CN103284952A - 一种含有非诺贝特的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非诺贝特复合粉，该复合粉通过反溶剂法制得，加速非诺贝特的溶出，克服了非诺贝特难溶于水，生物利用度低的缺点；同时本发明还提供一种含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，该方法克服了由于非诺贝特复合粉粘性大而给制剂生产过程中带来的困难，使主药的含量均匀度良好，避免了制粒过程中的粉末飞扬现象，减少主药的损失，提高药物颗粒流动性，适合工业化大规模生产。

Description

一种含有非诺贝特的药物组合物

 

技术领域

本发明涉及一种含有降血脂药非诺贝特的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

非诺贝特，化学名为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，结构式为：

                                                                      

属于第三代氯贝丁酯类降血脂药，临床可用于治疗高甘油三酯血症，也可用于治疗高胆固醇和混合型高脂血症，对老年人动脉粥样硬化心脏病、心脑血管疾病的治疗和预防具有重要意义。由于其在水中溶解性差，普通制剂的溶出速度慢，导致其生物利用度低，不能达到很好的治疗效果。实验证明，口服普通固体制剂仅有60%被吸收，口服后4-7小时左右血药浓度才能达到峰值。

除血管给药外，药物在体内通常都要经过吸收、分布等过程，口服给药中，胃肠道的生理状况较复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，特别是药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜进入血液循环，因此，药物的溶解度和溶出速度通常可以做为药物吸收的基础。难溶性药物由于其溶解性较差，难以吸收，从而造成口服生物利用度低，其应用受到很大的限制。提高难溶药物溶解性的方法有很多，其中纳米技术的应用已经愈加广泛，纳米化后的药物粒度大大减小，比表面积增加，溶解性和生物利用度得到较大程度的提高。然而，非诺贝特制成纳米粉后的粘性一般较大，堆密度小，不易混合均匀，将给其制成制剂带来一定的困难。

CN 03817270.4中公开了纳米微粒具有下述特性：1.获得相同药理学作用所需的药物剂量较小；2.生物利用度高；3.进食给药的药代动力学曲线与禁食给药曲线基本一致；4.溶解速率高；为使纳米微粒非诺贝特剂型与常规非诺贝特剂型（市售品）是生物等效的，纳米微粒中所含非诺贝特的含量应减少。由此可见，纳米微粒非诺贝特剂型明显提高了此药物的生物利用度，同时由于用药量的减少，也减少了药物的毒副作用。

反溶剂法是将药物溶于一种溶解性很好的溶剂中，形成一定浓度的溶液，然后在搅拌的条件下，将该药物溶液快速加入到另一种对药物溶解性很差的溶剂即反溶剂中，降低了原溶剂的溶解能力，从而促使药物从两种溶剂的混合液中结晶析出，可以得到颗粒粒度小，粒子稳定，粒度分布比较均匀的粉体。而传统应用的研磨法很难实现理想的颗粒粒度分布和形貌控制，高压均质法对粒度要求比较苛刻，而且高压对药物晶体结构有一定影响。综上所述，反溶剂法简便易行，设备投资小而且易于放大，适合工业化生产。

CN 03817270.4 中公开的纳米微粒贝特制剂中，在制备非诺贝特纳米粒时，将非诺贝特溶于适宜溶剂，再加入表面稳定剂溶液中，应用适宜非溶剂进行沉淀。该方法中只加入表面稳定剂，在干燥过程中很容易使粒子之间发生碰撞而长大，从而使纳米粒径分布不均匀，一些药物粒子有可能出现粒径过大的现象，影响药物的含量均匀度和溶出速度，影响药物的作用效果。

CN 00810146.9中公开了含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，该方法将含有微粉化的非诺贝特、表面活性剂和纤维素衍生物的粉末进行湿法制粒，然后干燥并校准。此方法中经微粉化的非诺贝特粘性比较大，在湿法制粒过程中会成结块，不易过筛，操作困难，不能连续进行工业化生产，且应用湿法制粒所制得的颗粒较硬，使药物的崩解和溶出不好，影响药物在体内的生物利用度，影响药效。

CN 200480011341.3 中公开的贝特类片剂及其制备方法，该方法通过将非诺贝特和十二烷基硫酸钠先微粉化，然后将共微粉化物在与乳糖，二氧化硅，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合后，再加入硬脂酸镁混合，然后将混合物在通过干法制粒机制粒。该方法中非诺贝特与多个分子进行混合，使非诺贝特不能达到很好的分散效果，制得的片剂含量均匀度降低，另外，主药与辅料一起混合还导致制粒过程中产生较多的细粉，造成粉末飞扬，主药的损失大，药物的流动性差、可压性不好，从而影响到药物的质量和疗效。

发明内容

本发明人通过大量的试验，研发出一种含有非诺贝特的复合粉，有效的解决了非诺贝特在生产和使用中遇到的问题，如溶出度低，含量均匀度差，流动性差等。本发明利用反溶剂法制备非诺贝特复合粉，先将非诺贝特溶于可与水互溶的有机溶剂中，再将非诺贝特的有机混合液与含有水溶性填充剂、表面活性剂、助悬剂的水溶液混合，然后将混合液喷雾干燥得非诺贝特复合粉。加入的水溶性填充剂在喷雾干燥时可以附着在药物颗粒表面，防止药物颗粒相互碰撞，长大，使其粒径分布均匀。将非诺贝特制成复合粉增加了非诺贝特的比表面积，使药物的溶出度显著增加，克服了药物本身难溶于水的性质，提高药物的生物利用度，提高药物的疗效。

本发明还提供一种含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，采用干法制粒技术将密度较小的非诺贝特复合粉制成含药颗粒，将密度较大的稀释剂制成空白颗粒，在两种颗粒中都内加了能起到崩解作用的崩解剂，含药颗粒内加崩解剂可以使崩解的非诺贝特粒子更快溶出，从而迅速发挥药效，而空白颗粒中内加崩解剂一方面可以使在干法制粒过程中所制得的空白颗粒硬度不致过大，另一方面也可以起到加速药物崩解的作用；将含药颗粒、空白颗粒、剩余崩解剂与助流剂混合，干法制粒，此时外加的崩解剂使制剂更容易崩解，溶出度更高。本发明可以使主药的含量均匀度良好，易于溶出，且溶出度曲线与国外已上市纳米非诺贝特制剂的溶出度曲线一致，避免在制粒过程中的粉末飞扬现象，减少主药的损失，提高混合后药物颗粒的流动性，使其易于压片。本方法使用普通的干法制粒机就可完成制粒，不需要使用流化床等设备，节约了成本，适合工业化大规模生产。

具体技术方案如下：

一种非诺贝特复合粉，包括非诺贝特、水溶性填充剂、表面活性剂、助悬剂。

所述的水溶性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种；表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、琥珀辛酯磺酸钠中的一种或几种；助悬剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种。

  进一步地，所述的水溶性填充剂为乳糖；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；助悬剂为羟丙甲纤维素。

  组分的用量比例为：

非诺贝特200份，水溶性填充剂130-700份，表面活性剂4-50份，助悬剂4-50份。

制备上述非诺贝特复合粉的方法：

（1） 将非诺贝特溶于可与水互溶的有机溶剂中，得药物溶液；

（2） 将水溶性填充剂、表面活性剂和助悬剂溶于水中，得辅料溶液；

（3） 将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

上述方法步骤（1）中有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

上述方法步骤（3）中的药物溶液与辅料溶液的体积比为1:2-10。

一种含有非诺贝特的药物组合物，包括上述非诺贝特复合粉，稀释剂，崩解剂，助流剂。

所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；助流剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

进一步地，所述稀释剂为微晶纤维素；崩解剂为交联聚维酮。

组分用量比例为：

含145份非诺贝特的复合粉，稀释剂50-140份，崩解剂60-180份，

助流剂1-5份。

一种制备含有上述非诺贝特的药物组合物的方法，包括以下步骤：

（1）将非诺贝特复合粉与14-20%的崩解剂混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将稀释剂与30-35%的崩解剂混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，剩余崩解剂和润滑剂混合均匀，得混合颗粒；

（4）测定混合颗粒含量，压片或装入胶囊。

附图说明

图1：实施例所得样品与市售品累计溶出度曲线示意图

从图中可以看出，实施例1、2、3、4、5、6、7的样品溶出曲线与市售品纳米非诺贝特Tricor

基本一致，能够实现药品的快速充分的溶出，达到质量标准的要求。

具体实施方式

实施例1                

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于120mL的乙醇中，得药物溶液；

（2）将33.1g乳糖，2g羟丙甲纤维素，2g十二烷基硫酸钠溶于600mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将41.4g非诺贝特复合粉与2g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将8.6g微晶纤维素与4g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，6g交联聚维酮和0.3g硬脂酸镁混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

实施例2               

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于130mL的乙醇中，得药物溶液；

（2）将14g乳糖，0.45g羟丙甲纤维素，0.45g十二烷基硫酸钠溶于260mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将25.3g非诺贝特复合粉与1.2g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将5.2g微晶纤维素与1.8g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，3g交联聚维酮和0.1g硬脂酸镁混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

实施例3             

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于125mL的乙醇中，得药物溶液；

（2）将66.8g乳糖，4.8g羟丙甲纤维素，4.9g十二烷基硫酸钠溶于1200mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将75.2g非诺贝特复合粉与3.2g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将13.8g微晶纤维素与5.8g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，9g交联聚维酮和0.5g硬脂酸镁混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

实施例4

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于50mL丙酮和60mL异丙醇的混合溶液中，得药物溶液；

（2）将57g甘露醇，2g羟甲基纤维素钠，1.3g羟丙甲纤维素，3.5泊洛沙姆溶于700mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将60.8g非诺贝特复合粉与3g交联羧甲基淀粉钠混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将9g预胶化淀粉，2g硫酸钙，4.5g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，7.5g交联聚乙烯吡咯烷酮，0.2g滑石粉和0.2g硬脂酸镁混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

实施例5

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于80mL乙醇和60mL二甲基亚砜的混合溶液中，得药物溶液；

（2）将20g乳糖，5g甘露醇和1.7g吐温80，1.5g羟丙甲纤维素溶于560mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将35g非诺贝特复合粉与1.5g交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将7.5g微晶纤维素和3.6g交联羧甲基淀粉钠混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，3.7g交联聚维酮，1.5g交联羧甲基淀粉钠和0.2g二氧化硅混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

实施例6

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于35mL四氢呋喃和90mL异丙醇的混合溶液中，得药物溶液；

（2）将15g蔗糖，0.5g甲基纤维素，0.5g十二烷基硫酸钠溶于250mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将26.1g非诺贝特复合粉与1g交联羧甲基淀粉钠混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将4g乳糖，1g磷酸氢钙和2g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，3g交联聚维酮和0.1g硬脂酸镁混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

实施例7

非诺贝特复合粉的制备：

（1）将20g非诺贝特溶于100mL乙醇和50mL N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，得药物溶液；

（2）将68g乳糖，4.7g羟丙甲纤维素，2.8g十二烷基硫酸钠和2g琥珀辛酯磺酸钠溶于1400mL水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

非诺贝特药物组合物的制备：

（1）将70.7g非诺贝特复合粉与3.5g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将14g微晶纤维素，4g交联羧甲基淀粉钠和1.8g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，6g交联聚乙烯吡咯烷酮，2.7g交联羧甲基淀粉钠，0.3g硬脂酸镁和0.2g二氧化硅混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

 

对上述实施例药物的含量均匀度进行测试，结果如下：

试验表明，根据本发明提供的非诺贝特组合物的制备方法制得的样品，相比市售品纳米非诺贝特Tricor

含量均匀度更高，活性成分分散均匀，含量均匀度符合要求。

对上述实施例所得样品进行溶出度试验

取实施例所得的样品和市售品纳米非诺贝特Tricor

，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C，第一法），以0.025M的十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、20、30、45和60分钟时，分别取样测定其溶出度，并绘制溶出度曲线如图1。

根据本试验可知，实施例所得样品有良好的溶出，与市售品纳米非诺贝特Tricor

的溶出度曲线一致，达到质量标准的要求。

Claims (12)

1.一种非诺贝特复合粉，其特征在于，所述复合粉包括非诺贝特、水溶性填充剂、表面活性剂、助悬剂。

2.根据权利要求1所述的复合粉，其特征在于，组分用量比例为：非诺贝特200份，水溶性填充剂130-700份，表面活性剂4-50份，助悬剂4-50份。

3.根据权利要求1所述的复合粉，其特征在于，所述的水溶性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种；表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、琥珀辛酯磺酸钠中的一种或几种；助悬剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的复合粉，其特征在于，所述的水溶性填充剂为乳糖；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；助悬剂为羟丙甲纤维素。

5.一种制备如权利要求1所述的复合粉的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将非诺贝特溶于可与水互溶的有机溶剂中，得药物溶液；

（2）将水溶性填充剂、表面活性剂和助悬剂溶于水中，得辅料溶液；

（3）将药物溶液与辅料溶液混合均匀，得混合液，喷干，得非诺贝特复合粉。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的药物溶液与辅料溶液的体积比为1:2-10。

8.一种含有非诺贝特的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括非诺贝特复合粉、稀释剂、崩解剂、助流剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，组分用量比例为：含145份非诺贝特的复合粉，稀释剂50-140份，崩解剂60-180份，助流剂1-5份。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；助流剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的稀释剂为微晶纤维素；崩解剂为交联聚维酮。

12.一种制备如权利要求8所述的非诺贝特药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将非诺贝特复合粉与14-20%的崩解剂混合均匀，干法制粒，得含药颗粒；

（2）将稀释剂与30-35%的崩解剂混合均匀，干法制粒，得空白颗粒；

（3）将步骤（1）中的含药颗粒，步骤（2）中的空白颗粒，剩余崩解剂和润滑剂混合均匀；

（4）测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

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