CN103655453A - 一种依折麦布药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；以及3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单位。本发明有益效果：本发明的效果优于将难溶性药物单独进行微粉化处理后，进行微粉化处理，操作简单，放大生产容易。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。
背景技术
依折麦布（Ezetimibe），化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式为：
依折麦布是一种口服、强效的降脂药物与其它降脂药物(如他汀类或胆酸螯合剂)作用机制不同。其作用机制为附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。但不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂）并且也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。临床主要用于各型高血脂症，包括原发性高胆固血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇症。尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高血脂症患者。
依折麦布药物的疏水性很强，通常需要与药物赋形剂混合使用，中国专利申请号02807208.1中公开了其药物组合物的配方，但依照该方法制备，所得产品的溶出速率很慢，并不能得到与原研产品一致的产品。
药物的溶解度与物料的表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，可以提高药物的溶解度和溶出速度。目前，现有文献和专利报道了采用不同的技术来解决依折麦布溶出问题，美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075 A1中公开的共研磨制得的d(0.5) 小于5μm、d(0.9) 小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性，专利中所采用共研磨的方式可以减少此聚集现象。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体体久置易老化；并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。
发明内容
本发明的目的是提供一种依折麦布药物组合物的制备方法，将活性物质混悬于适当溶液中，形成均一的混悬液，将此混悬液采用高压均质法或使用高速搅拌球磨机等方法，控制活性物质的粒度，使终产物以微米级存在，以显著提高溶出度。
为实现上述目的本发明公开了如下技术方案：
一种依折麦布药物组合物的制备方法，所述的药用组合物包含依折麦布与一种或多种药用赋形剂组成，所述药用赋形剂包括：总量为基于药用组合物总重的20%-80%的至少一种稀释剂；总量为基于药用组合物总重的3%-10%的至少一种崩解剂；总量为基于药用组合物的0%-5%的至少一种表面活性剂；总量基于药用组合物0%-20%的粘合剂；以及总量基于药用组合物的1%-5%的润滑剂。
其中，稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或蔗糖中的一种或几种；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或几种；粘合剂选自交联聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、聚乙二醇6000中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或几种。
优选的，稀释剂是乳糖和微晶纤维素；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；粘合剂是交联聚维酮 K30和羟丙甲纤维素E5；崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁。
所述依折麦布药物组合物的制备方法的制备方法包括以下步骤：
1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；
2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；
3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位，所述最小剂量单位可为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微丸剂，优选片剂，最小剂量单位中活性物质一般为10mg。
其中，步骤1）中，可以将活性物质微粉化后加入到溶液中制备得到混悬液。或者将未微粉化的活性物质加入到溶液中，采用高压均质法、胶体磨、高速搅拌珠磨等方式制备混悬液，优选高速搅拌珠磨的方式。依折麦布平均粒径小于10μm。
本发明的有益效果为：本发明的效果优于将难溶性药物单独进行微粉化处理后，进行微粉化处理，操作简单，放大生产容易。
具体实施方式
本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，下述实施例并不是为了对本发明范围进行限制。
本发明中粒度分布均由激光衍射方法测定。方法参数如下表：
| 仪器 | 马尔文2000 |
| 测量范围 | 0.02-2000mcm |
| 分析模式 | 通用 |
| 物料的折射指数 | 1.52 |
| 吸收指数 | 0.01 |
| 物料的折射指数（蓝光） | 1.43 |
| 吸收指数（蓝光） | 0.1 |
| 分散剂（测量介质） | 水 |
| 分散剂折射率 | 1.33 |
| 遮光度 | 10%-12% |
| 流通池速率（搅拌） | 2000rmp |
| 测量前超声时间、强度 | 45s、50% |
由于依折麦布属于BCS分类Ⅱ类药物，低溶解性高渗透性。因此可以采用体外溶出的方法间接反映依折麦布制剂的生物利用度。溶出方法如下（参照FDA官方推荐介质）：
溶出介质pH4.5+0.2%SDS；
装置：桨法；
介质体积：500ml；
温度：37℃；
搅拌桨转速：50r/min；
取样时间：15min。
溶出测定方法：紫外分光光度法（参照中国药典2010年版二部附录ⅣA），在233nm处进行测定。
实施例1 微粉化依折麦布一步制粒
按照常规方法将依折麦布API先进行微粉化处理，微粉化处理所使用的设备可以是气流粉碎机、球磨机或流能磨，也可以使用本领域常规使用的其他设备。采用预先粉碎的方式控制依折麦布的粒径要求小于10μm。
配方（4000片/批）
| No. | 组 分 | 每片组成（mg） | 每批量（g） |
| 1 | 依折麦布 | 10 | 40 |
| 2 | 一水乳糖 | 55 | 220 |
| 3 | 微晶纤维素（外加） | 25 | 100 |
| 4 | 交联羧甲基纤维素钠（内加） | 3 | 12 |
| 5 | 交联羧甲基纤维素钠（外加） | 2 | 8 |
| 6 | 聚维酮K30 | 3 | 12 |
| 7 | 十二烷基硫酸钠 | 1 | 4 |
| 8 | 硬脂酸镁 | 1 | 4 |
制备工艺：
A. 将序号6、7的组分溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将序号1、2、4的组分加入到流化床中充分混合得到混合物Ⅱ；
C. 将粘合剂溶液Ⅰ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅱ中，制粒、干燥，制备成颗粒Ⅲ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
D. 颗粒Ⅲ中加入序号3、5、8的组分混合均匀，制备成颗粒Ⅳ；
E. 将颗粒Ⅳ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例2 微粉化依折麦布混悬于十二烷基硫酸钠溶液中一步制粒
配方同实施例1
制备工艺：
A. 将序号7的组分溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用胶体磨进行研磨混合均匀，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将序号2、4的组分加入到流化床中充分混合得到混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中，制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入序号3、5、6、8的组分混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例3 微粉化依折麦布混悬于十二烷基硫酸钠和HPMC E5溶液中一步制粒
配方（4000片/批）
| No. | 组 分 | 每片组成（mg） | 每批量（g） |
| 1 | 依折麦布 | 10 | 40 |
| 2 | 一水乳糖 | 55 | 220 |
| 3 | 微晶纤维素（外加） | 25 | 100 |
| 4 | 交联羧甲基纤维素钠（内加） | 3 | 12 |
| 5 | 交联羧甲基纤维素钠（外加） | 2 | 8 |
| 6 | HPMC E5 | 3 | 12 |
| 7 | 十二烷基硫酸钠 | 1 | 4 |
| 8 | 硬脂酸镁 | 1 | 4 |
制备工艺：
A. 将序号6、7的组分溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用胶体磨进行研磨混合均匀，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将序号2、4的组分加入到流化床中充分混合得到混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入序号3、5、8的组分，混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例4 微粉化依折麦布混悬于PVP K30溶液中一步制粒
配方同实施例1
制备工艺：
A. 将6溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用胶体磨进行研磨混合均匀，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将2、4加入到流化床中充分混合得到混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入3、5、7、8混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例5 微粉化依折麦布混悬于HPMC E5溶液中一步制粒
配方同实施例3
制备工艺：
A. 将6溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用胶体磨进行研磨混合均匀，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将2、4加入到流化床中充分混合得到混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入3、5、7、8混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例6 未微粉化依折麦布混悬于SDS溶液中球磨法
配方同实施例1
制备工艺：
A. 将7溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将未微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用高速搅拌球磨机进行研磨混合均匀，控制粒径小于10μm，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将2、4加入到流化床中充分混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入3、5、6、8混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例7 未微粉化依折麦布混悬于SDS和HPMC E5溶液中球磨法
配方同实施例3
制备工艺：
A. 将6、7溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将未微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用高速搅拌球磨机进行研磨混合均匀，控制粒径小于10μm，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将2、4加入到流化床中充分混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入3、5、8混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
实施例8 未微粉化依折麦布混悬于SDS和PVPK30溶液中球磨法
配方同实施例1
制备工艺：
A. 将6、7溶解在适量水中，制备成粘合剂溶液Ⅰ；
B. 将未微粉化依折麦布API（1）混悬于粘合剂溶液Ⅰ，采用高速搅拌球磨机进行研磨混合均匀，控制粒径小于10μm，得混悬溶液Ⅱ。
C. 将2、4加入到流化床中充分混合物Ⅲ；
D. 将混悬溶液Ⅱ采用喷雾的方式加入到混合物Ⅲ中制粒、干燥，制备成颗粒Ⅳ；流化床参数设定进风温度60℃、进风风量55M2/h、喷液速度4±2g/min。
E. 颗粒Ⅳ中加入3、5、8混合均匀，制备成颗粒Ⅴ；
F. 将颗粒Ⅴ压片，理论片重100mg，压力为4-6kN。
将实施例1～实施例5微粉化的原料药（API），以及实施例6～实施例8的研磨细化后API分别测定粒径，并测定实施例1～实施例8的溶出度，结果见表1和表2。
表1 实施例中依折麦布的粒度分布
表2 实施例中依折麦布的溶出数据
对比实施例结果，将微粉化的依折麦布混悬于SDS、PVP K30、HPMC E5中的一种或两种混合溶液中，使微粉化的依折麦布完全分散，将此混悬液通过喷雾方式加入配方中其余辅料进行干燥，之后压片，溶出度优于单独微粉化直接制粒的依折麦布片（实施例1）。将未微粉化的依折麦布混悬于SDS、PVP K30、HPMC E5中的一种或两种，经研磨微粒化依折麦布API，制备依折麦布API的混悬溶液，通过喷雾方式加入配方中其余辅料进行干燥，之后压片，溶出度同样优于单独微粉化直接制粒的依折麦布片（实施例1）。
由结果可知，本发明方法能够显著的提高依折麦布片溶出度，增加依折麦布的生物利用度。本发明采用API湿法球磨微粒化的方法进行，免去了依折麦布事先微粉化的过程，同时将微粒化放在API混悬溶液配制的过程，更加简化了生产的操作过程。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种依折麦布药物组合物的制备方法，所述的药用组合物包含依折麦布与一种或多种药用赋形剂组成，其特征在于，所述药用赋形剂包括：总量为基于药用组合物总重的20%-80%的至少一种稀释剂；总量为基于药用组合物总重的3%-10%的至少一种崩解剂；总量为基于药用组合物总重的0%-5%的至少一种表面活性剂；总量基于药用组合物总重0%-20%的粘合剂；以及总量基于药用组合物总重的1%-5%的润滑剂；所述的制备方法包括以下步骤：
1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；
2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；以及
3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位。
2.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：将活性物质微粉化后加入到溶液中制备得到混悬液。
3.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：将未微粉化的活性物质加入到溶液中，采用高压均质法、胶体磨或高速搅拌珠磨方式制备混悬液。
4.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：依折麦布平均粒径小于10μm。
5.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：粘合剂选自聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇6000中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：所述最小剂量单位为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂，最小剂量单位中活性物质一般为10mg。
9.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或蔗糖中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的依折麦布药物组合物的制备方法，其特征在于：滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。
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