CN108078988B - 双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物，由双氯芬酸钠缓释颗粒与磷酸可待因缓释颗粒混合组成，两种颗粒的重量比为1.0‑1.5:1。两种颗粒的组成分别为，第一种颗粒：双氯芬酸钠37.5重量份，羟丙基甲基纤维素10‑50重量份，乳糖20‑60重量份，微晶纤维素10‑60重量份；第二种颗粒：磷酸可待因22.5重量份，羟丙基甲基纤维素5‑50重量份，乳糖20‑50重量份，微晶纤维素10‑50重量份。其制备方法为：分别制备两种颗粒，按照每种颗粒的重量组成称取各原料，将所述原料过筛，混合均匀后，分别加入适量粘合剂制备软材；然后过筛制粒，将两种颗粒混匀均匀，干燥，然后筛网整粒，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，冲压制成片剂或胶囊。

Description

双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种复方缓释片及其制备方法，所述复方缓释片含有双氯芬酸钠及磷酸可待因两种药物成分。
背景技术
双氯芬酸钠化学名为[2-(2,6-氯苯基)氨基]-苯乙酸钠，英文名称为diclofenacsodium，其结构式如下：
双氯芬酸钠又名双氯灭痛，是非甾体类抗炎药物，国外首先由汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市，国内1985年合成，并相继在国内外许多药厂生产，其作用机制普遍认为通过抑制环氧合酶减少前列腺素的合成，以及在一定程度上抑制脂氧酶而减少白三烯、缓激肽等产物的生成从而发挥解热镇痛及抗炎作用。其消炎、解热作用较消炎痛强2.0～2.5倍，较阿司匹林强26～50倍。临床上可用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作或持续性的关节肿痛症状；亦可用于缓解急性的轻、中度疼痛。其生物半衰期短约为1.5h小时，还有较强的胃肠道刺激作用，目前已开发的剂型主要有眼用制剂，包括滴眼液和眼膏；外用制剂，包括凝胶剂、透皮贴剂、捈剂、气雾剂、栓剂；口服制剂，包括片剂、胶囊剂，其中又有缓释和肠溶制剂。
磷酸可待因化学名称为17-甲基-3-甲氧基-4,5a-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6α醇磷酸盐倍半水合物，英文名称为Codeine Phosphate，其结构式如下：
磷酸可待因是一种从罂粟属植物中分离出来的天然阿片类生物碱，为中枢神经抑制药，具有镇咳、镇痛和镇静作用，该药从胃肠道吸收，血浆峰浓度在1小时内达最高值，口服或肌注后的血浆半衰期为3-4小时。该药在体内的半衰期较短，血药浓度低，单方制剂在临床上主要用于剧烈的无痰干咳，与双氯芬酸钠合用可治疗中等程度的疼痛。
目前国内已有二者复方制剂的普通片“氯芬待因”上市，其主要用于术后疼痛、癌症疼痛、骨病痛等中度疼痛。但是对于癌症疼痛患者或者慢性疼痛患者，需要长期服药，如果每天服药次数较多，血药浓度波动大，容易产生药物不良反应，而且将给患者带来诸多不便，若制成12小时的缓释制剂，服药次数减少，将极大地提高患者的顺应性，获得较好的治疗效果，因而研制氯芬待因缓释制剂是非常必要而有意义的。
双氯芬酸钠与磷酸可待因是两种不同性质的药物，由于两种药物性质不同，释药行为有所不同，简单地将两种药物混合压片不能起到良好的释药效果。
发明内容
本发明的目的在于提供双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物，本发明的目的还在于提供该缓释组合物的制备方法。基于两种药物的溶解度相差较大，为了保证复方缓控释组合物在释药过程中同步，本发明提供的复方缓释组合物将两种药物采用不同处方组成分别制粒后再混合压片或制成胶囊，可达到较理想的释药效果，以期达到缓释12小时的治疗效果。
本发明的技术解决方案是：一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物，由双氯芬酸钠缓释颗粒与磷酸可待因缓释颗粒混合组成，两种颗粒的重量比为1.0-1.5:1。
进一步地，每种颗粒分别包括药剂，凝胶骨架材料，填充剂；所述凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素HPMC(K15M)、羟丙基甲基纤维素HPMC(K100M)、聚维酮PVP(K90)、羟乙基纤维素、壳聚糖、聚氧化乙烯、海藻酸钠中的至少一种，填充剂为MCC、预胶化淀粉、乳糖中的至少一种。
进一步地，两种颗粒的组成分别为：
第一种颗粒：
第二种颗粒：
本发明还提供了一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物的制备方法，其特征在于分别制备两种颗粒：按照每种颗粒的重量组成称取各原料，将所述原料过筛，混合均匀后，分别加入适量粘合剂制备软材；然后过筛制粒，将两种颗粒混匀均匀，干燥，然后筛网整粒，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，冲压制成片剂或胶囊。
进一步地，所述粘合剂为50-100％的乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
进一步地，所述原料过60-100目筛；软材用20-30目筛制粒，将两种颗粒混匀，于60-90℃干燥1-3小时，20-30目筛网整粒。
进一步地，每片含双氯芬酸钠30-50毫克、磷酸可待因20-30毫克。
本发明为了达到最佳疗效，提高两者的生物利用度，通过将双氯芬酸钠与磷酸可待因采用不同处方组成分别制粒后再混合压片的技术将其制成复方缓释片，可在较长的时间内持续地释放药物，达到长效的作用，减少了服药的次数，提高病人服药的顺应性，适用于长期服药的慢性疼痛患者；同时，其血药浓度峰谷波动比较小，可以避免超过治疗血药浓度范围而产生的毒副作用。
附图说明
图1为两种药物先混合再压片的释放度结果；
图2为两种药物分别制粒再混合压片后释放度结果；
图3为氯芬待因缓释片和普通片中双氯芬酸钠的血药浓度-时间曲线；
图4为氯芬待因缓释片和普通片中磷酸可待因的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面的实验和实施例用于进一步说明本发明但不是对本发明的限制。
实施例1
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.3:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片，称为氯芬待因缓释片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实验例：实施例1制备的氯芬待因缓释片的药代动力学特征实验
方法：健康受试比格犬6只，随机分为两组，采用双周期交叉实验设计，一组先服试验制剂(氯芬待因缓释片，给药剂量为75mg)，后服参比制剂(氯芬待因普通片，给药剂量为75mg)；另一组先服参比制剂，后服试验制剂，两次给药时间间隔为一周。给药后不同时间采集血液分离血浆，取血浆0.5ml于离心管中，加水、乙醚，于漩涡混合器混合3min，离心后吸取上清液5ml置于玻璃试管中，于35℃净化空气流下吹干，加入0.1ml流动相溶解，将复溶液转移至1.5mL的EP管，用涡旋混合器混合1min，在13000r/min下离心10min，取上清液10μL，用HPLC和LC-MS进行定量分析。
双氯芬酸钠色谱条件：Aglient HC-C8(4.6mm×250mm，5L北京迪马科技有限公司)；流动相：(30:70)乙腈：0.4％乙酸铵(用三乙胺调到pH7.5)；检测波长：276nm；柱温：30℃；流速：0.7mL/min；进样量：10μL。
磷酸可待因的LC-MS条件：
质谱参数：离子化源：ESI源；检测方式：Positive检测；源电压：5.5kV；碰撞气压力：60psi；气帘气压力：35psi；温度：300℃；扫描方式：多反应监测方式；用于定量分析的离子反应分别为磷酸可待因m/z286—165；内标布洛芬245-157。
色谱条件；色谱柱为Agilent C18柱(50×4.6mm，1.8μm)；流动相为乙腈：10mmol/L醋酸铵溶液(45:55)；流速：0.2mL/min；进样量：10μL。
结果：
将血浆样品测定结果所得数据用DAS2.0软件进行数据分析，对氯芬待因普通片和缓释片的血药浓度-时间曲线进行单室、双室模型拟合，根据r2(拟合值的实测值的相关系数)和AIC(Akaike，information criterion)等判据进行评价。结果表明，氯芬待因普通片和缓释片在比格犬体内均符合单室模型。根据单室模型求出相关的动力学参数，结果见表1及附图3、4。
表1氯芬待因普通片和缓释片的药代动力学参数
通过药代动力学参数来看，缓释片中药物进入血液循环速度减慢，血药峰浓度低，达峰时间延长，具有显著的缓释特征，与普通片相比在吸收程度上生物等效，本发明制得的缓释片具有显著的缓释特征。
下述实施例均能实现本发明所述实验例的有益效果。
实施例2
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.40:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例3
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.16:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例4
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.30:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例5
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.30:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例6
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.35:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例7
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.23:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例8
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.30:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例9
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.18:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例10
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.41:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例11
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.41:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例12
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.18:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例13
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.29:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例14
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.32:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例15
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.29:1。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例16
第一种颗粒：
第二种颗粒：
其中第一种颗粒与第二种颗粒的重量比为1.29。
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀。另取磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖、MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，分别加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，将两种颗粒混匀，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
实施例17
其中缓释片的制备方法为：取双氯芬酸钠、磷酸可待因、HPMC(K15M)、乳糖，MCC、上述原料过80目筛，混合均匀，加入适量浓度为80％的乙醇制软材，用24目筛制粒，于70℃烘箱中干燥2小时，20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，用llcm的冲压制成片。片重为200±15mg,每片含双氯芬酸钠37.5毫克、磷酸可待因22.5毫克。
两种缓释制剂的比较研究：
实施例17为两种药剂混合后制粒的缓释片，测定该缓释片中两种药物的释放度，结果见图1。结果表明，在相同的释放条件下，双氯芬酸钠释放较快，在六小时累积释放度就达到90％以上，而磷酸可待因的释放较慢，在6小时累积释放量还不到60％，据分析主要原因是由于两种药物的平衡溶解度的差异，从而造成两种药物的释放不同步。
实施例1-16为将两种药物分别制粒，然后将两种颗粒混合均匀再压片。以实施例16为例，测定该缓释片中两种药物的释放度，结果见图2。结果表明，采用两种药物分别制粒再压片，两种药物的释放度比较同步，能达到剂型设计的预期目的。实施例1-15也能很好地再现该结果。
上述实施例以片剂为例进行了说明，本领域的技术人员可以理解的是，本发明制成胶囊也是完全具有上述效果的。

Claims (5)

1.一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物，其特征在于：由双氯芬酸钠缓释颗粒与磷酸可待因缓释颗粒混合制成，两种颗粒的重量比为1.0-1.5:1，两种颗粒的组成分别为：
第一种颗粒：
双氯芬酸钠 37.5重量份
羟丙基甲基纤维素 10-50重量份
乳糖 20-60重量份
微晶纤维素 10-60重量份
第二种颗粒：
磷酸可待因 22.5重量份
羟丙基甲基纤维素 5-50重量份
乳糖 20-50重量份
微晶纤维素 10-50重量份。
2.权利要求1所述的一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物，其特征在于：两种颗粒的组成分别为：
第一种颗粒：
双氯芬酸钠 37.5重量份
HPMC 20重量份
乳糖 30重量份
MCC 24重量份
第二种颗粒：
磷酸可待因 22.5重量份
HPMC 10 重量份
乳糖 30 重量份
MCC 24 重量份。
3.权利要求1或2所述的一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物的制备方法，其特征在于：分别制备两种颗粒：按照每种颗粒的重量组成称取各原料，将所述原料过筛，混合均匀后，分别加入适量粘合剂制备软材；然后过筛制粒，将两种颗粒混匀，干燥，然后筛网整粒，加入适量的硬脂酸镁，充分混匀后，冲压制成片剂或胶囊。
4.权利要求3所述的一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为50-100％的乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
5.权利要求3或4所述的一种双氯芬酸钠与磷酸可待因复方缓释组合物的制备方法，其特征在于：所述原料过60-100目筛；软材用20-30目筛制粒，将两种颗粒混匀，于60-90℃温度干燥1-3小时，20-30目筛网整粒。
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