CN114652696A - 一种盐酸西替利嗪片及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸西替利嗪片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。盐酸西替利嗪片由盐酸西替利嗪、气相二氧化硅或微粉硅胶中的一种、填充剂、崩解剂、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂组成。本发明通过将活性成分盐酸西替利嗪与优选的助流剂混合粉碎，优化制备工艺，提供了一种硬度强、稳定性高、溶出度好的盐酸西替利嗪片，解决了片剂中原料粘附聚结、溶出度低的问题，该制备方法简单易行、适用于工业大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。
背景技术
随着现代工业的发展，空气污染日益严重，外界有害物质如有害气体、粉尘、致敏微生物和致敏原等直接吸入肺部，使呼吸系统疾病(特别是过敏性鼻炎和哮喘)发病率和死亡率日益增加。有统计显示高达25％的世界人口患有不同类型的过敏性疾病。盐酸西替利嗪是第二代H1抗组胺药，是长效、具选择性的口服强效抗变态反应药。H1受体拮抗剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，对于抗胆碱能活性相关的副反应也很少。由于盐酸西替利嗪具有良好的抗过敏作用、副反应少且可耐受，因此具有良好的临床应用前景。
现有的盐酸西替利嗪片大多有性质不稳定，原料粘附性强，生产中易粘附设备和容器具，从而出现产品含量偏低的问题，影响治疗效果。另外，用现有的制备技术工艺，混合时易聚团，不易混合均匀，出现含量均匀度差的问题。在储存期间，原料遇湿、热导致稳定性降低，出现含量出现下降的现象。盐酸西替利嗪作为酸性药物，具有腐蚀性，需要包衣膜要有较好的阻隔性和防潮性。选择一种合适的包衣材料尤为重要，对产品的稳定性、安全性和有效性起到较好的保护作用。
专利申请CN 108309948 B公开了一种盐酸西替利嗪片及其制备方法，包含盐酸西替利嗪、填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂和遮光剂，其包衣工序中加入大量95％乙醇溶液，有机溶剂的引入增加了用药风险和生产难度，产品质量也难以控制，无疑会减少目标患者人群。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种硬度强、稳定性高、溶出度好的盐酸西替利嗪片，解决了片剂中的原料粘附聚结、货架期含量下降、溶出度低的问题问题，提高产品质量稳定性，该方法简单易行、适用于工业生产。
具体而言，本发明具体通过以下方案实现：
本发明提供了一种盐酸西替利嗪片，含有盐酸西替利嗪、气相二氧化硅或微粉硅胶中的一种、填充剂、崩解剂、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂。
进一步地，填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或多种组合。
进一步地，崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。
进一步地，润滑剂为硬脂酸镁；助流剂为气相二氧化硅；薄膜包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代。
进一步地，本发明所述的盐酸西替利嗪片，以重量份数计算，组成如下：
本发明的第二个目的在于提供一种盐酸西替利嗪片的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅混合；
(2)混合工序：将填充剂、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、崩解剂，混合，加入润滑剂混合；
(3)压片工序：压片；
(4)包衣工序：将薄膜包衣预混剂用纯化水配制成混悬包衣液，对步骤(3)中制备的盐酸西替利嗪素片包衣。
其中，步骤(1)将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用80-150目底网粉碎，步骤(2)混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合1-9分钟，振荡，过15-45目过筛，再混合1-20分钟，再加入硬脂酸镁。步骤(4)包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌，配成固含量1-9％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中，包衣机主机转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至1-6％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
优选的，
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)通过优选助流剂气相二氧化硅或微粉硅胶中的一种，尤其是气相二氧化硅，解决了原料粘附聚结、货架期含量下降问题。
2)本发明优选制备工艺，通过控制工艺中的关键点，先将活性成分盐酸西替利嗪与气相二氧化硅先混合粉碎，在进行片剂的制备，结果检测稳定性显著优于现有的技术，制备工艺简单，适于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施例方式并不受下述实施例的限制，其他任何在本发明实质的基础上所作的进一步改变、修饰、替代、组合以及简化均应视为等效替换，包含在本发明的能保护范围之内。
实施例1：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
制备工艺：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
实施例2：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 盐酸西替利嗪 | 10 |
| 气相二氧化硅 | 3 |
| 微晶纤维素 | 50 |
| 乳糖 | 65 |
| 低取代羟丙纤维素 | 13 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 欧巴代 | 7 |
制备工艺：
同实施例1。
实施例3：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
制备工艺：
同实施例1。
实施例4：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 盐酸西替利嗪 | 10 |
| 微粉硅胶 | 1 |
| 微晶纤维素 | 30 |
| 乳糖 | 45 |
| 低取代羟丙纤维素 | 7 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 欧巴代 | 3 |
制备工艺：
同实施例1。
对比实施例1：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 盐酸西替利嗪 | 10 |
| 二氧化硅 | 2 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 乳糖 | 55 |
| 低取代羟丙纤维素 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 欧巴代 | 5 |
制备工艺：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
对比实施例2：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 盐酸西替利嗪 | 10 |
| 气相二氧化硅 | 2 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 乳糖 | 55 |
| 低取代羟丙纤维素 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 欧巴代 | 5 |
制备工艺：
(1)配料混合工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为盐酸西替利嗪、气相二氧化硅、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(2)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(3)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
同实施例1.
对比实施例3：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 盐酸西替利嗪 | 10 |
| 气相二氧化硅 | 5 |
| 微晶纤维素 | 25 |
| 乳糖 | 70 |
| 低取代羟丙纤维素 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
| 欧巴代 | 10 |
制备工艺：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7Mpa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
对比例4：盐酸西替利嗪片
处方组成1000片
制备工艺：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7Mpa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
验证实施例
1.对实施例和对比实施例进行硬度和重量差异检查
表1所得实施例和对比例片剂的基本参量分析
| 样品 | 平均硬度(N) | 重量差异 |
| 实施例1 | 75.6 | 符合要求 |
| 实施例2 | 76.8 | 符合要求 |
| 实施例3 | 74.3 | 符合要求 |
| 实施例4 | 75.3 | 符合要求 |
| 对比实施例1 | 51.2 | 符合要求 |
| 对比实施例2 | 64.7 | 符合要求 |
| 对比实施例3 | 52.8 | 符合要求 |
| 对比实施例4 | 65.0 | 符合要求 |
由表1可知：对比实施例1-4的硬度远比本发明的硬度差。
2.实施例和对比实施例所得片剂的稳定性比较
将实施例和对比实施例制备所得的片剂分别置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75％)的恒温恒湿箱内加速试验6个月，分别于0天、6个月检测有关物质。取本品适量，加水使溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加水稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液，作为对照溶液；精密量取对照溶液适量，用水稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液，作为灵敏度溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％三乙胺的0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)(35：65)为流动相，检测波长为230nm，理论板数按西替利嗪峰计算不低于4000。取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪，主峰信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
表2实施例和对比实施例加速6个月稳定性的比较
由表2的数据可知，经过加速试验分析，采用本发明制备的片剂在加速条件后产品杂质含量均低于对比实施例，所得产品活性成分含量较高，质量稳定性更好，显著提高了药品储存期限，有效延长药品保质期。
3.实施例和对比实施例的溶出度对比
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。因此对实施例、对比实施例的溶出度开展试验研究。样品考察条件：40℃±2℃；RH75％±5％。分别在水、pH3.8醋酸盐缓冲溶液介质中测试。
表3实施例和对比实施例在水中的溶出度对比
由表3的数据可知，实施例1-3在水中的溶出度好，20min时均大于99％；对比实施例1-4在水中的溶出度明显差于本发明，溶出度较低。
表4实施例和对比实施例在pH3.8醋酸盐缓冲溶液中的溶出度对比
由表3的数据可知，实施例1-3在pH3.8醋酸盐缓冲溶液中的溶出度好，20min时均大于99％；对比实施例1-4在pH3.8醋酸盐缓冲溶液中的溶出度明显差于本发明，溶出度较低。
Claims (10)
1.一种盐酸西替利嗪片，其特征在于，所述的盐酸西替利嗪片含有盐酸西替利嗪、气相二氧化硅或微粉硅胶、填充剂、崩解剂、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或多种组合。
3.根据权利要求2所述的盐酸西替利嗪片，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或两种；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的盐酸西替利嗪片，其特征在于，所述的助流剂为气相二氧化硅。
5.根据权利要求4所述的盐酸西替利嗪片，其特征在于，所述的薄膜包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代。
6.根据权利要求5所述的盐酸西替利嗪片，其特征在于，以重量份数计算，组成如下：
7.一种制备权利要求4所述盐酸西替利嗪片的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅混合；
(2)混合工序：将填充剂、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、崩解剂，混合，加入润滑剂混合；
(3)压片工序：压片；
(4)包衣工序：将薄膜包衣预混剂用纯化水配制成混悬包衣液，对步骤(3)中制备的盐酸西替利嗪素片包衣。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用80-150目底网粉碎，步骤(2)混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合1-9分钟，振荡，过15-45目过筛，再混合1-20分钟，再加入硬脂酸镁。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(4)包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌，配成固含量1-9％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中，包衣机主机转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至1-6％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)配料工序：将盐酸西替利嗪和气相二氧化硅使用120目底网粉碎；
(2)混合过筛工序：混合过筛工序中原辅料加入顺序为微晶纤维素、盐酸西替利嗪气相二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素，混合时间为5分钟，过30目筛，再混合10分钟，再硬脂酸镁混合3分钟；
(3)压片工序：采用旋转式压片机，压片；压片速度为15万片/小时，平均压片主压力15.0KN；
(4)包衣工序：包衣工序中将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，搅拌30分钟，配成固含量5％的混悬包衣液，将盐酸西替利嗪素片加入包衣机中；转速2-8转/分钟，进风温度55-75℃，包衣喷枪位置至片床距离30cm，雾化压力0.7MPa-0.9Mpa，包衣液喷速为240-300g/分钟，喷雾连续均匀，片床温度45℃-50℃；当包衣增重至3.5％时停止包衣，继续干燥10-15分钟，即得盐酸西替利嗪片。
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