CN110200935A - 一种胶体果胶铋胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胶体果胶铋及其制备工艺，该胶囊内容物是将胶体果胶铋与低取代羟丙基纤维素混粉包覆在低取代羟丙基纤维素LH‑31丸芯外制备而成。本发明制剂内容物密度大，胶囊较小，便于病人吞服；制剂在胃酸环境中分散迅速，与胃粘膜粘附性好，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种胶体果胶铋胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种含有胶体果胶铋的胶囊剂及其制备工艺。

背景技术

胃肠疾病是临床上一种多发、常见疾病，发生率高、难治愈、易复发的疾病，治疗药物有制酸剂、抑酸剂、黏膜保护剂、抗生素等。常用的黏膜保护剂有硫糖铝、氢氧化铝凝胶及铋制剂等。铋剂的作用机制是在酸性环境下，可络合蛋白质形成一层保护膜覆盖溃疡面，从而防止胃蛋白酶、胃酸及食物等的刺激；还可与胃蛋白酶形成复合物，降低其消化活性，与表皮生长因子形成复合物，聚集于病变部位，并保护表皮生长因子不为胃蛋白酶降解而有助于溃疡愈合；促进前列腺素和碳酸氢盐的分泌，从而增强黏膜屏障的保护作用；对幽门螺杆茵有杀伤作用，抑制幽门螺杆菌所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶，从而防止对黏液层的降解而保护其完整性。目前，市场上常见的国产胶体铋制剂主要有以下3种：胶体次枸橼酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋。

胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，含果胶铋以铋(Bi)计算，应为14.0％～16.0％。胶体果胶铋在酸性介质中具有较强的胶体特性，在人工胃液中形成凝胶，增强胃黏膜的屏障保护作用，因此胶体果胶铋对消化性溃疡和慢性胃炎有较好的治疗作用。同时由于胶体铋剂可杀灭幽门螺杆菌，有利于提高消化性溃疡的愈合率和降低复发率。

胶体果胶铋作用机制在于本品具有较强的胶体特性，胶体果胶铋是用生物大分子果胶酸代替了现有铋制剂中的小分子酸根，如碳酸根、硝酸根及枸橼酸根等，从而改变了胶体铋剂的胶体特征，使其在酸性介质中形成高黏度溶胶，在胃黏膜上形成一层牢固的保护膜。增强胃黏膜的屏障作用体外实验也已证实，胶体果胶铋在酸性介质中所形成的溶胶特性比其他任何胶体铋剂都要好。其可沉积于幽门螺杆菌的细胞壁，使菌体内有不同程度的空泡，导致细胞壁破裂，并抑制细菌酶的活性，干扰细菌代谢作用，使它对人体的正常防御功能变得更为敏感。本品还直接刺激前列腺素和表皮生长因子的产生，使溃疡面和糜烂面快速愈合而止血。

目前国内上市的胶体果胶铋制剂有胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、散剂等，适用于治疗消化性溃疡，特别是幽门螺杆菌相关性溃疡，亦可用于慢性浅表性和萎缩性胃炎。

胶体果胶铋在乙醇等有机溶剂中不溶，在水中结块，需剧烈搅拌才能分散开，因此，其在胃中往往不能迅速地达到较好的膨胀分散，不能完全覆盖到溃疡面，降低了本品的疗效。另外，胶体果胶铋在一些患者胃中形成的粘膜强度不够，容易被破坏，也是本品疗效不够的原因之一。

专利CN 103142548B提供一种胶体果胶铋胶囊，以微粉硅胶和预胶化淀粉按照特定的比例与胶体果胶铋混合制备。该发明内容物易吸湿，存储过程中易导致内容物结块，进而影响分散效果。

专利CN 100477999C公开了胶体果胶铋分散片，该胶体果胶铋分散片的成分及含量重量配比如下：胶体果胶铋以铋计为25-100，填充剂60-400，崩解剂42-280，助流剂1-6，润滑剂0.25-5；填充剂可选自乳糖、白糊精、可压性淀粉或/和淀粉。崩解剂可选自交联聚乙烯吡咯烷酮微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠；助流剂可选自微粉硅胶；润滑剂可选自硬脂酸镁，或/和滑石粉。该发明提供的胶体果胶铋分散片按药典的方法检测器分散均匀性符合要求。该发明仅按中国药典的要求进行了分散均匀性的检测，而未关注胶体形成的状况。另外，由于胶体果胶铋粘性较强，为了使分散均匀性符合要求，该发明人使用了大量的填充剂、崩解剂，从而使胶体果胶铋的粘附性大大降低，不利于其覆盖在胃粘膜的表面，从而降低了疗效。

专利CN 104116721B公开了一种胶体果胶铋及其制备工艺，该胶囊内容物是将胶体果胶铋与硅藻土加入球磨机中粉碎，得含药吸附物并与崩解剂、润滑剂混合均匀，充填胶囊而成。该发明较好地解决了药物在水中易于成团的问题，但由于所用硅藻土成分复杂，不利于药品的质量控制。

专利CN 100340295C公开了一种口服复方胶体果胶铋制剂及制备方法，涉及一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的药物组合物包含胶体果胶铋、抗生素和抗菌药，它是将抗生素和抗菌药微丸丸芯分别包衣后与胶体果胶铋及药学上可接受的量的赋形剂，混合均匀制备而成。该发明并未从胶体果胶铋粘性较大、在水中会成团而不易于快速分散的特性出发，来解决其在胃中往往不能较好的膨胀分散，不能完全覆盖到溃疡面的问题。

专利CN 1919170A公开了胶体果胶铋干混悬剂及其制备方法，成分及含量重量配比为胶体果胶铋(以铋计)50-300份，填充剂600-2500份，矫味剂50-300份，絮凝剂5-60份。该发明并未从根本上解决胶体果胶铋粘性大、较难快速分散的问题。只是由于其为干混悬剂，可加水后剧烈摇晃，待完全分散开后在饮用，一定程度上较小了难以快速分散问题对疗效的影响。但是，胶体果胶铋在一些患者胃中形成的粘膜强度不够，容易被破坏的问题并未得到解决。

专利CN 101732283B公开了一种胶体果胶铋微囊的制备方法，将纯净的胶体果胶铋湿品或干品，加入50-100℃水中形成胶浆，加入崩解剂，崩解剂与胶体果胶铋的重量之比为1-10:5-100；再加入粘合剂的水溶液，粘合剂与胶体果胶铋的重量之比为0-10:10-200，混匀，均质，直接喷雾干燥而成微囊；或干燥后，用振动磨(或气流磨)粉碎成微米级的微囊粉末。该发明采用喷雾干燥法制备微囊，由于喷雾干燥的溶液粘性较大，喷雾过程中容易堵塞喷枪而导致生产效率低下。

专利CN 101028281公开了纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物，涉及一种以胶体果胶铋为原料制得的纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物，由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油酯脂质体前体，进而应用微波技术制成纳米果胶铋。该发明的制备过程包括制备脂质体前体、微波反应形成纳米液、喷雾干燥制成纳米粒、制备颗粒剂等过程，工艺复杂，生产成本较高。制备过程中使用四氢呋喃等有机溶剂，不利于劳动保护。同时，喷雾干燥的溶液粘性较大，喷雾过程中容易堵塞喷枪而导致生产效率低下。

专利CN 104825419B公开一种低吸湿性胶体果胶铋胶囊剂及其制备工艺，以丙烯酸树脂为包衣材料，以轻质碳酸钙为抗粘剂对胶体果胶铋进行包衣，极大解决了制剂存储过程中易于吸湿成团的问题，但是由于微丸粒度较大，又不含崩解剂，胶体果胶铋不易分散均匀。

通过仔细检索国内外的文献发现，现有技术均未能提供一种在胃酸环境中分散迅速、与胃粘膜粘附性好、制备工艺简单的胶体果胶铋制剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种服用方便、在胃酸环境中分散均匀性好、制备工艺简单的胶体果胶铋胶囊。

胶体果胶铋的粘性较大，在水中会成团，需剧烈搅拌才能分散开，常采用抗粘剂对其进行稀释，结果造成胶体果胶铋粘附效果变差；同时，由于内容物装量较大，堆密度小，造成制备的胶囊体积较大，不利用服用，患者顺应性较差。

为提高内容物的堆密度，发明人首先采用挤出滚圆法进行微丸的制备，结果由于物料粘性太大，成丸效果太差，收率较低。

发明人又采用离心造粒法制备微丸，成丸效果较好，物料堆密度也有较大的提高，但内容物在水中易成团，分散效果较差。发明人想到加大崩解剂的用量来解决该问题，但效果不明显。意外地，发明人发现以崩解剂作为空白丸芯制备的微丸分散效果较好。进一步筛选崩解剂的种类及用量，确定了最佳处方工艺。

基于以上研究结果，本发明具体的技术方案总结为：

一种胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶囊内容物中含有低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠。

所述的胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶体果胶铋与低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠的重量用量比为1︰0.5-1.5︰1-3。

所述的胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶体果胶铋与低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠的重量用量比为1︰1︰2。

一种胶体果胶铋胶囊的制备工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入(1)所制备的混粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆10min-30min；

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

所述的胶体果胶铋胶囊的制备工艺，其特征在于，所述胶体果胶铋、低取代羟丙基纤维素LH-31气流粉碎后粒度分布D₉₀小于20微米。

与现有技术相比，本发明首先将胶体果胶铋气流粉碎，具有较小的粒径，对胃粘膜具有较强的吸附作用，易于吸附在胃粘膜表面形成强度较高的膜，易于胶体果胶铋发挥疗效。其次，交联羧甲基纤维素钠具有长纤维结构，易于吸水，除发挥较好的崩解效果外，还能保证服药后水分迅速进入丸芯内部，使低取代羟丙基纤维素LH-31迅速发挥作用。低取代羟丙基纤维素LH-31具有较好的膨胀效果，内外两种崩解剂联用保证微丸崩解迅速分散均匀。第三，制备的微丸堆密度较常规方法制备的颗粒或粉末大太多，可以减小胶囊的型号，易于吞咽，保证患者的顺应性。第四，本工艺制备的微丸在存储过程中不易吸湿成团，具有较好的稳定性。同时，该制备工艺相对较为简单，易于工业化大生产；辅料种类少，易于产品质量控制，较现有技术有明显的优势。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入(1)所制备的混粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆10min；

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

实施例2

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入(1)所制备的混粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆20min；

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

实施例3

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入(1)所制备的混粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆30min；

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

对比例1

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋、气流粉碎，备用；

(2)称取胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素LH-31混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛；

(3)将(2)制备的颗粒置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

对比例2

胶体果胶铋 50g

低取代羟丙基纤维素LH-31 50g

纯化水 适量

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋气流粉碎，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入胶体果胶铋细粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆20min；

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

对比例3

胶体果胶铋 50g

交联羧甲基纤维素钠 100g

纯化水 适量

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将(1)制备混粉加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备微丸；

(3)将(2)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

对比例4

制备工艺：

原辅料粉碎，过100目筛。称取处方量的原辅料等量递加混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片。

对比例5

制备工艺：

原辅料粉碎，过100目筛。称取处方量的原辅料等量递加混合均匀，喷入甜橙油香精，密闭，使其充分吸收，继续混合至均匀。

对比例6

制备工艺：

(1)将胶体果胶铋与硅藻土加入球磨机中粉碎，得含药吸附物，控制含药吸附物的平均粒径小于30微米；

(2)将所述含药吸附物与交联羧甲基纤维素钠、氢化植物油混合均匀，充填胶囊。

对比例7

将130克胶体果胶铋湿品，加入到50至100℃水中形成胶浆，加入3克羧甲基淀粉钠，再加入2克羧甲基纤维素钠、1克卡波姆的水溶液，混匀，过胶体磨，将药液喷雾干燥而成微囊，得83克粉末。

实施例4胶体果胶铋制剂分散均匀时间测定

取本品，照溶出度测定法(小杯法)，以pH1.2盐酸溶液100ml为溶剂，转速为每分钟50转，加入胶体果胶铋制剂，记录药物在溶出杯中完全分散均匀所需时间。

表1胶体果胶铋制剂分散均匀时间

实施例	分散时间(S)
		实施例1	50
实施例2	35
		实施例3	33
对比例1	300
		对比例2	155
对比例3	730
		对比例4	190
对比例5	260
		对比例6	45
对比例7	620

由表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的胶体果胶铋胶囊内容物在1min内完全分散均匀；而对比例1采用普通湿法制粒工艺制备，效果较差；对比例2、对比例3只采用一种崩解剂，效果较差；对比例4-7采用现有技术，胶体果胶铋在pH1.2盐酸溶液容易成团，完全分散均匀时间较长，这进一步证明了本发明工艺的进步性。

实施例5胶体果胶铋胶囊内容物堆密度测定

表2胶体果胶铋胶囊内容物堆密度

实施例	堆密度(g/cm<sup>3</sup>)
		实施例1	0.73
实施例2	0.77
		实施例3	0.68
对比例1	0.39
		对比例2	0.66
对比例3	0.63
		对比例4	0.37
对比例5	0.34
		对比例6	0.26
对比例7	0.29

由表2结果可以看出实施例制备微丸密度明显大于对比例1及对比例4-7，在同样装量条件下，实施例内容物体积仅有对比例1及对比例4-7的1/2左右，可以大大减少胶囊壳的大小，易于服用。

实施例6胶体果胶铋胶囊内容物引湿性测定

取胶囊内容物，找中国药典2015年版四部通则9103进行引湿性测定。

表3胶体果胶铋胶囊内容物引湿性

实施例	增重比例(％)
		实施例1	0.15
实施例2	0.16
		实施例3	0.19
对比例1	1.80
		对比例2	0.23
对比例3	0.25
		对比例4	4.12
对比例5	3.35
		对比例6	10.03
对比例7	8.58

表3结果可以看出，实施例由于制备微丸，较为致密，几乎无引湿性；对比例1采用湿法制粒工艺，物料较为疏松，略有引湿性；对比例2、3制备微丸，较为致密，几乎无引湿性；对比例4-7为普通湿法制粒或粉末，引湿性均较强。

Claims (5)

1.一种胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶囊内容物中含有低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠。

2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶体果胶铋与低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠的重量用量比为1︰0.5-1.5︰1-3。

3.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊，其特征在于，胶体果胶铋与低取代羟丙基纤维素LH-31、交联羧甲基纤维素钠的重量用量比为1︰1︰2。

4.一种胶体果胶铋胶囊的制备工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

(1)将胶体果胶铋、交联羧甲基纤维素钠气流粉碎，按处方量混合均匀，备用；

(2)将低取代羟丙基纤维素LH-31加入离心造粒机中，缓慢喷入纯化水制备空白丸芯；

(3)向(2)所制备的空白丸芯中按固定速率撒入(1)所制备的混粉，同时缓慢喷入纯化水，待混粉加入完毕，停止喷入纯化水，继续滚圆10min-30min.

(4)将(3)制备的微丸置流化床中干燥，充填胶囊，即得。

5.根据权利要求4所述的胶体果胶铋胶囊的制备工艺，其特征在于，所述胶体果胶铋、低取代羟丙基纤维素LH-31气流粉碎后粒度分布D₉₀小于20微米。