CZ20002163A3 - Farmaceutické kompozice - Google Patents

Abstract

Způsob výroby farmaceutických kompozic, které obsahují antagonistu leukotrienu zafirlukast. Tímto způsobem se vytvářejí potahované kuličky, vhodné k nasypávání do jídla a nápojů.

Description

Oblast_techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic a především takových farmaceutických kompozic, které obsahují antagonistů leukotrienu zafirlukast. Vynález se také týká způsobu výroby těchto kompozic a jejich použití při léčení chorobných stavů způsobených antagonisty leukotrienu,

5o§§ya&aí_stav_techniky

Zafirlukast je perorálně podávaný antagonista leukotrienu, který je na trhu pod ochrannou známkou ACCOLATE*'. Zafirlukast'se prodává k léčení astmatu, včetně profylaktické aplikace a je k dispozici jako přípravek ve formě tablet s obsahem 20 mg nebo 40 mg účinné složky. Astma a příbuzné stavy se především týkají dětského a staršího věku. Tyto skupiny pacientů mívají ale závažné potíže při polykání léčiv ve formě tablet. Tento vynález poskytuje takovou lékovou formu zafirlukastu, která umožňuje snazší podávání a zejména může být obzvláště vhodná u pediatrických a geriatrických pacientů.

Zafirlukast, který se chemickým názvem označuje jako N-[4-[jj“/cykl‘opentyloxykarbonyl/amino-l-methylindol-3-ylmethyl3 -3-methoxybenzoylJ-2-methylbenzen, je znám ve více fyzikálních formách. Spis USP 4859692 popisuje tuto sloučeninu v příkladu 105. Spis USP 5319097 uvádí, že tato sloučenina může existovat ve více než jedné fyzikální formě a že tyto fyzikální formy mají rozdílnou stabilitu a biologickou dostupnost. Forma A je označována jako amorfní, která má dobrou biologickou dostupnost. Dále se uvádí, že forma A má v přítomnosti vody snahu konvertovat ve formu B, což je nevýhodné. Není zajímavé vyvíjet takovou lékovou formu, která by obsahovala směs fyzikálních forem s rozdílnou biologickou dostupností, obzvláště tehdy, když jedna z forem je fyzikálně nestálá, protože pak nemůže být účinná dávka sloučeniny náležitě kontrolována. Forma B je charakterizována jako krystalický monohydrát s definovaným práškovým difrakčním rentgenogramem a definovaným infračerveným spektrem. Porma X je charakterizována jako forma krystalická, s definovaným práškovým difrakčním rentgenogramem.

Spis USP 5294636 se týká zejména lékových forem formy X. Příklad 4 popisuje přípravky v podobě tablet, které se připravují granulačním procesem za vlhka, po němž následuje sušení, mletí, míchání a lisování. Příklady 2 a 3 popisují farmaceutické kompozice formy X, které jsou vhodné pro aplikaci inhalátorem v odměřených dávkách. Příklad 5 popisuje mikronizaei formy X na prášek, který byl extrudován za vzniku měkkých pelet. Tyto pelety měly dobrou sypnost, obsahovaly poměrně málo prachu a při střihu se rozrušovaly v původní distribuci velikosti částic, což naznačuje, že by pelety byly vhodné k aplikaci inhalací.

Spis USP 5319097 se především týká přípravků, formy A. Příklad 5 popisuje přípravek ve formě tablet vyrobený granulačním procesem za vlhka, následujícím sušením,mletím, mícháním a lisováním. Významným znakem metody je obsah polyvinylpyrrolidonu /známého rovněž jako povidon/. Příklad 5 popisuje přípravek v podobě tobolek, zrnek /kuliček/a prášku. Přípravek v podobě zrnek se vyrábí nastříkáním vodné disperze polyvinylpyrrolidonu a zafirlukastu /ve stejných množstvích/ na cukrové kuličky. Toto je příklad vrstvení pomocí suspenze, poněvadž zafirlukast je v uvedené koncentraci v disperzi částečně rozpustný.

Pelety /známé též jako zrnka, kuličky, potahovaný cukrový máček, potahovaná zrnka nebo granule/, u kterých je vnitřní jádro obaleno vrstvou obsahující účinnou látku, je možno připravovat mnoha různými způsoby. Jedna metoda spočívá v nastřikování roztoku účinné látky, která popřípadě obsahuje farmaceuticky přijatelné složky, na jádra. Jinou metodou je nastřikování suspenze účinné látky, která popřípadě obsahuje farmaceuticky přijatelné složky, na jádra nebo na zrněný materiál, jak je. popsáno ve spise USP 5319097. Třetí metodou je aplikace účinné látky a dalších farmaceuticky přijatelných složek v suchém stavu. Tato třetí metoda je zná ma jako **vrstvení suchým práškem**. Obvykle vyžaduje vrstvení su-

chým práškem přítomnost bučí pouze vody nebo vody s vodným pojivém nebo s jiným rozpouštědlem, aby se usnadnilo přilnutí vrstvy účinné látky na jádra.

Jak již bylo konstatováno výše, vyskytuje se zafirlukast ve více fyzikálních formách a je známo, že se může vyskytnout nežádoucí vzájemná konverze některých forem, především v přítomnosti vody. Zmíněné tři metody vrstvení vyžadují mimo obvyklé požadavky vodu /jako rozpouštědlo, jako suspenzní medium nebo k usnadnění přilnutí/. Přihlašovatelé se tedy při výrobě pelet obsahujících zafirlukast, především v amorfní formě, setkali s problémem, poněvadž ani jedna z popsaných tří metod nebyla nijak nadějná pro výrobu vrstvených pelet pro farmaceutické použití. Přihlašovatelé ale mimo očekávání zjistili, že pelety, připravené metodou vrstvení suchým práškem, byly stabilní a že fyzikální formy zafirlukastu nekonvertovaly jedna v druhou při přípravě a zpracování /včetně podmínek za zvýšených teplot a vlhkosti/.přípravku. Výhodné pelety podle tohoto vynálezu jsou stabilní, nedrobí se a jsou odolné proti otěru. Především je zde tendence, u části amorfního materiálu /například u formy A/, konvertovat za výrobních pod mínek v krystalickou formu, jelikož krystalické formy jsou obecně formy stabilnější. Jak je konstatováno výše, není zajímavé vyvíjet přípravek, který by obsahoval směs fyzikálních forem s rozdílnou biologickou dostupností, zejména když jedna forma je fyzikálně nestálá, protože účinná dávka sloučeniny nemůže být náležitě kontrolována.

Podstata„vynálezu

Tento vynález se tedy týká způsobu výroby farmaceutické kompozice; jeho podstata spočívá v tom, že se aplikuje amorfní zafirlukast a pojivo a popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky na velké množství jader za vzniku vrstvených pelet, ve kterých je zafirlukast obsažen v podstatě v amorfní formě. Amorfní zafirlukast je v suché formě, vhodné pro vrstvení suchým práškem, bezproststředně před výrobou kompozice.

• · • · · · • · · ···· · · · * • · ·· ·· * · ·· ··

- 4 Pojivém je s výhodou vodné pojivo a zejména pouze voda nebo voda s jinými rozpouštědly.

Vrstva účinné látky může popřípadě obsahovat i další pojivo, které přispívá k přilnutí na jádro a zvyšuje pevnost pelet. Zmíněná další pojivá mohou být jakákoliv pojivá, která jsou k tomuto účelu známa. Výhodná pojivá jsou polyvinylpyrrolidon a hydroxypropylmethylcelulóza; z těchto pojiv je nejvýhodnější pólyvinylpyrroliř don.

Jádra se běžným způsobem otáčejí a převracejí v bubnu a k nim se přidává zafirlukast a pojivo, popřípadě s dalšími farmaceuticky přijatelnými složkami. Zafirlukast a pojivo se uchovávají odděleně, dokud se nepřidávají do bubnu, kam se dávkují jako násada společná nebo s výhodou v samostatných násadách. Samostatné násady se přidávají obvykle společně, ačkoliv přidávání pojivá může začít krátce před přidáváním zafirlukastu a může skončit krátce po přidávání zafirlukastu. Jak je uvedeno výše, je úkolem pojivá usnadnit přilnutí zafirlukastu /a dalších farmaceuticky přijatelných složek/ na jádro. Další farmaceutické složky se mohou přidávat do zásobníku s násadou zafirlukastu nebo s násadou pojivá, nebo se mohou rozdělit do obou násad, jak to odborník uzná za vhodné Obvykle se prášky dávkují do bubnu společně a vodné složky, například voda, se dávkují samostatně. Je výhodné, když případnou vodnou násadou je voda nebo když vodná násada obsahuje další složky s výhodou ve formě roztoku a ne ve formě suspenze.

Charakter vnitřního jádra každé pelety není rozhodující, pokud se rozpouští ve vodném prostředí. Obvykle jsou materiálem pro vnitřní jádra cukrové kuličky nebo cukrový máček, ve kterých jsou hlavními součástmi cukr, například sacharóza a škrob. Tyto cukrové kuličky nebo cukrový máček jsou komerčně dostupné v mnoha velikostech pod ochrannými známkami ^f 'Nu-core'* a *^zNu-pareil*Dostupné velikosti mají průměry 35 až 40 ok /425 až 500 mikronů/, 30 až 35 ok /500 až 600 mikronů/, 25 až 30 ok /600 až 725 mikronů/, 20 až 25 ok /710 až 850 mikronů/, 18 až 20 ok /850 až 1000 mikronů/ a 14 až 18 ok /1000 až 1400 mikronů/. Tyto kuličky se připravují • · · · · · · «··· • · · · · · ♦ tf tf * tf· · • · ··· ♦ · tftf tftftf ·· · • · tf tf··· · · · tf

- 5 z krystalicé sacharózy, která je potažena s použitím cukrového sirupu a práškového škrobu. Při jiné alternativě je vnitřní jádro z materiálu bez sacharózy, například ze sorbitolu nebo z mikrokrystalické celulózy; takováto jádra se připravují podobným způsobem jako cukrové kuličky. Jádra zpravidla nemusí obsahovat zafirlukast, ale je to možné. Odborník si může zvolit takový průměr částic, který je nejvýhodnější s přihlédnutím k tlouštce vrstvy, která má kuličku obalit a k žádanému průměru konečné pelety. Přihlašovatel dává přednost použití cukrových kuliček velikosti 500 až 850 mikronů, například 30 až 35 ok nebo 25 až 30 ok.

Při postupech podle tohoto vynálezu lze upotřebit běžné farmaceutické složky. Příklady takových farmaceutických složek jsou zahušfovadla, jako je sacharóza, sorbitol nebo škrob, pojivá, jako polyvinylpyrrolidon a hydroxypropylmethylcelulóza, rozvolňovadla, například škrob, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl glykoíátu škrobu /A a 1/ a krospovidon; barviva, jako oxid titaničitý, aromatické látky, zchutňovadla, sladidla, jako je aspartam, konzervě ční látky, antioxidanty, chelátotvorné látky a smáčedla. Pojivá jsou užitečná jako pomůcky pro ulpívání složek na jádro, aby se zlepšila pevnost pelet a také j&ko pomůcka při potahování pelet další vrstvou, pokud je to žádoucí. Polyvinylpyrrolidon je dostupný v různých jakostech, které jsou odborníkovi známy jako hodnoty

K. Výhodné je použití stupňů 29 až 32.

Charakteristické farmaceutické složky, které se přidávají při způsobech výroby podle tohoto vynálezu, zahrnují moučkový cukr, škrob a polyvinylpyrrolidon.

Poměr složek se může měnit v závislosti na žádané dávce, velikosti a hmotnosti, jak je odborníkovi známo. Vhodný poměr vrstev k jádru je v rozmezí 1 : 0,3 až 1 : 3,0 /hmot./hmot./, výhodněji v rozmezí 1 : 1 až 1 : 2 /hmot./hmot./. Poměr zafirlukastu k dalším složkám ve vrstvě je účelně v rozmezí 1 : 1 až 1 : 10 /hmot./hmot./, výhodněji v rozmezí 1 : 1 až 1 :6 /hmot./hmot./.

Proces vrstvení suchým práškem podle tohoto vynálezu se může rea• · · · ··· ♦ ♦ · fc • ·· · · fcfcfcfc fc fc · · • · ··· fcfc fcfc ··· fcfc · fcfc · ···· fcfcfcfc lizovat v jakémkoliv zařízení, které odborníkovi vyhovuje. Tento proces lze například realizovat v rotačním granulátoru, jako jsou ty, které prodává firma Glatt pod chráněným názvem Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 a Glatt GPCG-6O /Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, vyd. Dilip M. Parikh, zveřejněno firmou Marcel Lekker lne., str. 291/. Tyto granulátory sestávají v podstatě ze sušičky s fluidním ložem, která má dno tvaru mísy pro produkt, sestávající z přestavítelného a otočného talíře. V míse jsou otvory, kterými se prášek a vodné pojivo přivádí k materiálu v míse. Charakteristické teplotní podmínky při procesu ve fázi vrstvení u přístroje GPCG-6O jsou tyto: teplota přiváděného vzduchu 30 až 40 °C, teplota odváděného vzduchu 25 až 40 °C, rychlost rotoru 390 ot./min, rychlost přítoku roztoku polyvinylpyrrolidonu 100 g min·'’, rychlost přívodu prášku 400 g min*^, doba trvání procesu je 100 min.

Po vrstvení se pelety suší při zvýšené teplotě, například 30 až 60 °C, s výhodou okolo 45 °C, v bubnu.

Tyto pelety obsahují zafirlukast převážně v amorfní formě, ta v podstatě neobsahuje jiné' fyzikální formy zafirlukastu /jak to lze například zjistit z dat rentgenové difrakce/, s výhodou nejméně z 90 $ hmot. je zafirlukast amorfní, výhodněji z 95 hmot., například z 96 %, 97 ý>_t 98 % nebo 99 % hmot., je amorfní.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice, která sestává z velkého množství pelet, přičemž každá z těchto pelet obsahuje a/ jádro, a b/ vrstvu obklopující toto jádro, přičemž tato vrstva obsahuje amorfní zafirlukast, v podstatě bez jiných fyzikálních forem, c/ a popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky.

Výhodné farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou ty kompozice, které jsou popsány výše, s odkazem na způsob podle tohoto vynálezu.

•	• 0	•	•	♦	0	0	♦	0	0
•	• 0	0	0	0		0	0	0	♦
									0
•	0	0	0	•	0 0	0	0	0	0

S výhodou obsahuje vrstva obklopující jádro polyvinylpyrrolidon, výhodněji takové množství polyvinylpyrrolidonu, které není vyšší než 50 $ hmot., vztaženo na množství zafirlukastu, nejvýhodněji takové množství polyvinylpyrrolidonu, které je v rozmezí 5 až 50 hmot., vztaženo na množství zafirlukastu a zejména okolo 10 hmot.

Z výhodného hlediska se způsob podle vynálezu týká samostatného přidávání přísad; jedna obsahuje amorfní zafirlukast a druhá , bez zafirlukastu, obsahuje například vodný polyvinylpyrrolidon. Přísada bez zafirlukastu obsahující například vodný polyvinylpyrrolidon, může následovat po přísadě zafirlukastu a vytvoří potahovou vrstvu na peletách. Tato potahová vrstva působí jako izolace /jako izolační potah**/ a chrání pelety proti otěru a drobení, čímž se udržuje neporušený přípravek.

Takže z dalšího hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice, která sestává z velkého množství pelet, přičemž každá z těchto pelet obsahuje a/ jádro, b/ první vrstvu obklopující jádro, přičemž tato vrstva obsahuje amorfní zafirlukast v podstatě bez jiných fyzikálních forem, s výhodou obsahuje polyvinylpyrrolidon a popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky a c/ druhou potahovou vrstvu, která neobsahuje zafirlukast.

Z dalšího hlediska mohou být farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu potaženy obvyklou potahovou vrstvou pro ochranu pelet nebo pro získání pelet s nepřerušeným uvolňováním, a to aplikací známých potahů umožňujících nepřerušené uvolňování, jako je **Surelease /ochranná známka firmy Colorcon/, Aquacoat/ochranná známka firmy EMC/ nebo Eudragit /ochranná známka firmy Huls/, což jsou v podstatě deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza nebo ethylcelulóza nebo to jsou polymery methakrylové kyseliny. Potah pro nepřerušené uvolňování se může nanášet s pomocí zařízení popsaného výše nebo se 'může použít rotační granulátor. Potah pro nepřerušované uvolňování obvykle zaručuje • 9 9 · 9 9 9

99 9 9 9999 * 9 9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9 «9 99 9 · 99 jednotnou a stálou rychlost uvolňování po delší časové období, s dosažením stabilní a žádoucí hladiny zafirlukastu v krvi /plazmě/. Pelety mohou mít v podstatě stejnou velikost nebo se mohou lišit tloušťkou a složením potahové vrstvy a také průměrem.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice, která sestává z velkého množství pelet, přičemž každá z těchto pelet obsahuje a/ jádro, b/ první vrstvu obklopující jádro, přičemž tato vrstva obsahuje amorfní zafirlukast v podstatě bez jiných fyzikálních forem a popřípadě obsahuje další farmaceuticky přijatelné složky, a c/ druhou potahovou vrstvu, která neobsahuje zafirlukast a která zaručuje nepřerušené uvolňování zafirlukastu.

Při jednom provedení může být přísada, která neobsahuje zafirlukast, přidávána současně s přísadou obsahující zafirlukast a vrst va pro nepřerušené uvolňování se aplikuje potom. Při jiném provedení se přísada neobsahující zafirlukast aplikuje po přísadě se zafirlukastem a zajišťuje izolační potah a vrstva pro nepřerušené uvolňování se aplikuje nakonec.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice, která sestává z velkého množství pelet, přičemž každá z těchto pelet obsahuje a/ jádro, b/ první vrstvu obklopující jádro, přičemž tato vrstva obsahuje amorfní zafirlukast, polyvinylpyrrolidon a popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky, c/ druhou vrstvu, která neobsahuje zafirlukast, a d/ další vrstvu, která neobsahuje zafirlukast a která zaručuje nepřerušené uvolňování zafirlukastu.

Velikost pelet podle tohoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od 100 mikronů do 2 mm. Vhodná velikost je v rozmezí od 200 do 1500 mikronů a s výhodou v rozmezí od 400 do 1200 mikronů. S výho· dou mají pelety přibližně stejnou velikost a tvar.

« Φ • ΦΦΦ

4

4 • Φ Φ · · · · ·φφ«

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Pelety se obvykle nasypou na jídlo nebo do jídla Si do nápoje pro usnadnění užívání, ale není nutné užívat je s jídlem nebo nápojem. Dávka, která má být pacientovi podávána, závisí na stavu, který má být léčen, na závažnosti tohoto stavu, na věku a hmotnosti pacienta a na tom, čemu sám lékař dává přednost. Obvykle je dávka, která se má podávat, v rozmezí od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg, například od 0,2 mg/kg do 5 mg/kg, zejména od 0,5 mg/kg do 2 mg/kg.

Dále se tento vynález týká metody léčení pacientů, kteří to potřebují, farmaceutickou kompozicí podle tohoto vynálezu, která obsahuje účinné množství zafirlukastu.

Pelety se balí tak, aby se mohla užívat stanovená dávka, například mohou být pelety baleny v sáčku, tobolce nebo v zařízení pro odměřené podávání. Při jedné možnosti je výhodné, když pacient otevře sáček roztržením a nasype pelety na své jídlo nebo do svého nápoje. Pro další možnost je výhodná tobolka, příkladem takové tobolky je tobolka, která je poživatelná a rozpustná, popřípadě se rozpadne po požití pacientem. Dalším, mnohem výhodnějším příkladem je tobolka, která se nepolyká, ale pacient ji rozlomí a pelety přisype k jídlu nebo do nápoje. Příklady vhodných sáčků, poživatelných tobolek /jako jsou želatinové tobolky/, nepoživatelných to bolejc /jako jsou tobolky plastové/, jsou odborníkům známy.

Dávka zafirlukastu, která se uvolňuje ze sáčku, tobolky nebo ze zařízení pro odměřené dávkování, še může měnit podle potřeby. Například 5 až 40 mg zafirlukastu se uvolní z každé dávkovači jednotky, například 10 mg, 20 mg nebo 40 mg zafirlukastu z jedné tobolky. Množství /hmotnostní/ zafirlukastu v peletách se může rovn&ž měnit, je-li to žádoucí; například množství 100 mg pelet může obsahovat bučí. 10 mg, 20 mg nebo 40 mg zafirlukastu.

Následující příklady provedení vynález blíže ilustrují.

fl · fl · fl flflfl • fl • fl fl · flflfl flfl flfl fl·· flfl · flfl · ···· · · · fl • fl flfl flfl ·· flfl flfl

Příklady_provedení „vynálezu

Příklad 1

Roztok 150 g polyvinylpyrrolidonu ve 2850 ml čištěné vody USP /koncentrace 5 $ hmot./hmot./ se připraví v nádobě z nerezavějící oceli mícháním až do rozpuštění. 1000 g cukrových kuliček /velikost ok 20 až 25/ se umístí do bubnu rotačního granulátoru /I.B* Glatt GPCG-1/ a teplota se upraví na 57 °C. Roztok polyvinylpyrrolidonu se nastřikuje do bubnu rychlostí asi 10 g min”^ při teplotě 57 °C. Současně se přívodem do bubnu s produktem ručně přidává 100 g zafirlukastu rychlostí 10 g min“^·. Přidávání roztoku polyvinylpyrrolidonu pokračuje po dobu 6 min po ukončeném přidávání zafirlukastu za vytvoření nepropustného potahu.

Získané pelety se usuší ve výrobním bubnu zvýšením teploty uváděného vzduchu na 45 °C.

Pelety se naplní do tvrdých želatinových tobolek velikosti a použitím automatického zařízení /I.B. Zanasi AZ/5/ do žádané plnicí hmotnosti přibližně 100 mg a s obsahem zafirlukastu do 10 $> hmot.

Příklady provedení 2 až 8

Podobným způsobem jako v příkladu 1 se realizují následující příklady. V těchto příkladech se zafirlukast, škrob a moučkový cukr dávkují do míchačky /míchačka I.E. PK V/ dávkovačem prášku za míchání /přesněji, než kdyby se dávkovalo ručně/a promísí. Pelety se suší při teplotě v rozmezí 57 až 55 °C.

V některých příkladech byla aparatura Glatt GPCG-1 nahražena aparaturou Glatt GPCG-5 nebo Glatt GPCG-60 a jako plnička tobolek by la použita plnička H and K.

• φ φ Φ · · · 4 · φ φ

ΦΦΦΦ Φ Φ «ΦΦ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φφφ φφ Φ

ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ·Φ ·· ΦΦ ΦΦ

Příklad	2	3	4	5	6	7	8
Zafirlukast	10/0	10,00	10,00	10,00	10.00	10/0	10,00
Škrob, NP	10,00	4,20	7,20.	7/0	7,20	7,20	7,20
Moučkový cukr	46,67	19,13	32,80	32,80	32,80	32,80	32,80
. Polyvinylpyrrolidon USP	2,99	0,96	1,39	1,28	0,67	0,67	0,67
Cukrové kuličky /30/35 ok/		66,67	50,00	48,86	50/0	49,33	49,33
Cukrové kuličky /20/25 ok/	99,50	0,00	0,00	0/0	0,00	0/0	0/0
Ciětěná voda, USP	56,72	23,04	33,38	33,38	16,57	16,67	13,84

Studie rozpustnosti

Úvodní studie rozpustnosti s použitím 1 /o dodecylsíranu sodného prokázala u nezapouzdřených pelet dostatečnou rychlou rozpustnost.

Studie stability

Nezapouzdřené a zapouzdřené pelety z příkladu 7 byly sledovány po dobu 180 dní při teplotách 25 °C, 50 °C a 40 °C /relativní vlhkost 80 . Údaje rentgenové difrakce neukázaly píky, což charakterizuje nezměněný amorfní materiál, bez pozorovatelné přeměny v krystalický materiál. To je dobře srovnatelné s výsledky u tablet z příkladu 4, tabulka 1, viz spis USP 5319097. V této tabulce je zaznamenána 87$, 91$ a 82$ přeměna ve formu B /monohydrát/, při teplotě 40 °C /relativní vlhkost 80 a po době 1, 2 a 3 měsíců.

Příklady 9 až 24

Potahované tablety s nepřerušovaným uvolňováním φ φ • φ φ φ • φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ

- 12 Mastek nebo stearan hořečnatý se dispergují v čištěné vodě v homogenizátoru. Tato disperze se přidá k míchané suspenzi Eudragitu. Suspenze Eudragitu se míchá v míchačce. Dále se přidá čištěná voda, aby se získala potahovaná kompozice. Může se použít i potah ze Surelease místo směsi Eudragitu s mastkem nebo stearanem hořečnatým.

400 g pelet zafirlukastu /příklad 7/ se zahřívá na teplotu 24 až 35 °C v zásobníku produktu u sušičky s fluidním ložem, opatřené řřursterovým sloupcem nebo rotační vložkou.

Pelety se potáhnou potahovací kompozicí /například z 200 g Eudragitu NE 30Dj 30 g mastku a 370 g čištěné vody/, vysuší při teplotě 24 až 30 °C a získají se pelety potahované.

Tabulka

Příklad Složení potahovací suspenze	9	10	11	12	13	14	15	16
Eudragit NE30D	15%	10%	10%	10%	10%
Mastek	10%	5%	5%	5%
Stearan ho-					5%
řečnatý, USP
Surelease						15%	15%	15%
čištěná voda	75%	85%	85%	85%	85%	85%	85%	85%
Množství pota-	120 g	55,6 g	135 g	188 g	55 g	55 g	134 g	188 g
hovací suspenze
Zvýš. hmotnosti	7,5%	2%	5%	7%	2%	2%	5%	7%

	- 13 -	• · • · ♦ « ··	• · · » · • · · · ··· • · · · * • · · · *·	• · · · • · * · • · · · • Φ ··
Příklad Složení potahovací suspenze	17	18	19	20	21	22	23	24
Eudragit NE30D	5%	5%	2,5%	2,5%			5%	5%
Mastek	5%	5%	2.5% . /	2,5%			10%	10%
Surelease					25,3%	25,3%
Čištěná voda	90,0%	90,0%	95,0%	95,0%	74,7%	74,7%	85,.0%	85,0%
Množství potahovací suspenze	80 g	200 g	160 g	400 g	34,5 g	83 g	60 g	140 g
Zvýš. hmotnosti	2%	5%	2%	5%	2%	5%	2%	5%

Příklad 25

Potahované pelety s nepřerušeným uvolňováním

Stejně jako v příkladech 2 až 8 se připraví kompozice obsahující 19,74 $6 hmot. zafirlukastu, 24,29 % hmot. škrobu, 5,37 hmot. moučkového cukru, 1,28 % hmot. polyvinylpyrrolidonu na 49,36 # hmot. cukrových kuliček /30/35 ok/, s použitím 62,17 fé hmot. /vzta ženo na hmotnost prášku/ čištěné vody.

5000 g získaných pelet se podobným způsobem jako v příkladech 9 až 23 potáhne 35 g potahovací suspenze /25 $ hmot. Surelease a 75 hmot. čištěné vody/, Potahováním se po zahřátí získají potahované pelety se zvýšenou hmotností o 2 %.

V dalším pokuse poskytne 32 g potahovací suspenze /25 % hmot. Surelease a 85 g čištěné vody/ zvýšení hmotnosti q 5 á ?£452§l2ZÍ_yyužitelnost

Způsobem podle vynálezu lze připravit vrstvené pelety zafirlukastu v amorfní formě, se sníženou možností konverze této formy ve formy jiné. Dalěí výhodou této farmaceutické kompozice je nepřerušované uvolňování účinné látky po perorální aplikaci.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   ........Á>°o.~2ffó • · 9 · 9 * · 9·9· • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 ·

   9 9 999 99 99 999 99 9

   - 14 1. Způsob výroby farmaceutické kompozice vyznačující se tím , že se aplikuje zafirlukast a pojivo a popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky na velké množství jader za vzniku vrstvených pelet, ve kterých je zafirlukast obsažen v podstatě v amorfní formě.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je zafirlukast v podstatě amorfní a v suché formě bezprostředně před výrobou kompozice.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že pojivém je voda nebo voda s přísadou dalších rozpouštědel.
4. 4. Způsob podle některého nároku 1 až 3, vyznačuj í cí se tím , že se navíc používá polyvinylpyrrolidon.
5. 5. Způsob podle některého nároku 1 až 4, vyznačuj í cí se tím , že se zafirlukast a pojivo přidává k velkému množství jader v samostatných dávkách a dávka obsahující pojivo se přidává krátce před dávkováním zafirlukastu a ukončí krátce po dávkování zafirlukastu.
6. 6. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že sestává z velkého množství pelet, přičemž každá z těchto pelet obsahuje a/ jádro, b/ vrstvu obklopující toto jádro, kterážto vrstva obsahuje amorfní zafirlukast v podstatě bez jiných fyzikálních forem, a c/ popřípadě další farmaceuticky přijatelné složky.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se t í m , že vrstva obklopující jádro dále obsahuje polyvinylpyrrolidon v rozmezí 5 až 30 # hmot., vztaženo na množství obsaženého zafirlukastu.

   • * • · • · • φφφ φ φ φ • · φ «φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

   - 15
8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že obsahuje a/ jádro, b/ první vrstvu obklopující toto jádro, kterážto vrstva obsahuje amorfní zafirlukast v podstatě bez jiných fyzikálních forem, a c/ druhou potahovou vrstvu, která neobsahuje zafirlukast.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8,vyznačující se t í m , že druhá potahová vrstva zajišťuje nepřerušované uvolňování zafirlukastu.
10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se t í m , že obsahuje další vrstvu, která neobsahuje zafirlukast a zajišťuje nepřerušované uvolňování.
11. 11. Farmaceutická kompozice podle některého nároku 6 až 10, v y značující se t í m , že ja zabalena v sáčku, tobolce nebo v zařízení k odměřenému dávkování.
12. 12. Metoda léčení pacientů, kteří to potřebují, farmaceutickou kompozicí podle některého z nároků 6 až 11, vyznačuj í cí se t í m , že kompozice obsahuje účinné množství zafirlukastu.