KR20010033206A

KR20010033206A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20010033206A
Application number: KR1020007006598A
Authority: KR
Inventors: 코바리수잔제인; 크리크모어조셉리차드
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2001-04-25
Also published as: NO20003141D0; HUP0004669A1; ID25857A; DE69816124D1; CN1282244A; US6399104B1; HUP0004669A3; EP1041966B1; NZ504566A; TR200001713T2; NO20003141L; EP1041966A2; MY133096A; ZA9811532B; IN191311B; AU744326C; ES2202915T3; DK1041966T3; AU1571199A; AR017884A1

Abstract

본 발명은 류코트리엔 길항물질인 자피르루카스트의 약학 조성물을 제조하는 층형성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 음식 및 음료 상에 산재시키기에 적합한 피복된 비드를 형성한다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

자피르루카스트는 상표명 '아코레이트(ACCOLATE)'로 시판되는 경구 투여용 류코트리엔 길항물질이다. 자피르루카스트는 천식의 예방적 치료를 포함하여 치료용으로 시판되며, 활성 성분 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 함유하는 정제로서 제공된다. 천식 및 관련 증상은 어린이 및 노년층에서 특히 관련이 있다. 그러나, 이들 환자 군은 정제형으로 약제를 삼키는 데 있어서 특별한 어려움을 가지고 있다. 본 발명은 더 용이하게 투여할 수 있고 소아과 및 노인과 환자에게 특히 유용한 자피르루카스트 제제를 제공한다.

자피르루카스트는 그 화학명이 N-[4-[5-(시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠이며, 다수의 물리적 형태로 알려져 있다. USP 4859692호는 이 화합물을 실시예 105로서 개시하고 있다. USP 5319097호는 상기 화합물이 하나 이상의 물리적 형태로 존재할 수 있고, 이들 물리적 형태는 상이한 안정성 및 생체 이용성을 가지는 것으로 개시하고 있다. A형은 무정형인 것으로 및 양호한 생체 이용성을 가지는 것으로 개시하고 있다. 상기 특허에는 또한 물의 존재하에 A형이 B형으로 전환되는 경향이 있고, 이것이 단점이라고 개시되어 있다. 상이한 생체 이용성을 가진 물리적 형태들의 혼합물(특히 하나의 형태가 물리적으로 불안정한 경우)을 함유하는 제제를 개발하는 것은 흥미 없는 일인데, 왜냐하면, 화합물의 효과적인 투여량을 적절하게 조절할 수 없기 때문이다. B형은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴 및 특징적인 적외선 스펙트럼을 가진 결정성 1 수화물로 개시되어 있다. X형은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 가진 결정형으로 개시되어 있다.

USP 5294636호는 X형의 특정 제제를 개시하고 있다. 실시예 4는 습식 과립 형성 공정에 이어서 건조, 제분, 혼합 및 압축 공정으로 제조되는 정제를 설명하고 있다. 실시예 2 및 3은 계량된 용량 흡입기에 의한 투여에 적합한 X형의 약학 조성물을 설명하고 있다. 실시예 5는 X형을 초미분쇄하여 분말을 생성시키고 이를 압출하여 연질 펠렛을 형성하는 방법을 설명하고 있는데; 상기 펠렛은 자유 유동성이고 비교적 더스트가 없으며, 전단시에 본래의 입자 크기 분포로 다시 파괴되어 펠렛이 흡입용으로 적당하게 한다.

USP 5319097호는 A형의 특정 제제를 개시하고 있다. 실시예 3은 습식 과립 형성 공정에 이어서 건조, 제분, 혼합 및 압축 공정으로 제조되는 정제를 설명하고 있다. 이 실시예의 특징은 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 알려짐)의 존재이다. 실시예 5는 캡슐 제제, 비드렛(회전 타원체) 제제 및 산제를 설명하고 있다. 비드렛 (beadlet) 제제는 구상 당(sugar spheres) 상에 폴리비닐피롤리돈 및 자피르루카스트(동일량으로)의 수성 분산액을 분무함으로써 제조한다. 이것은 현탁액 적층 과정의 예인데, 자피르루카스트는 예시된 농도에서 분산액에 부분적으로 가용성이기 때문이다.

펠렛(비드렛, 회전 타원체, 피복된 비파레일(non-pareil), 피복된 비드, 피복된 시드 또는 과립체)은 중앙핵이 약제 함유층으로 둘러싸인 것으로서 다수의 상이한 방법으로 제조할 수 있다. 한 가지 방법은 핵 물질 상에 약학적으로 허용성인 성분을 함유할 수도 있는 약제 용액을 분무하는 것이다. 또 다른 방법은 USP 5319097호에 기재되어 있는 바와 같이, 핵 또는 시드 물질 상에 약학적으로 허용성인 성분을 함유할 수도 있는 약제 현탁액을 분무하는 것이다. 세 번째 방법은 약제 및 기타 약학적으로 허용성인 성분을 건조 상태로 부가하는 것이다. 상기 세 번째 방법은 '건식 산제 적층법(dry powder layering)'으로 알려져 있다. 통상 건식 산제 적층법은 물만의 존재를 요하거나 수성 결합제 또는 기타 용매와 물의 존재를 요하여 약제층이 핵 물질에 결합하는 것을 촉진한다.

상기한 바와 같이, 자피르루카스트는 다수의 물리적 형태로 존재하고, 특정 형 사이의 원치 않는 상호 전환이 특히 물의 존재 하에 일어날 수 있는 것으로 알려져 있다. 상기 세 가지 적층법은 정상적으로는 물을 필요로 한다(용매로서, 현탁 매질로서 또는 결합 촉진용으로). 그러므로, 본원 출원인들은 세 가지 방법 중 어느 것도 약학적 용도로 적합한 층형 펠렛을 제조하는 데 특히 유망한 방법이 아니기 때문에 특히 무정형으로 자피르루카스트를 함유하는 펠렛을 제조하는 데 있어서 문제점에 직면하였다. 그러나, 예기치 않게 본 출원인들은 건식 산제 적층법으로 제조한 펠렛이 안정하고 자피르루카스트의 물리적 형태는 제제의 제조 및 가공((상승 온도 및 습도 조건을 포함) 중에 상호 전환되지 않음을 확인하였다. 본 발명의 바람직한 펠렛은 안정하고 비파쇄성이며 내마모성이다. 구체적으로, 가공 조건 중에 임의의 무정형 물질(예컨대, A형)이 결정형으로 전환되는 경향이 있는데, 결정형은 일반적으로 더 안정한 형이기 때문이다. 상기한 바와 같이, 상이한 생체 이용성을 가진 물리적 형태들의 혼합물(특히 하나의 형태가 물리적으로 불안정한 경우)을 함유하는 제제를 개발하는 것은 흥미 없는 일인데, 왜냐하면, 화합물의 효과적인 투여량을 적절하게 조절할 수 없기 때문이다.

본 발명은 약학 조성물에 관한 것이며, 구체적으로는 류코트리엔 길항물질 자피르루카스트(zafirlukast)를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물을 류코트리엔 길항물질이 매개하는 질병 증상의 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 무정형 자피르루카스트 및 결합제와 임의 성분으로 기타 약학적으로 허용성인 성분을 다수의 핵에 첨가하여 자피르루카스트가 본질적으로 무정형으로 존재하는 층형 펠렛을 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 무정형 자피르루카스트는 조제 공정 직전에 건식 산제 적층법에 적합한 무수 형태이다.

결합제로는 수성 결합제가 바람직하고, 특히 물을 단독으로 사용하거나 또는 물을 기타 용매와 함께 사용한다.

임의 성분인 추가의 결합제는 약제층에 존재하여 핵 물질에의 결합을 보조하고 펠렛의 강도를 향상시킨다. 그러한 부가의 결합제는 상기 목적에 대해 당업자에게는 알려진 임의의 것일 수 있다. 바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로스이고; 이들 중에서 폴리비닐피롤리돈이 가장 바람직하다.

핵(core)은 통상 무정형 자피르루카스트 및 결합제를 임의 성분인 기타 약학적 허용성 성분과 함께 첨가하는 용기에서 회전 또는 전도시킨다. 자피르루카스트 및 결합제는 통상 이들이 용기에 첨가될 때까지 별개로 유지되고; 통상의 공급물로 또는 바람직하게는 별개의 공급물로 용기에 첨가한다. 별개의 공급은 일반적으로 동시에 하지만, 결합제 공급은 자피르루카스트 공급 약간 전에 개시하고 자피르루카스트 공급 약간 후에 종료할 수 있다. 상기한 바와 같이, 결합제의 기능은 자피르루카스트(및 임의의 약학적으로 허용성인 성분)의 핵에의 결합을 촉진하는 것이다. 약제 성분은 자피르루카스트 공급물 또는 결합제 공급물과 함께 용기에 도입하거나, 당업자라면 이해할 수 있듯이 선택적으로 두 공급물로 분할할 수도 있다. 일반적으로, 산제가 함께 용기 내로 공급되고, 수성 성분, 예컨대, 물은 별도로 공급된다. 임의의 공급물이 물인 것이 바람직하고, 수성 공급물이 기타 성분을 함유하는 경우에는 그것이 용액의 형태이고 현탁액의 형태가 아니다.

각 펠렛의 중앙핵의 성질은 그것이 수성 매질에서 용해되는 경우에는 중요하지 않다. 통상, 중앙핵 물질은 구상 당 또는 비파레일인데, 그 주성분은 당, 예컨대, 슈크로스 및 전분이다. 그러한 구상 당 또는 비파레일은 상표명 'Nu-core' 및 'Nu-pareil로 다수의 직경으로 시판된다. 시판되는 직경의 예로는 35~40 메시(425~500 미크론), 30~35 메시(500~600 미크론), 25~30 메시(600~725 미크론), 20~25 메시(710~850 미크론), 18~20 메시(850~1000 미크론), 16~20 메시(850~1180 미크론 및 14~18 메시(1000~1400 미크론)를 들 수 있다. 이들은 당 시럽 및 전분 산제를 사용하여 피복되는 결정성 슈크로스로부터 제조된다. 다른 경우에는, 중앙핵은 당이 없는 물질, 예컨대, 소르비톨 또는 미세결정성 셀룰로스이고; 그러한 핵은 구상 당과 유사한 방식으로 제조된다. 이들 핵은 통상 자피르루카스트를 함유하지 않으나, 이것은 가능성이다. 당업자는 의도하는 주위층의 깊이와 최종 펠렛의 목적 직경을 고려하여 가장 적합한 입자의 직경을 선택할 수 있다. 본 출원인은 500~850 미크론, 예컨대, 30~35 메시 또는 25~30 메시의 구상 당을 사용하였다.

통상의 약제 성분을 본 발명의 방법에 포함할 수 있다. 그러한 약제 성분의 예로는 팽창제, 예컨대, 당, 소르비톨 및 전분; 결합제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로스; 분해제, 예컨대, 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(A 및 B) 및 크로스포비돈; 착색제, 예컨대, 이산화티탄; 향미제; 미각 촉진제; 아스파탐과 같은 감미제; 방부제; 산화 방지제; 킬레이트제; 및 계면활성제가 있다. 결합제는 핵에의 결합을 보조하고, 펠렛 강도를 향상시키며, 추가 층(이것이 필요한 경우)에 의한 펠렛의 피복을 보조하는 데 유용하다. 폴리비닐피롤리돈은 K 값으로 당업자에게 알려진 다양한 등급으로 시판된다. 등급 29~32을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 공정에 첨가되는 전형적인 약제 성분으로는 제과용 당, 전분 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.

성분들의 비는 당업자에게 알려진 바와 같이 목적 용량, 크기 및 중량에 따라 변화시킬 수 있다. 층 대 핵의 비는 1:0.3~1:3.0(w/w)의 범위가 적당하고, 1:1~1:2(w/w)의 범위가 더 적당하다. 층내 자피르루카스트 대 기타 성분의 비는 1:1~1:10(w/w)의 범위가 적당하고, 1:1~1:6(w/w)의 범위가 더 적당하다.

본 발명의 건식 산제 적층 공정은 적합한 것으로 알려진 임의의 기계로 당업자에 의해 편리하게 수행할 수 있다. 예컨대, 이 공정은 상표명 글래트 GPCG-1, 글래트 GPCG-5 및 글래트 GPCG-60으로 시판되는 것과 같은 회전식 과립 형성기로 수행할 수 있다[Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh 편집, 마르셀 데커 인코포레이티드에서 발행, 1997, 291면]. 상기 과립 형성기는 본질적으로 이동식 및 회전식 디스크로 구성된 생성물 사발의 바닥이 있는 유동층 건조기로 구성되어 있다. 상기 사발은 산제 및 수성 결합제를 사발내 물질에 공급하는 입구를 보유한다. GPCG-60 장치에 대해 적층 단계에 전형적인 처리 온도/조건은 다음과 같다: 유입 공기 온도: 30~40℃; 배출 공기 온도: 25~40℃; 회전 속도 390 rpm; 포비돈 용액 유속: 100 gmin^-1; 산제 유속: 400 gmin^-1; 처리 시간: 100분.

다음에, 층형 펠렛을 용기 내에서 상승 온도, 예컨대, 30~60℃, 바람직하게는 약 45℃에서 건조시킨다.

이들 펠렛은 본질적으로 무정형, 즉 자피르루카스트의 기타 물리적 형태(예컨대, X-선 회절 데이터로 측정하여)가 없는 자피르루카스트를 포함하는데, 자피르루카스트의 90 중량% 이상이 무정형인 것이 바람직하고, 95% 이상, 예컨대, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 무정형인 것이 더 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

a) 핵;

b) 다른 물리적 형태는 실질적으로 없는 무정형 자피르루카스트를 함유하고 상기 핵을 둘러싸는 층 및

c) 임의 성분인 기타 약학적 허용성인 성분.

본 발명의 바람직한 약학 조성물은 본 발명의 공정과 관련하여 상기한 것들이다.

핵을 둘러싸는 층은 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것이 바람직하고, 폴리비닐피롤리돈의 양은 자피르루카스트의 양의 50 중량% 이하가 바람직하고, 폴리비닐피롤리돈의 양이 자피르루카스트의 양의 5~30 중량%의 범위이고, 특히 약 10 중량%인 것이 더 바람직하다.

바람직한 측면에서, 본 발명의 공정은, 하나는 무정형 자피르루카스트를 포함하고 다른 하나는 수성 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것과 같은 자피르루카스트를 포함하지 않는 별개의 공급물을 포함한다. 예컨대, 수성 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 비자피르루카스트 공급은 자피르루카스트의 공급 후에도 계속하여 펠렛 상에 피복층을 제공할 수 있다. 이러한 피복층은 밀봉층('밀봉 피복층')으로 작용하며, 마모 및 파쇄성에 대해 펠렛을 보호하여 제제의 고유 형태를 유지한다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

a) 핵;

b) 다른 물리적 형태는 실질적으로 없이 무정형 자피르루카스트를 함유하고 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 함유하며, 경우에 따라서는 기타 약학적으로 허용성인 성분을 함유하는 상기 핵을 둘러싸는 제1층 및

c) 자피르루카스트를 함유하지 않는 제2 피복층.

또 다른 측면에서, 본 발명의 약학 조성물은 펠렛의 보호용으로 또는 서방형 펩렛을 제공하기 위해 '서릴리스(Surelease)'(상표명 칼라콘), '아쿠아코트'(상표명 FMC) 또는 '유드라짓'(상표명 헐스)와 같은 통상의 서방형 피복물을 도포하여 통상의 피복층으로 피복할 수 있는데, 상기 통상의 서방형 피복물은 일반적으로 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체 또는 메타크릴산 중합체이다. 서방형 피복물은 상기 장치를 사용하여 도포하거나 또는 회전식 과립 형성기에서 도포할 수 있다. 서방형 피복물은 연장된 시간에 걸쳐 일반적으로 균일하고 일정한 방출 속도를 제공하여 자피르루카스트의 안정한 목적 혈액(혈장) 레벨을 얻는다. 펠렛은 실질적으로 균일하거나 또는 피복층의 두께 및 조성과 직경을 변화시킬 수 있다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

a) 핵;

c) 자피르루카스트를 함유하지 않고 서방형 자피르루카스트를 제공하는 제2 피복층.

한 가지 실시 태양에서, 비자피르루카스트 함유 공급물은 자피르루카스트 함유 공급물과 동시에 종결될 수 있고, 이어서 서방층을 도포한다. 또 다른 실시 태양에서는, 비자피르루카스트 함유 공급물을 자피르루카스트 공급 후에 계속하여 '밀봉 피복층'을 제공하고, 이어서 서방층을 도포한다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

a) 핵;

b) 다른 물리적 형태는 무정형 자피르루카스트 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하며, 경우에 따라서는 기타 약학적으로 허용성인 성분을 함유하는 상기 핵을 둘러싸는 제1층;

c) 자피르루카스트를 함유하지 않는 제2층; 및

d) 자피르루카스트를 함유하지 않고 서방성을 제공하는 추가의 층.

본 발명의 펠렛은 통상 크기가 100 미크론~ 2 ㎜의 범위이다. 그 범위는 200~1500 미크론이 양호하고, 400~1200 미크론이 바람직하다. 펠렛은 대략 균일한 크기 및 모양인 것이 바람직하다.

펠렛은 정상적으로 환자에 의한 용이한 소모를 위해 음식 또는 음료 상에 또는 그 내부로 비산시키지만, 식품 또는 음료와 함께 섭취할 필요는 없다. 환자에게 투여할 용량은 치료할 증상, 그 증상의 경중, 환자의 연령 및 체중과 외과 의사의 개인적 선호도에 좌우된다. 일반적으로, 투여할 용량은 0.1 ㎎/㎏~ 10 ㎎/㎏, 예컨대, 0.2 ㎎/㎏~ 5 ㎎/㎏, 더욱 구체적으로는 0.5 ㎎/㎏~ 2 ㎎/㎏이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 자피르루카스트 유효량을 함유하는 본 발명에 따른 약학 조성물로 필요 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

지정된 용량의 자피르루카스트가 투여되도록 펠렛을 패키징한다. 예컨대, 펠렛은 향낭, 캡슐 또는 계량된 전달 기구 내에 패키징할 수 있다. 한 가지 측면에서, 환자의 눈물이 향낭을 개봉하고 펠렛을 환자의 음식 또는 음료에 산재시킨 향낭이 바람직하다. 또 다른 측면에서는, 캡슐이 바람직한데; 그러한 캡슐의 한 가지 예는 환자에 의해 경구적으로 섭취하여 개봉시에 캡슐이 소모되고 용해되고/파괴되는 것이다. 캡슐의 또 다른 더 바람직한 예는 캡슐을 소모시키지 않고, 환자가 캡슐을 깨뜨려서 개봉하고 펠렛을 환자의 음식 또는 음료에 산재시킨 것이다. 적합한 향낭, 소모성 캡슐(예컨대, 겔라틴 캡슐) 및 비소모성 캡슐(예컨대, 플라스틱)의 예는 당업자에게 알려져 있다.

향낭, 캡슐 또는 계량된 전달 기구 내에 전달되는 자피르루카스트의 용량은 필요에 따라 변화시킬 수 있다. 통상, 자피르루카스트 5~40 ㎎을 각각의 단위 용량, 예컨대, 캡슐당 자피르루카스트 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 40 ㎎으로 전달한다. 펠렛 중의 자피르루카스트의 양(중량) 역시 필요에 따라 변화시킬 수 있는데; 예컨대, 펠렛 중량 100 ㎎은 자피르루카스트를 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 40 ㎎ 함유할 수 있다.

하기 실시예 및 데이터는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

정제수 USP(2850 ㎖) 중의 폴리비닐피롤리돈(150g)의 5% w/w 용액을 스테인레스강 용기에 제조하고 용해될 때까지 혼합하였다. 구상 당(1000g; 메시 크기 20~25)를 회전자 가공기 생성물 용기(I.E. 글래트 GPCG-1) 내로 넣고, 온도를 37℃로 유지하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 37℃에서 약 10 gmin^-1으로 용기 내로 분무하였다. 동시에, 자피르루카스트(100g)를 10 gmin^-1의 속도로 생성물 용기 내로 유입구를 통해 손으로 공급하였다. 자피르루카스트의 첨가 후에 폴리비닐피롤리돈 용액을 6분 동안 첨가하여 밀봉 피복체를 얻었다.

유입 공기 온도를 45℃로 상승시킴으로써, 생성된 펠렛을 생성물 용기에서 건조시켰다.

자동 캡슐 제조기(I.E. 자나시 AZ/5)를 사용하여 크기 #2 경질 젤라틴 캡슐 내에 펠렛을 캡슐화하여 자피르루카스트 10% 하중으로 목표 충전 중량 약 100 ㎎을 얻었다.

실시예 2~8

실시예 1과 유사한 방법으로, 하기 실시예를 제조하였다. 이들 실시예에서는, 자피르루카스트, 전분 및 제과용 당을 혼합기(I.E. PK V-혼합기)에 채우고, 혼합하고 산제 공급기를 통해(손으로 공급하기 보다는) 첨가하였다. 펠렛을 37~55℃에서 건조시켰다.

일부 실시예에서는, 글래트 GPCG-1을 글래트 GPCG-5 또는 글래트 GPCG-60 회전자 가공 용기로 대체하고, 캡슐 제조기는 H＆K 캡슐 제조기였다.

실시예	2	3	4	5	6	7	8
자피르루카스트	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
전분, NF	10.00	4.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20
제과용 당	46.67	19.13	32.80	32.80	32.80	32.80	32.80
폴리비닐피롤리돈 USP	2.99	0.96	1.39	1.28	0.67	0.67	0.67
구상 당(30/35 메시)		66.67	50.00	48.86	50.00	49.33	49.33
구상 당(20/25 메시)	99.50	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
정제수, USP	56.72	23.04	33.38	33.38	16.57	16.67	13.84

용해 연구

캡슐화하지 않은 펠렛에 대해 1% 나트륨 도데실 설페이트를 사용한 초기 용해 연구는 충분하고 신속한 용해를 나타냈다.

안정성 연구

실시예 7의 비캡슐화 및 캡슐화 펠렛을 25℃, 50℃ 및 40℃(상대 습도 80%)에서 180일 동안 연구하였다. X-선 회절 데이터는 피크를 나타내지 않았는데, 이는 변화되지 않은 무정형 물질을 나타내며, 결정성 물질로의 전환을 관찰할 수 없음을 나타낸다. 이 결과는 USP 5319097의 실시예 4, 표 1의 결과와 비교되는 것이다. 그 표에서는, 1, 2 및 3개월에 걸쳐 40℃(상대 습도 80%)에서 B형(일수화물)으로의 전환율이 각각 87%, 91% 및 82%로 기록되어 있다.

실시예 9~24

서방형 피복 펠렛

균질화기를 사용하여 정제수에 활성 또는 스테아린산 마그네슘을 분산시켰다. 이 분산액을 유드라짓의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 유드라짓 현탁액은 믹서를 사용하여 교반하였다. 추가 정제수를 첨가하여 피복 조성물을 얻었다. 서릴리스 피복물을 유드라짓과 활석 또는 스테아린산 마그네슘의 혼합물 대신에 사용할 수 있다.

워스터(Wurster) 칼럼 또는 삽입 회전자가 장착된 유동층 건조기의 생성물 용기에서 자피르루카스트 펠렛[실시예 7](400g)을 24~35℃로 가열하였다.

펠렛을 피복 조성물[예컨대, 정제수(370g)와 함께 유드라짓 NE30D(200g) 및 활석(30g)]로 피복하고, 24~30℃에서 건조시켜 피복된 펠렛을 얻었다.

실시예:피복 현탁액 조성물	9	10	11	12	13	14	15	16
유드라짓 NE30D	15%	10%	10%	10%	10%
활석	10%	5%	5%	5%
스테아린산 마그네슘, USP					5%
서릴리스						15%	15%	15%
정제수, USP	75%	85%	85%	85%	85%	85%	85%	85%
도포된 피복 현탁액의 양	120g	55.6g	135g	188g	55g	55g	134g	188g
중량 증가율(%)	7.5%	2%	5%	7%	2%	2%	5%	7%

실시예:피복 현탁액 조성물	17	18	19	20	21	22	23	24
유드라짓 NE30D	5%	5%	2.5%	2.5%			5%	5%
활석	5%	5%	2.5%	2.5%			10%	10%
서릴리스					25.3%	25.3%
정제수, USP	90.0%	90.0%	95.0%	95.0%	74.7%	74.7%	85.0%	85.0%
도포된 피복 현탁액의 양	80g	200g	160g	400g	34.5g	83g	60g	140g
중량 증가율(%)	2%	5%	2%	5%	2%	5%	2%	5%

실시예 25

서방형 피복 펠렛

정제수(산제 중량 62.17%)를 사용하여 실시예 2~8에서와 동일한 방법으로 구상 당(30/35 메시)(49.36%) 상에 자피르루카스트(19.74%), 전분(24.29%), 제과용 당(5.37%), 폴리비닐피롤리돈(1.28%)을 함유한 조성물을 제조하였다.

이들 펠렛(5000g)을 실시예 9~23과 유사한 방식으로 피복 현탁액(35g)[서릴리스(25.0%) 및 정제수(75%)]으로 피복하였다. 피복에 의해 가열 후에 2%의 중량 증가율을 가진 피복된 펠렛을 얻었다.

추가의 실험에서, 피복 현탁액(82g)[정제수(85g)중의 서릴리스(25.0%)]은 5%의 중량 증가율을 제공하였다.

Claims

자피르루카스트 및 결합제와 임의 성분으로 기타 약학적으로 허용성인 성분을 다수의 핵(core)에 첨가하여 자피르루카스트가 본질적으로 무정형으로 존재하는 층형 펠렛을 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 자피르루카스트가 본질적으로 무정형이고 조제 공정 직전에는 무수형인 것이 특징인 약학 조성물의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제가 물 또는 기타 용매와의 혼합물 상태의 물인 것이 특징인 약학 조성물의 제조 방법.
제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것이 특징인 약학 조성물의 제조 방법.
제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 자피르루카스트 및 결합제를 별개의 공급물로 다수의 핵에 첨가하고, 결합제를 함유하는 공급물은 자피르루카스트를 함유하는 공급물 약간 전에 개시되고, 자피르루카스트 함유하는 공급물 약간 후에 종료되는 것이 특징인 약학 조성물의 제조 방법.
각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물:

a) 핵;

b) 다른 물리적 형태는 실질적으로 없는 무정형 자피르루카스트를 함유하고 상기 핵을 둘러싸는 층; 및

c) 임의 성분인 기타 약학적 허용성인 성분.
제6항에 있어서, 핵을 둘러싸는 층이 추가로 폴리비닐피롤리돈을 존재하는 자피르루카스트 양의 5~30 중량%의 범위로 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 각각 하기 성분들을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하는 약학 조성물:

a) 핵;

b) 다른 물리적 형태는 실질적으로 없이 무정형 자피르루카스트를 함유하고 상기 핵을 둘러싸는 제1층 및

c) 자피르루카스트를 함유하지 않는 제2 피복층.
제8항에 있어서, 제2 피복층이 자피르루카스트의 서방성을 제공하는 것이 특징인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 자피르루카스트를 함유하지 않고, 서방성을 제공하는 추가 층을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
제6항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, 향낭, 캡슐 또는 계량된 전달 기구에 패키징한 것이 특징인 약학 조성물.
자피르루카스트의 유효량을 함유하는 제6항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 약학 조성물로 그 필요 환자를 치료하는 방법.