CN115844854A - 一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒及其制备方法，属于药物制剂领域，所述缓释颗粒包括囊心物、载药层、缓释层和悬浮层，采用流化床空气悬浮微囊化工艺，制备得到。本发明还公开了所述微囊型茶碱缓释颗粒的制备方法，包括：(1)将茶碱与辅料混合，形成混悬型层积液，将其喷洒、层积至囊芯上制备载药颗粒；(2)将缓释囊材与其他辅料混合，得到囊材混悬液，将其喷洒、层积至载药颗粒上制备缓释颗粒；(3)将高分子材料与其他辅料在水中混合后，将其以空气悬浮包衣的形式层积至缓释颗粒表面形成微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。本发明与原研制剂相比采用一步层积、包衣的方法，制备工艺简单，制备颗粒粒径适合吞咽不便的患者服用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒及其制备方法。
背景技术
哮喘作为全球范围内最常见的呼吸系统慢性疾病，是全球医药工作者重点关注的公共卫生问题。主要症状表现为发作性的喘息、胸闷、气短。支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、气道上皮细胞等多种细胞和其中的细胞组分所引起的患病位置为气道的慢性炎症型疾病。
茶碱化学名为1，3-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(下文称茶碱(theophylline))，分子式为C7H8N4O2。相对分子质量为180g/mol。其主要药理作用为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、腺苷受体的拮抗作用、抑制炎症因子如前列腺素等的，直接作用于支气管平滑肌，使其逐渐松弛，达到扩张支气管、治疗哮喘的目的。
但茶碱由于给药后呈现个体差异大、半衰期短、患者给药后血药浓度不稳定且茶碱自身治疗窗窄。因此，茶碱缓释制剂的研制受到广泛重视。
专利申请CN111202716A公开了一种茶碱缓释片的制备方法。采用热熔挤出技术将茶碱与骨架材料进行混合后制备成颗粒，再将颗粒混以润滑剂、填充剂、崩解剂后压制成片。但该专利以片剂作为最后的给药形式，明显受众在于正常的成人，并不适合具有吞咽困难、哮喘常发和重症的儿童和老人。
专利申请CN108478535A公开了一种茶碱缓释干混悬剂，在考虑到患者用药体验的基础上，采用离心造粒的方式，将茶碱与辅料在槽型混合机中混合后，干燥，整粒，制备茶碱缓释干混悬剂。但由于离心造粒过程导致缓释颗粒过大，最终成粒为20目筛，并没有真正意义上地改善患者用药体验；并且由于离心造粒所得的颗粒本身较松散，因此在释放过程中1小时释放超过60％，并且后续不再释放，这对于需要缓释的茶碱来说，并不能达到预期效果。
因此，迫切需要开发出生产工艺更简单、操作更简便、成本更低、环境友好、适用于工业化生产、适合特殊用药人群的茶碱缓释制剂。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种新型的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒及其制备方法。其特点在于，所述微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒采用膜控型不溶性缓释材料，且采用该微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制剂释药稳定。同时，该微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备工艺简单，重现性高，适用于工业化生产。
本发明目的为提供一种新型的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，以解决普通缓释片、缓释颗粒不适用于特殊给药人群且安全性差等问题。
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，该微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒是囊心材料依次流化床包衣载药层、缓释层、悬浮层制成的颗粒。所述载药层由层积混悬液制备，所述缓释层由缓释囊材混悬液制备，所述悬浮层由高分子混悬液制备，其中茶碱主要富集于载药层。
所述微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其每一层重量占比：悬浮层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的1-10％、缓释层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的30％-50％、载药层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的5％-30％、囊芯材料占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的1-10％，合计100％。其中，茶碱在载药层里。
所述囊芯材料选自蔗糖、微晶纤维素301、微晶纤维素302、CP102、TP102及TP203。
所述微囊型自悬浮颗粒的茶碱含量为处方量的1％-30％。
所述层积混悬液按重量包括茶碱1-50份、黏合剂1-20份、抗粘剂1-5份、电荷稳定剂0.1-0.5份、水50-500份。
其中，所述黏合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或几种；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
所述黏合剂的作用为依靠本身所具有的黏性赋予无粘性或黏性不足的物料以适宜黏性的药用辅料。
所述抗粘剂的作用为降低胶料或粘料自粘性、减少表面的粘连并有产生稍微粗糙表面作用的药用辅料。
所述缓释囊材按重量份包括缓释材料1-20份、制孔剂1-5份、抗粘剂1-10份、水50-100份。
其中，所述缓释材料为乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；所述制孔剂为聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
所述缓释材料的作用为延缓控制药物的释放，减少给药次数或提高病人服药顺应性或治疗效果的药用辅料。
所述制孔剂的作用为使制剂孔洞结构增加，加速制剂释放速度的药用辅料。
所述高分子混悬液按重量包括高分子材料0.4-5份、遮光剂1-5份、矫味剂1-10份、水100-1000份。还可以含有抗粘剂、着色剂、芳香剂。
其中，所述高分子材料为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；所述遮光剂为二氧化钛。
如图2所示，本发明的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的颗粒粒径在1μm-1000μm。
本发明所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)层积混悬液的制备：
将黏合剂加入水中，加热溶解后，将茶碱与其他辅料加入黏合剂溶液中，分散均匀后，转移至篮法研磨机中，将药物微粉化，得到层积混悬液；
或将茶碱在机械/气流粉碎，将粉碎后的药物与其他辅料加入到黏合剂溶液中，分散均匀后，得到层积混悬液；
(2)茶碱载药颗粒的制备：
将囊芯材料装入流化床流化，将层积混悬液喷涂至囊芯材料表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量900-1100rpm、雾化压力0.1-0.15mpa、物料温度38-43℃；
(3)茶碱缓释颗粒的制备：
将缓释材料与其他辅料混合，制得缓释囊材溶液，将其喷涂至茶碱载药颗粒的表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃；
(4)悬浮颗粒的制备：
将高分子材料与其他辅料混合，制得高分子混悬液，将其喷涂至茶碱缓释颗粒的表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃。
所述三种颗粒流化包衣、干燥取出后，过筛。所述茶碱载药颗粒过100-120目筛；微囊型茶碱缓释颗粒过80-100目筛；微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒过70-80目筛。
本发明的有益效果：
目前国内上市的茶碱缓释片、胶囊、干混悬剂存在着缓释效果一般、不易服用和技术壁垒较高的缺点，临床上存在着于人体差异大、治疗指数低、毒副作用大、剂量和用法不易掌握等弊端，多发用药安全事故。近年来，儿童患哮喘病比例逐年升高，将茶碱制剂改良为释放均匀、安全性高的制剂的呼声愈发强烈。
本发明依靠水分散体膜控技术，药物缓释效果好。采用多单元式自悬浮微囊型颗粒的给药形式，不易发生突释，安全性高。通过湿法研磨结合流化床液相层积与微囊化技术得到质量稳定、可产业化的茶碱缓释微粒，适用于儿童用药。
附图说明
图1为实施例3-5中制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒和日本上市茶碱缓释颗粒(参比制剂)在水中的溶出曲线比较。
图2为激光散射粒度仪检测微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒粒径大小及分布。
图3为茶碱缓释颗粒的扫描电镜图；a)未涂层颗粒，b)包衣颗粒，c)涂层颗粒表面。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明
实施例1
一种茶碱载药颗粒，包括囊芯材料和由层积混悬液制备的载药层，其中囊芯材料为微晶纤维素CP102，载药层制备过程中抗粘剂选用超细滑石粉、黏合剂选用羟丙基甲基纤维素，茶碱主要富集于载药层。
本实施例的茶碱载药颗粒处方如表1所示；
表1实施例1茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | E5 | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
本实施例所述茶碱载药颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1、层积混悬液的制备：
将处方量的水加热到80℃、称取处方量的羟丙基甲基纤维素加入至已经加热的水中，边加边搅拌，至全部溶解，降至室温，备用；
将处方量的茶碱、超细滑石粉、十二烷基硫酸钠加入到已经降至常温的羟丙基甲基纤维素水溶液中，混合10min，得粗层积混悬液；
将粗层积混悬液转移至篮式研磨中，开启研磨，调节研磨频率至40Hz，研磨2h，得茶碱层积混悬液。
2、茶碱载药颗粒的制备：
将处方量的微晶纤维素加入到流化床的流化腔内，调整进风量900-1100rpm、雾化压力0.1-0.15mpa、物料温度38-43℃后，开启风机，待物料温度达到40℃时，开启喷液至包衣增重达到30％以上结束包衣，继续干燥，将干燥所得颗粒的过100-120目筛网得到茶碱载药颗粒，保存待用。包衣增重质量分数(％)＝(已喷包衣液中固形物质量/素丸质量)×100％。
实施例2
一种微囊型茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层，其中茶碱主要富集于载药层，以乙基纤维素水分散体通过流化床空气悬浮法将载药颗粒包裹，制得微囊型茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型茶碱缓释颗粒处方如表2所示。
表2实施例2微囊型茶碱缓释颗粒处方
本实施例微囊型茶碱缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1、缓释囊材混悬液的制备：
将处方量的水加入至处方量乙基纤维素水分散体中，混合均匀后，加入其他辅料，继续搅拌至均匀，制得缓释囊材溶液，将其喷涂至茶碱载药颗粒的表面；
2、微囊型茶碱缓释颗粒的制备：
将上述茶碱载药颗粒加入到流化床的流化腔内、调节风机、雾化压力、物料温度后(进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃)，开启风机，待物料温度达到38℃时，开启喷液至增重达到70％以上结束包衣，继续干燥，将干燥所得颗粒的过80-100目筛网得到茶碱缓释颗粒，保存待用。
实施例3
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以高分子材料通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表3所示。
表3实施例3微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方
本实施例微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1、高分子混悬液的制备：
将处方量的水加热到80℃、称取处方量的黄原胶及其他辅料加入至已经加热的水中，边加边搅拌，至全部溶解；
2、微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备：
将其喷涂至处方量的茶碱缓释颗粒表面，加入到流化床的流化腔内、调节风机、雾化压力、物料温度后(进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃)，开启风机，待物料温度达到40℃时，开启喷液至增重达到10％以上结束包衣，继续干燥，将干燥所得颗粒的过80目筛网得到自悬浮茶碱缓释颗粒，保存待用。
实施例4
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表4-6所示。
表4实施例4茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | E5 | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表5实施例4微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表6实施例4微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 黄原胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例2相比，缓释层缓释材料乙基纤维素水分散体加入量减少30g，因此增重会减少，缓释效果会有区别，会加快缓释颗粒释放。
实施例5
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；通过以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表7-9所示。
表7实施例5茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | E5 | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表8实施例5微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表9实施例5微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 黄原胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例2相比，缓释层制孔剂加入量增加10g，制孔剂具有加速药物释放的作用，因此增加制孔剂的加入量，可以提高所制缓释颗粒释放。
实施例6
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表10-12所示。
表10实施例6茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羧甲基纤维素钠 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表11实施例6微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表12实施例6微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 黄原胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例1相比，载药层黏合剂由原来的羟丙基甲基纤维素改变为羧甲基纤维素钠，虽然均有黏合剂作用，但是因为性质存在一定差异，对所制制剂的溶出结果会产生不同的影响，具体效果见实施例16记载。
实施例7
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表13-15所示。
表13实施例7茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 聚乙烯吡咯烷酮 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表14实施例7微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表15实施例7微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例1相比，载药层黏合剂由原来的羟丙基甲基纤维素改变为聚乙烯吡咯烷酮，虽然均有黏合剂作用，但是因为性质存在一定差异，对所制制剂的溶出结果会产生不同的影响，具体效果见实施例16记载。
实施例8
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表16-18所示。
表16实施例8茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 交联聚维酮 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表17实施例8微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表18实施例8微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例1相比，载药层黏合剂由原来的羟丙基甲基纤维素改变为交联聚维酮，虽然均有黏合剂作用，但是因为性质存在一定差异，对所制制剂的溶出结果会产生不同的影响，具体效果见实施例16记载。
实施例9
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表19-21所示。
表19实施例9茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 微粉硅胶 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表20实施例9微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表21实施例9微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例1、2相比，载药层、缓释层抗粘剂种类发生改变，微粉硅胶代替滑石粉，其效果和作用是相近的，但是因为性质存在差异，对所制制剂的溶出结果会产生不同影响，具体效果见实施例16记载。
实施例10
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表22-24所示。
表22实施例10茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 硬脂酸镁 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表23实施例10微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表24实施例10微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例1、2相比，载药层、缓释层抗粘剂种类发生改变，硬脂酸镁代替滑石粉，其效果和作用是相近的，但是因为性质存在差异，对所制制剂的溶出结果会产生不同影响，具体效果见实施例16记载。
实施例11
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表25-27所示。
表25实施例11茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表26实施例11微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表27实施例11微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例2相比，缓释层缓释材料种类发生改变，甲基丙烯酸共聚物代替乙基纤维素胶，其效果和作用是一样的，但是因为性质不一样，对所制制剂的溶出结果会产生影响，具体效果见实施例16记载。
实施例12
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表28-30所示。
表28实施例12茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表29实施例12微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表30实施例12微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 黄原胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例2相比，缓释层制孔剂种类发生改变，聚乙二醇代替低交联-羟丙基纤维素，他们的效果和作用是一样的，但是因为性质不一样，对所制制剂的溶出结果会产生影响，具体效果见实施例16记载。
实施例13
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表31-33所示。
表31实施例13茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表32实施例13微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表33实施例13微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 黄原胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例2相比，缓释层制孔剂种类发生改变，聚维酮代替低交联-羟丙基纤维素，他们的效果和作用是一样的，但是因为性质不一样，对所制制剂的溶出结果会产生影响，具体效果见实施例16记载。
实施例14
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表34-36所示。
表34实施例14茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表35实施例14微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表36实施例14微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 阿拉伯胶 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例3相比，悬浮层高分子材料种类发生改变，阿拉伯胶代替低黄原胶，他们的效果和作用是一样的，但是因为性质不一样，对所制制剂的溶出结果会产生影响，可见与实施例16。
实施例15
一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，包括囊芯材料、载药层、缓释层、悬浮层，其中茶碱主要富集于载药层；以药物与黏合剂的混悬液通过流化床空气悬浮法将缓释颗粒包裹，制得微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒。
本实施例的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒处方如表37-39所示。
表37实施例15茶碱载药颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 原药 | 茶碱 | / | 40 | 40 |
| 囊芯材料 | 微晶纤维素 | CP102 | 100 | 100 |
| 抗粘剂 | 超细滑石粉 | / | 4 | 4 |
| 黏合剂 | 羟丙基甲基纤维素 | / | 6 | 6 |
| 电荷稳定剂 | 十二烷基硫酸钠 | / | 0.2 | 0.2 |
| 溶剂 | 水 | / | 200 | 200 |
表38实施例15微囊型茶碱缓释颗粒的处方
表39实施例15微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的处方
| 原辅料 | 名称 | 型号 | 含量g | 实验用量g |
| 投入物料 | 茶碱缓释颗粒 | / | 20.00 | 20.00 |
| 高分子材料 | 海藻酸钠 | / | 0.400 | 0.400 |
| 遮光剂 | 二氧化钛 | / | 1.00 | 1.00 |
| 矫味剂 | 三氯蔗糖 | / | 0.500 | 0.500 |
| 溶剂 | 水 | / | 100 | 100 |
制备工艺和方法：同实施例1-3，其主要差别在于与实施例3相比，悬浮层高分子材料种类发生改变，海藻酸钠代替低黄原胶，他们的效果和作用是一样的，但是因为性质不一样，对所制制剂的溶出结果会产生影响，可见与实施例16。
实施例16
实施例3-5中制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒和日本上市茶碱缓释颗粒(参比制剂)在水中的溶出曲线比较如图1所示，从图中可知本发明制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的在体外的释放与日本上市产品一致，茶碱缓释颗粒扫描电镜图如图3所示。另外，通过对包衣液进行处方调整，溶出结果发生一定差异，印证了各种变化的辅料的作用，如制孔剂加多，则释放就会变快。
实施例3-15制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒和日本上市茶碱缓释颗粒(参比制剂)体外累计释放度的测定：
测定方法如下：取实施例3-15制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，900mL水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5、1、2、4、6、8、12、24h，分别取溶液6mL，过0.45μm滤膜，测吸光度。
采用f2相似因子法进行比较。
释放结果如表40所示。
表40释放度结果
结果表明实施例3制备的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒与参比制剂体外释放相似度f2大于50，相似度较好。
综上，本发明通过药物微粉化、微囊化，以乙基纤维素水分散体作为膜控材料制备的自悬浮微囊型缓释颗粒。由于采用多单元制剂形式给药，单个微粒的破碎并不会对整体有过大的影响，微粒粒径整体小于80目筛，适合口服不方便的患者服用；本发明的生产工艺简单，采用安全且环保的乙基纤维素水分散体进行包衣，同时也降低了其毒副作用；本发明体外可缓慢释放，有助于平稳体内血药浓度。
以上对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，该微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒是囊心材料依次流化床包衣载药层、缓释层、悬浮层制成的颗粒；所述载药层由层积混悬液制备，所述缓释层由缓释囊材混悬液制备，所述悬浮层由高分子混悬液制备，其中茶碱富集于载药层；
所述层积混悬液按重量包括茶碱1-50份、黏合剂1-20份、抗粘剂1-5份、电荷稳定剂0.1-0.5份、水50-500份；所述缓释囊材按重量份包括缓释材料1-20份、制孔剂1-5份、抗粘剂1-10份、水50-100份；所述高分子混悬液按重量包括高分子材料0.4-5份、遮光剂1-5份、矫味剂1-10份、水100-1000份，还可以含有药学上可接受的抗粘剂、着色剂、芳香剂。
2.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其每一层重量占比：悬浮层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的1-10％、缓释层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的30％-50％、载药层占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的5％-30％、囊芯材料占微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的1-10％，合计100％。
3.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述囊芯材料选自蔗糖、微晶纤维素301、微晶纤维素302、CP102、TP102及TP203。
4.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述微囊型自悬浮颗粒的茶碱含量为处方量的1％-30％。
5.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述黏合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或几种；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述缓释材料为乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；所述制孔剂为聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒，其特征在于，所述高分子材料为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；所述遮光剂为二氧化钛。
8.一种权利要求1-7任一项所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)层积混悬液的制备：
将黏合剂加入水中，加热溶解后，将茶碱与其他辅料加入黏合剂溶液中，分散均匀后，转移至研磨机中，将药物微粉化，得到层积混悬液；
或将茶碱粉碎，将粉碎后的药物与其他辅料加入到黏合剂溶液中，分散均匀后，得到层积混悬液；
(2)茶碱载药颗粒的制备：
将囊芯材料装入流化床流化，将层积混悬液喷涂至囊芯材料表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量900-1100rpm、雾化压力0.1-0.15mpa、物料温度38-43℃；
(3)茶碱缓释颗粒的制备：
将缓释材料与其他辅料混合，制得缓释囊材溶液，将其喷涂至茶碱载药颗粒的表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃；
(4)悬浮颗粒的制备：
将高分子材料与其他辅料混合，制得高分子混悬液，将其喷涂至茶碱缓释颗粒的表面，干燥；流化床流化腔内参数设置：进风量1100-1500rpm、雾化压力0.1-0.14mpa、物料温度40-45℃。
9.根据权利要求8所述的微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒的制备方法，其特征在于，所述三种颗粒流化包衣、干燥取出后，过筛，所述茶碱载药颗粒过100-120目筛；茶碱缓释颗粒过80-100目筛；微囊型自悬浮茶碱缓释颗粒过70-80目筛。
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