依折麦布溶解，得依折麦布溶液；将甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入依折麦布溶液制软材，24目制粒，40℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例5
表5依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过60目筛，将聚乙烯吡咯烷酮K25溶解于75％乙醇，再加入依折麦布溶解，得依折麦布溶液；将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆混合，加入依折麦布溶液制软材，20目制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例6
表6依折麦布片剂
制备过程：将辅料分别过60目筛，将聚乙烯吡咯烷酮K30、K90溶解于85％乙醇，再加入依折麦布溶解，得依折麦布溶液；将乳糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入依折麦布溶液制软材，20目制粒，50℃干燥，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例7溶出曲线考察
按2015版中国药典四部通则，采用桨法，转速60转/分，温度37±0.5℃，以pH1.0盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水(均含0.3％十二烷基硫酸钠)为介质，HPLC测定溶出度，结果显示：样品3～6的依折麦布与的体外溶出在四种介质中均相似。
表7实施例1～6的依折麦布溶出曲线(％)
实施例8批次间溶出曲线考察
按2015版中国药典四部通则，采用桨法，转速60转/分，温度37±0.5℃，以pH4.5醋酸盐缓冲液(含0.3％十二烷基硫酸钠)为介质，HPLC测定实施例1、3、5的多批溶出曲线，结果显示：实施例3和5的依折麦布片溶出曲线批间差异小，工艺稳定性优于实施例1和
表8实施例1、3、5及的依折麦布批次间溶出曲线(％)
Claims (7)
1.一种依折麦布组合物的制备方法，其特征在于：将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇水溶液，再加入依折麦布溶解得依折麦布溶液，加入填充剂、崩解剂、表面活性剂等辅料混合物进行湿法制粒，干燥后整粒，加入润滑剂总混，压片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：聚乙烯吡咯烷酮溶解完全后再加入依折麦布溶解。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯吡咯烷酮选自K25、K30、K60或K90的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：乙醇水溶液为含质量百分比为75％～100％乙醇的水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌1～5min后，开启低剪切加入依折麦布溶液，溶液加入完毕后开启高剪切1～5min，出料，摇摆制粒机16～30目筛网制粒。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：颗粒干燥温度为30℃～70℃，优选为40℃～60℃；摇摆制粒机16～30目筛网整粒。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述依折麦布占组合物总重量的比例为2％～15％，优选为5％～10％；所述聚乙烯吡咯烷酮占组合物总重量的比例为0.5％～8％，优选为1％～6％；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.01％～10％，优选为0.1％～8％；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉、淀粉-乳糖中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为5％～80％，优选为10％～70％；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.5％～10％，优选为1％～8％；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种，其用量占组合物总重量的比例为0.1％～5％，优选为0.5％～3％。
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