CN105213340A - 一种依折麦布片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种依折麦布片及其制备方法，所述依折麦布片按重量份数计，包括：依折麦布10份，崩解剂10份，增溶剂2份，填充剂55-70份，微晶纤维素5-15份，粘合剂5份，润滑剂0.5份。本发明所揭示的依折麦布片能够有效地降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高了依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动；同时该依折麦布片的制备方法，简化了生产工艺，能够适应大规模工业化生产。

Description

一种依折麦布片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种依折麦布片及其制备方法。

背景技术

依折麦布片是一种强效降血脂药物，是先灵葆雅及美国默沙东公司共同研发的，是目前上市的唯一选择性胆固醇吸收抑制剂。依折麦布是白色晶体粉末，极易溶于乙醇、甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺，略溶于乙腈，不溶于水。依折麦布的熔点约为163℃，在室温下较为稳定。依折麦布在临床上主要用于治疗原发性高胆固醇血症，可以单独或者和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。依折麦布主要通过作用于小肠实现对胆固醇吸收的抑制作用，不会对其它营养物质的吸收造成影响，病人对其耐受性要优于其它降脂药，不良反应较少。

依折麦布在BCS分类系统中属于Ⅱ类药，具有溶解性低、渗透性高的特点。目前，常常将依折麦布制成片剂，依折麦布片剂在服用的过程中，药物要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效。市售制剂在胃液中释放的差异性较大，体内吸收情况波动较大，对该药的生物利用度造成不利影响。因此，从辅料及工艺方面进行改进，从而降低制剂释放的差异性，改善生物利用度的稳定性，在依折麦布的研究中具有重要的意义。

CN201410158848.7公开了一种依折麦布片的制备方法，其通过将羟丙基纤维素和依折麦布片溶于乙醇，将甘露醇溶于水溶液中，以临界二氧化碳流体压力10～50MPa，温度35～60℃条件下得到羟丙基纤维素、依折麦布、甘露醇的超细颗粒混粉，再与药学上可接受的辅料混合进行粉末直压。本发明加快了依折麦布的溶出，但设备昂贵，不适于工业化生产。

CN201510187354.6公开了一种依折麦布片剂。该片剂含有依折麦布、聚乙二醇、共聚维酮，将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入依折麦布，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学可接受的辅料上制粒，压片。该方法工艺简单，不需添加表面活性剂，也不需要微粉化处理，得到的制剂药物溶出速度快。

然而，现有技术中的依折麦布片在胃液中的释放差异性较大，体内吸收波动较大，同时现有技术中的依折麦布片的溶出度的RSD比较大，从而导致依折麦布片的在人体内部的药效无法持续平稳的释放，如果依折麦布片的溶出度过快，则会导致对人体器官及组织的伤害，在药理上具有一定的副作用。

因此，有必要对现有技术中的依折麦布片的组分及其制备方法做出该改进，以解决上述技术瑕疵。

发明内容

本发明的目的在于公开一种依折麦布片用以降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低依折麦布片在体内吸收的波动；本发明的另一个目的在于以及该依折麦布片的制备方法，用以简化依折麦布片的生产工艺，以适应大规模工业化生产。

为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种依折麦布片，按重量份数计，包括：

依折麦布10份，崩解剂10份，增溶剂2份，填充剂55-70份，微晶纤维素5-15份，粘合剂5份，润滑剂0.5份。

在一些实施例中，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施例中，增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施例中，填充剂为淀粉、糊精、乳糖、碳酸钙中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施例中，微晶纤维素包括微晶纤维素101、微晶纤维素102、微晶纤维素105。

在一些实施例中，微晶纤维素102的粒径分布为粒径D₁₅：48±2.4μm，D₈₅：65±1.5μm，所述微晶纤维素102的孔隙率为(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

在一些实施例中，粘合剂为明胶溶液、聚维酮K30水溶液、蔗糖溶液中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施例中，聚维酮K30水溶液的浓度为15～25％。

在一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

为实现上述第二个发明目的，本发明还公开了依折麦布片的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)将填充剂、崩解剂、增溶剂分别过80目筛网，将微晶纤维素和润滑剂分别过60目筛网；

步骤(2)将增溶剂、崩解剂和依折麦布依次加入混合机中混合均匀后，加入填充剂，形成混粉；

步骤(3)将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合均匀；

步骤(4)在湿法混合制粒机中喷入粘合剂，喷射时间控制在180秒内，湿法混合制粒机所设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，混合180秒，制成软材后将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒，得湿颗粒；

步骤(5)将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃环境下干燥至失重低于3％，出料，过40目筛网整粒，折收率后加入部分微晶纤维素并混合均匀；

步骤(6)出料，过40目筛网整粒，折收率后加入部分微晶纤维素，混合，加入润滑剂，并总混；

步骤(7)压片。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的依折麦布片能够有效地降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高了依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动；同时该依折麦布片的制备方法，简化了生产工艺，能够适应大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。如无特殊说明，本说明书各实施例中的室温具体为23℃；“h”具体为时间计量单位：小时；“min”具体为时间计量单位：分钟；“ml”具体为体积单位：毫升；“L”具体为体积单位：升；“浓度”具体为质量百分比浓度。

实施例1

处方量：1000片

其中，微晶纤维素102的粒径D₁₅为48±2.4μm，D₈₅为65±1.5μm，孔隙率(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛网(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素102和硬脂酸镁分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min以混合均匀得混粉，并将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入聚维酮K30水溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素102，混合10min；加入相应量的硬脂酸镁，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例2

处方量：1000片

其中，微晶纤维素102的粒径D₁₅为48±2.4μm，D₈₅为65±1.5μm，孔隙率(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛网(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素102和硬脂酸镁分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min并混合均匀得混粉，然后将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入聚维酮K30水溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下在烘箱中干燥，直至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素102，混合10min；加入相应量的硬脂酸镁，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例3

处方量：1000片

其中，微晶纤维素102的粒径D₁₅为48±2.4μm，D₈₅为65±1.5μm，孔隙率(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛网(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素102和硬脂酸镁分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min以混合均匀得混粉，将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入聚维酮K30水溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素102，混合10min；加入相应量的硬脂酸镁，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例4

处方量：1000片

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛网(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素101和硬脂酸镁分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min以混合均匀得混粉，将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入聚维酮K30水溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素101，混合10min；加入相应量的硬脂酸镁，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例5

处方量：1000片

将乳糖、交联聚维酮、泊洛沙姆分别过80目筛网，将微晶纤维素105和硬脂酸锌分别过60目筛网；将处方量的泊洛沙姆、交联聚维酮和依折麦布依次加入混合机中，混合5min混合均匀得混粉，将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入蔗糖溶液，蔗糖溶液的喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素105，混合10min；加入相应量的硬脂酸锌，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例6

处方量：1000片

其中，经测定，市售微晶纤维素102的粒径和孔隙率不满足“D₁₅为48±2.4μm，D₈₅为65±1.5μm，孔隙率(5.0±0.4)×10^-5cm³/g”的要求。

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素102和硬脂酸钙分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min并混合均匀得混粉，将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入明胶溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，继续混合180秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素102，混合10min；加入相应量的硬脂酸钙，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

实施例7

处方量：1000片

其中，微晶纤维素102的粒径D₁₅为48±2.4μm，D₈₅为65±1.5μm，孔隙率(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

将乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过80目筛网(十二烷基硫酸钠必要时粉碎)，将微晶纤维素102和硬脂酸镁分别过60目筛网；将处方量的十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和依折麦布依次加入混合机中，混合5min并混合均匀得混粉，将混粉过40目筛网；然后通过等量递增的方式加入乳糖；将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合10min；设定搅拌和切碎转速，启动湿法混合制粒机，开始喷入聚维酮K30水溶液，喷液时间控制在180秒内，设定搅拌速度为200转/分，切碎速度为2000转/分，继续混合200秒，制成软材；将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃的环境下干燥至失重低于3％；出料，过40目筛网整粒，折收率后加入相应量的微晶纤维素102，混合10min；加入相应量的硬脂酸镁，总混2min并充分混合均匀；检验、压片、包装。

对于依折麦布片的体外溶出情况，做以下药理学检测试验：

(1)溶出度测定

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，和市售的依折麦布片的溶出度进行比较，测定结果如下表1所示：

表1

从表1中可知，本发明实施例1～3，药物在10分钟、20分钟、30分钟溶出的RSD均比市售依折麦布片剂(Ezetrol)溶出的RSD小，溶出差异性小；实施例4-6分别使用了微晶纤维素101、微晶纤维素105和不同性质的微晶纤维素102，实施例7所使用的聚维酮K30水溶液浓度较低、制软材工艺不同，但其药物在10分钟、20分钟、30分钟溶出的RSD与市售制剂相比并无改善。

(2)体内药动学测定

以10只雄性比格犬作为受试对象，将其随机平均分为两组，禁食10小时后,一组喂服市售依折麦布片，另一组喂服实施例3制得的依折麦布片。服药后2小时可以自由饮水，4～10h可以统一进食。在受试对象服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24,36,48和72h取3mL静脉血。将血样置于含有肝素的离心管中，离心分离血浆，置于-20℃的冰箱中保存待测。使用LC-MS/MS法进行测定。

色谱条件：分析柱：CapcellC18MG(2.0mm×50mm,5μm)；柱压：50～90×105Pa；流动相：A泵5mmol·L^-1醋酸铵水溶液,B泵乙腈；流速：0.25mL·min^–1；梯度：0～0.1min，30％～100％B；0.1～1.5min，100％B；1.5～1.6min,100％～30％B；1.6～5min，30％B。结束时间：5min；进样量：20μL(测游离依折麦布)或5μL(测总的依折麦布)。

质谱条件：扫描形式MRM，喷雾气：7L·min^–1，幕帘气：8L·min^{- 1}，辅助气：12L·min^-1,离子源电压：-2000V，离子源温度：450℃。检测通道1(依折麦布)408.5/270.8m/z；检测通道2(IS)414.5/276.8m/z，测定结果如下表2所示：

品种	AUC±SD(n＝5)
		依折麦布片实施例3	121.51±16.37
市售依折麦布片剂(Ezetrol)	122.03±41.54

表2

从表2中可知，本发明实施例3的AUC的SD比市售依折麦布片剂(Ezetrol)AUC的SD小，说明体内吸收的波动较小。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种依折麦布片，其特征在于，按重量份数计，包括：

依折麦布10份，崩解剂10份，增溶剂2份，填充剂55-70份，微晶纤维素5-15份，粘合剂5份，润滑剂0.5份。

2.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

3.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

4.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖、碳酸钙中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述微晶纤维素包括微晶纤维素101、微晶纤维素102、微晶纤维素105。

6.根据权利要求5所述的依折麦布片，其特征在于，所述微晶纤维素102的粒径分布为粒径D₁₅：48±2.4μm，D₈₅：65±1.5μm，所述微晶纤维素102的孔隙率为(5.0±0.4)×10^-5cm³/g。

7.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述粘合剂为明胶溶液、聚维酮K30水溶液、蔗糖溶液中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

8.根据权利要求7所述的依折麦布片，其特征在于，所述聚维酮K30水溶液的浓度为15～25％。

9.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

10.一种如权利要求1所述的依折麦布片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)将填充剂、崩解剂、增溶剂分别过80目筛网，将微晶纤维素和润滑剂分别过60目筛网；

步骤(2)将增溶剂、崩解剂和依折麦布依次加入混合机中混合均匀后，加入填充剂，形成混粉；

步骤(3)将混粉转移至湿法制粒机，设定搅拌和切碎转速，混合均匀；

步骤(4)在湿法混合制粒机中喷入粘合剂，喷射时间控制在180秒内，湿法混合制粒机所设定搅拌速度为140转/分，切碎速度为1800转/分，混合180秒，制成软材后将软材转移至摇摆颗粒机，过30目筛网制粒，得湿颗粒；

步骤(5)将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃环境下干燥至失重低于3％，出料，过40目筛网整粒，折收率后加入部分微晶纤维素并混合均匀；

步骤(6)出料，过40目筛网整粒，折收率后加入部分微晶纤维素，混合，加入润滑剂，并总混；

步骤(7)压片。