DE69732983T2

DE69732983T2 - Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69732983T2
Application number: DE69732983T
Authority: DE
Inventors: Yusuke Izumi-shi SUZUKI; Toshiro Takarazuka-shi FUJII; Hiroshi Kusatsu-shi TANAKA; Satoshi Otsu-shi SAKUMA; Hitoshi Amagasaki-shi KADOTA
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: EP0958813A1; DE69732983D1; ATE292456T1; AU4219497A; EP0958813A4; WO1998010756A1; US6238704B1; TW477708B; EP0958813B1

Description

Fachgebiet
Diese Erfindung betrifft eine Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, welche die Freisetzung eines hoch-wasserlöslichen medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes über lange Zeit kontrollieren kann, und ein Verfahren für deren Herstellung.
Stand der Technik
Verfahren zur verlängerten Freisetzung von hoch-wasserlöslichen medizinisch wirksamen Inhaltsstoffen können grob in die folgenden beiden Arten eingeteilt werden.
Beim ersten Verfahren zur verlängerten Freisetzung wird eine Matrix gebildet (JP-B 60-56122). Gemäß dieser Veröffentlichung wurde die verlängerte Freisetzung durch ein Verfahren erreicht, bei dem ein wasserlöslicher medizinischer Inhaltsstoff mit einer hydrophoben Substanz granuliert wurde, um eine Matrix zu bilden. Die Kontrolle der Freisetzung über vier Stunden oder länger wird jedoch in dieser Veröffentlichung nicht beschreiben.
Beim zweiten Verfahren zur verlängerten Freisetzung wird mit einem Film beschichtet (JP-A 63-27424). In dieser Veröffentlichung wurde beschrieben, dass die Zubereitung, die durch Verwendung eines organischen Lösungsmittels (Verfahren mit organischem Lösungsmittel) mit einer Bindemittel- oder Film-Grundlage beschichtet wird, eine Freisetzung 0. Ordnung über 10 Stunden oder länger ermöglicht.
Obwohl es leicht ist, die Freisetzung beim Verfahren mit organischem Lösungsmittel zu kontrollieren, ist dessen praktische Anwendung eingeschränkt aufgrund von Umweltverschmutzung, den Rückständen des organischen Lösungsmittels in der Zubereitung, der Aufrechterhaltung der Sicherheit und dergleichen. Daher wurden kürzlich Verfahren zum Beschichten mit einer wässrigen Dispersion für ein Polymer mit verlängerter Freisetzung unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und Beschichtung nur mit erhitztem und geschmolzenem Wachs erprobt.
Als wässrige Dispersionen für Polymere mit verlängerter Freisetzung wurden Ethylcellulose-Latex (Handelsname Aquacoat, FMC), Ethylacrylat-Methylmethacrylat Copolymer (Handelname Eudragit NE 30D, Röhm Pharma), Aminoalkylmethacrylat (Handelsname Eudragit RS 30D, Röhm Pharma) und dergleichen entwickelt. Es ist jedoch sogar bei deren Verwendung schwierig, die Freisetzung hoch-wasserlöslicher medizinisch wirksamer Inhaltsstoffe über lange Zeit zu kontrollieren. Wenn der Inhaltsstoff mit einer sehr dicken Kontrollschicht beschichtet ist, kann keine Freisetzung 0. Ordnung erreicht werden. Die Gründe hierfür beim Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung nur mit diesen Filmen zur verlängerten Freisetzung seien anhand der folgenden Beispiele erläutert: ungleichförmige Kristallinität des gebildeten Films, Vorhandensein von Mikroporen, Anfälligkeit der Oberflächenkonstruktion des zu beschichtenden Materials, langsame Veränderung der Fähigkeit der Freisetzungskontrolle und dergleichen.
Beim Verfahren der Beschichtung nur mit erhitztem und geschmolzenem Wachs ohne Verwendung irgendeines organischen Lösungsmittels (JP-A 5-309314) sind die Kontrolle der Freisetzung in der Anfangsphase und die Dauer der verlängerten Freisetzung nicht zufriedenstellend und die Kontrolle der Freisetzung über lange Zeit ist bei diesem Verfahren schwierig.
Schließlich offenbart EP-A-0368216, dass Partikel zur kontrollierten Freisetzung erhalten werden können durch Aufbringen einer ersten Schicht aus Wachs und hydrophobem Polymer gefolgt von einer zweiten Anti-adhäsiven Beschichtung und nachfolgendem Erhitzen, um das Wachs zu schmelzen.
Offenbarung der Erfindung
In der vorstehenden Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Zubereitung mit verlängerter Freisetzung untersucht, welche die Freisetzung eines hoch-wasserlöslichen medizinischen Inhaltsstoffes über lange Zeit unter Verwendung einer wässrigen Dispersion für ein Polymer mit verlängerter Freisetzung kontrollieren kann.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden, dass die Schicht zur verlängerten Freisetzung, die durch Vermischen von Weichmacher, wässrigem Ethylcellulose-Latex und Wachs gebildet wird, zur Lösung der vorstehenden Probleme verwendbar ist, und erreichten die vorliegende Erfindung. Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend im Detail erklärt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung mit verlängerter Freisetzung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes, die eine Schicht zur verlängerten Freisetzung aufweist, die durch Vermischen von Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem folgendes: a) die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, wobei die Menge an Wachs 20 bis 120 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose entspricht, b) die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, wobei die Menge an Weichmacher 5 bis 50 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose entspricht, c) die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, wobei die Schicht zur verlängerten Freisetzung mit einem wasserlöslichen Polymer beschichtet ist, d) die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, wobei die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung aus c) zusätzlich mit einer Schicht beschichtet ist, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthält, e) die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, die eine Schicht zur verlängerten Freisetzung aufweist, die durch Erhitzen und Schmelzen von Wachs und wässrigem Ethylcellulose-Latex, das einen Weichmacher zu deren Vermischen enthält, gebildet wird, f) ein Verfahren zum Herstellen der Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, welches das Vermischen eines Weichmachers, von Ethylcellulose und Wachs umfasst, wobei Körnchen, die einen medizinisch wirksamen Gradienten enthalten, und die beschichtet sind mit wässrigem Ethylcellulose-Latex, das den Weichmacher enthält, und mit Wachs zur Bildung von Schichten, zusätzlich mit einem wasserlöslichen Polymer beschichtet sind und dann erhitzt werden, und g) eine Verbindung in der Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs vermischt sind.
Wenn die Menge an Wachs 20 Gewichtsprozent oder weniger bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose ist, wird die Schicht zur verlängerten Freisetzung nicht durch Vermischen von Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs unter Erhitzen gebildet. Wenn die Menge an Wachs 120 Gewichtsprozent oder mehr bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose entspricht, wird der medizinisch wirksame Inhaltsstoff geringfügig freigesetzt.
Wenn die Menge an Weichmacher 5 Gewichtsprozent oder weniger bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose ist, wird die Schicht zur verlängerten Freisetzung nicht durch Vermischen von Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs unter Erhitzen gebildet. Wenn die Menge an Weichmacher 50 Gewichtsprozent oder mehr bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose ist, ist es schwierig, die verlängerte Freisetzung zu erreichen, weil der medizinisch wirksame Inhaltsstoff sofort freigesetzt wird.
Medizinisch wirksame Inhaltsstoffe, die in der vorliegenden Erfindung einsetzbar sind, sind nicht auf bestimmte beschränkt. Hoch-wasserlösliche Arzneimittel wie Phenylpropanolaminhydrochlorid, Kaliumchlorid, Acetaminophen, Ephedrinhydrochlorid, Methylephedrinhydrochlorid, Koffein, Dihydrocodeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, wasserlösliche Vitamine wie Vitamin B etc., Cimetidin, Clonazepam, Clonidin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Propanolol, Scopolamin, Morphin, Ethenzamid, Chlorphenylaminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Noscapinhydrochlorid und dergleichen sind besonders geeignet. Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein medizinisches Gemisch der vorstehenden Arzneimittel. Phenylpropanolaminhydrochlorid wird besonders bevorzugt.
Der hier verwendete Begriff „Weichmacher" bezeichnet Materialien, die verwendbar sind, um das Elastizitätsmodul und die Glasübergangstemperatur hochmolekularer Verbindungen herabzusetzen, um deren Elastizität zu erhöhen. Triethylcitrat, Triacetin, Glycerinester von Fettsäuren, Phthalsäureester und dergleichen seien exemplarisch genannt.
Der hier verwendete Begriff „wässriger Ethylcellulose-Latex" bezeichnet Material, wobei Ethylcellulose, die als Filmbasis zur verlängerten Freisetzung verwendbar ist, emulgiert und in Wasser dispergiert wird. Aquacoat (Handelsname, FMC) und Surelease (Handelsname, Colorcon) seinen exemplarisch genannt.
Der hier verwendete Begriff „Wachs" bezeichnet Materialien, die dem Fachmann bekannt sind als verwendbar zur Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit von medizinisch wirksamen Inhaltsstoffen. Zum Beispiel höhere Alkohole wie Cetylalkohol, Stearylalkohol etc., höhere Fettsäuren wie Palmitinsäure, Stearinsäure etc., Glycerinester wie Monoglycerid, Triglycerid etc., Fette und Öle wie hydriertes Rizinusöl, hydrierter Rindertalg etc., Wachs wie Bienenwachs, Carnaubawachs etc., ein Gemisch der vorstehenden Wachse in einem geeigneten Verhältnis und dergleichen.
Beispiele für hier verwendetes „wasserlösliches Polymer" sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen.
Der hier verwendete Begriff „Vermischen" betreffend Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs bezeichnet das Phänomen, dass der Weichmacher die Kohäsion und Agglutination von Ethylcellulosepartikeln beschleunigt und einen Hohlraum ausdehnt und das Wachs in den aufgetretenen Hohlraum eindringt. Als Ergebnis des „Vermischens" werden die drei Komponenten zu einer stofflich vereinigten Schicht, um eine homogene Schicht zu bilden. Wie später beschrieben, wird das „Vermischen" durch Erhitzen verursacht. In der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass ein „Vermischen" stattgefunden hat, wenn die drei Komponenten eine stofflich vereinigte Schicht werden und die Zubereitung verlängerte Freisetzung zeigt.
Kurzbeschreibung der Abbildungen
1 zeigt die Freisetzungsrate des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes über die Zeit für jede der in den Beispielen 1 bis 3 erhaltene Zubereitung.
2 zeigt die Freisetzungsrate des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes über die Zeit für jede der in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltene Zubereitung.
Beste Methode zur Durchführung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Zubereitung mit verlängerter Freisetzung wird hergestellt durch das Verfahren, das in den folgenden Schritten 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 6, beschrieben ist, soll aber nicht hierauf beschränkt sein. Die Sequenz der Schritte 2 und 3 kann umgekehrt sein und die Schritte 2 und 3 können wiederholt werden und gleichzeitig durchgeführt werden. Die Schritte 2 und 3 können in einem Schritt durchgeführt werden, wobei die Beschichtungslösung zur verlängerten Freisetzung hergestellt wird durch Erhitzen von wässrigem Ethylcellulose-Latex, Wachs und Weichmacher und die Beschichtungslösung zur Beschichtung verwendet wird.

1) Herstellung von Körnchen, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten: Die Körnchen, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten, sind nicht beschränkt durch ihre Gestalt, ihre Größe und dergleichen. Zylindrische Körnchen, die für die Massenproduktion geeignet sind, oder gleichgroße kugelförmige Körnchen werden bevorzugt. Als Herstellungsverfahren für die erstgenannten sei exemplarisch das Verfahren der Extruder-Granulation genannt, bei dem Verdünnungsmittel, Bindemittel und dergleichen, die normalerweise bei der herkömmlichen pharmazeutischen Produktion verwendet werden, geknetet und extrudiert werden. Zum Beispiel werden Kernpartikel wie Saccharosestärke-Kugeln, mikrokristalline Cellulosekugeln etc. unter Verwendung von Fließbett-Beschichter, Zentrifugen-Wirbelschichtgranulator etc. mit Verdünnungsmittel, Bindemittel, medizinisch aktiven Inhaltsstoffen und dergleichen beschichtet, um kugelförmige Körnchen zu erhalten.
2) Beschichten mit Wachs: Als Verfahren zum Beschichten mit Wachs sei exemplarisch das Verfahren genannt bei dem die in 1) erhaltenen Körnchen, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten, durch wiederholtes Besprühen mit einem Bindemittel wie einem wasserlöslichen Polymer etc. und Zufuhr von Feinpulverwachs mit dem Wachs beschichtet werden. Auch das Verfahren, bei dem die erhitzten Körnchen in Übereinstimmung mit dem Heißschmelz-Beschichtungsverfahren mit Pulverwachs eingebracht und beschichtet werden, das Verfahren, bei dem das erhitzte und geschmolzene Wachs zugegeben oder gesprüht wird, um zu beschichten, und dergleichen seien exemplarisch genannt. Die Menge der Beschichtung variiert mit der Löslichkeit der medizinisch wirksamen Inhaltsstoffe und der gewünschten Dauer der verlängerten Freisetzung. Normalerweise ist es möglich, die stabile kontrollierte Freisetzung über lange Zeit durch Beschichten mit Wachs in einer Menge von 5 bis 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise 15 bis 55 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Körnchen, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten, zu erreichen. Die Wachsmenge entspricht vorzugsweise 20 bis 120 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose.
3) Beschichten mit wässrigem Ethylcellulose-Latex, der den Weichmacher enthält: Die Beschichtungslösung wird hergestellt durch Mischen von wässrigem Ethylcellulose-Latex und Weichmacher in einer Menge von 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 30 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose. Die mit Wachs beschichteten Körnchen werden mit Hilfe eines Fließbett-Beschichters, eines Zentrifugen-Wirbelschichtgranulators oder dergleichen mit der Beschichtungslösung beschichtet.
4) Beschichten mit einem wasserlöslichen Polymer: Die in den Schritten 1 bis 3 erhaltenen Körnchen werden mit Hilfe eines Fließbett-Beschichters, eines Trommelcoaters, eines Zentrifugen-Wirbelschichtgranulators und dergleichen mit einem wasserlöslichen Polymer in einer Menge von 1 bis 5 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der beschichteten Körnchen beschichtet. Sie können außerdem mit Gleitmitteln, Farben und dergleichen beschichtet werden.
5) Bilden der Schicht zur verlängerten Freisetzung durch Vermischen der drei Komponenten, Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs, unter Erhitzen und Schmelzen: Die wasserlöslichen, polymerbeschichteten Körnchen werden mit einem Fließbett-Beschichter, einem seitlich belüfteten Trockner und dergleichen für 1 bis 3 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 90°C erhitzt, bei der das Wachs normalerweise schmilzt. In diesem Schritt findet das „Vermischen" der Ethylcelluloseschicht, die den Weichmacher enthält, mit der Wachsschicht statt und aus den drei Komponenten wird eine vereinigte Schicht. Diese Vereinigung wurde durch Beobachtungen im Elektronenmikroskop bestätigt und die Schicht zur verlängerten Freisetzung wurde gebildet.

Das Vermischungsphänomen tritt spezifisch zwischen der Ethylcelluloseschicht, die den Weichmacher enthält, und der Wachsschicht auf. Die gebildete Schicht ist in der Lage, die Freisetzung von hoch-wasserlöslichen Arzneimitteln kontrolliert über lange Zeit zu stabilisieren. Weil das Vermischungsphänomen nicht zwischen dem Wachs und dem im vorstehenden Schritt beschichteten wasserlöslichen Polymer, das sich von hydrophoben Polymeren wie Ethylcellulose unterscheidet, auftritt, wird angenommen, dass das wasserlösliche Polymer verhindert, dass das Wachs durch die Oberfläche der Körnchen entweicht.

6) Gegebenenfalls Bilden eines schnell freisetzenden Anteils eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes durch Beschichten von Körnchen mit der verlängerten Freisetzungsschicht, die in den vorstehenden Schritten erhalten wurden, mit dem medizinisch wirksamen Inhaltsstoff: Dieser Schritt wird durchgeführt nach dem Verfahren, bei dem die in Schritt 5 erhaltenen Körnchen mit verlängerter Freisetzungsschicht mit einer wässrigen Lösung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes, eines Bindemittels etc. beschichtet werden, nach dem Pulverbeschichtungsverfahren, bei dem Pulver eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes zur Beschichtung auf die Körnchen gesprüht wird, und dergleichen.

Der hier verwendete Begriff „Verdünnungsmittel" bezeichnet Verdünnungsmittel, die für die herkömmliche pharmazeutische Herstellung verwendet werden, zum Beispiel Kieselsäuren wie leicht anhydrische Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumaluminometasilikat etc., anorganische Salze wie Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumsulfat etc., Saccharide wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit etc., Stärken wie Maisstärke, Alphastärke, Carboxymethylstärke etc., Cellulosen wie mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose etc., Acacia, Dextran, Pullulan und dergleichen.
Der hier verwendete Begriff „Bindemittel" bezeichnet Bindemittel, die für die herkömmliche pharmazeutische Herstellung verwendet werden, zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
Für den hier verwendeten Begriff „Gleitmittel" seinen exemplarisch Talk, Magnesiumstearat und dergleichen genannt.
Für den hier verwendeten Begriff „Farben" seien exemplarisch Pigmentfarbstoffe und dergleichen genannt.
Die erfindungsgemäße Schicht zur verlängerten Freisetzung wird nicht durch den pH-Wert des Zerfallsmediums, oberflächenwirksame Agentien, Viskosität, Gallensäure, Enzyme und dergleichen beeinflusst. Außerdem erhält die Schicht bei jeden Temperaturbedingungen und jeden Feuchtigkeitsbedingungen die stabile Funktion der verlängerten Freisetzung. Daher stellt diese Erfindung eine nützliche Zubereitung bereit, die Probleme wie Befolgung und Lästigkeit der Medikamenteneinnahme löst, da die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes über lange Zeit kontrolliert wird und durch Einnahme einmal täglich genug Arzneimittelwirksamkeit erhalten werden kann.
Als Darreichungsformen der Zubereitung sind Kapseln, in denen die Körnchen mit verlängerter Freisetzung in Kapseln gefüllt sind, und Tabletten, die hergestellt werden durch Komprimieren der Körnchen mit verzögerter Freisetzung, verwendbar.
Die nachstehenden Beispiele und Vergleichsbeispiele sind bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen.
Beispiele
Beispiel 1
Unter Verwendung eines Zentrifugen-Wirbelschichtgranulators (CF Granulator, Freund Industrial) wurden 1,36 kg von 32- bis 42-maschigen Saccharose-Stärke-Kugeln als Kernpartikel mit 680 g 5%-iger Hydroxypropylcellulose als Bindemittel besprüht und nachfolgend mit 1,8 kg Phenylpropanolaminhydrochlorid als medizinisch wirksamer Inhaltsstoff versehen und beschichtet, um kugelförmige Körnchen zu erhalten. Die erhaltenen kugelförmigen Körnchen wurden mit 800 g wässriger 5%-iger Hydroxypropylcellulose-Lösung als Bindemittel besprüht und gleichzeitig mit 680 g zerstoßenem hydriertem Rizinusöl beschichtet, um 3,91 kg mit hydriertem Rizinusöl beschichtete Körnchen zu erhalten. Unter Verwendung eines Fließbett-Beschichters (Uni-glatt, Okawara) wurden 250 g der mit hydriertem Rizinusöl beschichteten Körnchen mit dem Waster-Verfahren mit der Lösung beschichtet, die separat durch Mischen von 5,62 g Triethylcitrat, 13,1 g fein gemahlenem Talk und 400 g 15%-igem Aquacoat (Handelsname) als wässriger Ethylcellulose-Latex hergestellt wurde, um 325 g Ethylcellulose-beschichtete Körnchen zu erhalten. Die erhaltenen Ethylcellulose-beschichteten Körnchen wurden mit der wasserlöslichen Polymerlösung, umfassend 2,5 g Hydroxypropylcellulose, 3 g Talk und 98 g gereinigtes Wasser, beschichtet, um mit wasserlöslichem Polymer beschichtete Körnchen zu erhalten. Unter Verwendung der vorstehenden Gerätschaften wurden die Körnchen für 2 h bei 85°C erhitzt und unter Verwirbeln geschmolzen und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um vermischte Körnchen zu erhalten.
Beispiel 2
Die in Beispiel 1 hergestellten vermischten Körnchen (325 g) wurden in einen Fließbett-Beschichter (Wurster-Typ) geladen und mit der wässrigen Lösung, umfassend 28 g Phenylpropanolaminhydrochlorid und 5 g Hydroxypropylmethylcellulose, durch Sprühen beschichtet, um vermischte Körnchen mit einem schnell freisetzenden Anteil zu erhalten.
Beispiel 3
Die in der Mitte von Beispiel 1 erhaltenen, mit Phenylpropanolaminhydrochlorid beschichteten, kugelförmigen Körnchen (400 g) wurden in einen Hochgeschwindigkeitsmischer (LFS-GS-1, Fukae Powtec), bei dem die Umdrehung des Rührapparats auf 300 Upm eingestellt wurde, geladen und mit 150 g erhitztem und geschmolzenem Stearylalkohol bei 65°C beschichtet. In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die erhaltenen Wachs-beschichteten Körnchen mit wässrigem Ethylcellulose-Latex und Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet. Die Körnchen wurden für 2 h bei 80°C erhitzt und geschmolzen und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um vermischte Körnchen zu erhalten.
Beispiel 4
Nach dem Mischen von 434 g hydriertem Rizinusöl, 56,2 g Triethylcitrat, 1,4 kg gereinigtem Wasser und 131 g Talk wurde das erhaltene Gemisch über 85°C erhitzt. Unter Verwendung eines Homomixers (Tokusyu Kika) wurde das Gemisch für 20 min bei 3000 Upm gerührt und es wurden 2 kg Aquacoat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 10 min gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um die Beschichtungslösung für die verlängerte Freisetzung herzustellen. Die in der Mitte von Beispiel 1 hergestellten, mit Phenylpropanolaminhydrochlorid beschichteten, kugelförmigen Körnchen (2,5 kg) wurden in einen Fließbett-Beschichter (FLO 5, Freund Industrial) geladen und mit der vorbereiteten Beschichtungslösung zur verlängerten Freisetzung beschichtet, um 3,7 kg an mit Lösung zur verlängerten Freisetzung beschichteten Körnchen zu erhalten. Die erhaltenen mit Lösung zur verlängerten Freisetzung beschichteten Körnchen wurden mit 2,5% der in Beispiel 1 verwendeten wasserlöslichen Polymerlösung bezogen auf das Gewicht der mit Lösung zur verlängerten Freisetzung beschichteten Körnchen beschichtet. Die resultierenden Körnchen wurden für 2 h bei 85°C erhitzt und geschmolzen und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um vermischte Körnchen zu erhalten.
Die erhaltenen Körnchen kontrollierten die Freisetzung über lange Zeit in gleicher Weise wie die in Beispiel 1 erhaltenen Körnchen.
Beispiel 5
Ein kg Phenolpropanolaminhydrochlorid als medizinisch wirksamer Inhaltsstoff, 1,27 kg Mannit und 0,06 kg hydriertes Rizinusöl wurden in einen 7,5 l-Mischkneter geladen. Dem Gemisch wurden 0,3 kg 7%-ige wässrige Hydroxypropylcellulose-Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wurde für 15 min geknetet. Unter Verwendung eines Extruders mit einer Öffnungsgröße von 0,53 mm wurde das Gemisch gekörnt und die erhaltenen Körnchen wurden getrocknet.
Die Körnchen (1,5 kg), die mit einer Kraftmühle auf die Größe von 300 bis 700 μm gebracht wurden, wurden in einen Fließbett-Beschichter geladen und mit 0,31 kg feingemahlenem hydrierten Rizinusöl beschichtet und gleichzeitig mit 0,4 kg 5%-iger wässriger Hydroxypropylcellulose-Lösung als Bindemittel besprüht.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die erhaltenen mit hydriertem Rizinusöl beschichteten Körnchen in einem Fließbett-Beschichter mit Aquacoat und dann mit Hydroxypropylcellulose und Talk beschichtet. Die erhaltenen Körnchen wurden für 2 h bei 85°C erhitzt und geschmolzen und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um Körnchen mit verlängerter Freisetzung zu erhalten. Außerdem wurden diese Körnchen mit verlängerter Freisetzung auf die gleiche Art wie in Beispiel 2 mit dem schnell freisetzenden Anteil beschichtet, um vermischte Körnchen, umfassend Anteile mit verlängerter und schneller Freisetzung zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 1
Die in der Mitte von Beispiel 1 hergestellten wasserlöslichen Polymer-beschichteten Körnchen wurden ohne Schmelzen des Wachses lediglich mit den herkömmlichen Verfahren getrocknet, bis die Körnchen eine Temperatur von 50°C erreichten, um nicht-vermischte Körnchen zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 2
Ohne Wachsbeschichtung wurden die mit Phenylpropanolaminhydrochlorid beschichteten kugelförmigen Körnchen, die in der Mitte von Beispiel 1 hergestellt wurden, direkt mit Aquacoat-Lösung, die den Weichmacher in gleicher Zusammensetzung wie in Beispiel 1 enthielt, beschichtet, für 1 h bei 85°C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um Körnchen zu erhalten, die anders als in Beispiel 1 kein Wachs enthielten.
Vergleichsbeispiel 3
Die mit hydriertem Rizinusöl beschichteten Körnchen (300 g), die in der Mitte von Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden in einen Fließbett-Beschichter geladen. Die Körnchen wurden mit dem Gemisch, das 9 g Triethylcitrat und 600 g 15%-iges Aminoalkylmethacrylat (Eudragit RS 30D) anstelle von Aquacoat enthielt, besprüht, um 390 g beschichtete Körnchen zu erhalten. In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden diese Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet, für 1 h bei 85°C erhitzt und geschmolzen und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um die gleichen Körnchen wie in Beispiel 1 zu erhalten, außer dass anstelle von Ethylcellulose Aminoalkylmethacrylat verwendet wurde.
Die Ergebnisse von Lösungsversuchen mit den in den Beispielen 1 bis 3 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen Körnchen sind in den 1 und 2 gezeigt. Der Lösungsversuch wurde unter Verwendung von Wasser als Auflösungsmedium in Übereinstimmung mit dem Lösungsversuchsverfahren beschrieben in Japanese Pharmacopeia (12. Ausgabe) durchgeführt.
1 zeigt, dass die in Beispiel 1 hergestellten vermischten Körnchen in der Lage sind, die Freisetzung von Phenylpropanolaminhydrochlorid über lange Zeit zu kontrollieren, sogar obwohl hoch-wasserlösliches Phenylpropanolaminhydrochlorid als wirksamer Inhaltsstoff verwendet wird. Da die in Beispiel 2 hergestellten Körnchen einen schnell freisetzenden Anteil zur sofortigen Freisetzung und einen Anteil zur verlängerten Freisetzung aufweisen, wird realisiert, dass die Wirksamkeit des Medikaments sofort auftritt und für lange Zeit erhalten bleibt. Außerdem wird die kontrollierte Freisetzung des Anteils zur verlängerten Freisetzung nicht durch die Beschichtung mit dem schnell-freisetzenden Anteil herabgesetzt. Die in Beispiel 3 hergestellten Körnchen sind in der Lage, die Freisetzung über lange Zeit auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 1 hergestellten zu kontrollieren.
2 zeigt, dass die Freisetzung von Phenylpropanolaminhydrochlorid kaum kontrolliert wird, obwohl die Bestandteile der im Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Körnchen die gleichen sind wie in Beispiel 1. Die im Vergleichsbeispiel 2 hergestellten Körnchen kontrollieren die Freisetzung ein wenig aber es wird keine ausreichende Kontrolleffizienz gefunden. Die im Vergleichsbeispiel 3 hergestellten Körnchen kontrollieren die Freisetzung von Phenylpropanolaminhydrochlorid kaum.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Zubereitung mit verlängerter Freisetzung, welche die Freisetzung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes über lange Zeit kontrollieren kann und das Verfahren für deren Herstellung werden bereitgestellt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die eine verlängerte Freisetzungsschicht besitzt, die gebildet wird durch Vermischen von Weichmacher, Ethylcellulose und Wachs, umfassend die folgenden Schritte: (1) Herstellen eines Körnchens, das einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthält; (2) Beschichten des Körnchens mit Wachs in einer Menge von 20 bis 120 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose; (3) Beschichten des Körnchens mit wässrigem Ethylcellulose-Latex enthaltend den Weichmacher in einer Menge von 5 bis 50 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht von Ethylcellulose; (4) Beschichten des Körnchens mit einem wasserlöslichen Polymer in einer Menge von 1 bis 5 Gewichtsprozent des aus Schritt (1) bis (3) erhaltenen Körnchens; und (5) Bilden der verlängerten Freisetzungsschicht durch Vermischen der drei Komponenten, des Weichmachers, Ethylcellulose und Wachs, unter Erhitzen und Schmelzen, wobei die wasserlöslichen Polymer-beschichteten Körnchen für 1 bis 3 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 90°C erhitzt werden, bei der das Wachs normalerweise schmilzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der medizinisch wirksame Inhaltsstoff ein hoch-wasserlöslicher Inhaltsstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Wachs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylalkohol, Stearylalkohol, Palmitinsäure, Stearinsäure, Monoglycerid, Triglycerid, hydriertem Rizinusöl, hydriertem Rindertalg, Bienenwachs, Carnaubawachs und einer Mischung aus Bienen- und Carnaubawachs.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylcitrat, Triacetin, Glycerinestern von Fettsäuren und Phthalsäureester.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Formulierung mit verlängerter Freisetzung ferner mit einer Schicht beschichtet ist, die einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff enthält.
Formulierung mit verlängerter Freisetzung, herstellbar nach einem der Ansprüche 1 bis 5.