FI121620B - Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi Tärkeä näkökohta, joka liittyy kaikkien annostus-5 muotojen valmistukseen, niitä koskeviin määräyksiin ja niiden hyväksymiseen, koskee niiden pitkäaikaista stabiilisuutta. Stabiilisuutta koskevat tiedot, jotka on saatu koskien nimenomaista annostusmuotoa, vaikuttavat suoraan annos-tusmuodon varastointi-ikään. Farmaseuttisen annostus muodon 10 stabiilisuus koskee sen fysikaalisten, kemiallisten, mikrobiologisten, hoidollisten ja toksikologisten ominaisuuksien säilymistä varastoitaessa, so. erityisessä säiliössä ja ympäristössä. Stabiilisuustutkimusvaatimukset on esitetty esimerkiksi julkaisuissa Good Manufacturing 15 Practices (GMPs) ja U.S.P sekä sen maan sääntövaatimuksissa, jossa anotaan annostusmuodon hyväksymistä markkinoille. Yhdysvalloissa pyyntö lääkkeen tai lääkevalmisteen testaamiseksi ja mahdollisesti saattamiseksi markkinoille voidaan tehdä New Drug Applicationin (NDA:n) , Abbreviated New 20 Drug Applicationin (ANDA:n) tai Investigational New Drug Applicationsin (IND:n) kautta.

Aineilla, joita käytetään pitkävaikutteisissa an-nostusvalmisteissa, on usein erityisiä ongelmia koskien niiden fysikaalista stabiilisuutta varastoinnin aikana. 25 Esimerkiksi vahojen, joita on käytetty tällaisissa valmisteissa, tiedetään muuttuvan fysikaalisesti niiden ° seistessä pitkän aikaa, joten on ryhdytty toimenpiteisiin 0 cm niiden stabiloimiseksi valmistushetkellä tai niiden muutti tumisen estämiseksi. Puhtaassa tilassa käytettyjen rasvojen co 30 ja vahamateriaalien tiedetään kiteytyvän epästabiileissa 1 muodoissa aiheuttaen ennalta arvaamattomia muutoksia cc lääkkeen käyttökelpoisuuden määrässä stabiilisuustestauksen C\l g aikana, valmistushetkellä ja myöhemmin varastoinnin aikana.

CO

^ On tunnettua, että voidaan tehdä tiettyjä toimen- a 35 piteitä stabiloitujen kontrolloidusti lääkettä vapauttavien 2 valmisteiden saamiseksi monissa tapauksissa, kuten esimerkiksi varmistetaan, että yksittäiset aineet ovat stabiilissa muodossa ennen kuin ne sekoitetaan tuotteeseen ja että prosessikäsittely ei muuta tätä tilaa, hidastetaan 5 epästabiilisuutta lisäämällä ylimääräisiä lisäaineita ja annetaan annostusmuodon yksittäisten aineiden saavuttaa stabiili tila, ennen kuin tuote on täysin valmis.

On myös tunnettua, että tuotteen kosteuspitoisuus voi myös vaikuttaa tuotteen stabiilisuuteen. Polymeerikal-10 von, kuten etyyliselluloosakalvojen, hydrataatiotason muutokset voivat muuttaa veden läpäisyn ja lääkkeen käyttökelpoisuuden määrää. Myös sideaineiden, kuten arabikumin, tiedetään tulevan niukkaliukoisemmaksi, kun ne joutuvat alttiiksi kosteudelle ja lämmölle. Kuitenkin tuotteen kos-15 teuspitoisuutta voidaan valvoa melko menestyksellisesti käyttäen kontrolleja valmistusmenetelmässä ja sopivaa tuotteen pakkausta.

Aikaisemmin alalla on käytetty hydrofobisia polymeerejä, kuten tiettyjä selluloosajohdannaisia, tseiiniä, 20 akryylihartseja, vahoja, korkeampia alifaattisia alkoholeja ja polymaito- ja polyglykolihappoja, kontrolloidusti lääkettä vapauttavien annostusmuotojen kehittämiseksi. Näiden polymeerien käyttömenetelmät kontrolloidusti lääkettä vapauttavien annostusmuotojen, kuten tablettien, 25 kapseleiden, peräpuikkojen, pallojen, helmien tai mikro- pallojen, kehittämiseksi koskevat yksittäisten annostusyk-o siköiden päällystämistä näillä hydrofobisilla polymeereiltä la. Aikaisemman tekniikan tason mukaisesti on tunnettua, --- että nämä hydrofobiset päällysteet voidaan levittää joko LO 30 liuoksesta, suspensiosta tai kuivana. Koska useimmat näis-

(M

tä polymeereistä ovat niukkaliukoisia veteen, ne levite- cn tään tavallisesti liuottamalla polymeeri orgaaniseen c\j liuottimeen ja ruiskuttamalla liuos yksittäisten lääkemuo- o ^ tojen (kuten helmien tai tablettien) pinnalle ja haihdut- 05 35 tamalla liuotin pois.

3

Hydrofobisten polymeerien vesipitoisia dispersioita on käytetty aikaisemman tekniikan tason mukaisesti farmaseuttisten annostusmuotojen päällystämiseksi esteettisistä syistä, esimerkkinä kalvolla päällystetyt tabletit tai 5 helmet, tai maun peittämiseksi. Kuitenkin näitä annostus-muotoja käytetään annostusmuotoon sisältyvän aktiivisen lääkkeen vapauttamiseksi välittömästi.

Orgaanisten liuottimien käyttöä hydrofobisten päällysteiden valmistuksessa pidetään ei-toivottuna johtuen 10 luontaisista ongelmista, jotka koskevat tulenarkuutta, karsinogeenisyyttä, huolta ympäristöstä ja turvallisuutta yleensä. On kuitenkin pidetty erittäin toivottavana alalla, että tuotetaan kontrolloidusti lääkettä vapauttava päällyste, joka on peräisin hydrofobisen materiaalin, ku-15 ten etyyliselluloosan, vesipitoisista dispersioista.

Valitettavasti tähän päivään mennessä tällaiset valmisteet eivät ole osoittautuneet kaupallisesti toteuttamiskelpoisiksi stabiilisuusongelmien vuoksi, vaikka kokeellisesti on valmistettu monia valmisteita, jotka perus-20 tuvat vesipitoisesta dispersiosta peräisin olevaan hydrofobiseen päällysteeseen aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti. On käytetty vesipitoisia polymeeridisper-sioita stabiilien kontrolloidusti lääkettä vapauttavien annostusmuotojen tuottamiseksi, mutta tämä on ollut mah-25 dollista vain käyttämällä muita menetelmiä, kuten mainittujen dispersioiden sekoittamista annostusmuodon matrixes siin, kuin käyttämällä vesipitoisesta polymeeridispersios- ta muodostettua päällystettä hidastavien ominaisuuksien ^ saavuttamiseksi.

i LO 30 Kun päällystetään käyttäen vesipitoisia polymeeri- x dispersioita aktiivisen aineen (aktiivisten aineiden) ha ir lutun vapautumisprofiilin saamiseksi useiden tuntien ku- c\j luessa tai pitemmän ajan kuluessa, alalla on tunnettua, o että liukenemista koskeva vapautumisprofiili muuttuu ^ 35 ikääntymisen myötä, esimerkiksi kun päällystettyä loppu- 4 tuotetta varastoidaan tietty aika, jolloin se saattaa joutua alttiiksi korkealle lämpötilalle ja/tai kosteudelle, jotka ovat suurempia kuin ympäröivien olosuhteiden. Tätä ongelmaa on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Dressman et 5 ai., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991), sivut 654 - 655, Controlled Release Society, Inc., jossa raportoidaan, että etyyliselluloosaan perustuvalla kalvolla päällystetyt fenyylipropanoliamiini-HCl-pelletit ovat stabiileja vain huoneenlämpötilassa ympäröi-10 vissä kosteusolosuhteissa. Julkaisussa Munday et ai., Drug Level, and Indus. Phar., 17 (15), 2135 - 2143 (1991) raportoidaan samoin, että kalvolla päällystetyt teofylliini-minitabletit, jotka oli kalvopäällystetty etyyliselluloo-salla ja PEG:11a (2:1) ja etyyliselluloosalla ja Eudragit 15 L:llä (2:1), estivät liukenemista varastoitaessa rasitus-olosuhteissa, jolloin vapautumisen hidastumisasteen sanottiin olevan suoraan verrannollinen lämpötilaan, kun taas suhteellisen kosteuden (RH) vaikutus näytti olevan merkityksetön. Munday et ai. vetivät johtopäätöksen, että va-20 pautumisen vähentyminen johtui lääkkeen molekulaarisen diffuusion hidastumisesta polymeeripäällystysmateriaalin läpi, ja esittivät, että muutos johtui polymeerin läpäisy-kyvyssä tapahtuneista merkittävistä muutoksista, jotka ilmenivät kokeellisen varastoinnin aikana.

25 Tiedetään, että tätä epästabiilisuusongelmaa ei ilmene, kun polymeerit levitetään orgaanisen liuottimen o liuoksesta.

^ Siten tämän keksinnön kohde on tuottaa kontrolloisi dusti ainetta vapauttava tabletti, joka käsittää ytimen, to 30 joka sisältää aktiivisen aineen, esim. hoidollisesti ak-

(M

x tiivisen aineen, desinfektioaineen, puhdistusaineen, ste- cc rilointiaineen ja lannoitteen, päällystettynä hydrofobisen c\i polymeerin, esim. alkyyliselluloosan tai akryylipolymee- 0 ^ rien, vesipitoisella dispersiolla siten, että aktiivisella 01 5 aineella on stabiili liukenemisprofiili, kun tabletti on asetettu käyttöympäristöön.

Tämän keksinnön toinen kohde on tuottaa kontrolloidusti ainetta vapauttava valmiste, joka sisältää suuren 5 määrän inerttejä helmiä, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiivista ainetta, jolloin helmet on päällystetty hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla ja tuottavat toistettavan stabiilin liukenemisen huolimatta kiihdytetyille varastointiolosuhteille alttiina olemisesta.

10 Tämän keksinnön muu kohde on tuottaa menetelmä kontrolloidusti ainetta vapauttavan tabletin valmistamiseksi, joka käsittää ytimen, joka sisältää aktiivisen aineen päällystettynä hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla siten, että aktiivisella aineella on stabiili 15 liukenemisprofiili, kun tabletti on asetettu käyttöympäristöön huolimatta kiihdytetyille varastointiolosuhteille alttiina olemisesta.

Tämän keksinnön vielä muu kohde on tuottaa kontrolloidusti ainetta vapauttava valmiste, joka käsittää subst-20 raatin, joka sisältää aktiivisen aineen päällystettynä hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla siten, että aktiivisella aineella on stabiili liukenemisprofiili, kun valmiste on asetettu käyttöympäristöön, myös varas-tointiajan jälkeen, jolloin päällystetty valmiste on saat-25 tanut joutua alttiiksi varastointiolosuhteille, joissa lämpötila ja/tai kosteus ovat suuremmat kuin ympäröivillä 0 olosuhteilla.

01 Tämän keksinnön muu kohde on tuottaa kontrolloidus- ^ ti ainetta vapauttava valmiste, jossa kontrolloitu vapau- i LO 30 tuminen saadaan aikaan päällystämällä valmiste hydrofobi- j- sen polymeerin, kuten etyyliselluloosan, vesipitoisella tr dispersiolla, jolloin mainittu päällyste tuottaa valmisti teeseen sisältyvän aktiivisen aineen stabiilin liukenemi-

O

5? sen huolimatta kiihdytetyille varastoiniolosuhteille ait oi 35 tiina olemisesta siten, että hallinnollinen valvova lai- 6 tos, kuten U.S. FDA, voi pitää liukenemista hyväksyttävänä viimeisen käyttöpäivämäärän myöntämiseksi.

Edellä mainitut kohteet ja muut toteutetaan tämän keksinnön avulla, joka koskee osittain kontrolloidusti ai-5 netta vapauttavaa valmistetta, joka käsittää substraatin, joka sisältää aktiivista ainetta määrän, joka on riittävä tuottamaan halutun vaikutuksen käyttöympäristössä, jolloin mainittu substraatti on päällystetty plastisoidun etyyli-selluloosan vesipitoisella dispersiolla riittävässä määrin 10 mainitun aktiivisen aineen kontrolloidun vapautumisen saavuttamiseksi, kun mainittu valmiste saatetaan alttiiksi ympäristön nesteelle. Päällystettyä substraattia kovetetaan lämpötilassa, joka on suurempi kuin plastisoidun etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumislämpö-15 tila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 -100 %, riittävän kauan, jotta saavutetaan kovettumisen päätepiste, jolloin mainittu päällystetty substraatti tuottaa mainitun aktiivisen aineen stabiloidun liukenemisen, joka on muuttumaton kiihdytetyille varastointiolosuh-20 teille alttiina olemisen jälkeen, jolloin mainittu päätepiste määritetään vertaamalla välittömästi kovettamisen jälkeen saatua valmisteen liukenemisprofiilia valmisteen liukenemisprofiiliin, joka on saatu kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemisen jälkeen, esim. 1 - 3 kk:n jäl-25 keen 37 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa substraatti o päällystetään siten, että sen painonlisäys on noin 2 - § 25 %.

f- Muissa suoritusmuodoissa päällystetty substraatti LO 30 kovetetaan lämpötilassa, joka on suurempi kuin plastisoi- c\i dun etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumis- cc lämpötila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 - 100 %, jotta saadaan aikaan mainitussa päällysteessä o oo yksittäisten etyyliselluloosahiukkasten liittyminen yhteen 05 35 ja vähitellen mainitun aktiivisen aineen vapautumisen hi- 7 dastuminen, kun tuote joutuu alttiiksi ympäristön nesteelle, kunnes saavutetaan päätepiste, jossa kovetettu päällystetty substraatti, saatettuna liukenemaan in vitro, vapauttaa mainittua aktiivista ainetta määrän, joka ei 5 vaihtele millään hetkellä liukenemiskäyrää pitkin enempää kuin noin 20 % vapautuneen aktiivisen aineen kokonaismäärästä verrattuna mainitun päällystetyn substraatin in vitro -liukenemiseen ennen kovettamista.

Keksinnön vielä muissa suoritusmuodoissa kovetettu 10 valmiste tuottaa mainitun aktiivisen aineen stabiloidun liukenemisen, joka on muuttumaton kiihdytetyille varastointiolosuhteille alttiina olemisen jälkeen, United States Food & Drug Administrationin pitäessä stabiloitua liukenemista tarkoituksenmukaisena mainitun valmisteen 15 viimeisen käyttöpäivämäärän myöntämiseksi.

Muut edulliset suoritusmuodot koskevat kontrolloidusti ainetta vapauttavaa annostusvalmistetta, joka sisältää subtsraatin, joka on päällystetty tehokkaalla määrällä etyyliselluloosan vesipitoista dispersiota aktiivisen ai-20 neen kontrolloidun vapautumisen saavuttamiseksi, jolloin mainittu valmiste kiihdytetyille varastointiolosuhteille alttiina olemisen jälkeen, mainittujen olosuhteiden tarkoittaessa vähintään yhtä kuukautta 40 °C:n lämpötilassa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa, vapauttaa hoidolli-25 sesti aktiivista ainetta määrän, joka ei vaihtele millään annetulla liukenemishetkellä enempää kuin noin 20 % vapau- o tuneen hoidollisesti tehokkaan aineen kokonaismäärästä, ^ verrattuna in vitro -liukenemiseen ennen varastointia.

^ Muissa suoritusmuodoissa päällystetty substraatti i LO 30 tuottaa in vitro -liukenemiskokeessa kiihdytetyille varas- x tointiolosuhteille alttiina olemisen jälkeen kaistavaihte- cc lualueen, joka ei ole laajempi kuin noin 20 % millään het- c\| kellä verrattuna liukenemisprofiiliin ennen kiihdytetyille o ^ varastointiolosuhteille alttiina olemista.

σ> 8

Aktiivinen aine voidaan valita hyvin monenlaista käyttöä varten mukaan luettuna, mutta rajoittumatta niihin, systemaattisesti aktiiviset hoidolliset aineet, paikallisesti aktiiviset hoidolliset aineet, desinfektioai-5 neet, puhdistusaineet, tuoksuaineet, lannoitteet, deodorantit, väriaineet, eläinkarkoitteet, hyönteiskarkoitteet, pestisidit, herbisidit, fungisidit ja kasvien kasvua stimuloivat aineet.

Lisäksi tämä keksintö koskee kiinteää kontrolloi-10 dusti ainetta vapauttavaa, suun kautta otettavaa annostus-valmistetta, joka käsittää substraatin, joka sisältää systemaattisesti aktiivista hoidollista ainetta määrän, joka on riittävä halutun hoidollisen vaikutuksen tuottamiseksi, kun mainittu valmiste otetaan suun kautta. Substraatti on 15 päällystetty plastisoidun etyyliselluloosan vesipitoisella dispersiolla ja sitä on kovetettu lämpötilassa, joka on suurempi kuin plastisoidun etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumislämpötila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 - 100 %, riittävän pitkän aikaa 20 mainitun aktiivisen aineen kontrolloidun vapautumisen aikaansaamiseksi, jolloin mainittu vapautuminen on mitattu USP Paddle Method -menetelmän avulla kierrosnopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH-arvo 1,6 -7,2) 37 °C:n lämpötilassa, jolloin noin 5 - 42,5 % (painon 25 mukaan) aktiivista ainetta oli vapautunut yhden tunnin kuluttua, noin 15 - 60 % (painon mukaan) aktiivista ainet-o ta oli vapautunut kahden tunnin kuluttua, noin 17 - 75 % ^ (painon mukaan) aktiivista ainetta oli vapautunut 4 tunnin A kuluttua ja noin 20 - 90 % (painon mukaan) aktiivista aito 30 netta oli vapautunut 8 tunnin kuluttua, jolloin mainittua c\i substraattia kovetetaan mainitussa päällysteessä yksit-cc täisten etyyliselluloosahiukkasten yhteenliittymisen ai- heuttamiseksi ja mainitun aktiivisen aineen vapautumisen o hidastamiseksi vähitellen, kun se on saatettu alttiiksi (J) 35 ympäristön nesteelle, kunnes saavutetaan päätepiste, jossa 9 vapautumisnopeus (esim. in vitro -liukeneminen), joka on saatu sen jälkeen, kun kovetettu, päällystetty substraatti on ollut alttiina kiihdytetyille varastointiolosuhteille, jotka tarkoittavat 37 °C:n lämpötilaa ja 80 %:n suhteel-5 lista kosteutta 1-3 kuukauden ajan, on stabiili verrattuna vapautumisnopeuteen, joka on saatu välittömästi ko-vettamisen jälkeen. Annostusmuoto tuottaa edullisesti hoidollisen vaikutuksen noin 24 tunnin ajaksi. Tämä keksintö koskee lisäksi menetelmää annostusmuodon valmistamiseksi. 10 Tämä keksintö koskee myös menetelmää aktiivista ai netta kontrolloidusti vapauttavan valmisteen saamiseksi, jolloin menetelmässä valmistetaan kiinteä substraatti, joka sisältää aktiivisen aineen, substraatti päällystetään riittävällä määrällä plastisoidun etyyliselluloosan 15 vesipitoista dispersiota aktiivisen aineen ennalta määrätyn kontrolloidun vapautumisen saamiseksi, kun päällystetty substraatti on saatettu alttiiksi ympäristön nesteelle, ja päällystettyä substraattia kovetetaan lämpötilassa, joka on suurempi kuin plastisoidun etyyliselluloosan vesi-20 pitoisen dispersion lasittumislämpötila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 - 100 %, kunnes saavutetaan päätepiste, jossa mainittu päällystetty substraatti tuottaa mainitun aktiivisen aineen stabiloidun liukenemisen, joka on muuttumaton kiihdytetyille olosuhteille alttiina 25 olemisen jälkeen. Päätepiste määritetään esimerkiksi vertaamalla välittömästi kovettamisen jälkeen saatua valmis- o teen liukenemisprofiilia valmisteen liukenemisprofiiliin, ° joka on saatu kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemi- sen jälkeen, jolloin kiihdytetyt olosuhteet tarkoittavat m 30 esimerkiksi 1-3 kuukautta 37 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n

CM

x suhteellisessa kosteudessa.

cc

Lisäksi tämä keksintö koskee menetelmää potilaan c\j hoitamiseksi suun kautta otettavalla kiinteällä annostus- 0 ^ muodolla, joka on kuvattu edellä. Tässä menetelmässä tämä 01 35 keksintö sisältää lisäksi suun kautta otettavan kiinteän 10 annostusmuodon antamisen potilaalle mainitun annostusmuo-don sisältäessä kovetetun päällystetyn substraatin, jotta saadaan haluttu hoidollinen vaikutus noin 12 - 24 tunnin ajaksi. Erityisen edullisissa suoritusmuodoissa tämän kek-5 sinnön suun kautta otettavat kiinteät annostusmuodot tuottavat halutun hoidollisen vaikutuksen noin 24 tunnin ajaksi .

Tämä keksintö tuottaa monia etuja aikaisemman tekniikan tason mukaisiin päällysteisiin verrattuna mukaan 10 luettuna, mutta rajoittumatta niihin, sellaisten orgaanisten liuottimien välttämisen, joihin liittyy luontaisia turvallisuusongelmia (tulenarkuus, karsinogeenisyys, ympäristöä koskeva huoli, turvallisuus yleensä), ja pidennetyn stabiilisuuden, joka voi tuottaa tulokseksi pidemmän 15 varastointiajän ja myöhemmän viimeisen käyttöpäivämäärän.

Seuraavat piirrokset kuvaavat keksinnön suoritusmuotoja eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön piiriä, kuten patenttivaatimukset sen määrittelevät.

Kuvio A on pyyhkäisyelektronimikrokuva (SEM) far-20 maseuttisesta helmestä, joka on päällystetty tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavalla päällysteellä ennen kovettamista.

Kuvio B on pyyhkäisyelektronimikrokuva kuviossa A esitetystä päällystetystä helmestä kovettamisen jälkeen 25 tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 1 on graafinen esitys liukenemisen stabii-o lisuutta koskevista tuloksista, jotka on saatu esimerkis- ° sä 1.

T- Kuvio 2 on graafinen esitys vertailevan esimerkin i m 30 IA liukenemisen stabiilisuutta koskevista tuloksista.

C\l x Kuvio 3 on graafinen esitys vertailevan esimerkin cc IB liukenemisen stabiilisuutta koskevista tuloksista.

cm Kuvio 4 on graafinen esitys vertailevan esimerkin o ^ 1C liukenemisen stabiilisuutta koskevista tuloksista.

05 11

Kuvio 5 on graafinen esitys esimerkin 1 liukenemisen stabiilisuutta koskevista tuloksista verraten eri olosuhteissa saatuja liukenemisprofiileja.

Kuvio 6 on graafinen esitys erilaisissa kovetta-5 misolosuhteissa saaduista ensimmäisistä liukenemisprofii- leista.

Kuvio 7 on graafinen esitys tuloksista, jotka on saatu vertailevassa esimerkissä 18A.

Kuvio 8 on graafinen esitys tuloksista, jotka on 10 saatu esimerkissä 18.

Kuvio 9 on graafinen esitys tuloksista, jotka on saatu esimerkissä 19.

Kuvio 10 on graafinen esitys tuloksista, jotka on saatu esimerkissä 21.

15 Kuvio 11 on graafinen esitys, jossa verrataan esi merkkien 22 ja 23 in vitro -vapautumista verrattuna kaupallisesti saatavissa olevaan vertailuyhdisteeseen (MS Contin).

Kuvio 12 on graafinen esitys veressä olevista pi-20 toisuuksista, jotka on saatu käytettäessä esimerkkien 22 ja 23 kontrolloidusti ainetta vapauttavaa valmistetta verrattuna kaupallisesti saatavissa olevaan vertailuyhdisteeseen (MS Contin).

Kuvio 13 on graafinen esitys veressä olevista pi-25 toisuuksista, jotka on saatu, kun potilaalle on annettu kaksi esimerkin 23 30 mg: n kapselia verrattuna yhteen o 30 mg:n MS Contin -tablettiin.

^ Kuvio 14 on graafinen esitys, jossa verrataan esi-

t— merkkien 23 ja 24 in vitro -vapautumista verrattuna MS

lq 30 Continiin.

(M

Kuvio 15 on graafinen esitys veressä olevista pi- ^ toisuuksista esimerkkien 23 ja 24 tapauksessa verrattuna MS Continiin. o oo Kuvio 16 on graafinen esitys veressä olevista pi- ^ 35 toisuuksista, kun potilaalle on annettu kaksi esimerkin 24 12 30 mg:n kapselia samalla kertaa verrattuna yhteen 30 mg:n MS Contin -tablettiin.

Tässä keksinnössä päällysteinä käytettyjä hydrofobisten polymeerien vesipitoisia dispersioita voidaan käyt-5 tää substraattien, kuten tablettien, pallojen (tai helmien), mikropallojen, siementen, pellettien, ioninvaihto-hartsihelmien ja muiden monista hiukkasista koostuvien järjestelmien, päällystämiseksi aktiivisen aineen halutun kontrolloidun vapautumisen saamiseksi. Rakeet, pallot tai 10 pelletit jne., jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, voidaan antaa kapselissa tai muussa sopivassa an-nostusmuodossa. Tämän keksinnön tableteilla voi olla mikä tahansa sopiva muoto, kuten pyöreä, soikea, kaksoiskovera muoto, puolipallon muoto, mikä tahansa monikulmainen muo-15 to, kuten neliö, suorakulmio, ja viisikulmainen muoto ja vastaava.

Kontrolloidusti ainetta vapauttavan valmisteen saamiseksi on tavallisesti välttämätöntä päällystää aktiivisen aineen sisältävä substraatti riittävällä määrällä hyd-20 rofobisen polymeerin, esim. etyyliselluloosan, vesipitoista dispersiota siten, että substraatin paino lisääntyy noin 2 - 25 %, vaikka päällystettä voi olla vähemmän tai enemmän riippuen aktiivisen aineen fysikaalisista ominaisuuksista ja halutusta vapautumisnopeudesta, vesipitoiseen 25 dispersioon sisältyvästä pehmitteestä ja sen sisällyttä-mistavasta esimerkiksi.

o Tämän keksinnön kovetetut päällystetyt substraatit ^ tuottavat stabiilin liukenemisprofiilin (esim. aktiivisen f- aineen vapautumisen käyttöympäristössä), kun tuotetta on LO 30 varastoitu pitkiä aikoja huoneenlämpötilassa ja ympäröi-

(M

vässä kosteudessa (esim. pitkäaikainen [todellinen aika] tr testaus) ja se on tutkittu kiihdytetyissä varastointiolo- suhteissa.

o

Termit "stabiili liukenemisprofiili" ja "kovettami-05 35 sen päätepiste" määritellään tämän keksinnön tarkoituksia 13 varten siten, että kovetettu päällystetty substraatti tuottaa toistettavasta aktiivisen aineen vapautumisen, kun se on asetettu käyttöympäristöön, jolloin vapautuminen pysyy muuttumattomana, myös sen jälkeen kun kovetettu 5 päällystetty substraatti on ollut alttiina kiihdytetyille varastointiolosuhteille. Alan ammattimiehet ymmärtävät, että "muuttumattomalla" tarkoitetaan sitä, että mitä tahansa muutosta aktiivisen aineen vapautumisessa kovetetusta päällystetystä valmisteesta voidaan pitää merkitykset-10 tömänä halutun vaikutuksen kannalta. Farmaseuttisten valmisteiden tapauksessa stabiilisuutta koskevan päätöksen tekee esim. valvova laitos, kuten Food & Drug Administration (FDA) Yhdysvalloissa, valmisteen viimeisen käyttöpäivämäärän myöntämiseksi.

15 Ilmaisulla "kiihdytetyt varastointiolosuhteet" tar koitetaan esimerkiksi varastointiolosuhteita, joissa on tavallista korkeampi lämpötila ja/tai tavallista korkeampi suhteellinen kosteus. Edullisesti ilmaisu "kiihdytetyt varastointiolosuhteet" viittaa varastointiolosuhteisiin, 20 joihin lopullinen lääkevalmiste saatetaan sääntömääräisen hyväksymisen (esim. USArssa FDA:n hyväksymisen) ja viimeisen käyttöpäivämäärän saamiseksi.

Termi "viimeinen käyttöpäivämäärä" määritellään tämän keksinnön tarkoituksia varten päivämääränä, joka 25 osoittaa ajan, johon saakka tuotteen (esim. kovetetun päällystetyn substraatin) erän odotetaan säilyvän laatu-o vaatimusten arvojen sisällä, jos erää on varastoitu määrä- ° tyissä olosuhteissa, ja jonka jälkeen erää ei pitäisi ^ käyttää.

i in 30 Termi "kaistavaihtelualue" määritellään tämän kek-

CM

sinnön tarkoituksia varten erona kontrolloidusti ainetta cc vapauttavien valmisteiden in vitro -liukenemismittauksissa verrattaessa liukenemisprofiilia (käyrää), joka on saatu o ro käyttäen valmistetta päällystetyn tuotteen valmistuksen 05 35 jälkeen (ennen varastointia), ja liukenemisprofiilia, joka 14 on saatu sen jälkeen, kun päällystetty tuote on ollut alttiina kiihdytetyille varastointiolosuhteille, ilmaistuna päällystetystä tuotteesta vapautuneen aktiivisen aineen määrän muutoksena prosentteina millä tahansa liukenemisen 5 hetkellä liukoisuuskäyrällä.

Yleensä valvovien laitosten, kuten FDA:n, vaatimien tutkimusten pituus ja varastointikoeolosuhteet farmaseuttisten valmisteiden tapauksessa ovat riittävät kattamaan varastoinnin, laivauksen ja myöhemmän käytön. Sallittavat 10 varastointikoeolosuhteet voivat vaihdella riippuen tuot teen yksityiskohdista. Esimerkiksi lämpötilalle herkkiä lääkeaineita pitäisi varastoida vaihtoehtoisissa alemman lämpötilan olosuhteissa, joiden arvellaan olevan pitkäaikaisen koevarastoinnin lämpötilaolosuhteet. Tällaisissa 15 tapauksissa on yleisesti hyväksyttyä, että kiihdytetty testaus pitäisi toteuttaa lämpötilassa, joka on vähintään 15 °C tämän osoitetun pitkäaikaisen varastointilämpötilan yläpuolella tähän lämpötilaan sopivien suhteellisten kosteusolosuhteiden kanssa.

20 Yleisesti hyväksytty kiihdytetty koe, jota FDA:n ohjeissa käytetään, koskee lääketuotteen varastointia (esim. sen säiliössä tai pakkauksessa) 80 %:n suhteellisessa kosteudessa ja 37 °C:n lämpötilassa (1985 FDA-oh-jeet). Jos tuote kestää esimerkiksi kolme kuukautta näissä 25 olosuhteissa (kemiallinen stabiilisuus, liukeneminen ja fysikaaliset ominaispiirteet), niin lääketuotteelle myön-o netään viimeinen käyttöpäivämäärä, joka on esimerkiksi o kahden vuoden kuluttua. Tätä kiihdytettyä koetta pidetään t— nyt myös hyväksyttävänä, jos se toteutetaan 75 %:n suh- 30 teellisessä kosteudessa ja 40 °C:n lämpötilassa (FDA-oh- jeet 1987). Äskettäin on ehdotettu, että pitkäaikaista £ varastointia koskeva koe toteutettaisiin farmaseuttisten valmisteiden tapauksessa 25 ± 2 °C:n lämpötilassa ja vä-o oo hintään 60 ± 5 %:n suhteellisessa kosteudessa koeajan ol- 05 35 lessa vähintään 12 kuukautta. On lisäksi ehdotettu, että 15 kiihdytetty testaus toteutettaisiin farmaseuttisten valmisteiden tapauksessa 40 ± 2 °C:n lämpötilassa 75 ± 5 %:n suhteellisessa kosteudessa ajan ollessa vähintään 6 kuukautta. Kaikkia edellä mainittuja kiihdytetyn kokeen kri-5 teerejä ja muita pidetään samanarvoisina tämän keksinnön tarkoituksia varten koskien stabiilisuuden määrittämistä ja kovettamisen päätepisteen määrittämistä.

Tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavat päällysteet sisältävät hydrofobisten polymeerien vesipi-10 toisia dispersioita. Vaikka etyyliselluloosa on erityisen edullinen hydrofobinen polymeeri käytettäväksi tämän keksinnön kontrolloidusti vapauttavina päällysteinä, voidaan käyttää myös muita hydrofobisia sellujohdannaisia (mukaan luettuna muut alkyyliselluloosat) ja niiden katsotaan si-15 sältyvän liitteenä olevien patenttivaatimusten piiriin.

Pehmitteen tehokkaan määrän sisällyttäminen hydrofobisen polymeerin vesipitoiseen dispersioon parantaa edelleen kalvon fysikaalisia ominaisuuksia. Esimerkiksi koska etyyliselluloosalla on suhteellisen korkea lasittu-20 mislämpötila eikä se muodosta joustavia kalvoja normaaleissa päällystysolosuhteissa, etyyliselluloosan plasti-sointi on välttämätöntä ennen sen käyttöä päällystemateriaalina.

Etyyliselluloosan plastisointi voidaan toteuttaa 25 joko käyttäen niin kutsuttua "sisäistä plastisointia" tai "ulkoista plastisointia". Pehmitteen sopivuus riippuu sen ° polymeeriin kohdistuvasta affiniteetista tai solvatoivasta voimasta ja sen tehosta häiritä polymeeri-polymeeri-lii-toksia. Tällainen aktiivisuus tuottaa halutun joustavuuden S 30 lieventämällä molekyylin jäykkyyttä. Yleensä päällyste- x liuokseen sisällytettävän pehmitteen määrä perustuu kal-

cE

vonmuodosta j an konsentraatioon, esim. useimmiten se on ^ noin 1 - 50 % kalvonmuodostajan painon mukaan. Pehmitteen o ^ konsentraatio voidaan kuitenkin määrittää sopivasti vain σ> 16 huolellisen kokeilun jälkeen käyttäen nimenomaista pääl-lysteliuosta ja levitysmenetelmää.

Tärkeä parametri sopivan pehmitteen määrittämiseksi polymeeriä varten koskee polymeerin lasittumislämpötilaa 5 (Tg). Lasittumislämpötila koskee lämpötilaa tai lämpötila- aluetta, jolloin polymeerin fysikaalisissa ominaisuuksissa ilmenee perustavaa laatua oleva muutos. Tämä muutos ei heijasta tilan muutosta, vaan pikemminkin polymeerin mak-romolekulaarisen liikkuvuuden muutosta.

10 Tg:n alapuolella polymeeriketjun liikkuvuus on an karasti rajoitettua. Siten tietyn polymeerin tapauksessa, jos sen Tg on huoneenlämpötilan yläpuolella, polymeeri käyttäytyy lasina, jolloin se on kovaa, joustamatonta ja melko haurasta, ominaisuuksia, jotka voisivat olla jonkin 15 verran rajoittavia kalvopäällysteessä, koska päällystetty annostusmuoto saattaa joutua alttiiksi tietylle määrälle ulkoista rasitusta.

Sopivien pehmitteiden lisääminen polymeerimatrii-siin alentaa tehokkaasti lasittumislämpötilaa siten, että 20 ympäröivissä olosuhteissa kalvot ovat pehmeämpiä, joustavampia ja usein vahvempia, ja siten ne kykenevät paremmin vastustamaan mekaanista rasitusta.

Sopivien pehmitteiden muihin näkökohtiin sisältyvät pehmitteen kyky toimia hyvänä "paisunta-aineena" etyyli-25 selluloosan tapauksessa ja pehmitteen liukenemattomuus veteen.

o Esimerkkehin sopivista pehmitteistä hydrofobisia ^ polymeerejä (esim. etyyliselluloosaa) varten, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, sisältyvät veteen liu- lo 30 kenemattomat pehmitteet, kuten dibutyylisebasaatti, di- c\i x etyyliftalaatti, trietyylisitraatti, tributyylisitraatti tr ja triasetiini, vaikkakin on mahdollista, että voidaan oj käyttää muita veteen liukenemattomia pehmitteitä (kuten o asetyloituja monoglyseridejä, ftalaattiestereitä, risiini-05 35 öljyä jne). Trietyylisitraatti on erityisen edullinen peh- 17 mite tämän keksinnön etyyliselluloosan vesipitoisia dispersioita varten.

On lisäksi havaittu, että pienen talkkimäärän lisääminen vähentää vesipitoisen dispersion pyrkimystä ta-5 kertua prosessikäsittelyn aikana ja se toimii puhdistusaineena .

Yhdessä kaupallisesti saatavissa olevassa tuotteessa, AquacoatR:ssa (etyyliselluloosan vesipitoinen dispersio, joka on saatavissa yhtiöltä FMC Corp., Philadelphia, 10 Pennsylvania, USA), etyyliselluloosa on liuotettu veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja sitten emul-goitu veteen pinta-aktiivisen aineen ja stabiloimisaineen läsnä ollessa. Homogenoinnin jälkeen submikronikokoisten pisaroiden saamiseksi orgaaninen liuotin haihdutetaan tyh-15 jössä pseudolateksin muodostamiseksi. Pehmitettä ei lisätä pseudolateksiin valmistusvaiheen aikana. Siten ennen käyttöä päällysteenä on välttämätöntä, että AquacoatR sekoitetaan perusteellisesti sopivan pehmitteen kanssa. Toinen etyyliselluloosan vesipitoinen dispersio on kaupallisesti 20 saatavissa nimellä SureleaseR (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Tämä tuote valmistetaan sekoittamalla pehmite dispersioon valmistusprosessin aikana. Valmistetaan polymeerin, pehmitteen (dibutyylisebasaatin) ja stabiloimisaineen (öljyhapon) kuuma sulate homogeenisena 25 seoksena, joka sitten laimennetaan emäksisellä liuoksella, jotta saadaan vesipitoinen dispersio, joka voidaan leviten tää suoraan substraattien pinnalle.

^ Koskien käsittely- ja varastointiolosuhteita FMC

-A toteaa, että AquacoatR:n viskositeetti lisääntyy, kun se ^ 30 joutuu pitkäksi aikaa alttiiksi alle 15 °C:n tai yli

(M

35 °C:n lämpötiloille, ja että viskositeetti voidaan vä- ^ hentää alle 100 cps:een käyttämällä leikkausta (esim. pot- kurityyppinen sekoittaja). FMC toteaa lisäksi, että voi-o oo daan muodostaa jatkuva kalvo prosessin avulla, joka tunne- 05 35 taan vähitellen tapahtuvana yhteenliittymisenä, jolloin 18 yksittäiset lateksihiukkaset liittyvät yhteen muodostaen plastisoidun etyyliselluloosapolymeerin jatkuvan kalvon. Tämän jakson jälkeen ominaisuuksien sanotaan pysyvän vakioina. FMC mainitsee, että korkeammat päällystyslämpöti-5 lat tai korkean lämpötilan "kovettamis"-vaihe kiihdyttävät prosessia. FMC toteaa, että jos yhteenliittymisprosessi ei tapahdu täydellisesti, niin tuloksena on vapautumisnopeu-den vaihtelevuus.

Tämän keksinnön stabiloidut, kontrolloidusti ainet-10 ta vapauttavat valmisteet vapauttavat hitaasti aktiivisen aineen esim. asetettuna ympäristön nesteeseen käyttöympäristössä. "Ympäristön nesteellä" tarkoitetaan, että valmiste asetetaan vesiliuokseen (esim. in vitro -liukeneminen), jäljiteltyyn mahanesteeseen (esim. USP Basket Method 15 -menetelmän mukaisesti (so. 37 °C, 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml mahanestettä, pH-arvo 1,2, sitten 900 ml, pH-arvo 7,5) tai gastrointestinaaliseen nesteeseen (in vivo).

Keksinnön valmisteiden kontrolloitua vapautumispro-fiilia voidaan muuttaa esimerkiksi vaihtelemalla hydrofo-20 bisen polymeerin vesipitoisesta dispersiosta koostuvan päällysteen määrää, muuttamalla tapaa, jolla pehmite lisätään hydrofobisen polymeerin vesipitoiseen dispersioon, muuttamalla pehmitteen määrää suhteessa hydrofobiseen polymeeriin, lisäämällä ylimääräisiä aineita tai täyteainei-25 ta, muuttamalla valmistusmenetelmää jne.

Tämän keksinnön yhdessä edullisessa suoritusmuodos-o sa kontrolloidusti ainetta vapauttava annostusmuoto käsit- ^ tää farmaseuttisesti hyväksyttävät helmet (esim. pallot), t— jotka sisältävät aktiivisen aineen päällystettynä kontrolli 30 loidusti vapauttavalla päällysteellä. Termi pallo tunne- c\j taan farmaseuttisella alalla ja se tarkoittaa esim. pallo-

CC

maista raetta, jonka halkaisija on 0,2 - 2,5 mm, erityi- ^ sesti 0,5-2 mm. Sopivan kaupallisesti saatavissa olevan o pj esimerkin tällaisista helmistä muodostavat nu pariel 18/20 35 -helmet.

19

Suuri joukko kovetettuja päällystettyjä (stabiloituja) kontrolloidusti ainetta vapauttavia palloja voidaan sitten panna gelatiinikapseliin niiden määrän ollessa riittävä tuottamaan tehokkaan kontrolloidusti vapautuvan 5 annoksen, kun kapseli on nautittu ja joutunut kosketukseen mahanesteen kanssa.

Pallot tai helmet, jotka on päällystetty hoidollisesti aktiivisella aineella, valmistetaan esimerkiksi liuottamalla hoidollisesti aktiivinen aine veteen ja sit-10 ten ruiskuttamalla liuos substraatille, esimerkiksi nu pariel 18/20 -helmille, käyttäen Wurster insert -laitetta. Liuokseen lisätään mahdollisesti lisäaineet ennen helmien päällystämistä hydromorfonin sitomiseksi paremmin helmiin ja/tai liuoksen värjäämiseksi jne. Esimerkiksi tuote, joka 15 sisältää hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja vastaavaa väriaineen kanssa tai ilman sitä, voidaan lisätä liuokseen ja liuosta sekoitetaan (esim. noin 1 tunnin ajan) ennen sen levittämistä helmien pinnalle. Tulokseksi saatu päällystetty substraatti, tässä esimerkissä helmet, voidaan 20 sitten mahdollisesti päällystää sulkuaineella hoidollises ti aktiivisen aineen erottamiseksi hydrofobisesta kontrolloidusti ainetta vapauttavasta päällysteestä. Esimerkki sopivasta sulkuaineesta on aine, joka sisältää hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa (HPMC). Kuitenkin voidaan käyt-25 tää mitä tahansa kalvonmuodostajaa, joka on alalla tunnettu. On edullista, että sulkuaine ei vaikuta lopputuotteen o liukenemisnopeuteen.

^ Hydromorfonin HPMC:llä suojatut (mahdolliset) hel- ^ met voidaan sitten päällystää hydrofobisen polymeerin ve- i LO 30 sipitoisella dispersiolla. Hydrofobisen polymeerin vesipi- x toinen dispersio sisältää edullisesti lisäksi tehokkaan tr määrän pehmitettä, esim. trietyylisitraattia. Voidaan c\j käyttää etyyliselluloosan esiformuloituja vesipitoisia o ^ dispersioita, kuten tuotteita AquacoatR ja SureleaseR. Jos <j> 20 käytetään SureleaseaR, pehmitteen lisääminen erikseen ei ole välttämätöntä.

Tämän keksinnön päällystysliuokset sisältävät edullisesti kalvonmuodostajan, pehmitteen ja liuotinjärjestel-5 män (esim. veden) lisäksi väriaineen aistikkuuden ja tuotteen yksilöllisyyden tuottamiseksi. Väri voidaan lisätä hoidollisesti aktiivisen aineen liuokseen hydrofobisen polymeerin vesipitoisen dispersion sijasta tai sen lisäksi. Esimerkiksi väri voidaan lisätä AquacoatR-tuotteeseen 10 käyttämällä alkoholiin tai prolyleeniglykoliin perustuvia väridispersioita, jauhettuja alumiinilakkoja ja samenti-mia, kuten titaanidioksidia, lisäten väri leikaten vesiliukoiseen polymeeriin ja sitten käyttäen heikkoa leikkausta plastisoituun AquacoatR-tuotteeseen. Vaihtoehtoises-15 ti voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa menetelmää värin tuottamiseksi tämän keksinnön valmisteisiin. Sopiviin aineisiin värin tuottamiseksi valmisteeseen, kun käytetään akryylipolymeerin vesipitoista dispersiota, sisältyvät titaanidioksidi ja väripigmentit, kuten rautaoksidipigmen-20 tit. Pigmenttien lisääminen voi kuitenkin lisätä päällys teen hidastavaa vaikutusta.

Hydrofobisen polymeerin plastisoitu vesipitoinen dispersio voidaan levittää substraatille, joka sisältää aktiivisen aineen, ruiskuttamalla käyttäen mitä tahansa 25 sopivaa, alalla tunnettua ruiskutuslaitetta. Edullisessa menetelmässä käytetään Wurster-leijukerrosjärjestelmää, o jossa ilmasuutin, joka ruiskuttaa alhaaltapäin, fluidisoi ^ ydinmateriaalin ja saa aikaan kuivaamisen, samalla kun ^ hydrofobinen polymeeripäällyste ruiskutetaan pinnalle.

i LO 30 Edullisesti levitetään riittävä määrä hydrofobisen poly- x meerin vesipitoista dispersiota, jotta saadaan mainitun cc aktiivisen aineen ennalta määrätty kontrolloitu vapautumien nen, kun mainittu päällystetty substraatti saatetaan alt- o ^ tiiksi käyttöympäristölle, ottaen huomioon erilaisia seik- ^ 35 koja, kuten aktiivisen aineen fysikaaliset ominaispiirteet 21 ja pehmitteen sisällyttämistapa. Kun helmet on päällystetty hydrofobisella polymeerillä, niiden pinnalle levitetään mahdollisesti vielä kalvonmuodostajapäällyste, kuten OpadryR. Tämä päällyste tuotetaan, mikäli sitä lainkaan 5 tuotetaan, helmien kasautumisen estämiseksi oleellisesti.

Seuraavaksi päällystetyt helmet kovetetaan aktiivisen aineen stabiloidun vapautumisnopeuden saamiseksi.

Optimaaliset kovettamisarvot lämpötilan, kosteuden ja ajan suhteen erityisen valmisteen tapauksessa määrite-10 tään kokeellisesti. Tämän keksinnön tietyissä suoritusmuodoissa, kun substraatti tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä helmiä, joiden pinnalle on päällystetty lääke, helmet, jotka on päällystetty plastisoidun etyyliselluloo-san vesipitoisella dispersiolla, stabiloidaan käyttäen 15 uunikovettamista, joka toteutetaan noin 60 °C:n lämpötilassa ja noin 60 - 100 %:n suhteellisessa kosteudessa ko-vettamisajan ollessa noin 48 - 72 tuntia. Tämä on osoitettu koskien hydromorfonihelmiä, jotka on kuvattu jäljempänä esitetyissä esimerkeissä.

20 Kuitenkin alan ammattimies tietää, että välttämät tömiin kovettamisolosuhteisiin vaikuttavat valmisteeseen sisältyvä nimenomainen lääke sekä kontrolloidusti vapauttavan päällysteen paksuus ja substraatin koko (esim. helmet verrattuna tabletteihin).

25 On erityisesti mahdollista, että edellä kuvattuun päätepisteeseen jatkuvan kovettamisen vaatima aika voi o olla itse asiassa pitempi tai lyhyempi kuin edellä maini- ^ tut 48 - 72 tuntia. Sellaisten kovettamisaikojen, jotka saavat aikaan stabiloidun valmisteen aiotun tuloksen, kat- i LO 30 sotaan sisältyvän liitteenä olevien patenttivaatimusten

CM

piiriin. Lisäksi alan ammattimiehet ymmärtävät, että tämän cc keksinnön vesipitoisella dispersiolla päällystetyt subst- c\j raatit voidaan mahdollisesti kovettaa muulla tavoin, jotta o saavutetaan päätepiste, jossa päällystetty substraatti 05 35 tuottaa stabiilin liukenemisprofiilin. Tällaisten muiden 22 kovettamismenetelmien, jotka saavat aikaan stabiloidun valmisteen aiotun tuloksen, katsotaan myös sisältyvän liitteenä olevien patenttivaatimusten piiriin.

Kovettamisen päätepiste voidaan määrittää vertaa-5 maila välittömästi kovettamisen jälkeen saatua kovetetun päällystetyn substraatin (esim. "valmisteen") liukenemis-profiilia (jäljempänä "ensimmäinen liukenemisprofiili" tai "liukenemisprofiili alussa") valmisteen liukenemisprofii-liin, joka on saatu sen oltua alttiina kiihdytetyille va-10 rastointiolosuhteille. Yleensä kovettamisen päätepiste voidaan määrittää vertaamalla valmisteen liukenemisprofii-lia, joka on saatu sen oltua alttiina kiihdytetyille varastointiolosuhteille, jotka tarkoittavat esim. 37 °C:n lämpötilaa/80 %:n suhteellista kosteutta tai 40 °C:n läm-15 pötilaa/75 %:n suhteellista kosteutta yhden kuukauden ajan, ensimmäiseen liukenemisprofiiliin. Kuitenkin kovettamisen päätepiste voidaan lisäksi todeta jatkamalla edelleen kovetetun päällystetyn valmisteen alttiinaoloa kiihdytetyille varastointiolosuhteille ja vertaamalla valmis-20 teen liukenemisprofiilia, joka on saatu esim. 2 ja/tai 3 kuukauden alttiina olemisen jälkeen, ensimmäiseen saatuun liukenemisprofiiliin.

Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa, joissa kovetettu päällystetty substraatti on far-25 maseuttinen valmiste, kovettamisen päätepiste on saavutettu, kun tietopisteet, jotka on piirretty pitkin liukene-o miskäyrää, joka on saatu esim. sen jälkeen, kun tuote on cm ollut alttiina kiihdytetyille olosuhteille 1-3 kuukauden ^ ajan, osoittavat aktiivisen aineen vapautumista, joka ei LO 30 vaihtele millään annetulla ajanhetkellä enempää kuin noin x 20 % vapautuneen aktiivisen aineen kokonaismäärästä ver et rattuna in vitro -liukenemiseen ennen varastointia. Täl-cm lainen in vitro -liukenemiskäyrissä ilmenevä ero, jota

O

^ alalla kutsutaan "kaistavaihtelualueeksi" tai "kaistan le- σ> 35 veydeksi", on esimerkiksi 20 %. Yleensä kun in vitro -liu- 23 keneminen ennen varastointia ja kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemisen jälkeen vaihtelee enintään esim. noin 20 % vapautuneen aktiivisen aineen kokonaismäärästä, valmiste katsotaan hyväksyttäväksi valtiollisten valvovien 5 laitosten, kuten U.S. FDA:n, arvioimana stabiilisuuden ja viimeisen käyttöpäivämäärän osalta. FDA määrittää hyväksyttävät kaistavaihtelualueet tapaus tapaukselta ja erityisen lääkkeen mikä tahansa kaistavaihtelualue, jota tällainen hallinnollinen valvova laitos pitää hyväksyttävänä, 10 sisältyy liitteenä olevien patenttivaatimusten piiriin. Edullisissa suoritusmuodoissa edellä mainittu kaistavaihtelualue on enintään 15 % vapautuneen aktiivisen aineen kokonaismäärästä. Edullisemmissa suoritusmuodoissa kaistavaihtelualue on enintään 10 % vapautuneen aktiivisen ai-15 neen kokonaismäärästä. Liitteenä olevissa esimerkeissä kaistavaihtelualue on usein merkitsevästi vähemmän kuin 10 %.

Aktiivisen aineen vapautumiseen tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavasta valmisteesta voidaan 20 lisäksi vaikuttaa, so. säätää haluttuun nopeuteen, lisäämällä yhtä tai useampaa vapautumista muuntavaa ainetta tai tuottamalla yksi tai useampi käytävä päällysteen läpi.

Vapautumista muuntavat aineet, jotka toimivat huokosten muodostajina, voivat olla epäorgaanisia tai orgaa-25 nisiä ja niihin sisältyvät aineet, jotka voidaan liuottaa, uuttaa tai huuhtoa päällysteestä käyttöympäristössä, o Esimerkiksi huokosten muodostajat voivat käsittää ^ yhden tai useamman vesiliuokoisen hydrofiilisen polymeerin A valmisteen vapautumisominaisuuksien muuntamiseksi. Esi- ir) 30 merkkeihin sopivista hydrofiilisistä polymeereistä sisäl-

CM

tyvät hydroksipropyylimetyyliselluloosa, selluloosaeette- cc rit, akryylihartsit ja proteiinista johdetut aineet. Näis- c\j tä polymeereistä selluloosaeetterit, erityisesti hydroksi- o ^ alkyyliselluloosat ja karboksialkyyliselluloosat, ovat σ> 35 edullisia. Voidaan myös käyttää synteettisiä vesiliukoisia 24 polymeerejä, kuten polyvinyylipyrrolidonia, silloitettua polyvinyylipyrrolidonia, polyetyleenioksidia jne., ja polysakkarideja, esim. pullulaania, dekstraania jne. Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hydro-5 fiilinen polymeeri käsittää hydroksipropyylimetyylisellu- loosan.

Lisäksi vesiliukoinen polydekstroosi, joka on vähintään noin l-%risesti vesiliukoinen (paino/paino) 25 °C:n lämpötilassa, voidaan lisätä kontrolloidusti ai-10 netta vapauttavaan päällysteeseen.

Huokosten muodostajiin sisältyvät lisäksi alkalime-tallisuolat, polysakkaridit, kuten litiumkarbonaatti, nat-riumkloridi, natriumbromidi, kaliumkloridi, kaliumsulfaat-ti, kaliumfosfaatti, natriumasetaatti, natriumsitraatti ja 15 vastaavat. Sopiviin polysakkarideihin sisältyvät sakkaroo si, glukoosi, fruktoosi, mannitoli, laktoosi, mannoosi, galaktoosi, sorbitoli ja vastaavat. Huokosia muodostavia kiinteitä aineita voivat olla myös polymeerit, jotka ovat liukoisia käyttöympäristössä, kuten CarbowaxesR, CarbopolR 20 ja vastaavat. Huokosten muodostajiin sisältyvät diolit, polyolit, polyhydriset alkoholit, polyalkyleeniglykolit, polyglykolit, poly(a-w)alkyleenidiolit ja vastaavat. Huokosten muodostajat ovat myrkyttömiä ja niiden poistaminen laitelleista, kanavista ja huokosista tapahtuu lamellien 25 kautta, jotka täyttyvät nesteellä, joka on läsnä käyttöym päristössä.

o Puoliläpäiseviä polymeerejä voidaan myös lisätä cm kontrolloidusti ainetta vapauttavaan päällysteeseen vai- i misteen vapautumisominaisuuksien muuttamiseksi. Tällaisiin in 30 puoliläpäiseviin polymeereihin sisältyvät esimerkiksi sel- x luloosa-asylaatti, selluloosadiasylaatti, selluloosatri- cr asylaatti, selluloosa-asetaatti, selluloosadiasetaatti, cm selluloosatriasetaatti, beeta-glukaaniasetaatti, asetalde-

O

^ hydidimetyyliasetaatti, selluloosa-asetaattietyylikarba- 05 35 maatti, polyamidi, polyuretaani, sulfonoitu polystyreeni, 25 selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattimetyy-likarbamaatti, selluloosa-asetaattisukkinaatti, selluloo-sa-asetaattidimetyyliaminoasetaatti,selluloosa-asetaatti-klooriasetaatti, selluloosadipalmitaatti, selluloosadiok-5 tanoaatti, selluloosadikaprylaatti, selluloosadipentan- laatti, selluloosa-asetaattivaleraatti, selluloosa-ase-taatti-p-tolueenisulfonaatti, selluloosa-asetaattibuty- raatti ja muut puoliläpäisevät polymeerit, kuten polymeerit, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 285 987 (liite- 10 tään tähän viittauksena), sekä valikoivasti läpäisevät polymeerit, jotka on muodostettu saostamalla yhdessä poly-kationi ja polyanioni, kuten on julkaistu US-patenteissa nro 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 ja 3 546 142 (liitetään tähän viittauksena).

15 Tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavat päällysteet voivat sisältää myös muita vapautumista muuntavia aineita, kuten selluloosa-asetaattiftalaattia, ja aineita, jotka on kuvattu US-patentissa nro 2 196 768, joka liitetään tähän viittauksena. Muihin sopiviin vapau- 20 tumista kontrolloiviin aineisiin, joita voidaan sisällyttää tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavaan päällysteeseen, sisältyvät sellakka, tseiini, hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaftalaatti, sandarakki, muunnettu sellakka jne.

25 Tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapautta viin päällysteisiin voivat myös sisältyä vapautuneet muun-o tavat aineet, jotka edistävät eroosiota (so. eroosiota ^ edistävät aineet), kuten tärkkelys (mukaan luettuna, mutta >- rajoittumatta niihin, maissitärkkelys, riisitärkkelys, m 30 a-tärkkelys, karboksimetyylitärkkelys, perunatärkkelys ja

CM

muut kasvistärkkelykset), muunnettu tärkkelys ja tärkke- cc lysjohdannaiset. Tämän ryhmän on myös tarkoitus sisältää c\] muut eroosiota edistävät aineet, kuten kumit, mukaan luet- o tuna, mutta rajoittumatta niihin, ksantaanikumi, alginii-cn 35 nihappo, muut alginaatit, bentoniitti, veekumi (veegum), 26 agari, guarkumi, valeakaasiakumi (locust bean gum), arabi-kumi, kvittenipsyllium, pellavansiemen, okrakumi, arabino-glaktiini, pektiini, tragantti, skleroglukaani, dekstraa-ni, amyloosi, amylopektiini, dekstriini jne., silloitettu 5 polyvinyylipyrrolidoni, ioninvaihtohartsit, kuten kalium- polymetakrylaatti, karrageeni, kappa-karrageeni, lambda-karrageeni, karaiakumi, biosynteettinen kumi jne.

Tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavat päällysteet voivat myös sisältää vapautumista muuntavia 10 aineita, jotka ovat käyttökelpoisia mikrohuokoisten lamel-lien valmistamiseksi käyttöympäristössä, kuten polykarbo-naatit, jotka koostuvat hiilihapon lineaarisista polyestereistä, joissa karbonaattiryhmät esiintyvät uudelleen po-lymeeriketjussa, mikrohuokoiset materiaalit, jotka on val-15 mistettu fosfonoimalla dihydroksyyliaromaatti, kuten bis- fenoli, mikrohuokoinen poly(vinyylikloridi), mikrohuokoiset polyamidit, kuten polyheksametyleeniadipamidi, mikrohuokoiset modakryylisekapolymeerit, mukaan luettuna polymeerit, jotka on muodostettu poly(vinyylikloridista) ja 20 akryylinitriilistä, mikrohuokoinen styreeni-akryyli ja sen sekapolymeerit, huokoiset polysulfonit, joilla on difeny-leenisulfoni lineaarisessa ketjussa, halogenoitu poly(vi-nylideeni), polykloorieetterit, asetaalipolymeerit, polyesterit, jotka on valmistettu esteröimällä dikarboksyyli-25 happo tai -anhydridi alkyleenipolyolin kanssa, poly(alky-leenisulfidit), fenolit, polyesterit, mikrohuokoiset poly-o sakkaridit, joilla on substituoidut hydroglukoosiyksiköt ^ ja joilla on vähentynyt läpäisykyky veden ja biologisten nesteiden käytäviin, asymmetriset huokoiset polymeerit, LO 30 silloitetut olefiinipolymeerit, hydrofobiset tai hydrofii- c\i liset mikrohuokoiset homopolymeerit, sekapolymeerit tai cc interpolymeerit, joilla on vähentynyt irtotiheys, ja ai-neet, jotka on kuvattu US-patenteissa nro 3 595 752, § 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, ω 35 3 852 224, 3 852 388 ja 3 853 601 (jotka kaikki liitetään 27 tähän viittauksena) ja GB-patentissa nro 1 126 849 ja julkaisussa Chera. Abstr. Voi. 71, 427F, 22573F, 1969.

Muihin mikrohuokoisiin aineisiin mikrohuokoisen la-mellin muodostamiseksi sisältyvät poly(uretaani), silloi-5 tettu, pidennetyn ketjun omaava poly(uretaani), poly(imi-dit), poly(bentsimidatsolit), kollodioni, regeneroidut proteiinit, puolikiinteä silloitettu poly(vinyylipyrroli-doni), mikrohuokoiset aineet, jotka on valmistettu antamalla moniarvoisten kationien diffundoitua polyelektro-10 lyyttisooleihin, poly(styreenin) mikrohuokoiset johdannaiset, kuten poly(natriumstyreenisulfonaatti), poly(vinyyli-bentsyylitrimetyyliammoniumkloridi), mikrohuokoiset sellu-loosa-akrylaatit ja vastaavat mikrohuokoiset polymeerit, kuten polymeerit, jotka on kuvattu US-patenteissa nro 15 3 524 753, 3, 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 ja 3 852 224 (jotka kaikki liitetään tähän viittauksena).

Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa vapautumista muuntava aine on hydroksipropyylime-20 tyyliselluloosa, laktoosi, metallistearaatti tai edellä mainittujen seos.

Yleensä vapautumista muuntavan aineen määrä, joka sisältyy tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttaviin päällysteisiin, voi olla noin 0,1 - 80 paino-% las-25 kettuna hydrofobisen polymeerin (esim. etyyliselluloosan) ja vapautumista muuntavan aineen yhdistetystä painosta, o Yleensä hydrofobisen polymeerin ja hydrofiilisen polymee- ^ rin välinen suhde on noin 99:1 - 20:80 painon mukaan. Tie- >- tyissä edullisissa suoritusmuodoissa tämän keksinnön kontin 30 rolloidusti ainetta vapauttavat valmisteet sisältävät noin

(M

x 0,1-50 paino-% ja edullisimmissa suoritusmuodoissa noin cc “ 0,1-25 paino-% vapautumista muuntavaa ainetta laskettuna c\| hydrofobisen polymeerin ja vapautumista muuntavan aineen o yhdistetystä painosta.

<X> 28 Tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttavat päällysteet voivat myös sisältää poistumisosan, joka käsittää vähintään yhden käytävän, aukon tai vastaavan. Käytävä voi olla muodostettu käyttäen menetelmiä, jotka on 5 julkaistu US-patenteissa 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 ja 4 088 864 (jotka kaikki liitetään tähän viittauksena). Käytävällä voi olla mikä tahansa muoto, kuten pyöreä, kol-mikulmainen, neliömäinen muoto, ellipsin muoto, epäsäännöllinen muoto jne.

10 Aktiivinen aine (aktiiviset aineet), joka sisältyy tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapauttaviin valmisteisiin, käsittää systemaattisesti aktiiviset hoidolliset aineet, paikallisesti aktiiviset hoidolliset aineet, desinfektioaineet, kemialliset kyllästeet, puhdistusai-15 neet, deodorantit, tuoksuaineet, väriaineet, eläinkarkoit-teet, hyönteiskarkoitteet, lannoitteet, pestisidit, herbi-sidit, fungisidit ja kasvien kasvua stimuloivat aineet ja vastaavat.

Laajaa valikoimaa hoidollisesti aktiivisia aineita 20 voidaan käyttää tämän keksinnön yhteydessä. Hoidollisesti aktiivisiin aineisiin (esim. farmaseuttisiin aineisiin), joita voidaan käyttää tämän keksinnön koostumuksissa, sisältyvät sekä vesiliukoiset että veteen liukenemattomat lääkeaineet. Esimerkkeihin tällaisista hoidollisesti ak-25 tiivisista aineista sisältyvät antihistamiinit (esim. di-menhydrinaatti, difenhydramiini, kloorifeniramiini ja o dekskloorifeniramiinimaleaatti), kipulääkkeet (esim. aspi- ^ riini, kodeiini, morfiini, dihydromorfoni, oksikodoni A jne.), ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet (esim.

io 30 naproksyyni, diklofenaakki, indometasiini, ibuprofeeni,

CM

sulindaakki), oksentelua hillitsevät aineet (esim. meto- cc °- klopramidi), epilepsialääkket (esim. fenytoiini, meproba- £j maatti ja nitretsepaami), vasodilataattorit (esim. nifedi- o ^ piini, papaveriini, diltiatseemi ja nikardiriini), yskän- 05 35 ärsytystä estävät lääkeaineet ja limaa irrottavat yskän- 29 lääkkeet (kodeiinifosfaatti), astmaa hillitsevät aineet (esim. teofylliini), happolääkkeet, antispasmodiset aineet (esim. atropiini, skopolamiini), diabeteslääkket (esim. insuliini), virtsaneritystä lisäävät aineet (esim. eta-5 kryynihappo, bendrofluatsidi), epänormaalin matalaa verenpainetta nostavat aineet (esim. propranololi, klonidiini), kohonnutta verenpainetta alentavat aineet (esim. klonidiini, metyylidopa), keuhkoputkia laajentavat aineet (esim. albuteroli), steroidit (esim. hydrokortisoni, triamsinolo-10 ni, prednisoni), antibiootit (esim. tetrasykliini), perä-pukamalääkkeet, unilääkkeet, psyykkisiin toimintoihin vaikuttavat aineet, ripulilääkkeet, mukolyytit, rauhoittavat lääkkeet, verentungosta estävät aineet (decongestants), ulostuslääkkeet, vitamiinit, stimulantit (mukaan luettuna 15 ruokahalua hillitsevät aineet, kuten fenyylipropanoliamii-ni). Edellä esitettyä luetteloa ei ole tarkoitettu ainoaksi mahdolliseksi.

Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hoidollisesti aktiivinen aine käsittää hydromorfonin, oksikodonin, 20 dihydrokodeiinin, kodeiinin, dihydromorfiinin, morfiinin, buprenorfiinin, minkä tahansa edellä mainittujen suolat, minkä tahansa edellä mainittujen seokset ja vastaavat.

Tämän keksinnön muussa edullisessa suoritusmuodossa aktiivinen aine on paikallisesti aktiivinen hoidollinen 25 aine ja käyttöympäristö voi olla esim. gastrointestinaali-nen alue tai elimistön ontelot, kuten suuontelo, hampaan o vieruskudokseen liittyvät taskut, leikkaushaavat, peräsuo- o li tai vagina.

τΐ Paikallisesti aktiivinen farmaseuttinen aine (ai- ^ 30 neet) käsittää sienten kasvua hillitsevät aineet (esim.

CM

amfoterisiini B, klotrimatsoli, nystatiini, ketokonatsoli, £ mikonatsoli jne.), antibioottiset aineet (penisilliinit, kefalosporiinit, erytromysiini, tetrasykliini, aminoglyko- o co sidit jne), viruksia estävät aineet (esim. asyklovir, 05 35 idoksuridiini jne), hengityksen raikasteet (esim. kloro- 30 fylli), yskänärsytystä vähentävät aineet (esim. dekstrome-torfaanihydrokloridi), hammaskariesta estävät yhdisteet (esim. fluoridin metalllisuolat, natriummonofluorifosfaat-ti, tina(2)fluoridi, amiinifluoridit), kipulääkkeet (esim.

5 metyylisalisylaatti, salisyylihappo jne.), paikalliset puudutusaineet (esim. bentsokaiini), suun antiseptit (esim. klooriheksidiini ja sen suolat, heksyyliresorsino-li, dekvaliniumkloridi, setyylipyridiniumkloridi), anti-inflammatoriset aineet (esim. deksametasoni, betametasoni, 10 prednisoni, prednisoloni, triamsinoloni, hydrokortisoni jne), hormonaaliset aineet (estrioli), plakkia estävät aineet (esim. klooriheksidiini ja sen suolat, oktenidiini ja tymolin, mentolin, metyylisalisylaatin, eukalyptolin seokset), happamuutta vähentävät aineet (esim. puskuriai-15 neet, kuten kaksiemäksinen kaliumfosfaatti, kalsiumkarbo- naatti, natriumbikarbonaatti, natrium- ja kaliumhydroksidi jne), hammasluun tuntoherkkyyttä vähentävät aineet (esim. kaliumnitraatti). Tätä luetteloa ei ole tarkoitettu ainoaksi mahdolliseksi.

20 Kun tämän keksinnön kontrolloidusti ainetta vapaut tavaa päällystettä aiotaan käyttää tableteissa, tabletin ydin (esim. substraatti) voi sisältää aktiivisen aineen yhdessä minkä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävän iner-tin farmaseuttisen täyteaineen (laimennusaineen) kanssa, 25 mukaan luettuna, mutta rajoittumatta niihin, sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, o fruktoosi, sorbitoli, edellä mainittujen seokset ja vas- ^ taavat. Myös tehokas määrä mitä tahansa yleisesti hyväk- Ά syttyä farmaseuttista liukastusainetta, mukaan luettuna 30 kalsium- ja magnesiumsaippuat, voidaan lisätä edellä mai-

(N

nittuihin täyteaineisiin ennen tabletin ytimen muodosta-

CC

vien aineiden puristamista. Edllisin on magnesiumstearaat- ti, jolloin sen määrä on noin 0,2-3 paino-% kiinteästä o $2 annostusmuodosta.

σ> 31 Tämän keksinnön toisessa edullisessa suoritusmuodossa aktiivinen aine on desinfektioaine, esim. klooriyhdiste, kuten kalsiumhypokloriitti, ja käyttöympäristö on vettä ympäröivä rakenne, esim. virkistysuima-allas.

5 Tämän keksinnön vielä muussa edullisessa suoritus muodossa aktiivinen aine käsittää vähintään yhden seuraa-vista aineista: puhdistusaineen, bakteereja tappavan aineen, deodorantin, pinta-aktiivisen aineen, tuoksuaineen, parfyymin, sterilointiaineen ja/tai väriaineen, ja käyttö-10 ympäristö on vesiliuos, esim. urinaaliallas tai WC-allas.

Tämän keksinnön vielä muussa edullisessa suoritusmuodossa aktiivinen aine on kemiallinen kyllästysaine, esim. lannoite, eläinkarkoitteet, hyönteiskarkoitteet, pestisidit, herbisidit, fungisidit, kasvien kasvua stimu-15 loivat aineet, ja käyttöympäristö on esim. mikä tahansa kodin ympärillä, esim. maa, puut jne. Lannoite voi olla esimerkiksi typpeä sisältävä yhdiste, kuten urea, urea-formaldehydikomposiitit, kaliumnitraatti, kaliumsulfaatti, kaliumkloridi, ammoniumnitraatti, ammoniumsulfaatti, mono-20 ammoniumfosfaatti, kaksiemäksinen ammoniumfosfaatti, ammo-noitu superfosforihappo, mikroravinneaineet, kuten hivenaineet rauta, sinkki, mangaani, kupari, boori, molybdeeni, ja minkä tahansa edellä mainittujen seokset. Lannoite voi olla esimerkiksi raemuodossa.

25 Esimerkiksi kun päällystetty substraatti on pääl lystetty klooritabletti bakteeri- ja leväsaastunnan torjuen miseksi uima-altaissa ja vastaavissa, substraatti voi si- c3 sältää kauppalaatua olevaa kalsiumhypokloriittia trikloo- ^ ri-isosyanuurihapon, natriumdikloorisyanuraatin, litiumhy- m 30 pokloriitin, jauhetun kalkin ja/tai vastaavan kanssa tai ilman niitä, cc “ Esimerkiksi substraatti voi sisältää noin 98,5 pai- c\j no-% kauppalaatua olevaa kalsiumhypokloriittia ja noin

O

^ 1,5 paino-% jauhettua kalkkia. Substraatti voi myös sisäi en 35 tää kaupallista rakeista kalsiumhypokloriittia, enintään 32 20 paino-% kalkkikloridia ja 1 %:n sinkkistearaattia, jolloin substraatin käyttökelpoisen kloorin määrä on noin 69 % ja massa noin 57 g ja halkaisija noin 40 mm, kuten on kuvattu US-patentissa 4 192 763, joka liitetään tähän 5 viittauksena. Sitten substraatti päällystetään plastisoi-dun hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla siten, että sen paino lisääntyy noin 3 - 30 % riippuen halutusta liukenemisnopeudesta ja sitten päällystettyä tablettia kovetetaan tämän keksinnön mukaisesti, kunnes 10 saavutetaan päätepiste, jossa kovetettu päällystetty tabletti tuottaa toistettavasti stabiilin liukenemisprofii-lin.

Kun aktiivinen aine käsittää koostumuksen, joka on sopiva WC-altaiden puhdistamiseksi ja niiden pinttymisen 15 estämiseksi, substraatti voi sisältää hyvin tunnetun desinfektioaineen, kuten kalsiumhypokloriitin ja/tai tri-kloori-isosyanuurihapon. Aktiivinen aine voi käsittää vaihtoehtoisesti dikloori-isosyanuurihapon alkalimetalli-suolan ja kloridisuolan, kuten kalsiumkloridin ja barium-20 kloridin, kuten tuotteessa, joka on kuvattu US-patentissa 4 654 341, joka liitetään tähän viittauksena.

Yksi mahdollinen esimerkki tällaisesta tuotteesta saattaisi sisältää substraatin, joka sisältää 0,5 - 5 % tuoksuainetta, 1 - 10 % väriainetta, 10 - 40 % pinta-ak-25 tiivistä ainetta (joka voi olla ei-ioniaktiivinen, katio-niaktiivinen, anioniaktiivinen tai amfoteerinen pinta-ak- 0 tiivinen aine) ja muita mahdollisia aineosia, kuten bak- ^ teereja tuhoavia aineita, desinfektioaineita, prosessin i ^ apuaineita ja muita yleisesti sisällytettäviä aineita, i m 30 jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia. Tällaiset aktii-

CVJ

x viset aineet voidaan sisällyttää substraattiin, joka kä et sittää tabletin, muiden hyvin tunnettujen ainesten, kuten 01 pesuaineiden, pinta-aktiivisten aineiden, parfyymien, vä-

O

^ riaineiden ja minkä tahansa välttämättömien täyteaineiden 35 kanssa.

33

Substraatti voi myös vaihtoehtoisesti käsittää pelletin, joka on valmistettu sekoittamalla homogeenisesti esim. 1 g taivaansinistä väriainetta 65 % (väriaine, joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Hilton David), 1 g 5 Pluronic F-127:ää (ei-ioniaktiivinen pinta-aktiivinen aine, joka sisältää kondensaatiotuotteita, jotka on muodostettu etyleenioksidista ja tuotteesta, joka on tulosta propyleenioksidin ja etyleenidiamiinin reaktiosta; kaupallisesti saatavissa yhtiöltä BASF-Wyandote Chemicals), 38 g 10 Carbowax 8000:tta (kiinteä polyetyleeniglykoli, molekyy-lipaino 8 000; kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Union Carbide) ja 40 g Kemamide U:ta (oleyyliamidi-pinta-aktii-vinen aine; kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Witco) ja mahdollista tuoksuainetta (esim. 0,5 paino-% sitrus-mänty-15 tuoksua) ja sen jälkeen edellä mainittujen aineiden seos käsitellään pelletiksi tavanomaisin menetelmin, kuten noodling, plodding, ekstrudoimalla ja leikkaamalla ja leimaamalla massa pellettien muodostamiseksi. Mahdollisesti pelletit voivat myös sisältää sopivan määrän epäorgaanista 20 suolaa, jotta saadaan aikaan pellettien kerrostuminen säiliön pohjalle, ja yhden tai useamman sideaineen, kuten guarkumin. Sitten pelletti päällystetään plastisoidun hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla siten, että sen paino lisääntyy noin 2 - 30 % riippuen halutusta 25 liukenemisnopeudesta ja sitten päällystettyä pellettiä kovetetaan tämän keksinnön mukaisesti, kunnes saavutetaan o päätepiste, jossa kovetettu päällystetty pelletti tuottaa ° toistettavasti stabiilin liukenemisprofiilin.

^ Toinen esimerkki substraatista, joka on käyttökel- lo 30 poinen vessojen huuhteluveden käsittelemiseksi, on sub- x straatti, joka sisältää jodoforin, kuten povidonijodin,

CC

kuten on kuvattu US-patentissa 5 043 090, joka liitetään c\i tähän viittauksena, o

St Kun substraatti sisältää tuoksuaineen, tuoksuaine 35 voi olla mikä tahansa kaupallisesti saatavissa oleva par- 34 fyymiöljy, esim. haihtuvat yhdisteet, mukaan luettuna esterit, eetterit, aldehydit, alkoholit, tyydyttymättömät hiilivedyt, terpeenit ja muut ainekset, jotka tunnetaan alalla hyvin. Niiden tyyppiä ja yhteensopivuutta rajoitta-5 vat vain niiden yhteensopivuus ja haluttavuus, kuten on alan ammattimiesten määriteltävissä.

Kun aktiivinen aine käsittää koostumuksen, joka on sopiva käytettäväksi lannoitteena, aktiivinen aine voi käsittää rakeisen urean, joka päällystetään plastisoidun 10 hydrofobisen polymeerin vesipitoisella dispersiolla siten, että sen paino lisääntyy noin 2 - 30 %, ja sitten tuote kovetetaan tämän keksinnön mukaisesti. Ureapillerin tuotannossa urea, jonka kiinteän aineen konsentraatio vedessä on 70 %, kuumennetaan veden poistamiseksi oleellisesti 15 kokonaan. Sulatettu urea ruiskutetaan sitten pisaroina ilmajäähdytystorniin, jossa muodostuu kiteytynyt urea kovana pillerinä tai helmenä, joka sitten päällystetään ja kovetetaan tämän keksinnön mukaisesti.

Kun subtraatti käsittää kasviravinnevalmisteita, 20 substraatti voidaan pelletoida pallon muodossa, hienojakoisessa muodossa tai tahmeassa muodossa ja se voi sisältää lisäksi kasvua edistäviä aineita, kuten gibberelliini-happoa, yhdessä maan sienten kasvua estävien aineiden, kuten formaldehydin ja paraformaldehydin jne., kanssa.

25 Tämän keksinnön tietyissä suoritusmuodoissa pääl lystetty substraatti sisältää ylimääräisen annoksen aktii-o vista ainetta, joka sisältyy joko kontrolloidusti vapaut- ^ tavaan päällysteeseen, joka koostuu hydrofobisen polymeeri rin vesipitoisesta dispersiosta, tai ylimääräiseen pääl- i m 30 lysteeseen, joka on levitetty kontrolloidusti ainetta va-

(M

x pauttavan päällysteen ulkopinnalle. Tämä voi olla toivot- cn tua, kun esimerkiksi tarvitaan hoidollisesti aktiivisen c\j aineen annos aktiivisen aineen hoidollisesti tehokkaiden o ^ pitoisuuksien tuottamiseksi vereen, kun valmiste joutuu σ> 35 ensin alttiiksi mahanesteelle.

35

Kuvio A on pyyhkäisyelekronimikrokuva (SEM) teofyl-liinihelmestä, joka on päällystetty tämän keksinnön mukaisesti, ennen kovettamista kuvan suurennuksen ollessa 18 000. Päällyste on etyyliselluloosan vesipitoinen dis-5 persio, jonka muodostama päällyste lisäsi painoa 5 %. SEM osoittaa etyyliselluloosan selvästi erottuvat hiukkaset päällysteen pinnalla. Johtuen halkeamista tai huokosista päällysteessä päällyste sallii ympäristön nesteen pääsyn alla olevaan ytimeen, jossa on aktiivinen aine.

10 Kuvio B on pyyhkäisyelektronimikrokuva (SEM) kuvion A esittämästä teofylliinihelmestä, sen jälkeen kun helmeä on kovetettu uunissa 60 °C:n lämpötilassa ja noin 85 %:n suhteellisessa kosteudessa 72 tunnin ajan. Kuvion B SEM:n suurennus on 15 000. Yksittäiset etyyliselluloosahiukkaset 15 ovat liittyneet yhteen ja fuusioituneet siinä määrin, että alttiina olo edelleen lämpötiloille, jotka ovat vesipitoisen dispersion lasittumislämpötilan yläpuolella, ja noin 60 - 100 %:n suhteelliselle kosteudelle eivät aiheuta enää yhteenliittymistä tai fuusioitumista, mikä muuttaisi edel-20 leen päällystetyn substraatin liukenemisprofiilia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön erilaisia näkökohtia. Niitä ei pidä tulkita patenttivaatimuksia rajoittavaksi millään tavoin. Seuraavien tablettien liukenemiskokeiden tuloksissa alleviivatut numerot määrit-25 televät tunnit ja numerot, jotka on esitetty sarakkeissa näiden alleviivattujen numeroiden alla, esittävät liuen-o neen aktiivisen aineen määrää prosentteina.

^ Esimerkki 1 A Valmistettiin hydromorfonihelmet liuottamalla hyd- l0 30 romorfoni-HCl veteen, lisäämällä OpadryR Y-5-1442, vaalean- c\i punainen (tuote, joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä cc

Coloron, West Point, Pennsylvania, ja joka sisältää hyd- roksipropyylimetyyliselluloosaa,hydroksipropyyliselluloo-o ^ saa, titaanidioksidia, polyetyleeniglykolia ja D&C REd No.

o 35 30 Aluminun Lake'a), 20 paino-%, ja sekoittamalla seosta 36 noin 1 tunnin ajan ja sitten ruiskuttamalla se nu pariel 18/20 -helmien pinnalle käyttäen Wuster insert -laitetta. Tulokseksi saadut päällystetyt helmet päällystettiin sitten OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpunaisella (15 paino-%). Tu-5 lokseksi saadulla valmisteella oli valmistuskaava, joka esitetään seuraavassa taulukossa 1.

Taulukko 1

Aineosa % Määrä/yksikkö 10 Hydromorfoni-HCl 4,75 4 mg nu pariel 18/20 87,9 74 mg

OpadryR Lt. Pink Y-5-1442 2,4 2 mg

OpadryR " (päällyste) 5,0 4,2 mg 15 Yhteensä 100,0 84,2 mg

Hydromorfonin HPMC-suojatut helmet päällystettiin sitten 15 paino-%:11a AquacoatR-tuotetta (sisälsi trietyy-lisitraattia) ja sitten kovettamisen jälkeen ne päällys-20 tettiin 5 paino-%:11a OpadryR Light Pink -tuotetta (katso taulukko 2). Suuressa kosteudessa kovetetut helmet kuivattiin leijukerroksessa ennen viimeistä päällystettä.

Taulukko 2 - Koostumus päällystämisen jälkeen 25 Aineosa Prosentti

Hydromorfonihelmet 80,57 o AquacoatR ECD 30 12,06

Trietyylisitraatti 2,39 ^ OpadryR Lt. Pink 4,98 ιΑ 30 Y-5-1442 (päällyste) 100,00

CVJ

X

cc

Tuote jaettiin sitten neljään annokseen. Esimerkistä sä 1 päällystetyt helmet pantiin 30 cm3:n meripihkalasipul- o ^ loon ja niitä kovetettiin uunissa 72 tunnin ajan 60 °C:n <y> 35 lämpötilassa ja 85 %:n suhteellisessa kosteudessa. Vertai- 37 levässä esimerkissä IA päällystettyjä helmiä kovetettiin 24 tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa kuivissa olosuhteissa. Vertailevassa esimerkissä IB päällystettyjä helmiä kovetettiin 72 tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa kuivissa olo-5 suhteissa. Vertailevassa esimerkissä 1C päällystettyjä helmiä kovetettiin 24 tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa 85 %:n suhteellisessa kosteudessa.

Kaikista tuotteista, jotka oli kovetettu edellä mainituissa eri olosuhteissa, tutkittiin stabiilisuus seu-10 raavissa olosuhteissa: huoneenlämpötilassa, 37 °C:n lämpötilassa kuivana; 37 °C:n lämpötilassa/85 %:n suhteellisessa kosteudessa (RH); 50 °C:n lämpötilassa kuivassa; ja 60 °C:n lämpötilassa/85 %:n suhteellisessa kosteudessa.

Suhteellinen kosteus vedellä täytetyssä kuivaus-15 laitteessa 60 °C:n lämpötilassa uunissa määritettiin seuraavasti: ensin kaadetaan noin 500 g puhdistettua vettä muoviseen kuivauslaitteeseen ja lisätään metallisuojus. Hygrometri/lämpötila-indikaattori pannaan suojuksen päälle ja kuivauslaite peitetään ja pannaan 60 °C:n lämpötilaan 20 uuniin 24 tunnin ajaksi. Sitten 24 tunnin kuluttua suhteellinen kosteus kuivauslaitteessa oli 85 %, samalla kun lämpötila oli yhä 60 °C. Kun hygrometri pantiin yksin 60 °C:n lämpötilaan uuniin 24 tunnin ajaksi, suhteellinen kosteus oli 9 % 60 °C:n lämpötilassa.

25 Liukenemiskokeet toteutettiin käyttäen USP Basket

Method -menetelmää, 37 °C, 100 rpm, ensimmäinen tunti o 700 ml mahanestettä pH-arvon ollessa 1,2, sitten muutos ° 900 ml:aan pH-arvon ollessa 7,5. Kaikissa tapauksissa t! liuottaminen toteutettiin asettamalla astiaan avoin kapse- ^5 30 li, joka sisälsi määrätyn määrän kovetettuja helmiä (8 mg

CM

hydromorfoni-HCl:a, 208 mg helmiä ± 10 %).

cc o- Havaittiin, että esimerkin 1 liukeneminen ei muut- tunut näissä kiihdytetyissä olosuhteissa, paitsi että ha-o oo valttiin muutoksia koskien äärimmäisiä olosuhteita, jotka 05 35 olivat 60 °C/suhteellinen kosteus 85 %.

38

Esimerkin 1 tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 3-8.

Taulukko 3 - Huoneenlämpötilassa 5 Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 12 4 1 H 18 24

Alussa 8,14 mg 0 4f6 29T5 52 , 6 64,7 76,6 82,8 1 7,95 mg 0 5,1 30,3 55,0 67,4 79,8 88,9 1(^ 4 7,80 mg 1,3 8,2 33,5 57,4 70,0 82,8 90,9 8 7,78 mg 0,7 6,0 30,5 54,0 66,4 78,0 88,2

Taulukko 4 - 37 °C:n lämpötilassa kuivassa

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen 15 (vk) (määrä) 114, 8. 12 18 24

Alussa 8,14 mg 0 4,6 29,5 52,6 64,7 76,6 82,8 1 7,96 mg 0 6,0 30,8 55,3 68,0 81,6 89,7 4 7,91 mg 2 8,1 33,2 56,6 70,2 82,0 91,3 8 7,73 mg 1 5,8 31,3 57,5 64,6 82,7 91,6 20 Taulukko 5-37 eC:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 1 2 4 8 11 ia li

Alussa 8,19 mg 0 4,6 29,5 52,6 64,7 76,6 82,8 1 7,85 mg 0 5,6 31,0 55,1 68,5 80,3 89,1 4 8,16 mg 2,4 7,6 32,3 52,8 64,4 75,4 82,7 ° 8 8,22 mg 2,9 7,9 33,5 53,3 64,5 73,6 81,3

(M

-A Taulukko 6-50 °C:n lämpötilassa (kuivassa) ^ Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen | (vk) (määrä) il i 8 12 18 24

Alussa 8,14 mg 0 4,6 29,5 52,6 64,7 76,6 82,8 o 1 8,14 mg 0 6,3 32,7 56,3 68,3 80,8 89 S 35 4 7,81 mg 2,3 10 37,0 59,6 72,0 84,5 92 8 7,74 mg 2 10,4 35,8 59,2 71,3 82,3 90,5

Taulukko 7-60 °C:n lämpötilassa (kuivassa) 39

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 12 1 8 12 18 24 5 Alussa 8,14 mg 0 4,6 29,5 52,6 64,7 76,6 82,8 1 8,13 mg 0 6,7 34,6 57,8 70,3 82,1 90,5 4 8,30 mg 2,7 10,6 36,6 56,8 68,7 80,4 85,6 8 7,94 mg 3,6 11,9 37,4 58,4 71,1 80,6 89,3

Taulukko 8-60 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suhteellises-10 sa kosteudessa

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 1 2 1 8 12. 18. 24

Alussa 8,14 mg 0 4,6 29,5 52,6 64,7 76,6 82,8 15 1 7,26 mg 6,1 9,9 23,4 42,4 53,3 63,1 72,5 4 6,64 mg 19 23,7 32,5 41,4 46,,7 53,0 51,7 8 5,38 mg 25,1 28,4 33,2 40,0 44,1 47,7 52,0

Taulukossa 5 esitetyt tiedot osoittavat, että huolimatta kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemisesta, 20 muutos vapautuneen hydromorfonin määrässä kullakin ajan-hetkellä oli merkityksetön. Suurin kaistavaihtelu ilmeni hetkellä 24 tuntia (kahden kuukauden varastoinnin jälkeen), jolloin ero vapautuneessa määrässä oli 1,5 %.

Sitä vastoin vertailevien esimerkkien IA, IB ja 1C 25 liukenemisprofiilit osoittivat jatkuvaa hidastumista (esim. kovettaminen) kaikissa kiihdytetyissä olosuhteissa.

0 Tulokset esitetään taulukoissa 9, 10 ja 11. Vertailevan o esimerkin IA kaistavaihtelualueen laajin kohta oli 22,4 % -A (liukeneminen 4 tuntia). Vertailevan esimerkin IB kaista- 30 vaihtelualueen laajin kohta oli 17,3 % (liukeneminen 12

C\J

tuntia). Vertailevan esimerkin 1C kaistavaihtelualueen £ laajin kohta sitä vastoin oli vain 9,1 % (liukeneminen 18 tuntia). Tosiasia, että vertailevan esimerkin 1C tulokset ro edustavat oleellista parannusta verrattuna vertailevien 05 35 esimerkkien IA ja IB tuloksiin, ei ole yllättävä, koska 40 tämä oli ainoa vertaileva esimerkki, jossa käytettiin kovettamista suuren suhteellisen kosteuden olosuhteissa.

Taulukko 9 - Vertaileva esimerkki IA

K

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 1 2 4 8 12 18 24

Alussa 9 ,03 mg 17,8 43,6 63,6 78,8 86,7 94,7 94,2

Huoneenlämpötilassa ^ 8 vk 8,79 mg 18,4 35,9 58,2 76,3 88,7 97 * 37 °C:ssa (kuivassa) 8 vk 8,50 mg 14 36,5 59,1 81,1 91,4 99,4 * 37 °Cissa/suht.kost. 80 % 8 vk 8,15 mg 6,6 23,6 41,2 60,7 72,3 83,1 * 50 °C:ssa (kuivassa) 15 8 vk 8,45 rng 17,3 36 56,1 78,1 89,^ 97,1 102,6 60 °C:ssa (kuivassa) 8 vk· 8,65 mg 7,3 28,5 48,9 64,4 82 92,3 99,1 60 °Csssa/suht.kost. 100 % 20 . 8 Vk 5,81 mg 17,5 22,6 28,8 36,5 41,7 46,5 50,3

Taulukko 10 - Vertaileva esimerkki IB

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 1 2. 4. 8 12. 18 24.

25 Alussa 8,82 mg 4,7 35,5 58,3 75,6 87,3 96,0 98,2

Huoneenlämpötilassa 8 vk 8,29 mg 8,7 34,6 59,3 80,8 92,1 99,2 105,7 5 37 °C:ssa (kuivassa) ™ 8 vk 8,34 mg 8,3 36,1 55,9 77,4 87,3 97,8 103,1 ^ on 37 °C:ssa/suht.kost. 80 % to 30 ™ 8 vk 8,86 mg 4,9 25,4 43,6 61,7 70 80 87,2 x £ 50 °C:ssa (kuivassa) CM 8 vk 8,71 rng 10,8 35,4 55,9 77,2 88,9 99,5 103,2 CM ' ° 60 °C:ssa (kuivassa) ^ gg 8 vk 8,30 mg 5,3 32 54,1 76,6 87,2 99,8 105,5 60 °C:ssa/suht.kost. 100 % 8 vk 6,22 mg 16,3 21,2 27,4 35,9 40,5 46,2 49,4

Taulukko 11 - Vertaileva esimerkki 1C

41

Hydromor-

Aika foni-HCl Liukeneminen (vk) (määrä) 1 2 4 8 12 18 24

Alussa 8 f 71 mg 0,7 15,3 41,9 60,7 71,2 82,4 86,7 5

Huoneenlämpötilassa 8 vk 8,40 mg 1 14,2 39,8 58,8 69,1 79,1 87,2 37 °C:ssa (kuivassa) 8 vk 8,84 mg 2,7 14,5 40,5 60,4 71 81,3 89,8 37 °C:ssa/suht.kost. 80 % 10 8 vk 8,78 mg 2,5 12,4 37,8 54,6 63,8 73,3 * 50 °Cissa (kuivassa) 8 Vk 8,71 mg 3,2 17,5 42,3 61,1 70,8 81 87,9 60 °C:ssa (kuivassa) 8 vk 8,57 mg 2,9 18,2 43,4 62,5 73,6 84,3 * 60 °Cissa/suht.kost. 100 % > 8 vk 6,10 mg 15,7 20,3 26,4 33,8 38,3 43,1 46,7

Kuvio 1 on graafinen esitys esimerkissä 1 saaduista liukenemistuloksista verraten ensimmäistä liukenemispro-20 fiilia liukenemisprofiiliin 8 viikon varastoinnin jälkeen 37 °C:n lämpötilassa/85 %:n suhteellisessa kosteudessa.

Kuvio 2 on graafinen esitys vertailevan esimerkin IA liukenemisprofiilista verraten ensimmäistä liukenemis-profiilia liukenemisprofiiliin 8 viikon varastoinnin jäl-25 keen 37 °C:n lämpötilassa/80 %:n suhteellisessa kosteudessa.

0 Kuvio 3 on graafinen esitys vertailevan esimerkin ° IB liukenemisprofiilista verraten ensimmäistä liukenemis- τΐ profiilia liukenemisprofiiliin 8 viikon varastoinnin jäl- ^ 30 keen 37 °C:n lämpötilassa/80 %:n suhteellisessa kosteu dessa. .

o- Kuvio 4 on graafinen esitys vertailevan esimerkin ^ 1C liukenemisprofiilista verraten ensimmäistä liukenemis- o oo profiilia liukenemisprofiiliin 8 viikon varastoinnin jäl- 05 42 keen 37 °C:n lämpötilassa/80 %:n suhteellisessa kosteudessa.

Verraten kuviossa 1 esitettyjä tuloksia (esimerkki 1) tuloksiin, jotka esitetään kuvioissa 2-4 (vertailevat 5 esimerkit), on heti selvää, että vain esimerkissä 1 ensimmäiset ja 8 viikon liukenemisprofiilit olivat olennaisilta osin samanlaisia varastointiolosuhteissa, joissa lämpötila oli 37 'C ja suhteellinen kosteus 80 %.

Kuvio 5 on graafinen esitys esimerkin 1 liukenemis-10 profiileista verraten ensimmäistä liukenemisprofiilia liu-kenemisprofiiliin 8 viikon, joka on saatu varastoinnin jälkeen erilaisissa olosuhteissa (huoneenlämpötila; 37 °C/ suhteellinen kosteus 80 %; ja 60 °C kuivassa). Nähdään, että esimerkin 1 liukenemisprofiilit 8 viikon kuluttua 15 näissä erilaisissa olosuhteissa ovat olennaisilta osin identtisiä.

Lopuksi kuvio 6 on graafinen esitys ensimmäisistä liukenemisprofiileista, jotka on saatu erilaisten kovetta-misolosuhteiden jälkeen [kovettaminen 2 tuntia 60 °C:n 20 lämpötilassa kuivassa (aikaisempi tekniikan taso); 72 tuntia 60 °C:n lämpötilassa/85 %:n suhteellisessa kosteudessa (esimerkki 1); 24 tuntia 60 °C:n lämpötilassa kuivassa (vertaileva esimerkki IA); 72 tuntia 60 °C:n lämpötilassa kuivassa (vertaileva esimerkki IB); ja 60 °C:n lämpötilas-25 sa 85 %:n suhteellisessa kosteudessa 24 tunnin ajan (vertaileva esimerkki 1C)], o Esimerkki 2 £3 Kovettaminen 60 °C:n kuivassa lämmössä - pitempi A kuivaus 30 Esimerkissä 2 hydromorfoni-HCl-helmet valmistettiin

CVJ

esimerkin 1 mukaisesti, jotta voitiin määrittää, voitai-cc siinko stabiloitu ensimmäinen liukeneminen, joka saavutet- ^ tiin kovettamisen jälkeen 60 °C:n lämpötilassa ja 85 %:n o 00 suhteellisessa kosteudessa, saavuttaa sen sijaan käyttä- 05 35 mällä pitempää kuivausaikaa ilman kosteutta. Helmet pääl- 43 lystettiin Aquacoat"-tuotteella, minkä jälkeen niille levitettiin vielä OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpunainen. Päällystetyllä tuotteella oli koostumus, joka esitetään seuraavassa taulukossa 12.

5

Taulukko 12 - Koostumus päällystämisen jälkeen.

Aine % Määrä/yksikkö

Hydromorfonihelmet 80,57 84,2 mg

AquacoatR ECD 30 12,06 12,6 mg 1Ö Trietyylisitraatti 2,39 2,5 mg

OpadryR Lt. Pink (päällyste) 4,98 5,2 mg 100,0 99,3 mg

AquacoatR-tuotteella päällystetyt hydromorfoni-HCl-15 helmet kovetettiin sitten 60 eC:n lämpötilassa kuivassa uunissa ja varastoitiin 60 °C:n kuivaan lämpöört. Kovetetut helmet pantiin avoimiin gelatiinikapseleihin, jolloin kapselia kohden oli määrätty määrä kovetettuja helmiä (noin 8 mg hydromorfoni-HCl:a) ja liukenemistutkimukset toteu-20 tettiin sitten, kuten esimerkissä 1 on esitetty, käyttäen kolmea näytettä seuraavina ajankohtina: alussa, 1 päivä, 2 päivää, 7 päivää ja 21 päivää, liukenemisprofiilin sta-biilisuuden määrittämiseksi. Liukenemistutkimukset toteutettiin, kuten edellä on yksityiskohtaisesti esitetty, 25 käyttäen kolmea näytettä. Keskimääräiset tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 13.

o o Taulukko 13 i ^ Liukeneminen (aika) ' 30

Aika Paino Tunnit (pv) (mg) 1 2 4 8 12 18 24 £ Alussa 196r 7 15,6 43,8 68,7 89,9 101,0 109,2 113,8 £j 1 196,3 3,7 37,5 63,5 84,9 97,5 107,2 112,3 § 2 196,3 4,8 37,0 62,9 84,8 95,1 104,7 111,8 05 35 7 197,3 13,5 37,8 63,3 84,9 98,8 108,6 115,9 21 197,3 17,4 36,5 58,4 77,9 88,9 98,2 103,1 44

Edellä taulukossa 13 esitetyistä tuloksista ilmenee, että esimerkin 2 näytteiden vapautumisnopeuden perinpohjaista hidastumista ei tapahtunut verrattuna esimerkin 1 korkean lämpötilan/suuren kosteuden olosuhteissa saatui-5 hin tuloksiin. Tämä perinpohjainen hidastuminen on ilmeistä verrattaessa esimerkiksi taulukoissa 3-8 (esimerkki 1) lääkkeen ensimmäistä liukenemista taulukossa 13 (esimerkki 2) lääkkeen ensimmäiseen liukenemiseen (esim. vapautuminen 0 % vs. 15,6 % yhden tunnin kuluttua; 4,6 % vs. 10 43,8 % kahden tunnin kuluttua; 29,5 % vs. 68,7 % neljän tunnin kuluttua jne.). Esimerkissä 2 lääkkeen vapautumis-nopeus hidastuisi kuitenkin todennäköisesti vastaavampiin arvoihin kuin esimerkissä 1, kun lääke on saatettu alttiiksi kiihdytetyille olosuhteille. Toisin sanoen ei saa-15 vutettu päätepistettä, jossa liukenemisprofiili on sopusoinnussa esimerkin 1 perustason kanssa.

Esimerkki 3

Pidennetty sekoittamisaika

Esimerkki 3 käsittää toisen yrityksen AquacoatR-20 tuotteella päällystettyjen hydromorfoni-HCl-helmien stabi-loimiseksi lähtien siitä, että korkea lämpötila ei riitä varmistamaan sitä, että etyyliselluloosakalvon yhteenliittyminen tapahtuu täydellisesti. FMC suosittelee, että normaali pehmitteen ja AquacoatR-tuotteen sekoittamisaika (ja 25 sitoutuminen) on 30 minuuttia. Esimerkissä 3 pehmitteen (trietyylisitraatti) ja etyyliselluloosapolymeeridisper- o sion (Aquacoat") kosketusaika pidennettiin 24 tuntiin.

° Päällystetyt helmet valmistettiin esimerkin 1 mu- kaisesti ja pantiin sitten 30 cm3:n meripihkalasipulloon i m 30 ja niitä kovetettiin 60 °C:n lämpötilassa kuivassa uunis-

(M

x sa. Liukenemistutkimukset toteutettiin sitten käyttäen tr kolmea näytettä seuraavina ajankohtina: 1 päivä, 2 päivää, c\| 7 päivää ja 11 päivää. Keskiarvotulokset esitetään seuraa- o ^ vassa taulukossa 14.

05

Taulukko 14 45

Liukeneminen (aika)

Aika Paino Tunnit (pv) (mg) 1 2 4 8 12 18 24 5 1 210,7 27,7 53,3 77,3 95,7 103,4 108,2 110,4 2 209,7 25,9 50,3 74,3 94,2 101,9 106,4 110,2 7 209,7 24,8 48,3 73,1 95,2 102,7 108,5 112,6 11 210,3 24,0 45,4 70,5 94,9 103,9 113,3 115,9 10 Edellä taulukossa 14 esitetyistä tuloksista ilme nee, että esimerkin 3 näytteiden vapautumisnopeuden syvällistä hidastumista ei tapahtunut verrattuna alussa saatuihin ja esimerkin 1 korkean lämpötilan/suuren kosteuden olosuhteissa saatuihin vapautumistuloksiin. Toisin sanoen 15 ei saavutettu päätepistettä, jossa liukenemisprofiili alenee esimerkin 1 perustasolle. Tämä perinpohjaihen vapautumisnopeuden hidastuminen on ilmeistä verrattaessa esimerkiksi taulukoissa 3-8 (esimerkki 1) lääkkeen ensimmäistä liukenemista lääkkeen liukenemiseen yhden päivän varas-20 toinnin jälkeen (esim. vapautuminen 0 % vs. 27,7 % yhden tunnin kuluttua; 4,6 % vs. 53,3 % kahden tunnin kuluttua; 29,5 % vs. 77,3 % neljän tunnin kuluttua jne.).

Esimerkki 4

Suositeltu kovettaminen (tekniikan aikaisempi taso) 25 Valmistettiin hydromorfonihelmet liuottamalla hyd- romorfoni-HCl veteen, lisäämällä OpadryR-tuote ja sekoitta-o maila seosta noin 1 tunnin ajan ja sitten ruiskuttamalla ^ se nu pariel 18/20 -helmien pinnalle käyttäen Wuster »- insert -laitetta. Tulokseksi saadut päällystetyt helmet LO 30 päällystettiin sitten OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpunaisella C\l χ (15 paino-%). Sitten helmet päällystettiin AquacoatR-tuot- cc teen vesipitoisella dispersiolla siten, että helmien paino cm lisääntyi 15 % seuraavan taulukon 15 mukaisesti.

o co

CD

46

Taulukko 15

Aineosa Paino-% Määrä/yksikkö

Hydromorfonihelmet 84,7 80 mg

Aquacoat" CD 30 12,7 12 mg 5 CitroflexR2A (Trietyyli- sitraatti) 2,5 2,4 mg

Yhteensä 99,9 94,4 mg

Kun hartsi oli levitetty helmien pinnalle, helmiä 10 kovetettiin leijukerroksessa noin 2 tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa, kuten kirjallisuudessa on ehdotettu ja FMC on suositellut, koska mainittu lämpötila on AquacoatR:n lasittumislämpötilan yläpuolella, kun Aquacoat” on plasti-soitu trietyylisitraatilla kiinteiden aineiden pitoisuuden 15 ollessa 20 %.

Sitten kovetettuja helmiä varastoitiin*huoneenlämpötilassa, jolloin llukenemiskokeet toteutettiin alussa ja 3 kuukauden kuluttua. Näytteitä varastoitiin myös 37 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa. Keski-20 määräiset tulokset esitetään taulukossa 16.

Taulukko 16 „ . . Tunnit

Keskim.

Aika paino 1 2 4 8 12 18 24 25

Alussa 283,2 30,4 44 70,2 89,1 97,0 101,3 102,1 3 kk 282,3 36,2 57,8 76,9 89,0 93,4 96,6 98,5 ^ 37 °C:ssa/Suht.kost. 80 % ™ 1 kk 288,4 0,5 26,7 50,5 69,6 80,7 90,7 97,0 V 2 kk 287,3 0,6 25,1 50,7 70,3 81,6 92,2 98,8 c3 30 3 kk 293,7 1,2 23,7 48,6 65,6 74,5 80,2 83,5 cc

Edellä taulukossa 16 esitetyistä tuloksista voidaan c\i nähdä, että huoneenlämpötilassa varastoitujen näytteiden o ^ liukenemisprofiilit olivat hyväksyttäviä. Kuitenkin näyt- cn 35 teiden liukeneminen hidastui dramaattisesti, kun niitä 47 varastoitiin 37 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tämän esimerkin kaistavaihtelualue oli luvattoman laaja esim. yhden tunnin liukenemispisteessä (varastointi 37 °C/suhteellinen kosteus 80 %) sekä lukuisissa 5 muissa pisteissä.

Esimerkin 4 erästä otetut näytteet pakattiin uudel-len, varastoitiin ja sen jälkeen saatettiin alttiiksi lämmölle kuivissa olosuhteissa 37 °C:n lämpötilassa ja kosteudessa (37 °C/suhteelllnen kosteus 80 %). Liukenemistu-1Ö lokset esitetään seuraavassa taulukossa 17.

Taulukko 17 „ , , Tunnit

Keskim.

Aika paino 1 2 4 8. 12. 18 24.

Alussa 283,2 30,4 49,0 70,3 89,1 97,0 101,3 102,1 37 °C:ssa kuivassa 2 vk 283,2 25,0 44,4 65,0 84,5 92,9 100,7 104,4 4 vk 280,7 21,5 28,0 63;5 84,3 95,6 2Q , 37 °Cissa/suht.kost. 80 % 2 vk 283,2 16,6 39,1 60,5 80,1 89,8 99,8 103,4 4 vk 281,3 4,6 26,6 53,7 71,4 82,1

Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee, että kuivissa olosuhteissa 37 °C:n lämpötilassa esimerkin 4 liukene-25 minen ei saavuttanut samaa päätepistettä kuin olosuhteissa, joissa lämpötila oli 37 °C ja suhteellinen kosteus o 80 %. Siten vaaditaan sekä kosteuden että lämmön yhdistelee mä kovettamisen saattamiseksi päätökseen.

Esimerkit 5-7 to 30 Korkeassa lämpötilassa (60 °C) ja suuressa kosteu-

(M

dessa tapahtuvan kovettamisen tehokkuuden tutkimiseksi ^ tehokkaana menetelmänä plastisoidusta etyyliselluloosasta valmistettujen kontrolloidusti ainetta vapauttavien kalvo-o jen stabiloimiseksi valmistettiin esimerkit 5-7 käyttäen 05 35 eri määriä AquacoatR-tuotetta.

48

Kaikissa esimerkeissä 5-7 hydromorfonihelmet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Sen jälkeen levitettiin esimerkkien 5-7 helmien pinnalle päällysteet, joiden määrät olivat vastaavassa järjestyksessä 5 paino-%, 10 5 paino-% ja 15 paino-%, seuraavissa taulukoissa 18 - 20 esitettyjen valmistuskaavojen mukaisesti.

Taulukko 18 - Esimerkin 5 koostumus päällystämisen jälkeen 10 Aineosa % Määrä/yksikkö

Hydromorfonihelmet 84,2 84,2 mg

AquacoatR ECD 30 4,7 4,2 mg

Trietyylisitraatti 0,9 0,84 mg

Yhteensä 100,0 89,24 mg 15

Taulukko 19 - Esimerkin 6 koostumus päällystämisen jälkeen

Aineosa % Määrä/yksikkö

Hydromorfonihelmet 89,3 84,2 mg 20 AquacoatR ECD 30 8,9 8,4 mg

Trietyylisitraatti 1,8 1,7 mg

Yhteensä 100,0 94,3 mg

Taulukko 20 - Esimerkin 7 koostumus päällystämisen jäl-25 keen

Aineosa % Määrä/yksikkö 0 Hydromorfonihelmet 84,8 84,2 mg ° AquacoatR ECD 30 12,7 12,6 mg ^ Trietyylisitraatti 0,9 2,5 mg LO 30 Yhteensä 100,0 99,3 mg tr “ Kaikki kolme erää kovetettiin vedellä lastatuissa SI kuivauslaitteissa 60 °C:n lämpötilassa uunissa. Nämä erät o ^ pantiin seulatarjottimille näissä kuivauslaitteissa sen

σ> R

35 jälkeen, kun Aquacoat -kalvo oli levitetty HPMC-päällyste- 49 tylle hydromorfoni-HCl-helmelle. Kuivauslaitteet, jotka sisälsivät AquacoatR-tuotteella päällystetyt helmet, pantiin sitten 60 °C:n lämpötilaan uuniin 72 tunnin ajaksi. Sen jälkeen erät otettiin uuneista pois. Helmet näyttivät 5 kosteilta ja sen vuoksi niitä kuivattiin laboratoriolinjan leijukerroskuivaimessa yhden tunnin ajan. Sitten ne päällystettiin 5 paino-%:lla 0padryR Y-5-1442 -vaaleanpunaista Wurster insert -laitteessa.

Esimerkkien 5-7 stabiilisuustutkimukset osoitta-1Ö vat ensimmäisten liukenemisten olevan samanlaisia kuin liukenemiset, jotka saatiin näytteistä, jotka oli pantu olosuhteisiin, joissa lämpötila oli 37 °C ja suhteellinen kosteus 80 %. Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 21 - 23.

15

Taulukko 21 - Liukeneminen (aika) - 5 % Aquacoät"-päällys-tettä ν U. Tunnit

Keskim.

Aika paino 1 2 4 8 12 18 M

20 Alussa 190 39,8 57,4 73,0 88,0 93,8 98,0 95,6 28 191 33,4 54,6 71,9 84,2 89,8 94,6 96,4

Taulukko 22 - Liukeneminen (aika) - 10 % AquacoatR-päällys-tettä 25 , . Tunnit

Keskim.

Aika paino 1 2 4 8 JL2 18. 24.

^ Alussa 200,3 7,5 27,9 48,5 68,1 76,2 90,3 88,9 ™ 28 210 9,9 32,4 52,6 67,8 77,9 85,9 90,9 LO 30 Taulukko 23 - Liukeneminen (aika) - 15 % AquacoatR-päällys-

CVJ

x tettä cc “ Tunnit ^ Keskim.

g Aika paino 1 2 4. 8 12. 18 24.

Alussa 210 5,4 ,13,9 38,0 57,8 68,4 78,6 81,3 35 28 207,3 9,5 23,8 43,4 58,8 67,8 77,0 81,3 50

Esimerkki 8

Esimerkissä 8 hydromorfonihelmet, jotka oli päällystetty 10 %:lla AquacoatR-tuotetta, valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti. Esimerkin 8 hydromorfonihelmillä on val-5 mistuskaava, joka esitetään seuraavassa taulukossa 24.

Taulukko 24

Aineosa % Määrä/yksikkö

Hydromorfonihelmet 89,3 84,2 mg 10 AquacoatR ECD 30 8,9 8,4 mg

Trietyylisitraatti 1,8 1,7 mg

Yhteensä 100,0 94,3 mg

Kovettamisen tehokkuuden tutkimiseksi matalammassa 15 suhteellisessa kosteudessa verrattuna esimerkkiin 6, edellä mainittuja helmiä kovetettiin 72 tunnin ajan 37 °C:n lämpötilassa 60 %:n suhteellisessa kosteudessa (85 %:n suhteellisen kosteuden sijasta). Ensimmäiset tulokset olivat samanlaisia esimerkissä 8 kuin esimerkissä 6 osoittaen 20 siten, että kovettamisvaihe voidaan myös saada täydellisesti päätökseen matalammassa suhteellisessa kosteudessa.

Taulukko 25 - Liukeneminen (aika) - 10 % AquacoatR-päällys-tettä 25 Esimerkki lh 2 h 4 h 8 h 12 h 18 h 24 h

Esim. 6 7,5 27,9 48,5 68,1 76,2 90,3 88,9 o Esim. 8 1,1 18,9 45,0 65,0 76,0 85,8 91,5 δ c\i ^ Esimerkit 9-10 m 30 Valmistettiin hydromorfoni-HCl-helmet ruiskuttamal-

CM

x la hydromorfoni-HCl:n ja OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpunaisen tr “ suspensio (20 paino-%) nu-pariel 18/20 -helmien pinnalle oj esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti. Sitten nämä o ^ helmet päällystettiin lisäksi OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpu- 05 35 naisella (15 paino-%). Sitten nämä helmet päällystettiin 51 vielä SureleaseR-tuotteella siten, että helmien paino lisääntyi 10 %. Päällystetyn helmen valmistuskaava esitetään seuraavassa taulukossa 26.

5 Taulukko 26

Aineosa mg/annos %

Hydromorfoni-HCl 4,0 mg 4,32 nu pariel -helmet 18/20 74,0 mg 79,91

Opadry-vaaleanpunainen 6,2 mg 6,70 1Ö Surelease 8,4 mg 9,07

Yhteensä 92,6 mg 100,0

Erä jaettiin sitten kahteen annokseen. Esimerkkiä 9 kovetettiin 60 °C:n lämpötilassa ja 85 %:n suhteellisessa 15 kosteudessa 3 päivän ajan (72 tuntia) ja sitten sitä kuivattiin leijukerroskuivaimessa 30 minuutin ajan 60 °C:n lämpötilassa ylimääräisen kosteuden kuivaamiseksi. Nämä helmet päällystettiin sitten 5 %:lla Opadry-vaaleanpunais-ta. Esimerkki 10 jätettiin kovettamatta.

20 Kummankin esimerkin 9 ja 10 tuotteilla täytettiin sitten kovagelatiinikapselit, jolloin hydromorfonin määrä kapselia kohden oli 4 mg, ja niitä varastoitiin 3 kuukauden ajan 37 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kosteudessa. Esimerkeistä 9 ja 10 toteutettiin liukenemis-25 tutkimukset (seuraten esimerkissä 1 esitettyä menetelmää) alussa ja jälleen 3 kuukauden varastoinnin jälkeen 37 eC:n o lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tulok- ^ set esitetään seuraavissa taulukoissa 27 ja 28.

i . 30 Taulukko 27 - Esimerkki 9 c\j £ Aika Alussa 3 kk 37 °C:ssa/suht-kost. 100 % g 1 4,7 6,5 4 42,3 56,0 05 35 8 64,9 75,0 12 77,2 83,19 52

Taulukko 28 - Esimerkki 10

Aika Alussa 3 kk 37 °Csssa/suht-kost. 100 % 1 1,6 4,5 5 4 12,0 61,9 8 47,8 79,0 12 66,7 87,7

Tulokset osoittavat, että huolimatta odotetuista eroista ensimmäisissä vapautumisnopeuksissa, jotka aiheu- \ « 10 tulvat erilaisten etyyliselluloosan vesipitoisten dispersioiden (SureleaseR verrattuna AquacoatR: iin) käytöstä, edellä esimerkissä 9 kuvattu kovettamisvaihe stabiloi vielä merkitsevästi tuotetta verrattuna esimerkin 10 kovetta-mattomaan tuotteeseen. Suhteellisesti suurempi kontrolloi-15 tu aineen vapautumisnopeus esimerkeissä, joissa käytettiin AquacoatR-päällystettä verrattuna SureleaseR-‘päällysteeseen, voi johtua plastisoinnin pienemmästä asteesta pääl-lystevalmisteen valmistuksen aikana. Kuitenkin tuotteita, joissa käytetään jompaakumpaa päällystettä, voidaan muun-20 taa tyydyttävien tulosten saamiseksi.

Esimerkki 11

Seuraava esimerkki kuvaa morfiinihelmien stabilointia tämän keksinnön mukaisesti.

Morfiinisulfaatin ja HPMC:n (OpadryR Clear Y-5-7095) 25 suspensio levitettiin 18/20-mesh-yksikön kokoisten nu pa-riel -helmien pinnalle leijukerrosrakeistimessa käyttäen o Wurster insert -laitetta 60 °C:n lämpötilassa. HPMC:n o purppuranpunainen suspensio (OpadryR Lavender YS-1-4729) τΐ levitettiin sitten päällysteenä samassa lämpötilassa. Sit- ^ 30 ten helmet päällystettiin 60 °C:n lämpötilassa AquacoatR-

(M

tuotteella ja pehmitteenä toimivalla trietyylisitraatilla £ siten, että helmien paino lisääntyi 5 %. Sitten helmiä kovetettiin uunissa 60 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suh- o co teellisessä kosteudessa kolmen päivän ajan· Sitten helmet

''sf V

05 35 kuivattiin leijukerrosrakeistimessa 60 °C:n lämpötilassa 53 ja HPMC-päällyste, jossa oli purppuraväri, levitettiin sitten käyttäen Wuster insert -laitetta.

Sitten helmet pantiin kovagelatiinikapseleihin siten, että morfiinisulfaatin määrä kapselia kohden oli 5 30 mg. Lopullinen valmistuskaava esitetään seuraavassa taulukossa 29.

Taulukko 29

Aineosa mg/kapseli % 10 Morfiinisulfaatti-5 H20 30,0 8,51 % nu pariel -helmet 18/20 255,0 72,36 %

OpadryR Clear Y-5-7095 15,0 4,26 %

Opadry” Lavender YS-1-4729 15,8 4,48 %

AquacoatR ECD30 (kiinteä) 15,8 4,48 % 15 Trietyylisitraatti 3,2 0,91 %

Opadry Lavender Y-S-l-4729 17,6 1 4,99 %

Yhteensä 352,4 100,00 %

Kapseleiden ensimmäinen liuottaminen toteutettiin 20 käyttäen USP Paddle Method -menetelmää, kierrosnopeus 100 rpm 900 ml:ssa vettä, ja jälleen 1 kk:n varastoinnin jälkeen 37 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kosteudessa ja 60 °C:n lämpötilassa kuivassa. Havaittiin, että oli valmistettu stabiili tuote. Tulokset esitetään 25 seuraavassa taulukossa 30.

o Taulukko 30 - Liuennut morfiini, %

w Aika 37 °C/100 %:n 60 °C

A (h) Alussa suht.kost 1 kk:n kul.

ιό 30 1 15,7 16,6 15,3 ™ 4 53,0 51,4 54,9 ^ 8 84,4 83,3 90,4 £j 12 96,5 94,4 96,9 0 ^ Esimerkki 12 01 1 35 Toinen koe toteutettiin käyttäen morfiinia, kuten on kuvattu esimerkissä 11, kuitenkin levitettiin hidastava 54

AquacoatR-kerros siten, että tuotteen paino lisääntyi 15 %, morfiinituotteen hitaamman vapautumisen kehittämiseksi. Lopullisen valmisteen koostumus esitetään seuraavassa taulukossa 31.

5

Taulukko 31

Aineosa mg/kapseli %

Morfiinisulfaatti-5 H20 30,0 7,65 % nu pariel -helmet 18/20 255,0 65,0 % > * 10 OpadryR Clear Y-5-7095 15,0 3,82 %

OpadryR Lavender YS-1-4729 15,8 4,03 %

Aquacoat” ECD30 (kiinteä) 47,4 12,08 %

Trietyylisitraatti 9,5 2,42 %

Opadry Lavender Y-S-l-4729 19,6 5,00 % 15 Yhteensä 392,3 100,00 % 30 mg: n morfiinisulfaattikapseleiden ensimmäinen liuottaminen toteutettiin kuten esimerkissä 10 on kuvattu ja jälleen yhden kuukauden varastoinnin jälkeen 37 °C:n 20 lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kosteudessa ja 60 °C:n lämpötilassa kuivassa. Jälleen havaittiin, että oli valmistettu stabiili tuote. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 32.

25 Taulukko 32 - Liuennut morfiini, %

Aika 37 °C/100 %:n 60 °C

° (h) Alussa suht.kost 1 kktn kul.

10 3,1 0 i ' ^ 4 18,1 19,4 17,8 30 8 49,2 49,4 45,7 i 12 66,3 68,2 65,9

CL

Esimerkit 13-14 o oo Esimerkissä 13 osoitetaan toisen lääkkeen, teofyl- 05 35 liinin, käyttökelpoisuus, jolloin mainitulla teofylliinil- 55 lä on hyvin erilaiset fysikaaliset ominaisuudet verrattuna hydromorfoniin.

Vesipitoinen teofylliini ja kolloidinen piidioksidi sekoitettiin ensin keskenään suuren leikkauksen omaavassa 5 sekoittimessa, sitten ne seulottiin käyttäen Jet-seulaa juoksevuuden parantamiseksi. Käyttäen leijukerrosrakeis-tinta, joka oli varustettu roottoriprosessorilla, sokeri-pallot päällystettiin teofylliinin/kolloidisen piidioksidin seoksella käyttäen PVP (C-90) -liuosta. Päällystämistä 10 jatkettiin, kunnes saavutettiin noin 78 %:n annostus.

Kapseleihin täytettyjen 400 mg:n teofylliinihelmien valmistuskaava esitetään seuraavassa taulukossa 33.

Taulukko 33 15 mg/yksikkö, kapselit

Vesipitoinen teofylliini (vastaa 400 mg vedetöntä teofylliiniä) 440,0

Kolloidinen piidioksidi 0,4

Sokeripallot, 30/35 mesh-yksikköä 110,0 20 PVP (C-30) 13,5

Yhteensä 563,9 Nämä pallot päällystettiin sitten dibutyylisebesaa-tilla plastisoidulla AquacoatR ECD 30 -hidastuspäällysteel-25 lä siten, että pallojen paino lisääntyi 5 %, Wurster-pyl-väässä leijukerrosrakeistimessa. Osaa palloista ei kove-o tettu ja toista osaa varastoitiin 60 °C:n lämpötilassa ja ^ 100 %:n suhteellisessa kosteudessa 72 tunnin ajan. Saatiin ^ tulokset, jotka esitetään seuraavassa taulukossa 34.

m 30

(M

x Taulukko 34 * Aika 1 2 4 8 12 18 24 cu Alussa (ko- 9,0 92,8 94,6 95,4 97,8 98,0 100,0 o ^ vettumaton) 35 72 tuntia 60 °C:ssa/ 100 %:n suht.kost. 3,2 5,3 7,0 7,9 11,0 14,1 35,8 56

Edellä esitetystä päätettiin, että teofylliinipal-lot, jotka oli päällystetty AquacoatR-tuotteella, eivät myöskään ole stabiileja ja ne täytyy kovettaa. Kun palloja varastoitiin 72 tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa ja 5 100 %:n suhteellisessa kosteudessa, ilmeni dramaattinen liukenemisnopeuden väheneminen; kuitenkin tällaiset olosuhteet voivat joissakin olosuhteissa edustaa "ihanteellisia" kovettamisolosuhteita stabiilin tuotteen muodostamiseksi. Tämän tavoitteen kannalta liukenemistiedot, jotka 10 on saatu 72 tunnin varastoinnin jälkeen 60 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kosteudessa, tuottavat liukenemisprofiilin, joka on liian hidas teofylliinille.

Sen vuoksi esimerkki 14 valmistettiin valmisteen liukenemisprofiilin parantamiseksi lisäämällä tämä uusi 15 kovettamisvaihe ja päällystettä muutettiin liukenemisnopeuden lisäämiseksi siten, että 100 % teofylliiniä liukenee 12 tunnissa.

Esimerkki 14 valmistettiin seuraavasti. Teofyllii-nijauheella päällystetyt helmet valmistettiin, kuten esi-20 merkissä 13 on kuvattu, ja sitten ne päällystettiin plas-tisoidulla AquacoatR ECD 30 -hidastuspäällysteellä, joka sisälsi tätä esimerkkiä varten 10 % HPMCta (hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa). Tämä tehtiin siten, että teofyl-liinin vapautuminen olisi nopeampaa kuin esimerkissä 13. 25 HPMC:n lisääminen liukenemisen nopeuttamiseksi on alalla tunnettua. Hidastava kerros päällystettiin myös siten, o että paino lisääntyi 6 %, leijukerrosrakeistimen Wurster- ° pylväässä.

i ^ Sitten päällystettyjä helmiä kovetettiin 72 tunnin i m 30 ajan 60 °C:n lämpötilassa ja 100 %:n suhteellisessa kos-

(M

j. teudessa. Liukenemistutkimus toteutettiin alussa ja jäl- cc “ leen kerran uudelleen, sen jälkeen kun helmiä oli varas- cm toitu 37 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kos-

O

^ teudessa kolmen kuukauden ajan. Havaittiin, että esimerkin σ> 35 14 valmisteesta vapautuneen teofylliinin liukenemisen sta- 57 biilisuus oli parantunut dramaattisesti verrattuna esimerkkiin 13. Havaittiin lisäksi, että lisäämällä HPMC:a hidastavaan kerrokseen suhteessa AquacoatR ECO 30 (kiinteä )/HPMC = 9:1, päällystettynä 6 %:n painonlisäykseen, 5 valmisteen liukenemisnopeus lisääntyi siten, että 100 % teofylliiniä liukeni 12 tunnissa. Tulokset esitetään yksityiskohtaisesti seuraavassa taulukossa 35.

Taulukko 35 10 Tunnit 1 2 4 8 12

Kovetettu, alussa 17 38 68 97 100

Varastointi 37 °C:n lämpötilassa/ 80 %:n suhteellisessa kosteudessa 15 3 kuukauden ajan 13 31 60 94 100

Esimerkit 15 - 17

Kontrolloidusti vapautuvat 8 mg:n hydromorfoni-HCl-valmisteet - kerran päivässä otettava valmiste 20 Esimerkit 15 - 17 valmistettiin seuraavasti: 1. Lääkkeen annostaminen: Hydromorfonihelmet valmistettiin liuottamalla hydromorfoni-HCl veteen lisäämällä OpadryR Y-5-1442 -vaaleanpunaista (tuote, joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Colorcon, West Point, 25 Pennsylvania, PA, ja joka sisältää hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa, titaanidiok- 0 sidia, polyetyleeniglykolia ja D&C REd No. 30 -alumiinien lakkaa) ja sekoittamalla noin 1 yhden tunnin ajan, jolloin *- saatiin 20 paino-%:inen suspensio. Sitten tämä suspensio i m 30 ruiskutettiin 18/20 mesh-yksikön kokoisten nu pareil C\l x -helmien pinnalle käyttäen Wurster insert -laitetta.

cc 2. Ensimmäinen päällyste: Annostetut hydromorfoni- c\{ helmet päällystettiin sitten Opadry Light Pink -päällys tö teellä siten, että helmien paino lisääntyi 5 paino-% 01 35 käyttäen Wurster insert -laitetta. Tämä päällyste levitet- 58 tiin suojapäällysteenä ja se tuottaa heti vapautuvat hyd-romorfonihelmet. Katso seuraava taulukko 36.

Taulukko 36 - Välittömästi vapautuvat helmet 5 Käsittelyvaihe Aineosa % mg/yksikkö Lääkkeen annostus Hydromorfoni-HCl 4,7 4,0 nu pareil 18/20 87,9 74,0

Opadry Lt Pink 2,4 2,0 10 Ensimmäinen päällyste Opadry Lt Pink 5,0 4,2

Yhteensä 100,0 84,2 3. Hidastava päällyste. Ensimmäisen päällysteen 15 jälkeen hydromorfonihelmet päällystettiin sitten hidasta valla päällysteellä, joka koostui Aquacoat ECD 30:stä ja trietyylisitraatista (pehmite), siten että helmien paino lisääntyi 5, 10 ja 15 % (perustuen Aquacoat-tuotteen kuivapainoon). Päällystesuspensioiden levittämiseen käytet- 20 tiin Wurster insert -laitetta.

4. Kovettaminen. Hidastavan päällysteen levittämisen jälkeen helmet pantiin 60 °C:n lämpötilaan uuniin, joka sisälsi vesitarjottimen noin 100 %:n suhteellisen kosteustason ylläpitämiseksi. Kaikkien kolmen erän annet- 25 tiin kovettua 72 tunnin ajan.

5. Toinen päällyste. Kovetetut helmet poistettiin o kosteasta uunista ja niitä kuivattiin leijukerroskuivaus- cm laitteessa noin yhden tunnin ajan. Kuivatut kovetetut hel- ^ met päällystettiin sitten Opadry Light Pink -päällysteellä ir> 30 siten, että niiden paino lisääntyi 5 paino-%, käyttäen

CM

x Wurster insert -laitetta. Tämä päällyste levitettiin suo- cc japäällysteenä. Tiedot helmien lopullisista valmisteista, cm jotka sisälsivät 5, 10 ja 15 % Aquacoat-päällystettä, esi- o ^ tetään seuraavissa taulukoissa 37, 38 ja 39.

σ> 59

Taulukko 37 - Helmet, joissa on 5 % päällystettä Käsittelyvaihe Aineosa % mg/yksikkö Lääkkeen annostus Hydromorfoni-HCl 4,2 4,0 5 nu pareil 18/20 78,8 74,0

Opadry Lt Pink 2,1 2,0

Ensimmäinen päällyste Opadry Lt Pink 4,5 4,2

Hidastava pääl- 10 lyste Aquacoat ECD 30 (kuivapaino) 4,5 4,2

Trietyylisitraatti 0,9 0,8

Toinen päällyste Opadry Lt Pink 5,0 4,7

Yhteensä 100,0 93,9 15

Taulukko 38 - Helmet, joissa on 10 % päällystettä Käsittelyvaihe Aineosa % mg/yksikkö Lääkkeen annostus Hydromorfoni-HCl 4,0 4,0 20 nu pareil 18/20 74,5 74,0

Opadry Lt Pink 2,0 2,0

Ensimmäinen päällyste Opadry Lt Pink 4,2 4,2

Hidastava pääl- 25 lyste Aquacoat ECD 30 (kuivapaino) 8,5 8,4 0 Trietyylisitraatti 1,7 1,7 ^ Toinen päällyste Opadry Lt Pink 5,1 5,0

Yhteensä 100,0 99,3 m

C\J

cc

CL

C\l

CM

O

CO

V

CD

60

Taulukko 38 - Helmet, joissa on 15 % päällystettä Käsittelyvaihe Aineosa % mg/yksikkö Lääkkeen annostus Hydromorfoni-HCl 3,8 4,0 5 nu pareil 18/20 70,8 74,0

Opadry Lt Pink 1,9 2,0

Ensimmäinen päällyste Opadry Lt Pink 4,0 4,2

Hidastava pääl- 1Ö lyste Aquacoat ECD 30 (kuivapaino) 12,1 12,6

Trietyylisitraatti 2,4 2,5

Toinen päällyste Opadry Lt Pink 5,0 5,2

Yhteensä 100,0 104,5 15 7. Kapselointi. Sitten hydromorfonihelmet pantiin kovagelatiinikapseleihin, siten että kapselia kohden saatiin yhteensä 8 mg hydromorfoni-HCl:a käyttäen seuraavia yhdistelmiä: 20 Esimerkki 15: Kaikilla helmillä on 5 % Aquacoat- päällystettä.

Esimerkki 16: 75 % helmiä, joilla on 10 % Aquacoat-päällystettä ja 25 % välittömästi vapautuvia helmiä.

Esimerkki 17: 75 % helmiä, joilla on 15 % Aquacoat-25 päällystettä ja 25 % välittömästi vapautuvia helmiä.

Liukenemistutkimukset toteutettiin alussa ja 28 • o päivän kuluttua käyttäen esimerkkien 15 - 17 Aquacoat- ^ päällysteellä päällystettyjä hydromorfonihelmiä. Tulokset t— esitetään seuraavissa taulukoissa 40 - 42.

m 30

CM

χ Taulukko 40 - Esimerkin 15 liukeneminen cc

Tunnit g Aika 1 2 4 8 12 18 24 S? Alussa 33 f 8 54,6,71,2 85,7 92,9 97,3 99,9 35 28 päivää 34,0 53,1 70,8 86,1 93,1 98,2 100,7 61

Taulukko 41 - Esimerkin 16 liukeneminen

Tunnit

Aika I 2 4 8 12 18 24

Alussa 31,6 43,4 59,2 72,3 79,2 85,7 90,3 5 28 päivää 32,3 43,7 59,2 72,6 80,7 86,8 91,5

Taulukko 42 - Esimerkin 17 liukeneminen

Tunnit

Aika 1 2 4 8 12 18 24 10 Alussa 29,3 37,2 52,1 66,4 73,9 80,4 85,4 28 päivää 31,1 37,0 51,4 66,0 73,7 81,3 86,2

Esimerkkien 15-17 Aquacoat-päällysteellä päällystettyjen hydromorfonihelmien stabiilisuustutkimukset, ku-15 ten edellä on esitetty, osoittavat niiden ensimmäisten liukenemisten olevan samanlaisia kuin liukenemiset, jotka oli saatu näytteistä, jotka oli saatettu olosuhteisiin, joissa lämpötila oli 37 °C ja suhteellinen kosteus 80 %. Esimerkit 18 - 20 20 Esimerkeissä 18 - 20 yhden annoksen kuusisuuntainen satunnaistettu ristikkäistutkimus (yhden viikon huuhtoutuminen) toteutettiin 12 potilaalla ja saatuja tuloksia verrattiin tuloksiin, jotka oli saatu välittömästi vapautuvan valmisteen vastaavalla annoksella. Verinäytteet otettiin 25 alussa ja sitten tunneilla 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36 ja 48 lääk-o keen ottamisen jälkeen plasmassa olevien pitoisuuksien o määrittämiseksi. Vertaileva esimerkki 18 A on 8 mg: n A hydromorfonivalmiste, joka vapautuu välittömästi (kaksi ^5 30 4 mg:n DilaudidR-tablettia, kaupallisesti saatavissa Knoll-

(M

yhtiöltä). Esimerkki 18 on 8 mg:n annos esimerkin 15 kapee seloituja hydromorfonihelmiä. Esimerkki 19 on 8 mg:n annos esimerkin 16 kapseloituja hydromorfonihelmiä. Esimerkki 20 o ^ on 8 mg:n annos esimerkin 17 kapseloituja hydromorfonihel- 05 35 miä.

62

Vertailevan esimerkin 18A tuottamat tulokset esitetään kuviossa 7. Esimerkin 18 tuottamat tulokset esitetään kuviossa 8. Esimerkin 19 tuottamat tulokset esitetään kuviossa 9. Esimerkin 20 tulokset esitetään kuviossa 10. 5 Esimerkkien 18-20 tulokset esitetään lisäksi seuraavassa taulukossa 43, joka tuottaa tiedot, jotka koskevat käyrän alle jäävää alaa (AUC) (biologista käyttökelpoisuutta), huippukonsentraatiota plasmassa (Cmax) ja aikaa mainitun plasman huippukonsentraation saavuttamiseksi (tmax).

10

Taulukko 43

Tuote AUC CBax Tiax

Vertaileva esimerkki 18A

2 Dilaudid-tablettia 12427 3012 1,10 15 Esimerkki 18 6718 1070 2,58

Esimerkki 19 9933 1265 2,39

Esimerkki 20 8695 1138 0,88

Dilaudid-lääkkeen tiedetään olevan tehokas noin 6 20 tunnin ajan. Kun potilaalle oli annettu 8 mg:n Dilaudid-annos, tunnilla 6 veressä oli noin 300 pg/ml hydromorfo-nia. Sen vuoksi konsentraation noin 300 pg/ml verenkierrossa pitäisi olla tehokas kipua lievittävä konsentraatio veressä.

25 Esimerkin 19 tuottamat tulokset osoittivat, että tunnilla 12 lääkkeen ottamisen jälkeen hydromorfonin pi-o toisuus veressä oli yli 500 pg/ml ja tunnilla 24 lääkkeen ^ ottamisen jälkeen pitoisuus veressä oli paljon yli 300 pg/ ^ ml. Sen vuoksi tämän tuotteen katsotaan olevan sopiva i m 30 otettavaksi kerran päivässä.

(M

x Esimerkki 20 toisaalta tuotti pitoisuuksia, jotka cc olivat yli 300 pg/ml tunnilla 12 lääkkeen ottamisen jäl- c\j keen, pitoisuuksien ollessa noin 250 pg/ml tunnilla 24 o ^ lääkkeen ottamisen jälkeen. Sen vuoksi tämän tuotteen kat- σ> 63 sotaan olevan sopiva otettavaksi kaksi kertaa päivässä ja mahdollisesti sopiva kerran päivässä otettavaksi. Esimerkki 21

Esimerkissä 21 morfiinisulfaattia kontrolloidusti 5 vapauttavat helmet, joissa on 5 paino-% kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä, joka sisältää 7 % HPMC:a huokosten muodostajana, valmistetaan seuraavasti.

Ensin valmistetaan lähtöaineena käytettävä helmi-tuote käyttäen roottoriprosessitekniikkaa. Morfiinisul-10 faattihelmiperustuotteella, jolle kontrolloidusti vapauttava päällyste levitetään, on valmistuskaava, joka esitetään seuraavassa taulukossa 44.

Taulukko 44 15 Aineosa Määrä/yksikkö

Morfiinisulfaattijauhe 30 mg

Vesipitoinen laktoosi, käsin koskettamaton 42,5 mg PVP 2,5 mg

Sokerihelmet 18/20 125 mg 20 Puhdistettu vesi qs

Opadry Red YS-1-1841 10,5 mg

Yhteensä 210,5 mg

Kontrolloidusti vapauttava päällyste valmistetaan 25 seuraavasti. Huokosten muodostaja Methocel E5 Premium (HPMC) dispergoidaan ja liuotetaan riittävään määrään puh-o distettua vettä, jotta saadaan 2-%:inen liuos painon mu- ^ kaan.

f- Aquacoat-dispersiota plastisoidaan trietyylisitraa- lo 30 tiliä noin 30 minuutin ajan. Sitten 30 minuutin kuluttua

CM

x HPMC-dispersio sekoitetaan plastisoituun Aquacoat-diper-

CE

sioon ja saatua seosta sekoitetaan vielä 15 - 30 minuutin c\j ajan. Morf iinisulf aattihelmien annos pannaan Uniglatt o ^ Wurster Insert -laitteeseen, joka on varustettu 1,2 mm:n σ> 35 fluidisuuttimella. Sitten helmet kalvopäällystetään Aqua- 64 coat/HPMC-dispersiolla (suhteessa 93:7) siten, että niiden paino lisääntyy 5 %.

Esimerkissä 21 käytetyn kontrolloidusti ainetta vapauttavan päällysteen valmistuskaava esitetään seuraavassa 5 taulukossa 45.

Taulukko 45

Aineosa Määrä/yksikkö

Morfiinisulfaatti-perushelmet 210,5 mg 10 Aquacoat ECD 30 (kiinteä) 9,8 mg

Methocel E5 Premium 0,7 mg

Trietyylisitraatti 2,1 mg

Puhdistettu vesi qs

Opadry Red YS-1-1841 11,7 mg 15 Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 234,8 mg

Kun kontrolloidusti vapauttavan päällysteen valmistusprosessi oli saatu päätökseen, päällystetyt helmet kaa-20 dettiin Wurster insert -laitteesta kovettamistarjottimelle ja niitä kovetettiin lämpötila/kosteuskammiossa 60 °C:n lämpötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa 72 tunnin ajan. Kun tämä kovettamisvaihe oli saatu päätökseen, helmiä kuivattiin LOD-arvoon 4 % tai sitä pienempään ar-25 voon ja niiden pinnalle levitettiin viimeinen Opadry Red YS-1-1841 -päällyste (15-%:inen liuos painon mukaan) käyt-o täen Uniglatt Wurster Insert -laitetta. Sitten helmet pan- ^ tiin kovagelatiinikapseleihin käyttäen kapselintäyttölai- f- tetta lopputuotteen saamiseksi.

LO 30 Lopputuote saatetaan sitten liukenemiskokeeseen

CM

χ käyttäen laitetta USP Apparatus II (paddle-menetelmä), 100 cc rpm, 37 °C, 700 ml jäljiteltyä mahanestettä (ilman entsyymi miä) yhden tunnin ajan, sitten 900 ml jäljiteltyä mahanes- o tettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin jälkeen.

CD

65

Sitten lopputuote saatetaan liukenemistestiin, sen jälkeen kun sitä on varastoitu 3 kuukauden ajan ja 6 kuukauden ajan huoneenlämpötilassa sekä kiihdytetyissä varastointiolosuhteissa (40 °C/suhteellinen kosteus 75 %) yhden 5 kuukauden, kahden kuukauden ja kolmen kuukauden ajan. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 46.

Taulukko 46 - 30 mg:n morfiinisulfaattikapselit, joissa on 5 % kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä suhteessa 10 93:7

Varast. Morfiini- olosuht. sulfaatti· ja tes- 5H20 mg/ Liukeneminen (tunnit) tausaika kapseli 1_2_4_8_12_18_24.

Alussa 29 f 75 25,9 42,7 71,1 96,8 105,3 105,6 107,0 15

Huoneenlämpötilassa 3 kk 29,63 25,0 41,2 68,2 93,0 102,7 6 kk 29,64 22,8 40,4 65,7 91,5 102,9 40 °C:ssa/suht.kost. 75 % 1 kk 29.33 21.9 39,1 65,9 92,9 103,0 20 ' 2 kk 29,76 23,1 39,2 67,4 93,3 103,3 3 kk 29,16 21,5 37,6 67,5 92,8 109,2

Kuten taulukon 46 esittämistä liukenemistuloksista voidaan nähdä, esimerkin 21 kapselit tuottavat stabiilin 25 liukenemisprofiilin myös sen jälkeen, kun ne ovat olleet alttiina kiihdytetyille olosuhteille 3 kuukauden ajan.

o Esimerkki 22

Esimerkissä 22 valmistetaan morfiinisulfaattia ^ kontrolloidusti vapauttavat helmet, joilla on 5 paino-% m 30 kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä (mukaan luettuna cm x 5 % HPMC:a huokosten muodostajana päällysteen painon mu- cc kaan).

c\j Erä, jossa on suunnilleen 892,4 g morfiinisulfaat- o ^ tia kontrolloidusti vapauttavia helmiä, valmistetaan käyt- ^ 35 täen 5 paino-% kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä ja 66 5 % HPMC-päällystettä. Morfiinisulfaattihelmi, jonka pinnalle kontrolloidusti vapauttava päällyste levitetään, valmistetaan kuten esimerkissä 21 on kuvattu. Sen jälkeen kontrolloidusti vapauttava päällyste valmistetaan ja levi-5 tetään helmille. Esimerkin 22 valmistetta koskevaa lisätietoa esitetään seuraavassa taulukossa 47.

Taulukko 47

Aineosa Määrä/yksikkö 10 Morfiinisulfaatti-perushelmet 210,5 mg

Aquacoat ECD 30 (kiinteä) 10,0 mg

Methocel E5 Premium 0,5 mg

Trietyylisitraatti 2,1 mg

Puhdistettu vesi qs 15 Opadry Red YS-1-1841 11,7 mg

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 234,8 mg Käytetty valmistusprosessi ja kovettamis- ja kapse-20 lointitekniikka ovat samat esimerkissä 22 kuin esimerkissä 21, jolloin erona on, että morfiinisulfaattihelmet kalvo-päällystetään Aquacoat/HPMC-dispersiolla (95:5) esimerkissä 22.

Seuraavassa taulukossa 48 esitetään liukenemisko-25 keiden tulokset, jolloin mainitut kokeet toteutettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 21.

0 δ

CM

m

CM

tr

CL

CM

CM

O

CO

M- σ> 67

Taulukko 48 - 30 mg:n morfiinisulfaattikapselit, joissa on 5 H kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä suhteessa 95:5

Varast. Morfiini- 5 olosuht. sulfaatti· ja tes- 5H20 mg/ Liukeneminen (tunnit) tausaika kapseli 1_2_4_8_12_18_24.

Alussa 30 f 38 16,9 29,6 52,3 79,8 92,8 101,4 104,7

Huoneenlämpötilassa 30 °C:ssa ϊ 3 kk 30,20 14,5 28,2 50,4 77,2 90,3 10 6 kk 30,3 15,7 28,9 49,7 78,6 92,1 40 °C:ssa/suht.kost. 75 % 1 kk 29,84 15,9 27,1 47,7 73,8 87,4 2 kk 30,72 15,5 27,4 49,6 76,6 89,0 3 kk 29,95 13,9 27,4 49,8 76,6 88,9 15

Kuten taulukossa 48 esitetyistä liukenerftistuloksis-ta voidaan nähdä, esimerkin 22 kapselit tuottavat liukenemisen, joka on hitaampaa kuin esimerkin 21 liukeneminen. Kapselit tuottavat jälleen kerran stabiilin liukenemispro-20 fiilin huolimatta kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemisesta.

Esimerkki 23

Esimerkissä 23 valmistetaan morfiinisulfaattia kontrolloidusti vapauttavat helmet, joilla on 5 paino-% 25 kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä (mukaan luettuna 3 % HPMC:a huokosten muodostajana päällysteen painon mu- 0 kaan).

Q Erä, jossa on suunnilleen 892,4 g morfiinisulfaat- A tia kontrolloidusti vapauttavia helmiä, valmistetaan käytti 30 täen 5 paino-% kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä ja

CM

1 3 % HPMC-päällystettä. Morfiinisulfaattihelmet, joiden tr pinnalle kontrolloidusti vapauttava päällyste levitetään, oj valmistetaan kuten esimerkissä 21 on kuvattu. Sen jälkeen o ^ kontrolloidusti vapauttava päällyste valmistetaan ja levi- 05 35 tetään helmille siten, että niiden paino lisääntyy 5 %.

68

Esimerkin 23 valmistetta koskevaa lisätietoa esitetään seuraavassa taulukossa 49.

Taulukko 49 5 Aineosa Määrä/yksikkö

Morfiinisulfaatti-perushelmet 210,5 mg

Aquacoat ECD 30 (kiinteä) 10,2 mg

Methocel E5 Premium 0,3 mg

Trietyylisitraatti 2,1 mg 10 Puhdistettu vesi qs

Opadry Red YS-1-1841 11,7 mg

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 234,8 mg 15 Käytetty valmistusprosessi ja kovettamis- ja kapse- lointitekniikka ovat samat esimerkissä 23 kuin esimerkissä 21, jolloin erona on, että morfiinisulfaattihelmet kalvo-päällystetään Aquacoat/HPMC-dispersiolla (97:3) esimerkissä 23.

20 Seuraavassa taulukossa 50 esitetään liukenemisko- keiden tulokset, jolloin mainitut kokeet toteutettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 21.

o δ

Cvl

LO

C\l

X

cc

CL

CM

CM

O

CO

•'t 69

Taulukko 50 - Morfiinisulfaattia kontrolloidusti vapauttavat 30 mg:n kapselit, joissa on 5 % kontrolloidusti vapauttavaa päällystettä (suhteessa 97:3) Määritellyt 5 Varast. Morfiini- olosuht. sulfaatti* ja tes- 5H20 mg/ Liukeneminen (tunnit) tausaika kapseli 1_2_4_8_12 18

Alussa 17 , 8 28f4 46,7 73,1 86,0 99,0 RT 30 ° C/60%RH 31,60 10 3 kk 17,9 27,3 44,6 71,1 86,0 99,8 400C/75% RH 28,0 1 kk 25,64 18,3 26,4 46,9 77,0 92,9 109,7 2 kk 29,83 17,1 29,3 47,2 75,8 92,4 104,7 3 kk 31,63 14,3 23,9 40,8.67,2 81,1 96,3 15 RT = huoneenlämpötila RH = suhteellinen kosteus 1

Kuten taulukossa 50 esitetyistä liukenemistuloksis-ta voidaan nähdä, esimerkin 23 kapselit tuottavat liukene-20 misen, joka on hitaampaa kuin esimerkin 21 liukeneminen. Kapselit tuottavat jälleen kerran stabiilin liukenemispro-fiilin huolimatta kiihdytetyille olosuhteille alttiina olemisesta.

Esimerkki 24 25 Tutkimukset biologisen käyttökelpoisuuden määrittä miseksi ihmisellä toteutettiin verraten kontrolloidusti o morfiinisulfaattia vapauttavia 30 mg:n kapseleita, jotka ^ oli tuotettu esimerkeissä 21 ja 22, vertailustandardiin, Ά 30 mg:n MS Contin -tabletteihin, joita markkinoidaan kau- 30 pallisesti kahdesti päivässä otettavana valmisteena. Tut-

CVJ

kimus oli kolmesuuntainen ristikkäistutkimus, jossa käy- £ tettiin normaaleja miespuolisia vapaaehtoisia, jolloin kokeeseen kuului yhden viikon puhdistumisjakso ja annokset o pj! annettiin paasto-olosuhteissa. Tutkimukseen kuului 15 va- 05 35 paaehtoista.

70

Yhteenveto tässä tutkimuksessa saaduista tuloksista esitetään seuraavassa taulukossa 51.

Taulukko 51 5

Mittaus MS Contin Esimerkki 21 Esimerkki 22 AUC 89,31 96,24 93,85

Tmax 2,62 2,90 3,87

Cmax 10,09 7,02 5,89 1Q PW@HH* 5,25 9,00 10,50 * Piikin leveys puolikorkeudelta

Kuvio 11 on graafinen esitys valmisteiden (MS Contin, esimerkki 21 ja esimerkki 22) liuenneesta määrästä 15 in vitro prosentteina. Kuvio 12 on graafinen esitys veressä olevista pitoisuuksista vapaaehtoisilla jdkaisen valmisteen tapauksessa.

Kuvio 13 on kuva veressä olevia pitoisuuksia kuvaavasta käyrästä, joka on saatu käyttäen MS Contin -tablet-20 teja verrattuna teoreettiseen veren pitoisuuksia kuvaavaan käyrään, joka saataisiin, jos potilaalle annettaisiin samanaikaisesti kaksi esimerkin 22 kapselia, jotka vapauttavat morfiinisulfaattia kontrolloidusti (suhde Aquacoat/ HPMC on 95:5). Esimerkin 22 käyrä (jossa veressä oleva 25 pitoisuus, joka on saatu esimerkin 22 yhdellä kapselilla, on kaksinkertainen jokaisessa ajankohdassa) osoittaa, että 0 esimerkin 22 kapselit näyttävät olevan sopivia annettavak- o si ihmispotilaalle kerran päivässä. Tämä on yllättävin •A tulos, koska in vitro -liukenemiskokeet näyttivät osoitta- 30 van, että valmiste olisi sopiva vain kahdesti päivässä C\l otettavaksi (katso kuvio 11, joka esittää liukenemiskäyriä £ in vitro).

Esimerkki 25 co Esimerkin 24 tiedoista ilmenee, että esimerkin 22 ^ 35 kapselit (joissa helmet oli päällystetty 5 %:lla Aquacoat- 71 päällystettä [HPMC suhteessa 95:5]) tuottivat vereen profiileja, jotka näyttivät sopivilta kerran päivässä tapahtuvaa lääkkeen ottoa varten. Kuitenkin tiedot osoittivat, että kun huokosten muodostajan (HPMC) määrää vähennettäi-5 siin hiukan, saatettaisiin saada vielä parempi annosval-miste kerran päivässä tapahtuvaa ottoa varten. Sen vuoksi toteutettiin tuotteen biologista käyttökelpoisuutta ihmisellä koskeva tutkimus käyttäen esimerkissä 23 tuotettua kapselia, joka sisälsi 3 % huokosten muodostajaa, jolloin 10 vertailukapseleina käytettiin esimerkin 22 kapseleita ja 30 mg:n MS Contin -tabletteja. Samassa tutkimuksessa tutkittiin myös annostuksen vaikutusta ruuan kanssa. Taulukko 52 esittää yhteenvetoa saaduista tuloksista.

15 Taulukko 52

Tutkimusryhmä AUC Tmax C_„

Esim. 24 (97:3, paastolla) 101 5,6 5,9

Esim. 28 (95:5, paastolla) 93 3,6 7,0

Esim. 24 (97:3, ravinnolla) 96 7,8 5,9 20 MS Contin (paastolla) 103 2,3 13,0

Kuvio 14 tuottaa vertailevat liukenemiskäyrät in vitro, jotka on saatu käyttäen esimerkkiä 23, esimerkkiä 22 ja MS Contin -tuotetta.

25 Kuvio 15 tuottaa edustavat pitoisuudet veressä, jotka on saatu sen jälkeen kun potilaille (sekä ravituille o että paastonneille) on annettu esimerkin 23 tuotetta sekä MS Contin -tuotetta (paastonneet potilaat).

^ Kuvio 16 esittää veressä olevien pitoisuuksia kos- i m 30 kevaa käyrää, joka on saatu käyttäen MS Continia verrattu- x na teoreettiseen veren pitoisuuksia koskevaan käyrään, cd joka saataisiin, jos potilaalle annettaisiin samanaikai- c\J sesti kaksi esimerkin 23 30 mg:n kapselia, jotka vapautta en ^ vat kontrolloidusti morfiinisulfaattia (suhde Aquacoat/ O) 35 HPMC on 95:5). Esimerkin 23 teoreettinen käyrä (jossa 72 veressä oleva pitoisuus, joka on saatu käyttäen yhtä esimerkin 23 kapselia, on kaksinkertainen kaikissa ajankohdissa) osoittaa, että esimerkin 23 kapselit näyttävät olevan sopivia annettavaksi ihmispotilaille kerran päivässä.

5 Tämä on yllättävin tulos, koska in vitro -liukenemiskokeet näyttivät osoittavan, että valmiste olisi sopiva vain kahdesti päivässä otettavaksi (katso kuvio 11, joka esittää liukenemiskäyriä in vitro).

Esimerkki 26 10 Tabletit, jotka sisältävät kontrolloidusti vapautu vaa asetaminofeenia (APAP), valmistettiin keksinnön mukaisesti seuraavasti. Ensin valmistetaan välittömästi vapautuvat APAP-ytimet puristamalla Compap karkea L tabletti-ytimiksi, jotka painavat suunnilleen 555,6 mg. Compap kar-15 kea L sisältää suunnilleen 90 % APAP:a farmaseuttista laatua olevien täyteaineiden ohella, joihin sisältyvät sideaine, hajottava aine ja liukastusaine, ja on suoraan puristettavaa materiaalia, joka on saatavissa kaupallisesti yhtiöltä Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO. APAP-tabletti-20 ytimet sisältävät suunnilleen 500 mg APAP:a. Compap karkea L puristetaan käyttäen pyörivää tablettipuristinta, joka on varustettu 7/16 tuuman pyöreällä standardilla koveralla kupilla, tasaisella osalla, työstökoneen asetuksella. Ytimet puristettiin siten, että niiden teoreettin paino oli 25 555,6 mg ja kovuus noin 8-9 kg.

Seuraavaksi edellä valmistetut APAP-tablettiytimet 0 päällystetään tämän keksinnön kontrolloidusti vapautta- ^ valla päällysteellä seuraavasti. Methocel E5 premium dis- ^ pergoidaan kuumaan puhdistettuun veteen käyttäen sekoi- i in 30 tinta veden määrän ollessa kolminkertainen painon mukaan -j. Methocel E5 premiumiin nähden. Sen jälkeen lisätään puh- C£ ^ distettua vettä ympäröivässä lämpötilassa ja saatua seosta 01 sekoitetaan noin 1 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä, o ^ Lisättävän, ympäröivässä lämpötilassa olevan puhdistetun <j> 35 veden määrä lasketaan siten, että lopullisessa päällyste- 73 suspensiossa on noin 20 % kiinteää polymeeriä ja pehmi-tettä.

Erillisessä säiliössä sekoitetaan trietyylisitraat-tia ja Aquacoat ECD-30 -tuotetta noin 15 minuutin ajan. 5 Aquacoat/trietyylisitraattisuspensio lisätään sitten

Methocel-dispersioon ja saatua seosta sekoitetaan perusteellisesti. Sopiva määrä APAP-tablettiytimiä pannaan Accella Cota -päällystyspannuun. Aquacoat/trietyylisit-raatti-päällystesuspensiota ruiskutetaan sopivasta suihku-10 tuslaitteesta, kunnes saavutetaan painonlisäys, joka on 10 %/tabletti.

Seuraavassa taulukossa esitetään lisätietoja kontrolloidusti vapauttavalla päällysteellä päällystetyistä APAP-tableteista.

15

Taulukko 53

Aineosat mg/tabletti APAP IR -tablettiytimet 555,6

Aquacoat ECD-30 (kiinteä) 27,78 20 Methocel E5 premium 27,78

Trietyylisitraatti 11,11

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 622,27 25 Kun päällystysprosessi oli saatu päätökseen, pääl lystetyt tabletit kaadettiin kovettamistarjottimelle ja o niitä kovetettiin lämpötila/kosteuskammiossa 60 °C:n läm- ^ pötilassa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa 72 tunnin f- ajan stabiloidun, kontrolloidusti ainetta vapauttavan valio 30 misteen saamiseksi. Liuottaminen in vitro toteutettiin

CM

x jäljitellyssä suolinesteessä 37 °C:n lämpötilassa käyttäen tr USP-korimenetelmää kierrosnopeudella 100 rpm. Tulokset cm esitetään seuraavassa taulukossa 54.

o co sfr 05 74

Taulukko 54

Tunti Liuennut APAP, % 1 2,7 2 6,3 5 4 13,9 8 27,1 12 36,4 18 47,7 24 58,4 10

Esimerkki 27

Esimerkissä 27 valmistetaan kontrolloidusti vapautuvia APAP-tabletteja, joilla on hitaampi liukeneminen kuin esimerkin 26 tableteilla.

15 Ensin valmistetaan välittömästi vapautuvat APAP- tablettiytimet esimerkin 26 mukaisesti. Sen jälkeen valmistetaan APAP:ia kontrolloidusti vapauttavat tabletit päällystämällä välittömästi vapautuvat APAP-tablettiytimet kontrolloidusti vapauttavalla päällysteellä, joka saadaan 20 etyyliselluloosan vesipitoisesta dispersiosta, joka sisältää 50 % HPMC:a huokosten muodostajana, siten että päällyste lisää tabletin painoa 15 %. Seuraavassa taulukossa 55 esitetään päällystettyjen APAP-tablettiytimien valmis-tuskaava.

25

Taulukko 55 o Aineosat mg/tabletti ^ APAP IR -tablettiytimet 555,6

Aquacoat ECD-30 (kiinteä) 41,67 lq 30 Methocel E5 premium 41,67

CM

Trietyylisitraatti 16,67 cc

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 655,61 o co 't 35 Päällystesuspension valmistusmenetelmä ja sen le- vittämismenetelmä ytimille ovat samat kuin esimerkissä 26 75 on esitetty. Päällystesuspensiota levitetään, kunnes saavutetaan vaadittu painonlisäys/tabletti. Sen jälkeen päällystetyt tabletit kovetetaan menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty koskien esimerkkiä 26. Seuraavaksi toteutetaan 5 kovetetun, päällystetyn, APAP:ia kontrolloidusti vapauttavan valmisteen liukeneminen in vitro samalla tavalla kuin esimerkissä 26. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 56.

10 Taulukko 56

Tunti Liuennut APÄP, % 1 2,3 2 5,3 4 10,6 15 8 20,1 12 28,6 18 39,5 24 50,0 20 Esimerkki 28

Esimerkissä 28 esimerkin 26 kontrolloidusti vapautuvan APAP-tablettivalmisteen vapautumisnopeutta lisätään lisäämällä huokosten muodostajan määrää. Tässä esimerkissä valmistetaan välittömästi vapautuvat APAP-tablettiytimet 25 esimerkissä 26 esitetyn valmistusmenetelmän mukaisesti. Sen jälkeen kontrolloidusti vapauttava päällyste, joka o sisältää etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion, joka ^ sisältää 60 % HPMC:a huokosten muodostajana, levitetään ^ välittömästi vapautuville APAP-tablettiytimille.

i m 30 Sen jälkeen päällystesuspensio levitetään tabletti en x ytimille, kuten esimerkissä 26 on esitetty. Päällystesus- cc pensiota levitetään, kunnes tarvittava painonlisäys/tab- c\j letti on saavutettu. Esimerkin 28 valmistetta koskevaa o ^ lisätietoa esitetään seuraavassa taulukossa 57.

CD

76

Taulukko 57

Aineosat mg/tabletti APAP IR -tablettiytimet 555,6

Aquacoat ECD-30 (kiinteä) 22,224 5 Methocel E5 premium 33,336

Trietyylisitraatti 11,112

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 622,272 10 Sen jälkeen esimerkin 28 tabletit kovetetaan samal la tavoin kuin esimerkin 26 tabletit. Esimerkin 28 kovetettujen, päällystettyjen tablettien liukeneminen in vitro esitetään seuraavassa taulukossa 58.

15 Taulukko 58

Tunti Liuennut APAP, % 1 3,1 2 22,4 4 79,4 20 8 100,1

Esimerkki 29

Esimerkissä 29 esimerkin 26 tablettien liukene-misnopeutta lisätään lisäämällä kontrolloidusti vapautta-25 vaan päällysteeseen sisältyvän huokosten muodostajan määrä 70 %:iin.

o Esimerkissä 29 valmistetaan välittömästi vapautuvat tablettiytimet esimerkissä 26 esitetyn valmistusmenetelmän i mukaisesti. Sen jälkeen välittömästi vapautuvat ytimet LO 30 päällystetään kontrolloidusti vapauttavalla päällysteellä, x joka sisältää etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion, cc jossa on 70 % HPMC:a huokosten muodostajana. Päällystämiset tä jatketaan, kunnes 10 %:n painonlisäys on saavutettu.

Päällystettyjen APAP-tablettiytimien valmistuskaava esite-σ> 35 tään seuraavassa taulukossa 59.

77

Taulukko 59

Aineosat mg/tabletti APAP IR -tablettiytimet 555,6

Aquacoat ECD-30 (kiinteä) 16,668 5 Methocel E5 premium 38,892

Trietyylisitraatti 11,112

Puhdistettu vesi qs

Yhteensä 622,272 10 Sen jälkeen päällystetyt tabletit kovetetaan sa moissa olosuhteissa kuin esimerkissä 26 on esitetty. Liuottaminen in vitro toteutetaan, kuten esimerkissä 26 on esitetty. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 60.

15 Taulukko 60

Tunti Liuennut APAP, % 1 97,2 2 102,8 20 Tuotettujen esimerkkien tarkoitus ei ole olla tyh jentävä. Tämän keksinnön monet muut muunnelmat ovat todennäköisesti ilmeisiä alan ammattimiehille.

0 δ

(M

m

(M

cc 0- C\|

CM

O

CO

Xf

CD

Claims (27)

1. Menetelmä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi, tunnettu siitä, että 5 valmistetaan joukko kiinteitä, välittömästi vapa uttavia substraatteja, jotka käsittävät terapeuttisesti aktiivista ainetta; päällystetään osa mainitusta joukosta välittömästi vapauttavia substraatteja kontrolloidusti vapauttavalla 10 päällysteellä, joka on peräisin etyyliselluloosan vesipitoisesta dispersiosta, kovetetaan mainitut päällystetyt substraatit lämpötilassa, joka on suurempi kuin etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumislämpötila, ja suhteellisessa 15 kosteudessa, joka on noin 60 - 100 %, riittävän kauan, kunnes saavutetaan kovettumisen päätepiste, jossa mainitut päällystetyt substraatit saavat aikaan mainitun aktiivisen aineen stabiloidun liukenemisen, niin että päällystetyistä substraateista vapautuneen aktiivisen aineen määrä ennen 20 altistusta kiihdytetyille varastointiolosuhteille, jotka tarkoittavat vähintään yhtä kuukautta 40 °C:n lämpötilassa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa, ja altistuksen jälkeen, ei vaihtele millään liukenemisen hetkellä enempää kuin noin 20 % mitattuna USP Basket Method -menetelmällä 25 kierrosnopeudella 100 rpm, 700 mlissa simuloitua mahanestettä pH:ssa 1,2 ensimmäisen tunnin ajan 37 °C:ssa ja sen o £ jälkeen 900 mlrssa vesipitoista puskuria, pH 7,5, 37 °C:ssa; CM τΐ Da V sisällytetään päällystetyt substraatit ja välittö- LO cm 30 mästi vapauttavat substraatit kapseliin tai tablettiin. Er

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ^ n e t t u siitä, että välittömästi vapauttavat substraatit c\j o valmistetaan päällystämällä mainittu terapeuttisesti ak- σξ tiivinen aine joukon inerttejä helmiä pinnalle.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuja päällystettyjä substraatteja kovetetaan noin 48 - noin 72 tuntia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-5 n e t t u siitä, että mainitut päällystetyt substraatit päällystetään siten, että niiden paino lisääntyy noin 2 - noin 25 %.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu terapeuttisesti aktiivinen 10 aine on valittu ryhmästä, joka koostuu antihistamiineista, kipulääkkeistä, ei-steroidisista anti-inflammatorisista aineista, gastro-intestinaalisista aineista, oksentelua hillitsevistä aineista, epilepsialääkkeistä, vasodilataatto-reista, yskänärsytystä lievittävistä aineista, limaa ir-15 rottavista yskänlääkkeistä, astmalääkkeistä, hormoneista, virtsaneritystä lisäävistä aineista, verenpainetta nostavista aineista, kohonnutta verenpainetta alentavista aineista, keuhkoputkia laajentavista aineista, antibiooteista, viruksia vastustavista aineista, peräpukamalääkkeistä, 20 steroideista, unilääkkeistä, psyykkisiin toimintoihin vai kuttavista aineista, ripulilääkkeistä, mukolyyteistä, rauhoittavista lääkkeistä, verentungosta vähentävistä aineista, ulostuslääkkeistä, vitamiineista ja stimulanteista.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- 25 nettu siitä, että mainittu terapeuttisesti aktiivinen aine on opioidikipulääke, joka on valittu ryhmästä, joka ? koostuu hydromorfonista, oksikodonista, morfiinista, le- ^ vorfanolista, metadonista, meperidiinistä, heroiinista, 7 dihydrokodeiinista, kodeiinista, dihydromorfiinista, bup- c>j 30 renorfiinista, edellä mainittujen suoloista ja seoksista.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- CL nettu siitä, että etyyliselluloosa sisällytetään tehok- o kaana määränä vapauttamaan terapeuttisesti aktiivista ai- 00 netta vähintään noin 24 tunnin ajan.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että siinä lisäksi sisällytetään mainittuun kontrolloidusti vapauttavaan päällysteeseen vapautumista muuntava aine, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu hyd-rofiilisestä polymeeristä, puoliläpäisevästä polymeeristä, eroosiota edistävästä polymeeristä, aineesta, joka kykenee 5 muodostamaan mikrohuokoisia lamelleja, huokosten muodostajasta ja minkä tahansa edellä mainittujen seoksista.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vapautumista muuntava aine on valittu ryhmästä, joka koostuu hydroksipropyylimetyylisel- 10 luloosasta, laktoosista, metallistearaateista ja minkä tahansa edellä mainittujen seoksista.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etyyliselluloosaa sisällytetään tehokkaana määränä, jotta tuotetaan mainitun terapeuttisesti 15 aktiivisen aineen tehokas pitoisuus vereen vähintään noin 12 tunnin ajaksi.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut päällystetyt substraatit kovetetaan lämpötilassa, joka on korkeampi kuin plastisoidun 20 etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumislämpö-tila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 - 100 %, kunnes yksittäiset etyyliselluloosahiukkaset liittyvät yhteen mainitussa päällysteessä.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tun- 25 nettu siitä, että mainittuja päällystettyjä substraatteja kovetetaan aika, joka on noin 48 - noin 72 tuntia, suh- o i- teellisessä kosteudessa, joka on noin 85 %. o J

^ 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- V nettu siitä, että mainittuja päällystettyjä substraatte- cm 30 ja kovetetaan siten, että kontrolloidusti vapauttava for- c mulaatio tuottaa hoidollisesti tehokkaan pitoisuuden ak- 0- tiivistä ainetta vereen vähintään 24 tunnin ajaksi suun CM o kautta annettuna, co

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- 35 nettu siitä, että mainittu kapseli on kova gelatiinikap-seli.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut päällystetyt substraatit ja välittömästi vapauttavat substraatit sisällytetään mainittuun kapseliin tai tablettiin suhteessa 1:3.

16. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu päällyste sisältää noin 0,1 -70 % mainittua vapautumista muuntavaa ainetta.

17. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu päällyste sisältää noin 0,1 - 10 50 % mainittua vapautumista muuntavaa ainetta.

18. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu päällyste sisältää noin 0,1 -25 % mainittua vapautumista muuntavaa ainetta.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- 15 nettu siitä, että siinä lisäksi sisällytetään vähintään yksi käytävä mainittuun kontrolloidusti vapauttavaan päällysteeseen .

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kontrolloidusti vapauttava 20 formulaatio tuottaa mainitun aktiivisen aineen stabiloidun liukenemisen, joka on muuttumaton sen jälkeen, kun mainittu tuote on ollut alttiina kiihdytetyille varastointiolosuhteille, jotka tarkoittavat 40 °C:n lämpötilaa ja 75 %:n suhteellista kosteutta 3 kuukauden ajan.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että päällystetään mainittu kontrolloivasti o ^ vapauttava päällyste osalla mainittua aktiivista ainetta.

^ 22. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tun- V nettu siitä, että kovetetuista substraateista vapautuvan lO , c\j 30 mainitun terapeuttisesti aktiivisen aineen määrä ennen va-rastointia kiihdytetyissä varastointiolosuhteissa, jotka CL tarkoittavat vähintään yhtä kuukautta 40 °C:n lämpötilassa o ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa, ja varastoinnin jäl- oo ^ keen, ei vaihtele minään annettuna ajanhetkenä enempää kuin 35 noin 15 %.

23. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kovetetuista substraateista vapautuvan mainitun terapeuttisesti aktiivisen aineen määrä ennen varastointia kiihdytetyissä varastointiolosuhteissa, jotka 5 tarkoittavat vähintään yhtä kuukautta 40 °C:n lämpötilassa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa, ja varastoinnin jälkeen, ei vaihtele minään annettuna ajanhetkenä enempää kuin noin 10 %.

24. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun-10 n e t t u siitä, että välittömästi vapauttavat substraatit ja päällystetyt substraatit täytetään kapseliin.

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että välittömästi vapauttavat substraatit ja päällystetyt substraatit puristetaan tabletiksi.

26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu osa päällystetään kontrolloidusti vapauttavalla päällysteellä siten, että paino lisääntyy noin 2 - 30 %.

27. Menetelmä aktiivisen aineen kontrolloidusti va-20 pauttavan formulaation saamiseksi, tunnettu siitä, että puristetaan aktiivinen aine yhdessä täyteaineen kanssa välittömästi vapauttavaksi tablettiytimeksi, päällystetään puristettu tablettiydin kontrolloidusti vapauttavalla päällysteellä, joka on peräisin etyy-25 liselluloosan vesipitoisesta dispersiosta, ja kovetetaan mainittu päällystetty, puristettu tab-o ^ lettiydin lämpötilassa, joka on korkeampi kuin plastisoi- c\i , dun etyyliselluloosan vesipitoisen dispersion lasittumis- V lämpötila, ja suhteellisessa kosteudessa, joka on noin 60 LO 30 100 %, riittävän kauan, kunnes saavutetaan kovettumisen k päätepiste, jossa mainittu päällystetty, puristettu tab- ^ lettiydin tuottaa mainitun aktiivisen aineen stabiloidun CM o liukenemisen, niin että päällystetystä, puristetusta tab- σ> lettiytimestä vapautuvan mainitun terapeuttisesti aktiivi- 35 sen aineen määrä ennen altistusta kiihdytetyille varas tointiolosuhteille, jotka tarkoittavat vähintään yhtä kuu- kautta 40 °C:n lämpötilassa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa, tai altistuksen jälkeen, ei vaihtele millään liukenemisen hetkellä enempää kuin noin 20 %, mitattuna USP Basket Method-menetelmällä kierrosnopeudella 100 rpm, 5 700 ml:ssa simuloitua mahanestettä pH:ssa 1,2 ensimmäisen tunnin ajan 37 °C:ssa ja sen jälkeen 900 ml:ssa vesipitoista puskuria, pH 7,5, 37 °C:ssa. o δ (M tn (M X cc CL (M (M O CO σ>