CN106420646A

CN106420646A - 一种依折麦布片的制备方法

Info

Publication number: CN106420646A
Application number: CN201611071537.2A
Authority: CN
Inventors: 虞佳媛; 秦玉荣; 朱佳彬; 徐建国; 米靖宇; 张莹
Original assignee: WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2016-11-29
Filing date: 2016-11-29
Publication date: 2017-02-22

Abstract

本发明提供了一种依折麦布片的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)、将依折麦布、填充剂、崩解剂、助溶剂和润滑剂依次加入混合机，混合转速设定为100～300rpm，混合均匀，形成混粉；步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm²，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒；步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混；步骤(4)、检验、压片，制成依折麦布片。通过本发明，降低了制备得到的依折麦布片的溶出波动度，提高了用药安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动。

Description

一种依折麦布片的制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种依折麦布片的制备方法。

背景技术

依折麦布经美国先灵葆雅公司授权生产，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其分子结构式如下所示：

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，熔点约为160℃，在室温下稳定。依折麦布片临床主药用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用与治疗胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、只在蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布片是一种强效降血脂药物，是先灵葆雅及美国默沙东公司共同研发的，是目前上市的唯一选择性胆固醇吸收抑制剂。依折麦布是白色晶体粉末，极易溶于乙醇、甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺，略溶于乙腈，不溶于水。依折麦布的熔点约为160℃，在室温下较为稳定。依折麦布在临床上主要用于治疗原发性高胆固醇血症，可以单独或者和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。依折麦布主要通过作用于小肠实现对胆固醇吸收的抑制作用，不会对其它营养物质的吸收造成影响，病人对其耐受性要优于其它降脂药，不良反应较少。

依折麦布在BCS分类系统中属于Ⅱ类药，具有溶解性低、渗透性高的特点。目前，常常将依折麦布制成片，依折麦布片在服用的过程中，药物要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效。市售制剂在胃液中释放的差异性较大，体内吸收情况波动较大，对该药的生物利用度造成不利影响。因此，从辅料及工艺方面进行改进，从而降低制剂释放的差异性，改善生物利用度的稳定性，在依折麦布的研究中具有重要的意义。

然而，现有技术中的依折麦布片在制备过程中主药晶型易发生变化，制备工艺复杂，潜在地影响了药物的稳定性及用药安全性。并且依折麦布片在胃液中的释放差异性较大，体内吸收波动较大，同时现有技术中的依折麦布片的溶出度的RSD比较大，从而导致依折麦布片的在人体内部的药效无法持续平稳的释放，如果依折麦布片的溶出度过快，则会导致对人体器官及组织的伤害，在药理上具有一定的副作用。

因此，有必要对现有技术中的依折麦布片的制备工艺作出改进，以解决上述技术瑕疵。

发明内容

本发明的目的在于公开一种依折麦布片的制备方法，用以实现降低制备得到的依折麦布片的溶出波动度，提高用药安全性，并降低依折麦布片在体内吸收的波动。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种依折麦布片的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)、将依折麦布、填充剂、崩解剂、助溶剂和润滑剂依次加入混合机，混合转速设定为100～300rpm，混合均匀，形成混粉；

步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm²，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒；

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混；

步骤(4)、检验、压片，制成依折麦布片。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的依折麦布、填充剂、崩解剂、助溶剂或者润滑剂的粒径为D₉₀≤15μm。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中干颗粒的制粒孔径为1mm。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、药用淀粉或者糊精中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的增溶剂为十二烷基硫酸钠、环糊精、泊洛沙姆、吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过本发明，降低了制备得到的依折麦布片的溶出波动度，提高了用药安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动。

附图说明

图1为实施例一中所制得的依折麦片在0.45％SDS的0.1Mol/L盐酸中的溶出曲线图；

图2为实施例二中所制得的依折麦片在0.45％SDS的0.1Mol/L盐酸中的溶出曲线图；

图3为实施例三中所制得的依折麦片在0.45％SDS的0.1Mol/L盐酸中的溶出曲线图；

图4为实施例四中所制得的依折麦片在0.45％SDS的0.1Mol/L盐酸中的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

在本说明书的各个实施例中，填充剂为微晶纤维素、乳糖、药用淀粉或者糊精中的一种或两种以上任意比例的混合物；增溶剂为十二烷基硫酸钠、环糊精、泊洛沙姆、吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者两种以上任意比例的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

实施例一：

处方量：每1000片依折麦布片中含有以下组分：

其中，主药依折麦布的粒径为D₉₀≤15μm。

步骤(1)、将上述处分量的填充剂、崩解剂、助溶剂、部分润滑剂和依折麦布依次加入混合机中，混合转速设定为100rpm，混合均匀，形成混粉。

步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中，设定参数为：油压30kg/cm²，送料5Hz，压片15Hz，制粒8Hz，以制得制粒孔径为1mm的干颗粒。

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混。

步骤(4)、检验、压片、制成依折麦布片，然后包装。

实施例二：

处方量：每1000片依折麦布片中含有以下组分：

其中，主药依折麦布的粒径为D₉₀≤15μm。

步骤(1)、将上述处分量的填充剂、崩解剂、助溶剂、部分润滑剂和依折麦布依次加入混合机中，混合转速设定为200rpm，混合均匀，形成混粉。

步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中，设定参数为：油压40kg/cm²，送料8Hz，压片15Hz，制粒10Hz，以制得制粒孔径为1mm的干颗粒。

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混。

步骤(4)、检验、压片、制成依折麦布片，然后包装。

实施例三：

处方量：每1000片依折麦布片中含有以下组分：

其中，主药依折麦布的粒径为D₉₀≤15μm。

步骤(1)、将上述处分量的填充剂、崩解剂、助溶剂、部分润滑剂和依折麦布依次加入混合机中，混合转速设定为300rpm，混合均匀，形成混粉。

步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中，设定参数为：油压50kg/cm²，送料10Hz，压片20Hz，制粒12Hz，以制得制粒孔径为1mm的干颗粒。

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混。

步骤(4)、检验、压片、制成依折麦布片，然后包装。

实施例四：

处方量：每1000片依折麦布片中含有以下组分：

其中，主药依折麦布的粒径为D₉₀≤15μm。

步骤(2)、将混粉转移至干法制粒机中，设定参数为：油压45kg/cm²，送料10Hz，压片15Hz，制粒12Hz，以制得制粒孔径为1mm的干颗粒。

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混。

步骤(4)、检验、压片、制成依折麦布片，然后包装。

对于依折麦布片的体外溶出情况，制定了以下检测方法：

含量均匀度测定。

根据美国药典USP39依折麦布片含量均匀度项下的检测方法测定，取本品l片，置50ml量瓶中，加冰醋酸-乙腈-水(体积比为0.1:60:40)适量，超声30分钟，振摇45分钟，加冰醋酸-乙腈-水(体积比为0.1:60:40)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，用HPLC进行检测，和市售制剂的含量均匀度进行比较。

溶出度测定

根据中国药典2015年版四部0931项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1Mol/L的盐酸溶液中，用紫外检测器在233nm下进行检测，和市售制剂的溶出进行比较。

测定结果如下：

晶型测定

从上述表中可知，本发明实施例一至实例四，该发明所述的制备工艺很好地保护了主药的原有晶型，片的含量均匀度也优于市售制剂，另药物在10分钟、20分钟、30分钟、45分钟溶出过程与原研制剂最为相似，且RSD均比市售依折麦布片(Ezetrol)含量均匀溶出的RSD小，溶出差异性小。直接压片法可以保证主药的原有晶型。用干法制粒的工艺制备依折麦布片，操作工艺简单，全程无添加溶煤，更安全，制备工艺不影响主药原有性质，并提高了药物含量均匀度，减小了药物在体内吸收的差异性。

体内药动学测定

以10只雄性比格犬作为受试对象，将其随机平均分为两组，禁食10小时后,一组喂服市售依折麦布片，另一组喂服实施例3制得的依折麦布片。服药后2小时可以自由饮水,4～10h可以统一进食。在受试对象服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24,36,48和72h取3m L静脉血。将血样置于含有肝素的离心管中，离心分离血浆，置于-20℃的冰箱中保存待测。使用LC-MS/MS法进行测定。

色谱条件：分析柱：Capcell C18MG(2.0mm×50mm,5μm)；柱压：50～90×105Pa；流动相：A泵5mmol·L-1醋酸铵水溶液,B泵乙腈；流速：0.25mL·min–1；梯度：0～0.1min，30％～100％B；0.1～1.5min，100％B；1.5～1.6min,100％～30％B；1.6～5min，30％B。结束时间：5min；进样量：20μL(测游离依折麦布)或5μL(测总的依折麦布)。

质谱条件：扫描形式MRM，喷雾气：7L·m in–1，幕帘气：8L·min-1，辅助气：12L·min-1,离子源电压：-2000V，离子源温度：450℃。检测通道1(依折麦布)408.5/270.8m/z；检测通道2(IS)414.5/276.8m/z。

测定结果如下：

品种	AUC±SD(n＝5)
		实施例二制得的依折麦布片	121.51±16.37
市售依折麦布片(Ezetrol)	122.03±41.54

从表中可知，本发明实施例三的AUC的SD比市售依折麦布片(Ezetrol)AUC的SD小，说明本发明所制得的依折麦布片在体内吸收的波动较小，可降低对人体脏器伤害的风险，降低副作用。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims

1.一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(3)、折收率后再加入润滑剂，并总混；

步骤(4)、检验、压片，制成依折麦布片。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的依折麦布、填充剂、崩解剂、助溶剂或者润滑剂的粒径为D₉₀≤15μm。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中干颗粒的制粒孔径为1mm。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、药用淀粉或者糊精中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的增溶剂为十二烷基硫酸钠、环糊精、泊洛沙姆、吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种以上任意比例的混合物。