CZ296131B6 - Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 - Google Patents
Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296131B6 CZ296131B6 CZ20041179A CZ20041179A CZ296131B6 CZ 296131 B6 CZ296131 B6 CZ 296131B6 CZ 20041179 A CZ20041179 A CZ 20041179A CZ 20041179 A CZ20041179 A CZ 20041179A CZ 296131 B6 CZ296131 B6 CZ 296131B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- core
- pharmaceutical composition
- diltiazem hydrochloride
- coating
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims description 63
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 39
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 15
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- -1 2- (dimethylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229940044369 dilacor Drugs 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká farmaceutické kompozice uvolnujícídiltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 a obsahující v jedné dávce 120 az 400 mg diltiazem hydrochloridu, která je ve forme tobolky naplnené potazenými peletami, jejichz jádro je vyrobeno metodou extruze-sféronizace nebo rotogranulace a tvoreno smesí diltiazem hydrochloridu a alespon jedné farmaceuticky prijatelné pomocné látky, a jejichz potah jádra je tvorenve vode nerozpustným polopropustným filmem, pricemz podstata kompozice spocívá v tom, ze jádro pelety obsahuje kluznou látku v mnozství nejvýse 10 % hmotnosti, vztazeno na hmotnost jádra, výhodne talek v mnozství 2,5 az 3,5 % hmotnosti, vztazeno na hmotnost jádra, a predbobtnalý skrob v mnozství nejvýse 10 % hmotnosti, výhodne 3,5 az 4,5 % hmotnosti, vztazeno vzdy na hmotnost jádra..
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice uvolňující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnotě pH v rozmezí 1 až 7,2 a obsahující v jedné dávce 120 až 400 mg diltiazem hydrochloridu, která je ve formě tobolky naplněné potaženými peletami, jejichž jádro je vyrobeno metodou extruze-sféronizace nebo rotogranulace a tvořeno směsí diltiazem hydrochloridu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, a jejichž potah jádra je tvořen ve vodě nerozpustným polopropustným filmem.
Dosavadní stav techniky
Diltiazem hydrochlorid má chemický název (+)-cis-l,5-benzothiazepin-4(5H)on-3-(acetyloxy)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-2-(4—methoxyfenylj-monohydrochlorid, strukturní vzorec
sumární vzorec C22H26N2O4S.HCI a relativní molekulovou hmotnost 451,05. Je to ve vodě dobře rozpustná krystalická látka, která je za teploty místnosti stabilní. Diltiazem hydrochlorid se obvykle používá jako antihypertenzivum, koronární vazodilatans a antiarytmikum. Vzhledem k tomu, že se diltiazem hydrochlorid používá ve farmacii jako modelová látka, je v odborné a patentové literatuře popsána celá řada farmaceutických kompozic obsahujících diltiazem hydrochlorid a určených pro jednodenní podání, jakož i způsobů přípravy takových kompozic. Většinou mají tyto známé farmaceutické kompozice s obsahem diltiazem hydrochloridu formu tablet a želatinových tobolek obsahujících 120 až 400 mg, zejména 180 až 360 mg, diltiazem hydrochloridu v jednotkové dávkové formě. Nejčastěji se jedná o retardované skeletové tablety, které jsou tvořeny buď matricovým skeletem, který je tvořen přímým lisováním suchých směsí (viz WO 96/16 638) nebo lisováním granulátů, získaných granulací (viz JP 61 212 517), tavením (viz EP 0 315 197) nebo lisováním pelet (viz EP 0 207 041), nebo mikročástic (viz JP 59 010 512 nebo WO 95/27 482). Může se také jednat o retardované skeletové tablety sbobtnacím skeletem, který je rovněž vytvořen přímým lisováním suchých směsí (viz US 5 419 917 nebo US 6 419 954) nebo lisováním granulátů (viz US 4 992 277 nebo US 5 000 962). Dále se může jednat o retardované potažené tablety, které se vyrábějí zjader buď nalisováním potahu nebo nastříknutím povahu (viz EP 0 432 607). V úvahu přicházejí rovněž pastilky, které se zpravidla získají slisováním mikročástic (viz WO 95/27 482), lízátka na bázi skeletového systému (viz WO 91/03 234) a osmotické systémy, tvořené pevným jádrem a polopropustnou membránou s mikroskopickými otvory (viz EP 0 302 639 nebo EP 0 381 181). Konečně v úvahu přichází rovněž tvrdé želatinové
-1 CZ 296131 B6 tobolky, které jsou plněny buď peletami (viz EP 0 282 698, EP 0 288 732, EP 0 315 414, EP 0 320 097, EP 0 322 27, EP 0 342 106, EP 0 514 814 Al, EP 0 527 637 Al, EP 0 953 350 Al, DE 38 12 799, WO 91/01 722, WO 93/09 767, US 5 252 337, US 5 478 573, US 5 529 790, US 5 567 441, US 5 616 345, US 5 968 553 a US 6 214 385) nebo tabletami (viz ΕΡ0 315 1997 nebo US 5 578 321).
Z počtů publikací, které jednotlivé typy farmaceutických kompozic s obsahem diltiazem hydrochloridu popisují, je zřejmé, že nejrozšířenějším typem uvedených kompozic jsou tvrdé želatinové tobolky plněné peletami, které mají různá složení a které se vyrábějí několika základními farmaceutickými technologiemi, jakými jsou extruze-sféronizace, rotogranulace nebo peletizace v bubnech nebo ve vysokoobrátkových mixérech. Rotogranulací nebo peletizací v bubnech nebo vysokoobrátkových mixérech se získají pelety tvořené neutrálním jádrem potaženým vrstvou účinné látky, zatímco extruzí-sféronizací se získají pelety tvořené disperzí pomocných látek s účinnou látkou. Do tobolek se plní pelety získané výše uvedenými postupy, které jsou navíc potažené ve vodě nerozpustnými semipermeabilními membránami. Do tobolek může být plněna také směs uvedených potažených pelet s nepotaženými peletami. Nanesení potahu semipermeabilní membrány se provádí v bubnech nebo ve fluidním loži za použití horního, bočního nebo spodního nástřiku.
Nej častěji používaným způsobem přípravy pelet s obsahem diltiazem hydrochloridu je extruzesféronizace, kdy se postupuje následovně. K diltiazem hydrochloridu se přidá alespoň jedna pomocná látka z množiny, zahrnující zejména cukry typu laktózy, sacharózy, mamitolu a škrobu, mikrokrystalickou celulózu a práškovou celulózu, a případně pojivo, kterým je například povidon nebo derivát celulózy, zejména methylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza. Podle některých patentových dokumentů se doporučuje za účelem lepšení fyzikálních vlastností získané směsi přidat ke směsi různé podíly organických kyselin, jakými jsou zejména kyselina citrónová, kyselina jantarová a kyselina vinná. Směs uvedených složek se promísí, načež se k promísené směsi přidá vlhčivo, kterým je nejčastěji voda nebo vodný roztok pojivá v případě, že pojivo není obsaženo v ještě nezvlhčené směsi, a získaná zvlhčená směs se opět promísí. Získaná vlhká hmota se potom zpracuje ve vytlačovacím stroji neboli extrudéru, který je tvořen šnekovým podavačem přivádějícím vlhkou hmotu k sítu s kruhovými otvory, kterými je vlhká směs protlačována za vzniku tak zvaných špaget, které se následně přivádějí do sféronizéru, tvořeného válcovitou nádobou, jejíž dno je tvořeno rotačním talířem, jehož povrch je osazen hranolky s ostrými hranami. Špagety dopadající na otáčející se talíř jsou rozsekány na válečky, jejichž délka odpovídá rozestupu mezi jednotlivými hranolky, načež jsou vytvořené válečky tlačeny odstředivou silou k vnitřní stěně válcovité nádoby sféronizéru, na které jsou otáčivým pohybem zakulacovány do tvaru kuliček majících velikost úměrnou rozestupům mezi hranolky rotačního talíře. Získané kulovité pelety se následně vysuší.
Vyrobené pelety se zpravidla potahují ve vodě nerozpustnými semipermeabilními membránami, tvořenými zejména deriváty kyseliny akrylové, které jsou komerčně dostupné pod názvem Eudragit. Jedná se zejména o produkty Eudragit RL, Eudragit RS a Eudragit NE. Na pelety se tyto produkty nanáší ve formě organických roztoků nebo ve formě vodných disperzí. Další látkou, která může být výhodně použita k vytvoření semipermeabilní membrány, je ethylcelulóza, která se na pelety nanáší ve formě organického roztoku nebo výjimečně ve formě vodné disperze. Uvedené organické roztoky derivátů kyseliny akrylové a ethylcelulózy obsahují plastifikátory, jakými jsou například triethylcitrát, dibutylsebacetát, polyethylenglykol, triacetin a glycerol. Reprodukovatelnost uvolňování diltiazem hydrochloridu z pelet skrze semipermeabilní membránu podstatnou měrou ovlivňuje typ použitého plastifíkátoru a doba a rychlost jeho míšení s organickým roztokem nebo vodnou disperzí látky tvořící ve vodě nerozpustnou semipermeabilní membránu. Uvedené organické roztoky nebo vodné disperze látek tvořících semipermeabilní membránu mohou dále obsahovat hydrofobní přísady, jakými jsou zejména talek, stearan hořečnatý, oxid titaničitý nebo anorganický pigmenty, které brání slepování pelet v průběhu jejich potahu semipermeabilní membránou, nebo hydrofilní přísady, jakými jsou zejména hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a polyvinylalkohol, které modifikují
-2CZ 296131 B6 rychlost uvolňování diltiazem hydrochloridu skrze semipermeabilní membránu. Vytvoření uvedené ve vodě nerozpustné semipermeabilní membrány na peletách se provádí nanesením filmotvorného organického roztoku nebo filmotvorné vodné disperze látky tvořící semipermeabilní membránu v bubnových potahovacích strojích nebo ve fluidním loži s vrchním, bočním nebo spodním nástřikem.
Je známo, že nejlepšího retardačního účinku uvolňování účinné látky je dosaženo potahem pelet, ve kterém je filmotvornou látkou semipermeabilní membrány ethylcelulóza, neboť se při použití ethylcelulózy dosahuje zpomaleného uvolňování účinné látky ve srovnání s produktem Eudragit při relativně tenčí vrstvě semipermeabilní membrány. Technologie využívající jako materiál semipermeabilní membrány ethylcelulózu se týká patentový dokument EP 0 318 398, který popisuje pelety, jejichž semipermeabilní membrána byla vytvořena nanesením směsi organického roztoku ethylcelulózy a šelaku v hmotnostním poměru 70 : 30 nebo hmotnostně 30% vodné disperze ethylcelulózy obsahující 15 až 25 % hmotnostní dibutylsebacetátu, vztaženo na sušinu potahové kompozice. Pelety jsou v tomto případě tvořeny neutrálním jádrem, na kterém je nanesena směs diltiazem hydrochloridu, talku a povidonu obsahující uvedené složky ve hmotnostním poměru 60-85 : 8-15 : 1-20. V patentovém dokumentu EP 0 322 277 Al se popisují pelety s obsahem diltiazem hydrochloridu potažené semipermeabilní membránou tvořenou směsí ethylcelulózy a akrylátové pryskyřice, která obsahuje uvedené složky ve hmotnostním poměru 6 : 4 až 4:6a případně plastifikátory z řady acetylovaných monoglyceridů. Samotné pelety obsahují mikrokrystalickou celulózu jako plnivo a karboxymethylcelulózu jako pojivo. V patentovém dokumentu EP 0 340 105 Al jsou opsány pelety s obsahem dilthiazem hydrochloridu potažené semipermeabilní membránou tvořenou 25 až 40 % hmotnosti ethylcelulózy ve funkci filmotvorné látky, 5 až 10 % hmotnosti ricinového oleje ve funkci plastifikátoru a 50 až 70 % hmotnosti talku ve funkci plniva. Samotné pelety jsou tvořeny neutrálními jádry, která jsou zasypána směsi diltiazem hydrochloridu, plniva, kterým je talek, kaolin nebo křemičitan nebo oxid kovu, a pojivá, kterým je povidon. Složky tvořící na peletách semipermeabilní membránu se na pelety nanáší ve formě jejich zředěného ethanolického roztoku.
Diltiazem hydrochlorid je látka mající výrazné adhezivní a abrazivní vlastnosti, které se až dosud nežádoucím způsobem uplatňují při výrobě pevných lékových forem obsahujících diltiazem hydrochlorid, kdy například při tabletování dochází k abrazi povrchu razidel, zatímco při sféronizaci pelet dochází k ulpívání zpracovávané hmoty k povrchu jak sféronizačního talíře, tak vnitřní stěny válcové nádoby sféronizéru. Kromě toho je u lékových forem s prodlouženým uvolňováním diltiazem hydrochloridu žádanou, aby rychlost uvolňování diltiazem hydrochloridu byla v průběhu průchodu lékové formy skrze všechny části zažívacího traktu nezávislá na hodnotách pH, která se vyskytují v jednotlivých částech zažívacího traktu. Při použití ethylcelulózy jako filmotvorné látky tvořící semipermeabilní membránu se však stává, že se rychlost uvolňování diltiazem hydrochloridu skrze semipermeabilní membránu snižuje v částech zažívacího traktu s neutrálními nebo zásaditými hodnotami pH.
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí nalézt takové sloužení farmaceutické kompozice obsahující diltiazem hydrochlorid, při jejíž výrobě by nedocházelo k výše uvedeným adhezivním a abrazivním jevům, a která by uvolňovala diltiazem hydrochlorid nezávisle na hodnotě pH 1 až 7,2 fyziologického prostředí, kterým tato farmaceutická kompozice prochází. Takovou farmaceutickou kompozicí je kompozice tvořící podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice uvolňující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnotě pH v rozmezí 1 až 7,2 a obsahující v jedné dávce 120 až 400 mg diltiazem hydrochloridu, která je ve formě tobolky naplněné potaženými peletami, jejichž jádro je vyrobeno metodou extruze-sféronizace nebo rotogranulace a tvořeno směsí diltiazem hydrochloridu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, a jejichž potah jádra je tvořen ve vodě
-3 CZ 296131 B6 nerozpustným polopropustným filmem, jejíž podstata spočívá v tom, že jádro pelety obsahuje kluznou látku v množství nejvýše 10% hmotnosti, vztaženo na hmotnost jádra, výhodně talek v množství 2,5 až 3,5 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost jádra, a předbobtnalý škrob v množství nejvýše 10 % hmotnosti, výhodně 3,5 až 4,5 % hmotnosti, vztaženo vždy na hmotnost jádra.
Výhodně je potah jádra pelet vytvořen nástřikem vodné disperze ethylcelulózy s obsahem případně stabilizovaného plastifíkátoru, která obsahuje 10 až 50 % hmotnosti hydrofobní látky, vztaženo na sušinu vodné disperze, výhodně 20 až 30 % hmotnosti talku, vztaženo na sušinu vodné disperze.
Výhodně potah jádra pelet jako plastifíkátor obsahuje dibutylsebakát nebo/a frakcionovaný kokosový olej.
Výhodně je plastifíkátor obsažený v potahu jádra pelet ve vodné disperzi ethylcelulózy, stabilizován kyselinou olejovou a hydroxidem amonným.
Výhodně sušina potahu jádra pelety tvoří 4 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost potažené pelety.
Vynález spočívá v tom, že směs pro výrobu jádra pelety obsahuje kluznou látku, která je schopna zamezit abrazivnímu a adhezivnímu chování diltiazem hydrochloridu při výrobě pelet. Přítomnost předbobtnalého škrobu ve směsi pro výrobu pelet zase eliminuje negativní účinek kluzné látky, který se projevuje ve snížení vnitřní kohezivity peletoniny. Předbotnalý škrob takto působí jako pojivo v suchém stavu ve vnitřní fázi, které umožňuje použití při přípravě vlhké hmoty pro extruzi-sféronizaci nebo rotogranulaci vodného média, výhodně samotné vody, bez přídavku dalších pomocných látek.
Vynález dále spočívá v tom, že v případě, že se výhodně jako filmotvomá látka semipermeabilní membrány potahují pelety použije ethylcelulóza, je v semipermeabilní membráně obsažena hydrofobní látka, zejména talek, stearan hořečnatý nebo oxid titaničitý, výhodně talek, která eliminuje zpomalení rychlosti uvolňování diltiazem hydrochloridu v prostředí s neutrální nebo zásaditou hodnotou pH.
Potah pelet semipermeabilní membránou se výhodně provádí metodou fluidního nástřiku vodné disperze ethylcelulózy obsahující plastifíkátor. Tato technologie je z hlediska ochrany životního prostředí bezproblémová, neboť při ní nedochází k exhalaci organických rozpouštědel ani k nebezpečí exploze.
Obecně je známo, že kvalita potahu tvořícího semipermeabilní membránu a naneseného z vodné disperze ethylcelulózy závisí na zapracování plastifíkátoru do vodné disperze ethylcelulózy. Kvalita uvedeného potahu určující reprodukovatelnost disolučního profilu diltiazem hydrochloridu závisí zejména na době a rychlosti míšení plastifíkátoru s vodnou disperzí ethylcelulózy, neboť plastifíkátor tvoří s vodonerozpustnou ethylcelulózou koloidní systém, jehož disperzita závisí na míře rovnoměrného rozptýlení plastifíkátoru v ethylcelulóze. Vodnou disperzi ethylcelulózy s obsahem plastifíkátoru rovněž není možné vyrábět s časovým předstihem, neboť v ní postupem času dochází ke koalescenci vemulgovena složky. Výhodné je v tomto případě využít standardizované přípravy koloidních disperzí ethylcelulózy prováděné již dodavatelem. Takto je možné v rámci vynálezu například použít komerčně dostupnou vodnou disperzi ethylcelulózy, která již obsahuje zabudovaný plastifíkátor, kterým je dibutylsebakát nebo/a frakcionovaný kokosový olej, přičemž tento plastifíkátor je v uvedené vodné disperzi stabilizován proti koalescenci kyselinou olejovou a hydroxidem amonným. Tato vodná disperze ethylcelulózy je komerčně dostupná pod obchodním názvem Surelease. V průběhu nástřiku této vodné disperze celulózy se amonné ionty odpaří, takže nejsou přítomné ve výsledné lékové formě, ani nebrání žádoucí tvorbě filmu semipermeabilní membrány na peletě. V tomto případě lze vytvoření semi
-4CZ 296131 B6 permeabilní membrány na peletách dosáhnout nástřikem již připravené vodné disperze ethylcelulózy bez potřeby předchozího zabudování plastifíkátoru do vodné disperze ethylcelulózy.
Jako alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsaženou v jádru pelety může farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahovat zejména plniva typu laktózy, mannitolu, sorbitolu, sacharózy a práškové celulózy.
Pro srovnání lze uvést, že dosud známá léková forma Dilacor XR od společnosti Rhone-Poulenc, která se používá jako standard pro generická léčiva a která obsahuje 240 mg diltiazem hydrochloridu, vyhovuje sice stejným požadavkům na disoluci jako farmaceutická kompozice podle vynálezu, avšak vykazuje značnou závislost uvolňování diltiazem hydrochloridu na hodnotě pH, což není případ farmaceutické kompozice podle vynálezu, která zaručuje stejnou rychlost uvolňování diltiazem hydrochloridu v celém gastrointestinálním traktu, tj. v prostředí, jehož hodnota pH se pohybuje od 1,0 do 7,2 a ve kterém dochází ke vstřebávání diltiazem hydrochloridu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu splňuje kritéria disolučního profilu stanovená normou USP 25 „Diltiazem Hydrochloride, Extended Release Capsulse“, test 3. Podmínky disolučního testu 3 jsou následující: disoluční prostředí = 900 ml vody, teplota 37 °C, pádlová metoda míchání při rychlosti otáčení míchadla 100 otáček za minutu, detekce rozpuštěného diltiazem hydrochloridu musí být za uvedených podmínek následující: v průběhu první hodiny se uvolní 5 až 20 % hmotnosti diltiazem hydrochloridu, v průběhu prvních čtyř hodin se uvolní 30 až 50 % hmotnosti diltiazem hydrochloridu, v průběhu prvních deseti hodin se uvolní 70 až 90 % hmotnosti diltiazem hydrochloridu a v průběhu prvních patnácti hodin se uvolní alespoň 80 % hmotnosti diltiazem hydrochloridu, přičemž uvedené procentní údaje se vztahují na celkové množství diltiazem hydrochloridu obsažené ve farmaceutické kompozici podrobené disolučnímu testu.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech obr. 1 graficky znázorňuje disoluční profily v umělé žaludeční šťávě (kosočtverečky)), umělé střevní šťávě (kroužky) a ve vodě (čtverečky) farmaceutické kompozice diltiazem hydrochloridu, jejíž pelety jsou opatřeny semipermeabilní membránou tvořenou produktem Surelease (ethylcelulóza + plastifikátor) a neobsahující hydrofobní látku (kompozice A); z graficky vynesených disolučních profilů je zřejmé, že u této farmaceutické kompozice je uvolňování diltiazem hydrochloridu ve střevní šťávě zpomaleno ve srovnání s uvolňováním diltiazem hydrochloridu v žaludeční šťávě a ve vodě, což ukazuje na to, že uvolňování diltiazem hydrochloridu z této farmaceutické kompozice náležející do známého stavu techniky je závislé na hodnotě pH. Na obr. 2 jsou graficky znázorněny disoluční profily v umělé žaludeční šťávě (kosočtverečky)), umělé střevní šťávě (kroužky) a ve vodě (čtverečky) farmaceutické kompozice podle vynálezu, jejíž pelety jsou opatřeny semipermeabilní membránou tvořenou produktem Surelease (ethylcelulóza + plastifikátor) a obsahující jako hydrofobní látku 25 % hmotnosti talku (kompozice B); z graficky vynesených disolučních profilů je zřejmé, že u této farmaceutické kompozice není uvolňování diltiazem hydrochloridu ve střední šťávě zpomaleno ve srovnání s uvolňováním diltiazem hydrochloridu v žaludeční šťáva a ve vodě, což ukazuje na to, že uvolňování diltiazem hydrochloridu z této farmaceutické kompozice podle vynálezu není závislé na hodnotě pH. Na obr. 3 jsou graficky znázorněny disoluční profily v umělé žaludeční šťávě (kosočtverečky)), umělé střevní šťávě (kroužky) a ve vodě (čtverečky) komerčně dostupné farmaceutické kompozice diltiazem hydrochloridu Dilacor XR 240 mg; z graficky vynesených disolučních profilů je zřejmé, že u této farmaceutické kompozice je uvolňování diltiazem hydrochloridu ve střední šťávě výrazně zpomaleno ve srovnání s uvolňováním diltiazem hydrochloridu v žaludeční šťávě a ve vodě. Všechny graficky vynesené disoluční profily byly stanoveny za následujících podmínek: disoluční prostředí = 900 ml vody, teplota 37 °C, pádlová metoda míchání při rychlosti otáčení míchadla 100 otáček za minut, detekce rozpouštěného diltiazem hydrochloridu se provádí měřením absorbance disolučního prostředí při vlnové délce 237 nm.
-5CZ 296131 B6
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladu jeho konkrétního provedení, který má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen patentovými nároky a obsahem popisné části.
Příklad provedení vynálezu
Příprava pelet
400 hmotnostních dílů diltiazem hydrochloridu, 80 hmotnostních dílů plniva Avicel PH 101, 20 hmotnostních dílů předbobtnalého škrobu Starch 1500 a 15 hmotnostních dílů talku ve funkci kluzné látky se po přesíťování smísí ve vysokoobrátkovém mixéru, načež se k získané směsi přidá 90 hmotnostních % vody a zvlhčená směs se ve vysokoobrátkovém mixéru promísí k získání homogenní tvárné hmoty, která se potom vytlačuje v extrudéru skrze síto s kruhovými otvory majícími průměr 0,8 mm. Získaný extrudát se potom sféronizuje ve sféronizéru po dobu jedné minuty při 700 otáčkách za minutu. Získané pelety se potom suší ve fluidní sušárně do teploty pelet 50 °C. Získané pelety mají následující vlastnosti:
setřesná hustota: sypná hustota: toková rychlost: stlačíte lnost: Hausnerovo číslo:
71,16 g-100 cm'3
68,30 g-100 cm'3,
6,17 g’S’,
4,02 %,
1,05.
Příprava potahových disperzí
Byla připravena jednak kompozice A, obsahující 15 hmotnostních dílů vodné disperze Surelease a 75 hmotnostních dílů vody a neobsahující hydrofobní látku, a jednak kompozice B obsahující 11,25 hmotnostního dílu vodné disperze Surelease, 3,75 hmotnostního dílu talku a 75 hmotnostních dílů vody. Vychází se z 15% koloidního roztoku lakové disperze ve vodě. Výše uvedené obsahy vody představují takto součty množství vody již obsažené ve vodné disperzi Surelease (vodná disperze Surelease má obsah sušiny 25 %) a množství dodané vody. Nejdříve se připraví 30% disperze talku ve vodě dispergováním talku ve vodě po dobu 5 minut v mixéru Ultraturax. Potom se do získané vodné disperze talku pomalu a za stálého míchání vlije dané množství vodné disperze Surelease, získaná disperze se zředí vodou na požadovanou koncentraci a mísí po dobu 15 minut. Získaná výsledná disperze se přecedí přes síto s velikostí oka 0,250 mm a takto získaná laková disperze se nastříká na pelety, jejichž příprava je uvedena výše, metodou fluidního nástřiku za následujících podmínek:
rychlost nástřiku: tlak vzduchu: vstupní teplota: výstupní teplota: množství násady: průměr trysky:
7,0 g-cm’3,
0,15 MPa, °C, až 36 °C,
500 g
0,8 mm.
K nástřiku se použije množství lakové disperze odpovídající požadované hmotnosti lakové sušiny. Potažené pelety se následně suší po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C a potom rozplní do tvrdých želatinových tobolek v takových množstvích, že jednotlivé tobolky obsahují 180 mg, 200 mg, 240 mg nebo 300 mg diltiazem hydrochloridu.
Stanovení disolučních profilů
V následující tabulce 1 jsou uvedeny časové průběhy uvolňování diltiazem hydrochloridu z tvrdých želatinových tobolek obsahujících pelety s potahem neobsahujícím talek (kompozice
-6CZ 296131 B6
A) a z tvrdých želatinových tobolek obsahujících pelety s potahem obsahujícím 25 % hmotnosti talku, jakož i z lékové formy Dilacor XR uvedené na trh společností Rhone-Poulenc v porovnání s limity požadovanými normou USP 25 „Diltiazem Hydrochlord, Extended Release Capsules“, test 3. Disoluční profily byly stanoveny za následujících podmínek: disoluční prostředí = 900 ml vody, teplota 37 °C, pádlová metoda míchání při rychlosti otáčení míchadla 100 otáček za minutu, detekce rozpuštěného diltiazem hydrochloridu se provádí měřením absorbance disolučního prostředí při vlnové délce 237 nm.
Tabulka 1
Čas (h) Množství uvolněného diltiazem hydrochloridu (%)
| Limit USP 25 | Kompozice A Kompozice B | Dilacor | ||
| 1 | 5 až 20 | 14,6 | 12,4 | 12,2 |
| 4 | 30 až 50 | 55,5 | 45,9 | 33,0 |
| 10 | 70 až 90 | 84,5 | 77,4 | 78,8 |
| 15 | alespoň 80 | 92,1 | 87,1 | 92,3 |
V následující tabulce jsou uvedeny disoluční profily kompozice B v umělé žaludeční šťávě (SGF), umělé střevní šťávě (SIF) a ve vodě v porovnání s limity požadovanými normo USP 25 „Diltiazem Hydrochlorid, Extended Release Capsules“, test 3: Disoluční profily byly stanoveny za následujících podmínek: disoluční prostředí = 900 ml vody, teplota 37 °C, pádlová metoda míchání při rychlosti otáčení míchadla 100 otáček za minutu, detekce rozpuštěného diltiazem hydrochloridu se provádí měřením absorbance disolučního prostředí při vlnové délce 237 nm.
Tabulka 2
| Čas (h) Množství uvolněného diltiazem hydrochloridu (%) | ||||
| z kompozice B | ||||
| Limit USP 25 | Voda | SGF | SIF | |
| .1 | 5 až 20 | 12, 4 | 7,5 | 15, 5 |
| 4 | 30 až 50 | 45,9 | 37,8 | 45,8 |
| 10 | 70 až 90 | 77,4 | 74,1 | 74,0 |
| 15 | alespoň 80 | 87,1 | 85,8 | 82,5 |
Z uvedené tabulky 2 je zřejmé, že disoluční profily Kompozice B, jejíž sloužení odpovídá farmaceutické kompozici podle vynálezu, splňují ve všech třech případech limity stanovené uvedenou normou USP 25 a že u Kompozice B nedochází ke zpomalení uvolňování diltiazem hydrochloridu v umělé střevní šťávě.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice uvolňující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnotě pH v rozmezí 1 až 7,2 a obsahující v jedné dávce 120 až 400 mg diltiazem hydrochloridu, která je ve formě tobolky naplněné potaženými peletami, jejichž jádro je vyrobeno metodou extruzesféronizace nebo rotogranulace a tvořeno směsí diltiazem hydrochloridu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, a jejichž potah jádra je tvořen ve vodě nerozpustným polopropustným filmem, vyznačená tím, že jádro pelety obsahuje kluznou látku v množství nejvýše 10 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost jádra, výhodně talek v množství 2,5 až 3,5 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost jádra, a předbobtnalý škrob v množství nejvýše 10% hmotnosti, výhodně 3,5 až 4,5 % hmotnosti, vztaženo vždy na hmotnost jádra.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že potah jádra pelet je vytvořen nástřikem vodné disperze ethylcelulózy s obsahem případně stabilizovaného plastifíkátoru, která obsahuje 10 až 50 % hmotnosti hydrofobní látky, vztažené na sušinu vodné disperze, výhodně 20 až 30 % hmotnosti talku, vztaženo na sušinu vodné disperze.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, v y z n a č e n á tím, že potah jádra pelet jako plastifikátor obsahuje dibutylsebakát nebo/a frakcionovaný kokosový olej.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačená tím, že plastifikátor obsažený v potahu jádra pelet je ve vodné disperzi ethylcelulózy stabilizován kyselinou olejovou a hydroxidem amonným.
- 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že sušina potahu jádra pelety tvoří 4 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost potažené pelety.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041179A CZ20041179A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041179A CZ20041179A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296131B6 true CZ296131B6 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ20041179A3 CZ20041179A3 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=36754414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041179A CZ20041179A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20041179A3 (cs) |
-
2004
- 2004-12-03 CZ CZ20041179A patent/CZ20041179A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20041179A3 (cs) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI121620B (fi) | Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi | |
| CA2382098C (en) | Sustained-release, oral pharmaceutical forms of administration | |
| AU727018B2 (en) | Galenic form with extended release of milnacipran | |
| US6270805B1 (en) | Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate | |
| CN1040061C (zh) | 控释药物制剂的制备方法 | |
| KR950005864B1 (ko) | 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| AU680891C (en) | Controlled release preparation containing a salt of morphine | |
| RU2127587C1 (ru) | Устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие акриловые полимерные покрытия, (варианты) и способ их получения | |
| PL188834B1 (pl) | Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji | |
| KR20000071247A (ko) | 활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제 | |
| EP2459180A1 (en) | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions | |
| WO2009002416A1 (en) | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation | |
| EP1748764B1 (en) | An amine drug-containing slow-release granule preparation based on particles with a coating layer and the corresponding method of production | |
| US20070275066A1 (en) | Sustained release drug delivery system composed of water insoluble polymer | |
| CZ20014618A3 (cs) | Prostředky tvořené více částicemi s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu | |
| Nesbitt | Effect of formulation components on drug release from multiparticulates | |
| MX2008016565A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo. | |
| WO2005084636A2 (en) | A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol | |
| CZ296131B6 (cs) | Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 | |
| WO2007102169A1 (en) | Extended release pharmaceutical formulation of venlafaxine and method of manufacturing the same | |
| US20100303920A1 (en) | Aqueous Film Coating Composition / 841 | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci | |
| Kibria et al. | In vitro Release Kinetics Study of Diltiazem Hydrochloride from Pellets using an Ethylcellulose Pseudolatex Coating System | |
| JPH04338324A (ja) | マルチリザ−バ−型徐放性顆粒剤およびその製法 | |
| ZA200701554B (en) | Sustained release pharmaceutical particulate compositio comprising venlafaxine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101203 |