ES2252711T3 - Formulaciones de liberacion controlada recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa. - Google Patents
Formulaciones de liberacion controlada recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa.Info
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Abstract
Utilización de una dispersión acusoa de un polímero hidrófobo en combinación con por lo menos un agente modificador de la liberación, en la que por lo menos un agente modificador de la liberación se selecciona de entre el grupo de formadores de poros para formar un re cubrimiento de liberación controlada en substratos que comprenden un agente activo en la fabricación de una forma sólida de dosisificación oral que comprende por lo menos uno de dichos substratos recubiertos y una cantidad suficiente terapéuticamente de dicho agente activo, en la que dicho agente activo se selecciona de entre el grupo consistente en hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, o una sal de cualquiera de los anteriores, y mezclas de cualquiera de los anteriores y dicha forma de dosificación proporciona un efecto analgésico durante aproximadamente 24 horas y es adecuada para la administración a pacientes humanos en una base de una vez por día.
Description
Formulaciones de liberación controlada
recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa.
Un aspecto importante de la fabricación, la
revisión reguladora y la homologación de todas las formas de
dosificación se refiere a su estabilidad durante períodos de tiempo
prolongados. Los datos de estabilidad obtenidos en relación con una
forma específica de dosificación afectan directamente a su vida útil
de almacenamiento. La estabilidad de una forma de dosificación
farmacéutica está relacionada con el mantenimiento de sus
propiedades físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y
toxicológicas cuando se almacena, es decir, en un entorno y un
recipiente específicos. Los requisitos de estudio de la estabilidad
se incluyen en, por ejemplo, las Prácticas Correctas de Fabricación
(GMPs), la U.S.P., así como en los requisitos reguladores del país
en el que se está buscando la homologación para comercializar una
forma de dosificación. En los Estados Unidos, una petición para
probar, y finalmente comercializar, un medicamento o una formulación
de un medicamento se puede realizar a través de una Solicitud de
Medicamento Nuevo (NDA), una Solicitud Abreviada de Medicamento
Nuevo (ANDA) o Solicitudes de Medicamentos Nuevos de Investigación
(IND).
Frecuentemente los agentes utilizados en
formulaciones de dosificación de liberación sostenida presentan unos
problemas especiales en relación con su estabilidad física durante
el almacenamiento. Por ejemplo, se sabe que ceras que han sido
utilizadas en dichas formulaciones experimentan alteraciones físicas
en períodos prolongados, por lo que se han de tomar precauciones
para estabilizarlas en el momento de la fabricación o para evitar
que se produzca el cambio. Cuando se utilizan en estados purificados
se sabe que los materiales grasos y céreos cristalizan en formas
inestables, provocando variaciones impredecibles en los índices de
disponibilidad durante las pruebas de estabilidad en el momento de
la fabricación y durante el almacenamiento posterior.
Se sabe que en muchos casos se pueden emprender
ciertas estrategias para obtener formulaciones estabilizadas de
liberación controlada, por ejemplo garantizando que los agentes
individuales están en una forma estable antes de incorporarlos al
producto, y que el procesado no varía esta condición, retardando la
inestabilidad al incluir aditivos adicionales, e induciendo a los
agentes individuales de la forma de dosificación a alcanzar un
estado estable antes de que el producto esté finalmente
completado.
Se reconoce además que el contenido de humedad
del producto también puede influir en la estabilidad de dicho
producto. Los cambios en el nivel de hidratación de una película
polimérica, tal como las etilcelulosas, pueden modificar el índice
de permeabilidad al agua y la disponibilidad del medicamento.
Además, se sabe que los aglutinantes tales como la goma arábiga
resultan menos solubles cuando se exponen a la humedad y el calor.
No obstante, el contenido de humedad de un producto se puede
controlar de una manera bastante exitosa mediante controles en el
método de procesado y un envasado correcto del producto.
En la técnica anterior, para desarrollar formas
de dosificación de liberación controlada, se han utilizado polímeros
hidrófobos tales como ciertos derivados de la celulosa, zeína,
resinas acrílicas, ceras, alcoholes alifáticos superiores, y ácidos
polilácticos y poliglicólicos. Los métodos de utilización de estos
polímeros para desarrollar formas de dosificación de liberación
controlada tales como pastillas, cápsulas, supositorios,
esferoides, perlas o microesferas consisten en aplicar un
recubrimiento adicional de estos polímeros hidrófobos a las unidades
individuales de dosificación. En la técnica anterior se sabe que
estos recubrimientos hidrófobos se pueden aplicar bien a partir de
una disolución, una suspensión o bien en seco. Como la mayoría de
estos polímeros tienen una baja solubilidad en el agua,
habitualmente se aplican disolviendo el polímero en un disolvente
orgánico y pulverizando la disolución sobre las formas individuales
del medicamento (tales como las perlas o pastillas) y haciendo que
el disolvente se evapore.
En la técnica anterior las dispersiones acuosas
de polímeros hidrófobos se han utilizado para recubrir formas de
dosificación farmacéutica por razones estéticas por ejemplo para
recubrir con una película pastillas o perlas o para enmascarar los
sabores. No obstante, estas formas de dosificación se utilizan para
la administración de liberación inmediata del medicamento activo
contenido en la forma de dosificación.
La utilización de disolventes orgánicos en la
preparación de recubrimientos hidrófobos se considera no deseable
debido a los problemas inherentes relacionados con la
inflamabilidad, la carcinogénesis, las preocupaciones ambientales,
y la seguridad en general. No obstante, en la técnica se considera
muy deseable proporcionar un recubrimiento de liberación controlada
obtenido a partir de dispersiones acuosas de un material hidrófobo,
tal como la etilce-
lulosa.
lulosa.
Desafortunadamente, aunque se han preparado
experimentalmente muchas formulaciones que se basan en un
recubrimiento hidrófobo obtenido a partir de una dispersión acuosa
para proporcionar una liberación controlada de un agente activo,
hasta la fecha no se ha demostrado que dichas formulaciones sean
viables comercialmente debido a problemas de estabilidad. Se han
utilizado dispersiones poliméricas acuosas para producir formas
estables de dosificación de liberación controlada, pero esto ha sido
posible únicamente a través de otros métodos tales como la
incorporación de las mismas en la matriz de la forma de
dosificación, en lugar de utilizando un recubrimiento de la
dispersión polimérica acuosa para obtener propiedades
retardantes.
Cuando se realizan recubrimientos utilizando
dispersiones poliméricas acuosas para obtener un perfil de
liberación deseado del agente o de los agentes activos durante
varias horas o más tiempo, es conocido en la técnica que el perfil
de liberación de la disolución varía con el envejecimiento, por
ejemplo, cuando el producto recubierto final se almacena por un
período de tiempo durante el cual puede estar expuesto a una
temperatura y/o humedad elevadas por encima de las condiciones
ambientales. Este problema está ilustrado, por ejemplo, en Proceed.
Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991), págs. 654 a
655, Controlled Release Society, Inc., de Dressman, et al.,
que informaron que grageas de fenilpropanolamina HCl recubiertos con
una película de base de etilcelulosa son estables únicamente a la
temperatura ambiente bajo condiciones de humedad ambiental. Munday,
et al., Drug Devel. and Indus. Phar., 17 (15)
2135-2143 (1991), informaron de forma similar que
minipastillas de teofilina recubiertas con una película de
etilcelulosa con PEG (2:1), y etilcelulosa con Eudragit L (2:1)
impedían la disolución durante el almacenamiento en condiciones de
estrés, mencionándose que el grado de ralentización de la liberación
era proporcional directamente a la temperatura, aunque el efecto de
la humedad relativa (RH) parecía ser insignificante. Munday, et
al., concluyeron que la disminución de la velocidad de
liberación era debida a la ralentización de la velocidad de difusión
molecular del medicamento a través del material de recubrimiento
polimérico, y sugirieron que el cambio era debido a alteraciones
significativas en la permeabilidad del polímero que se producían
durante el almacenamiento experimental.
Se sabe que este problema de inestabilidad no
existe cuando los polímeros se aplican a partir de una disolución de
un disolvente orgánico.
Por esta razón un objetivo de la presente
invención es proporcionar una pastilla de liberación controlada que
comprende un núcleo que contiene un agente activo, seleccionado de
entre el grupo consistente en hidromorfona, oxicodona,
dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, o
una sal de cualquiera de los anteriores, y una mezcla de cualquiera
de los anteriores, recubierto con una dispersión acuosa de un
polímero hidrófobo, por ejemplo, celulosa alquílica o polímeros
acrílicos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación controlada que comprende
una pluralidad de perlas inertes que comprenden una cantidad eficaz
de un agente activo, estando recubiertas las perlas con una
dispersión acuosa de un polímero hidrófobo, y que proporcionan una
disolución estable, reproducible, a pesar de la exposición a
condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un método de preparación de una pastilla de liberación
controlada que comprende un núcleo que contiene un agente activo
recubierto con una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo de tal
manera que se produce un perfil de disolución estable del agente
activo cuando se sitúa en un entorno de uso, a pesar de la
exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento
acelerado.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación controlada que comprende
un substrato que contiene un agente activo recubierto con una
dispersión acuosa de un polímero hidrófobo de tal manera que se
produce un perfil de disolución estable del agente activo cuando se
sitúa en un entorno de uso, incluso después de un almacenamiento
durante un período de tiempo en el que la formulación recubierta se
puede exponer a condiciones de almacenamiento de temperatura y/o
humedad elevadas por encima de las condiciones ambienta-
les.
les.
Un objetivo más de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación controlada en la que la
liberación controlada se consigue por medio de un recubrimiento
sobre la formulación de una dispersión acuosa de un polímero
hidrófobo, tal como etilcelulosa, proporcionando dicho recubrimiento
una disolución estable de un agente activo contenido en la
formulación, a pesar de la exposición a condiciones de
almacenamiento con envejecimiento acelerado de tal manera que la
disolución sería considerada aceptable por una agencia reguladora
gubernamental tal como la FDA de EE.UU. con el fin de acordar la
fecha de caducidad.
Los objetivos mencionados anteriormente y otros
se consiguen con la presente invención según se define en las
reivindicaciones adjuntas.
En algunas realizaciones, el substrato recubierto
se cura a una temperatura mayor que la temperatura de transición
vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una
humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y
aproximadamente el 100% para provocar la coalescencia de partículas
individuales de etilcelulosa en dicho recubrimiento y la
ralentización gradual de la liberación de dicho agente activo cuando
se expone a un fluido del entorno, hasta que se alcanza un punto
final en el que el substrato recubierto curado, cuando se somete a
una disolución in vitro, libera dicho agente activo en
cantidades que no varían en ningún instante de tiempo a lo largo de
la curva de disolución más que aproximadamente un 20% de la cantidad
total de agente activo liberado, cuando se compara con la
disolución in vitro de dicho substrato recubierto antes del
curado.
Todavía en otras realizaciones de la invención,
la formulación curada proporciona una disolución estabilizada de
dicho agente activo que es invariable después de una exposición a
condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado, siendo
considerada adecuada la disolución estabilizada por parte de la
United States Food & Drug Administration con el fin de acordar
la fecha de caducidad para dicha formulación.
Otras realizaciones preferidas se refieren a una
formulación de dosificación de liberación controlada que comprende
un substrato recubierto con una cantidad eficaz de una dispersión
acuosa de etilcelulosa para obtener una liberación controlada de un
agente activo, liberando dicha formulación, después de una
exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento
acelerado de por lo menos un mes a 40ºC/75% de RH, una cantidad de
agente terapéuticamente activo que no varía en ningún instante de
tiempo determinado de la disolución más que aproximadamente un 20%
de la cantidad total de agente terapéuticamente activo liberado,
cuando se compara con una disolución in vitro obtenida antes
del almacenamiento.
En otras realizaciones, el substrato recubierto,
al realizarse las pruebas de la disolución in vitro,
proporciona una extensión de la banda después de la exposición a
condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado que no
es más amplia que aproximadamente el 20% en cualquier instante de
tiempo cuando se compara con el perfil de disolución antes de la
exposición a las condiciones de almacenamiento con envejecimiento
acelerado.
Otras realizaciones se refieren a una formulación
sólida de dosificación oral de liberación controlada, que comprende
un substrato que contiene un agente terapéutico sistemáticamente
activo en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto
terapéutico deseado cuando dicha formulación se administra
oralmente. El substrato está recubierto con una dispersión acuosa de
etilcelulosa plastificada y se cura a una temperatura mayor que la
temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de
etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa comprendida entre
aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% durante un período
de tiempo suficiente para obtener una liberación controlada de dicho
agente activo, cuando se mide con el Método de la Cesta de la USP a
100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH comprendido entre 1,6 y 7,2)
a 37ºC, de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 42,5%
(en peso) de agente activo liberado después de una hora, de entre
aproximadamente el 15% y aproximadamente el 60% (en peso) de agente
activo liberado después de 2 horas, de entre aproximadamente el 17%
y aproximadamente el 75% (en peso) de agente activo liberado después
de 4 horas, y de entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el
90% (en peso) de agente activo liberado después de 8 horas, siendo
curado el substrato recubierto para provocar la coalescencia de
partículas individuales de etilcelulosa en dicho recubrimiento y
para ralentizar gradualmente la liberación de dicho agente activo
cuando se expone a un fluido del entorno hasta que se alcanza un
punto final en el que la velocidad de liberación (por ejemplo,
disolución in vitro), obtenida después de la exposición del
substrato recubierto curado a unas condiciones de almacenamiento con
envejecimiento acelerado de 37ºC y el 80% de humedad relativa
durante uno-tres meses, es estable cuando se compara
con la velocidad de liberación obtenida inmediatamente después del
curado. La forma de dosificación proporciona preferentemente un
efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas. La presente
invención se refiere además a un método de preparación de la forma
de dosificación.
La presente invención refiere también a un método
para obtener una formulación de liberación controlada de un agente
activo, que comprende la preparación de un substrato sólido que
comprende un agente activo, el recubrimiento de dicho substrato con
una cantidad suficiente de una dispersión acuosa de etilcelulosa
plastificada para obtener una liberación controlada predeterminada
del agente activo cuando el substrato recubierto se expone a un
fluido del entorno, y el curado de dicho substrato recubierto a una
temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la
dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad
relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente
el 100% hasta que se alcanza un punto final de curado en el que
dicho substrato recubierto proporciona una disolución estabilizada
de dicho agente activo que es invariable después de la exposición a
condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. El punto
final se determina, por ejemplo, comparando el perfil de disolución
de la formulación inmediatamente después de realizar el curado con
el perfil de disolución de la formulación después de la exposición a
unas condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de
entre, por ejemplo, uno a tres meses a una temperatura de 37ºC y con
una humedad relativa del 80%.
Las formas sólidas de dosificación oral de la
presente invención proporcionan un efecto terapéutico deseado
durante aproximadamente 24 horas.
La presente invención proporciona muchas ventajas
con respecto a los recubrimientos de la técnica anterior, que
incluyen, aunque no se limitan a las mismas, la evitación de
disolventes orgánicos que presentan unos inconvenientes inherentes
relacionados con la seguridad (inflamabilidad, carcinogénesis,
preocupaciones ambientales, seguridad en general), y una estabilidad
prolongada que puede dar como resultado una vida útil de
almacenamiento y una fecha de caducidad prolongadas.
Los siguientes dibujos son ilustrativos de
realizaciones de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la
invención indicado mediante las reivindicaciones.
La Figura A es una SEM de una perla farmacéutica
recubierta con un recubrimiento de liberación controlada antes del
curado;
la Figura B es una SEM de la perla recubierta
representada gráficamente en la Figura A después del curado;
la Figura 1 es una representación gráfica de los
resultados de la estabilidad de la disolución obtenidos con el
Ejemplo comparativo 1;
la Figura 2 es una representación gráfica de los
resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo
comparativo 1A;
la Figura 3 es una representación gráfica de los
resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo
comparativo 1B;
la Figura 4 es una representación gráfica de los
resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo
comparativo 1C;
la Figura 5 es una representación gráfica de los
resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo
comparativo 1, comparando los perfiles de disolución obtenidos en
varias condiciones;
la Figura 6 es una representación gráfica de los
perfiles de disolución iniciales obtenidos en varias condiciones de
curado;
la Figura 7 es una representación gráfica de los
resultados obtenidos para el Ejemplo comparativo 18A;
la Figura 8 es una representación gráfica de los
resultados obtenidos para el Ejemplo comparativo 18;
la Figura 9 es una representación gráfica de los
resultados obtenidos para el Ejemplo comparativo 19;
la Figura 10 es una representación gráfica de los
resultados obtenidos para el Ejemplo 21;
la Figura 11 es una representación gráfica que
compara la liberación in vitro de los Ejemplos 22 y 23 con
respecto a una referencia disponible comercialmente (MS Contin);
la Figura 12 es una representación gráfica de los
niveles sanguíneos obtenidos para la formulación de liberación
controlada de los Ejemplos 22 y 23 con respecto a una referencia
disponible comercialmente (MS Contin);
la Figura 13 es una representación gráfica de los
niveles sanguíneos obtenidos cuando se administran dos cápsulas de
30 mg del Ejemplo 23, en comparación con una pastilla de 30 mg de MS
Contin;
la Figura 14 es una representación gráfica que
compara la liberación in vitro de los Ejemplos 23 y 24 con
respecto al MS Contin;
la Figura 15 es una representación gráfica de los
niveles sanguíneos obtenidos para los Ejemplos 23 y 24 con respecto
al MS Contin; y
la Figura 16 es una representación gráfica de los
niveles sanguíneos obtenidos cuando se administran al mismo tiempo
dos cápsulas de 30 mg del Ejemplo 24, en comparación con una
pastilla de 30 mg de MS Contin.
Las dispersiones acuosas de polímeros hidrófobos
utilizadas como recubrimientos en la presente invención se pueden
utilizar para recubrir substratos tales como pastillas, esferoides
(o perlas), microesferas, pepitas, grageas, perlas de resina
intercambiadora de iones, y otros sistemas de múltiples partículas
para obtener una liberación controlada deseada del agente activo.
Los gránulos, esferoides, o grageas, etcétera, preparados según la
presente invención se pueden presentar en una cápsula o en cualquier
otra forma de dosificación adecuada. Las pastillas de la presente
invención pueden tener cualquier forma adecuada, por ejemplo,
redonda, oval, bicóncava, semiesférica, cualquier forma poligonal,
por ejemplo, cuadrada, rectangular, y pentagonal, y similares.
Para obtener una formulación de liberación
controlada, habitualmente es necesario aplicar un recubrimiento
adicional al substrato que comprende el agente activo con una
cantidad suficiente de la dispersión acuosa de polímero hidrófobo,
por ejemplo, etilcelulosa, y un modificador de la liberación
formador de poros, de manera que se obtiene un nivel de aumento del
peso comprendido entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25
por ciento, aunque el recubrimiento adicional puede ser menor o
mayor dependiendo de las propiedades físicas del agente activo y la
velocidad de liberación deseada, la inclusión de un plastificante en
la dispersión acuosa y la manera de incorporar el mismo, por
ejemplo.
Los substratos recubiertos, curados, de la
presente invención proporcionan un perfil de disolución estable (por
ejemplo, liberación del agente activo en el entorno de uso) cuando
se almacenan durante períodos prolongados de tiempo a temperatura
ambiente y humedad ambiental (por ejemplo, pruebas de larga duración
(de tiempo real)), y cuando se prueban en condiciones de
almacenamiento con envejecimiento acelerado.
Las expresiones "perfil de disolución
estable" y "punto final de curado" se definen a efectos de
la presente invención de manera que significan que el substrato
recubierto, curado, proporciona de forma reproducible una
liberación del agente activo, cuando se sitúa en un entorno de uso,
que es invariable, incluso después de exponer el substrato
recubierto, curado, a condiciones de almacenamiento con
envejecimiento acelerado. Los expertos en la técnica reconocerán
que con el término "invariable" se quiere decir que cualquier
cambio en la liberación del agente activo desde la formulación
recubierta, curada, se consideraría insignificante en términos del
efecto deseado. Para formulaciones farmacéuticas, la estabilidad la
determina, por ejemplo, una agencia reguladora tal como la Food
& Drug Administration (FDA) en los EE.UU., con el fin de acordar
una fecha de caducidad para la formulación.
Con la expresión "condiciones de almacenamiento
con envejecimiento acelerado" se quiere decir, por ejemplo,
condiciones de almacenamiento de temperatura elevada y/o humedad
relativa elevada. Preferentemente, la expresión "condiciones de
almacenamiento con envejecimiento acelerado" se refiere a
condiciones de almacenamiento a las cuales se somete el medicamento
final con el fin de obtener una homologación reguladora (por
ejemplo, la homologación FDA en los EE.UU.) y una fecha de
caducidad.
La expresión "fecha de caducidad" se define
a efectos de la presente invención como la fecha que indica el
tiempo durante el cual se espera que un lote del producto (por
ejemplo, el substrato recubierto, curado) cumpla la especificación
si se almacena en las condiciones definidas, y después de la cual no
debería usarse.
La expresión "extensión de la banda" a
efectos de la presente invención se define como la diferencia en las
mediciones de la disolución in vitro de las formulaciones de
liberación controlada cuando se comparan (la curva) el perfil de
disolución obtenido por la formulación al completar la fabricación
del producto recubierto (antes del almacenamiento) y el perfil de
disolución obtenido después de que el producto recubierto se exponga
a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado,
expresada como el cambio en el porcentaje del agente activo liberado
desde el producto recubierto en cualquier instante de tiempo de la
disolución a lo largo de las curvas de la disolución.
En general, la extensión de los estudios y las
condiciones de prueba de almacenamiento requeridas por las agencias
reguladoras tales como la FDA para formulaciones farmacéuticas son
suficientes para abarcar el almacenamiento, el transporte, y su
utilización subsiguiente. Las condiciones de prueba de
almacenamiento permisibles pueden variar dependiendo de las
características específicas del producto. Por ejemplo, las
sustancias medicamentosas sensibles a la temperatura se deberían
almacenar en una condición alternativa de baja temperatura, que en
este caso se considera como la temperatura de almacenamiento de
prueba de larga duración. Generalmente, en dichos casos, se acepta
que la prueba de aceleración se debería llevar a cabo a una
temperatura por lo menos 15ºC por encima de esta temperatura
designada de almacenamiento de larga duración, junto con las
condiciones adecuadas de humedad relativa para esa temperatura.
Una prueba de aceleración generalmente aceptada y
utilizada en las directrices de la FDA se refiere al almacenamiento
de un producto medicamentoso (por ejemplo, en su recipiente y
envase) a una Humedad Relativa (RH) del 80% y a 37ºC (directrices
FDA 1985). Si el producto aguanta durante, por ejemplo, tres meses
en estas condiciones (estabilidad química, disolución y
características físicas), en ese caso al producto medicamentoso se
le asignará, por ejemplo, una fecha de caducidad de dos años.
Actualmente esta prueba de aceleración se considera también como
aceptable si se realiza al 75% de RH y a 40ºC (directrices FDA
1987). Recientemente se ha propuesto que la prueba de almacenamiento
de larga duración se realice para formulaciones farmacéuticas a 25ºC
\pm 2°C a un valor no menor que el 60% de RH \pm 5% durante un
período temporal mínimo de 12 meses. Se ha propuesto además que la
prueba de aceleración se realice para formulaciones farmacéuticas a
40ºC \pm 2ºC a un valor del 75% de RH \pm 5% durante un período
temporal mínimo de 6 meses. Todos los criterios de la prueba de
aceleración mencionados anteriormente y otros se consideran
equivalentes a efectos de la presente invención, con respecto a la
determinación de la estabilidad y la determinación del punto final
de curado.
La inclusión de una cantidad eficaz de un
plastificante en la dispersión acuosa del polímero hidrófobo y un
modificador de liberación formador de poros, mejorará adicionalmente
las propiedades físicas de la película. Por ejemplo, puesto que la
etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea
relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones de
recubrimiento normales, es necesario plastificar la etilcelulosa
antes de utilizar la misma como material de recubrimiento.
La plastificación de la etilcelulosa se puede
conseguir tanto con la denominada "plastificación interna" como
con la "plastificación externa". La idoneidad de un
plastificante depende de su afinidad o poder de solvatación para el
polímero y de su eficacia en interferir con las uniones
polímero-polímero. Dicha actividad comunica la
flexibilidad deseada al liberar rigidez molecular. Generalmente, la
cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento
se basa en la concentración del formador de la película, por
ejemplo, más frecuentemente comprendida entre aproximadamente el 1 y
aproximadamente el 50 por ciento en peso del formador de la
película. No obstante, la concentración del plastificante solo se
puede determinar correctamente después de una experimentación
cuidadosa con la solución específica de recubrimiento y el método de
aplicación.
Un parámetro importante en la determinación de un
plastificante adecuado para un polímero se refiere a la temperatura
de transición vítrea (Tg) del polímero. La temperatura de transición
vítrea se refiere a la temperatura o la gama de temperaturas en las
que se produce un cambio fundamental en las propiedades físicas del
polímero. Este cambio no se refleja en un cambio del estado, sino
más bien en un cambio de la movilidad macromolecular del
polí-
mero.
mero.
Por debajo de la Tg, la movilidad de la cadena de
polímeros se ve fuertemente limitada. De este modo, para un polímero
determinado, si su Tg está por encima de la temperatura ambiente, el
polímero se comportará como un vidrio, duro, no flexible y bastante
frágil, propiedades que podrían resultar algo restrictivas en el
recubrimiento pelicular ya que la forma de dosificación recubierta
puede estar sometida a un cierto nivel de esfuerzo externo.
La incorporación de plastificantes adecuados en
la matriz polimérica reduce de forma eficaz la Tg, de manera que en
condiciones ambientales las películas son más suaves, más flexibles
y frecuentemente más resistentes, y consecuentemente más capaces de
resistir el esfuerzo mecánico.
Otros aspectos de los plastificantes adecuados
incluyen la capacidad del plastificante de actuar como un buen
"agente hinchador" para la etilcelulosa, y la insolubilidad del
plastificante en agua.
Entre los ejemplos de plastificantes adecuados
para los polímeros hidrófobos útiles en la presente invención (por
ejemplo, etilcelulosa) se incluyen plastificantes insolubles en agua
tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de
trietilo, citrato de tibutilo y triacetina, aunque es posible que se
puedan utilizar otros plastificantes insolubles en agua (tales como
monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino,
etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente
preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la
presente invención.
Se ha descubierto además que la adición de una
pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión
acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como un agente
pulidor.
En un producto disponible comercialmente,
Aquacoat® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible en FMC
Corp., Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU.), la etilcelulosa se
disuelve en un disolvente orgánico inmiscible con el agua y a
continuación se emulsifica en agua en presencia de un surfactante y
un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotas
submicrométricas, el disolvente orgánico se evapora en vacío para
formar un seudolátex. El plastificante no se incorpora en el
seudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de
utilizar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar
íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su
utilización. Hay otra dispersión acuosa de etilcelulosa disponible
comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point,
Pennsylvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando
plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se
prepara una masa fundida caliente de un polímero, un plastificante
(sebacato de dibutilo), y un estabilizador (ácido oleico) como una
mezcla homogénea, que a continuación se diluye con una disolución
alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar
directamente sobre substratos.
Con respecto a las condiciones de manipulación y
almacenamiento, la FMC establece que el Aquacoat® experimentará un
aumento de la viscosidad al situarse en una exposición prolongada a
temperaturas por debajo de 15ºC o por encima de 35ºC, y que la
viscosidad se puede reducir a menos de 100 cps aplicando cizalladura
(por ejemplo, un mezclador de tipo hélice). La FMC establece además
que se puede formar una película continua a través de un proceso
conocido como coalescencia gradual en el que las partículas
individuales de látex entran en coalescencia para formar una
película continua de un polímero de etilcelulosa plastificada.
Después de este período, se dice que las propiedades permanecen
constantes. La FMC menciona que unas temperaturas de recubrimiento
mayores, o una etapa de "curado" de alta temperatura acelera el
proceso. Si el proceso de coalescencia no se completa, la FMC
establece que se obtendrá como resultado una variabilidad en las
velocidades de liberación.
Las formulaciones estabilizadas de liberación
controlada de la presente invención liberan lentamente el agente
activo cuando, por ejemplo, se sitúan en un fluido del entorno en un
entorno de uso. Con la expresión "fluido del entorno", se
quiere decir que la formulación se sitúa en una disolución acuosa
(por ejemplo, una disolución in vitro), en un fluido gástrico
simulado (por ejemplo, según el Método de la Cesta de la USP (es
decir, 37ºC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gástrico
con un pH de 1,2, a continuación se cambia a 900 ml con un pH de
7,5), o en fluido gastrointestinal (in vivo).
El perfil de liberación controlada de las
formulaciones de la invención se puede modificar además, por
ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento adicional con la
dispersión acuosa de polímero hidrófobo, modificando la manera en la
cual se añade el plastificante a la dispersión acuosa de polímero
hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con relación al
polímero hidrófobo, mediante la inclusión de agentes adicionales o
excipientes, modificando el método de fabricación, etcétera.
En una realización preferida de la presente
invención, la forma de dosificación de liberación controlada
comprende unas perlas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo,
esferoides) que contienen el ingrediente activo recubierto con un
recubrimiento de liberación controlada. El término esferoide es
conocido en la técnica farmacéutica y significa, por ejemplo, un
gránulo esférico que tiene un diámetro comprendido entre 0,2 mm y
2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm y 2 mm. Un ejemplo adecuado
disponible comercialmente de dichas perlas son perlas de 18/20 non
pareil.
Seguidamente una pluralidad de las esferoides
recubiertas (estabilizadas) y curadas, de liberación controlada, se
puede situar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente
para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando
se ingiera y entre en contacto con el fluido gástrico.
Se preparan unas esferoides o perlas recubiertas
con un agente terapéuticamente activo, por ejemplo, disolviendo el
agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando
la disolución sobre un substrato, por ejemplo, perlas de 18/20 non
pareil, utilizando un inserto Wurster. Opcionalmente, se añaden
además agentes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar
a la unión de la hidromorfona con las perlas, y/o para colorear la
disolución, y funciones similares. Por ejemplo, a la disolución y a
la disolución mezclada (por ejemplo, durante aproximadamente 1
hora) antes de su aplicación sobre las perlas se puede añadir un
producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa y similares con o
sin colorantes. A continuación al substrato recubierto resultante,
en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un
recubrimiento adicional con un agente de barrera, para separar el
agente terapéuticamente activo del recubrimiento hidrófobo de
liberación controlada. Un ejemplo de un agente adecuado de barrera
es uno que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). No obstante,
se puede utilizar cualquier formador de películas conocido en la
técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la
velocidad de la disolución del producto final.
A continuación a las perlas de hidromorfona,
protegidas (opcionalmente) con HPMC, se les puede aplicar un
recubrimiento adicional con una dispersión acuosa del polímero
hidrófobo y el formador de poros. Además la dispersión acuosa de
polímero hidrófobo incluye preferentemente una cantidad eficaz de
plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden utilizar
dispersiones acuosas preformuladas de etilcelulosa, tales como
Aquacoat® o Surelease®. Si se utiliza Surelease®, no es necesario
añadir un plastificante por separado.
Las soluciones de recubrimiento de la presente
invención contienen preferentemente, además del formador de
películas, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir,
agua), un colorante para proporcionar presencia y una distinción
del producto. En su lugar, el color se puede añadir a la disolución
del agente terapéuticamente activo, o además de a la dispersión
acuosa del polímero hidrófobo. Por ejemplo, el color se puede añadir
al Aquacoat® utilizando dispersiones de color basadas en alcohol o
propilenglicol, lacas de aluminio triturado y opacificantes tales
como dióxido de titanio mediante la adición de color con cizalladura
a la disolución del polímero soluble en agua y a continuación
utilizando una cizalladura baja para el Aquacoat® plastificado. Como
alternativa, se puede utilizar cualquier método adecuado de
proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los
agentes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se
utiliza una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen
dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de
óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede
hacer que aumente el efecto retardante del recubrimiento.
La dispersión acuosa plastificada de polímero
hidrófobo y el formador de poros se puede aplicar sobre el substrato
que comprende el agente activo mediante pulverización, utilizando
cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica.
En un método preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidizado de
Wurster en el cual un chorro de aire, inyectado desde la parte
inferior, fluidiza el material del núcleo y efectúa el secado
mientras el recubrimiento del polímero hidrófobo se pulveriza por
encima. Se aplica preferentemente una cantidad suficiente de la
dispersión acuosa del polímero hidrófobo para obtener una liberación
controlada predeterminada de dicho agente activo cuando dicho
substrato recubierto se expone a un entorno de uso, teniendo en
cuenta consideraciones tales como las características físicas del
agente activo y la forma de incorporación del plastificante.
Después del recubrimiento con el polímero hidrófobo, a las perlas se
les aplica opcionalmente otro recubrimiento adicional de un formador
de películas, tal como el Opadry®. Este recubrimiento adicional se
proporciona, en el caso de que se aplique, para reducir
sustancialmente la aglomeración de las perlas.
Seguidamente, las perlas recubiertas se curan
para obtener una velocidad de liberación estabilizada del agente
activo.
Los valores óptimos de curado correspondientes a
la temperatura, la humedad y el tiempo para la formulación
específica se determinan experimentalmente. En ciertas realizaciones
de la presente invención en las que el substrato son unas perlas
aceptables farmacéuticamente que tienen sobre ellas un recubrimiento
del medicamento, las perlas a las que se les ha aplicado el
recubrimiento adicional con la dispersión acuosa de etilcelulosa
plastificada se estabilizan a través de un curado en horno realizado
a una temperatura de aproximadamente 60ºC y una humedad relativa
comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%
durante un período de tiempo entre aproximadamente 48 y
aproximadamente 72 horas. Esta situación se demuestra en relación
con las perlas de hidromorfona descritas en los ejemplos
proporcionados posteriormente.
No obstante, los expertos en la técnica
reconocerán que sobre las condiciones necesarias del curado
influirán el medicamento específico incorporado en la formulación,
así como el grosor del recubrimiento de liberación controlada y el
tamaño del substrato (por ejemplo, perlas en comparación con
pastillas).
De hecho, se contempla especialmente que el
período de tiempo requerido para realizar el curado hasta un punto
final según se ha descrito anteriormente puede ser mayor o menor que
el período de tiempo de entre 48 y 72 horas mencionado
anteriormente. Se considera que dichos tiempos de curado que
consiguen el resultado deseado de una formulación estabilizada
quedan incluidos en las reivindicaciones adjuntas. Adicionalmente,
aquellos expertos en la técnica observarán que cabe la posibilidad
de curar de otra manera los substratos recubiertos con dispersión
acuosa de la presente invención para alcanzar el punto final en el
que el substrato recubierto proporciona un perfil de disolución
estable. Se considera también que dichos métodos adicionales de
curado que consiguen el resultado deseado de una formulación
estabilizada quedan incluidos en las reivindicaciones adjuntas.
El punto final de curado se puede determinar
comparando el perfil de disolución del substrato recubierto, curado,
(por ejemplo, la "formulación") inmediatamente después de
realizar el curado (al que en lo sucesivo se le hará referencia como
"perfil de disolución inicial") con el perfil de disolución de
la formulación después de la exposición a unas condiciones de
almacenamiento con envejecimiento acelerado. Generalmente, el punto
final de curado se puede determinar comparando con el perfil de
disolución inicial el perfil de disolución de la formulación después
de la exposición a unas condiciones de almacenamiento con
envejecimiento acelerado de, por ejemplo, 37ºC/80% de RH o 40ºC/75%
de RH durante un período de tiempo de un mes. No obstante, el punto
final de curado se puede confirmar adicionalmente continuando con la
exposición de la formulación recubierta, curada, a unas condiciones
de almacenamiento con envejecimiento acelerado durante un período de
tiempo adicional y comparando el perfil de disolución de la
formulación des-
pués de la exposición adicional de, por ejemplo, dos meses y/o tres meses, con el perfil de disolución inicial obtenido.
pués de la exposición adicional de, por ejemplo, dos meses y/o tres meses, con el perfil de disolución inicial obtenido.
En ciertas realizaciones preferidas de la
presente en las que el substrato recubierto curado es una
formulación farmacéutica, el punto final de curado se alcanza cuando
los puntos de datos representados a lo largo de una gráfica de la
curva de disolución obtenida después de, por ejemplo, una exposición
a condiciones de aceleramiento de entre 1 a 3 meses, muestran una
liberación del agente activo que no varía en ningún instante de
tiempo determinado más que aproximadamente un 20% de la cantidad
total de agente activo liberado cuando se compara con una disolución
in vitro realizada antes del almacenamiento. A dicha
diferencia en las curvas de la disolución in vitro se le hace
referencia en la técnica como una "extensión de la banda" o una
"anchura de la banda" de, por ejemplo, el 20%. En general, en
los casos en los que la disolución in vitro antes del
almacenamiento y después de la exposición a condiciones de
aceleramiento varía en una magnitud no mayor que, por ejemplo,
aproximadamente el 20% de la cantidad total de agente activo
liberado, la formulación se considera aceptable cuando es
considerada por agencias reguladoras gubernamentales como la FDA de
los EE.UU. en términos de estabilidad y fecha de caducidad. Las
extensiones de la banda aceptables son determinadas por la FDA sobre
la base de cada caso individual, y cualquier extensión de la banda
correspondiente a un fármaco específico que fuera considerada
aceptable por dicha agencia reguladora gubernamental se consideraría
incluida en las reivindicaciones adjuntas. En realizaciones
preferidas, la extensión de la banda mencionada anteriormente no es
mayor que el 15% de la cantidad total de agente activo liberado. En
realizaciones más preferidas, la extensión de la banda no es mayor
que el 10% de la cantidad total de agente activo liberado.
Normalmente, en los Ejemplos adjuntos, la extensión de la banda es
considerablemente menor que el 10%.
La liberación del agente activo de la formulación
de liberación controlada de la presente invención es ajustado a una
velocidad deseada, por la adición de uno o más agentes modificadores
de la liberación.
Los agentes modificadores de la liberación que
funcionan como formadores de poros pueden ser inorgánicos u
orgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o
lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso.
Por ejemplo, los formadores de poros pueden
comprender uno o más polímeros hidrófilos solubles en agua para
modificar las características de liberación de la formulación. Entre
los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados se incluyen la
hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas y
materiales derivados de proteínas. De entre estos polímeros, se
prefieren los éteres de celulosa, especialmente, las
hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. Además, se
pueden utilizar polímeros sintéticos solubles en agua, tales como
polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de
polietileno, etcétera, y polisacáridos, por ejemplo, pullulan,
dextrano, etcétera. En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el polímero hidrófilo comprende
hidroxipropilmetilcelulosa.
Adicionalmente, en el recubrimiento de liberación
controlada se puede incorporar una polidextrosa soluble en agua que
se disuelva hasta un nivel de por lo menos aproximadamente un 1%
(peso/peso) en agua a 25ºC.
Entre los formadores de poros se incluyen además
sales de metales alcalinos, polisacáridos, tales como carbonato de
litio, cloruro sódico, bromuro sódico, cloruro potásico, sulfato
potásico, fosfato potásico, acetato sódico, citrato sódico y
similares. Entre los polisacáridos adecuados se incluyen sacarosa,
glucosa, fructosa, manitol, lactosa, manosa, galactosa, sorbitol y
similares. Los sólidos formadores de poros también pueden ser
polímeros que sean solubles en el entorno de uso, tales como
Carbowaxes®, Carbopol®, y similares. Los formadores de poros abarcan
dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles,
poliglicoles, poli(a-w)alquilendioles,
y similares. Los formadores de poros son no tóxicos y al retirarlos
de la lámina, se forman canales y poros a través de la lámina que se
llenan con fluido presente en el entorno de uso.
En el recubrimiento de liberación controlada
también se pueden incorporar polímeros semipermeables para cambiar
las características de liberación de la formulación. Entre dichos
polímeros semipermeables se incluyen, por ejemplo, acilato de
celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de
celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de
betaglicano, acetaldehido dimetilacetato, celulosa acetilcarbamato
de etilo, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, acetato
ftalato de celulosa, celulosa acetilcarbamato de metilo, celulosa
acetilsuccinato, celulosa acetato de dimetilaminoacetato, celulosa
acetilcloroacetato, celulosa dipalmitato, celulosa dioctanoato,
celulosa dicaprilato, celulosa dipentanlato, celulosa
acetilvalerato, celulosa de acetato de
p-toluensulfonato, celulosa acetilbutirato, y otros
polímeros semipermeables tales como los correspondientes descritos
en la patente U.S. Nº 4.285.987 (incorporada en el presente
documento como referencia), así como los polímeros selectivamente
permeables formados por la coprecipitación de un policatión y un
polianión según se da a conocer en las patentes U.S. Nº 3.173.876;
3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 y 3.546.142 (incorporadas en el
presente documento como referencia).
Entre los recubrimientos de liberación controlada
de la presente invención se pueden incluir también otros agentes
modificadores de la liberación tales como el acetato ftalato de
celulosa, tales como los correspondientes dados a conocer en la
patente U.S. Nº 2.196.768, incorporada en el presente documento como
referencia. Entre otros agentes adecuados controladores de la
liberación que se pueden incluir en el recubrimiento de liberación
controlada de la presente invención se incluyen goma laca, zeína,
celulosa de hidroxipropilmetilftalato, sandaraca, goma laca
modificada, etcétera.
Entre los recubrimientos de liberación controlada
de la presente invención se pueden incluir también agentes
modificadores de la liberación que promueven la erosión (es decir,
agentes promotores de la erosión), tales como almidón (incluyendo,
aunque sin limitarse a los mismos, almidón de maíz, almidón de
arroz, \alpha almidón, carboximetil almidón, almidón de patata, y
otros almidones vegetales), almidón modificado y derivados del
almidón. Se pretende que esta categoría incluya también otros
agentes promotores de la erosión tales como gomas, incluyendo,
aunque sin limitarse a los mismos, goma de xantano, ácido algínico,
otros alginatos, bentonita, veegum, agar, guar, goma de
algarrobilla, goma arábiga, psyllium de membrillo, semilla de
lino, goma de okra, arabinoglactina, pectina, tragacanto,
escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, dextrina, etcétera,
polivinilpirrolidona reticulada, resinas intercambiadoras de iones,
tales como polimetacrilato potásico, carragenina,
kappa-carragenina, lambdacarragenina, goma karaya,
goma biosintética, etcétera.
Entre los recubrimientos de liberación controlada
de la presente invención se pueden incluir también agentes
modificadores de la liberación que son útiles para realizar la
lámina microporosa en el entorno de uso, tales como policarbonatos
compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales
se reproducen grupos de carbonato en la cadena de polímeros,
materiales microporosos preparados mediante la fosgenación de un
dihidroxilo aromático tal como bisfenol, un polivinilcloruro
microporoso, poliamidas microporosas tales como adipamida de
polihexametileno, copolímeros microporosos modacrílicos entre los
que se incluyen aquellos formados a partir de polivinilcloruro y
acrilonitrilo, estireno-acrílicos microporosos y sus
copolímeros, polisulfonas porosas que tienen una sulfona de
difenileno en una cadena lineal de las mismas, polivinilideno
halogenado, policloroéteres, polímeros de acetal, poliésteres
preparados por esterificación de un ácido o anhídrido dicarboxílico
con un poliol alquileno, polialquilenosulfuros, fenólicos,
poliésteres, polisacáridos microporosos que tienen unidades de
anhidroglucosa sustituidas que presentan una permeabilidad reducida
al paso del agua y los fluidos biológicos, polímeros porosos
asimétricos, polímeros olefínicos reticulados, homopolímeros
microporosos hidrófobos o hidrófilos, copolímeros o interpolímeros
que tienen una densidad aparente reducida, y materiales descritos en
las patentes U.S. Nº 3.595.752; 3.643.178; 3.654.066; 3.709.774;
3.718.532; 3.803.601; 3.852.224; 3.852.388; y 3.853.601 (todas ellas
incorporadas en el presente documento como referencia); en la
patente Británica Nº 1.126.849; y en Chem. Abst. Vol. 71, 427F,
22573F,
1969.
1969.
Entre los materiales microporosos adicionales
para formar una lámina microporosa se incluyen poliuretano,
poliuretano de cadena extendida reticulado, poliimidas,
polibenzimidazoles, colodión, proteínas regeneradas,
polivinilpirrolidona reticulada semisólida, materiales microporosos
preparados por difusión de cationes multivalentes en soluciones de
polielectrolitos, derivados microporosos de poliestireno tales como
poliestirenosulfonato de sodio, cloruro de
polivinilbenziltrimetilamonio, acrilatos celulósicos microporosos y
polímeros microporosos similares tales como los correspondientes
descritos en las patentes U.S. Nº 3.524.753; 3.565.259; 3.276.589;
3.541.055; 3.541.006; 3.546.142; 3.615.024; 3.646.178, y 3.852.224
(todas ellas incorporadas en el presente documento como
referencia).
En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el agente modificador de la liberación es
hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, o
mezclas de los mismos.
En general, la cantidad de agente modificador de
la liberación incluida en los recubrimientos de liberación
controlada de la presente invención puede estar comprendida entre
aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 80%, en peso, con
respecto al peso combinado del polímero hidrófobo (por ejemplo,
etilcelulosa) y el agente modificador de la liberación. En general,
la relación de polímero hidrófobo con respecto al polímero hidrófilo
está comprendida entre aproximadamente 99:1 y aproximadamente 20:80,
en peso. En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de
liberación controlada de la presente invención incluyen entre
aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 50%, y en las
realizaciones más preferidas entre aproximadamente el 0,1% y
aproximadamente el 25%, en peso, con respecto al peso combinado del
polímero hidrófobo y el agente modificador de la liberación.
Entre el agente o los agentes activos incluidos
en las formulaciones de liberación controlada de la presente
invención se incluyen hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína,
codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, sales de cualquiera
de los anteriores, y mezclas de cualquiera de los anteriores, y
similares.
Cuando el recubrimiento de liberación controlada
de la presente invención se debe aplicar en pastillas, el núcleo de
la pastilla (por ejemplo, el sustrato) puede comprender el agente
activo junto con cualquier material (diluyente) farmacéutico inerte
de relleno aceptado farmacéuticamente, incluyendo, aunque sin
limitarse a los mismos, sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa
microcristalina, xilitol, fructosa, sorbitol, mezclas de los mismos
y similares. Además, a los agentes mencionados anteriormente del
excipiente antes de la compresión de los agentes del núcleo de la
pastilla se puede añadir una cantidad eficaz de cualquier lubricante
farmacéutico aceptado de forma general, incluyendo los jabones de
calcio o magnesio. El más preferido es el estearato de magnesio en
una cantidad de aproximadamente entre el 0,2 y el 3% en peso de la
forma sólida de dosificación.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el sustrato recubierto incluye una dosis adicional de
agente activo incluida bien en el recubrimiento de liberación
controlada que comprende la dispersión acuosa de polímero hidrófobo,
o bien en otro recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie
externa del recubrimiento de liberación controlada. Esta situación
puede ser deseable cuando, por ejemplo, se necesita una dosis de
carga de un agente activo terapéuticamente para proporcionar unos
niveles sanguíneos del agente activo eficaces terapéuticamente
cuando la formulación se expone en primer lugar al fluido
gástrico.
La Figura A es una micrografía Electrónica de
Barrido (SEM) de una perla de teofilina recubierta antes del curado,
tomada con una ampliación de 18.000. El recubrimiento es una
dispersión acuosa de etilcelulosa aplicado hasta obtener un aumento
de peso del 5%. La SEM muestra las diferentes partículas de
etilcelulosa sobre el recubrimiento. Debido a las grietas o poros en
el recubrimiento, dicho recubrimiento permite que el fluido del
entorno pase a través del núcleo subyacente en el que se encuentra
el agente activo.
La Figura B es una SEM de la perla de teofilina
mostrada en la Figura A, tomada después de haber curado la perla en
un horno a 60ºC y con una humedad relativa de aproximadamente el 85%
durante un periodo de tiempo de 72 horas. La SEM de la Figura B se
ha tomado con una ampliación de 15.000. Las partículas individuales
de etilcelulosa han entrado en coalescencia y se fusionan hasta tal
grado que una exposición adicional a temperaturas por encima de la
temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa y una
humedad relativa de entre aproximadamente el 60% y aproximadamente
el 100% no provoca una coalescencia o fusión mayor que cambiaría más
el perfil de disolución del sustrato recubierto.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No se deben considerar en absoluto como
limitativos de las reivindicaciones bajo ningún aspecto. En las
tablas siguientes que informan sobre los resultados de las pruebas
de disolución, los números subrayados especifican horas y las cifras
proporcionadas en las columnas debajo de estos números subrayados
especifican el porcentaje de ingrediente activo disuelto.
Ejemplo comparativo
1
Se prepararon unas perlas de hidromorfona
disolviendo hidromorfona HCl en agua, añadiendo Opadry®
Y-5-1442, rosa claro (un producto
disponible comercialmente en Coloron, West Point, Pennsylvania, que
contiene hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido
de titanio, polietilenglicol y Laca de Aluminio D&C Rojo N.º
30), 20% peso/peso, y mezclando durante aproximadamente 1 hora, y a
continuación pulverizando sobre perlas de 18/20 non pareil a través
de un inserto Wuster. A continuación, a las perlas recubiertas
resultantes se les aplicó un recubrimiento adicional con Opadry®
Y-5-1442 rosa claro (15% peso/peso).
La preparación resultante tenía la fórmula expuesta a continuación
en la Tabla 1:
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Hidromorfona HCl | 4,75% | 4,0 mg |
| Non pareil 18/20 | 87,90% | 74,0 mg |
| Opadry® rosa claro Y-5-1442 | 2,40% | 2,0 mg |
| Opadry® '' (recubrimiento adicional) | 5,00% | 4,2 mg |
| \overline{100.00%} | \overline{84.2 \ mg} |
A continuación, a las perlas protegidas con
hidromorfona, HPMC, se les aplicó un recubrimiento adicional con un
15% peso/peso de Aquacoat® (incluyendo citrato de trietilo), y a
continuación se les aplicó un recubrimiento adicional con un 5%
peso/peso de Opadry® Rosa Claro después del curado (ver Tabla 2).
Las perlas curadas con una humedad elevada se secaron en un lecho
fluido antes del recubrimiento adicional final.
| Ingrediente | Porcentaje |
| Perlas de hidromorfona | 80,57% |
| Aquacoat® ECD 30 | 12,06% |
| Citrato de trietilo | 2,39% |
| Opadry® rosa claro | 4,98% |
| Y-5-1442 (recubrimiento adicional) | \overline{100.00%} |
A continuación el producto se dividió en cuatro
partes. En el Ejemplo 1, las perlas recubiertas se situaron en un
vial de vidrio ámbar de 30 cc y se curaron en un horno durante 72
horas a 60ºC/85% de humedad relativa. En el Ejemplo comparativo 1A,
las perlas recubiertas se curaron durante 24 horas a 60ºC bajo unas
condiciones en seco. En el Ejemplo comparativo 1B, las perlas
recubiertas se curaron durante 72 horas a 60ºC bajo unas condiciones
en seco. En el Ejemplo comparativo 1C, las perlas recubiertas se
curaron durante 24 horas a 60°C con una humedad relativa del
85%.
A continuación todos los productos curados en las
cuatro condiciones diferentes mencionadas anteriormente se
sometieron a pruebas en relación con la estabilidad en las
siguientes condiciones: Temperatura Ambiente; 37ºC en seco; 37ºC/85%
de Humedad Relativa (RH); 50ºC en seco; 60ºC en seco; y 60ºC/85% de
RH.
La humedad relativa en un desecador lleno de agua
en un horno a 60ºC se determinó de la siguiente manera. En primer
lugar, se vertieron aproximadamente 500 gramos de agua purificada en
un desecador de plástico y se insertó la protección metálica. En la
parte superior de la protección se coloca un higrómetro/indicador
de temperatura y el desecador se cubre y se sitúa en el horno a 60ºC
durante 24 horas. Después de 24 horas la humedad relativa en el
desecador era del 85% mientras que la temperatura era todavía de
60ºC. Al situar el higrómetro solo en el horno a 60ºC durante 24
horas, la humedad relativa era del 9% a 60ºC.
Las pruebas de disolución se llevaron a cabo a
través del Método de la Cesta de la USP, a 37ºC, 100 RPM, la primera
hora en 700 ml de fluido gástrico con un pH de 1,2, y a continuación
se cambió a 900 ml con un pH de 7,5. En cada caso, la disolución se
realizó colocando en un recipiente una cápsula abierta que contenía
la cantidad especificada de perlas curadas (8 mg de hidromorfona
HCl, 209 mg de perlas \pm 10%).
Se observó que la disolución del Ejemplo 1 no
cambiaba en estas condiciones de aceleramiento, excepto por los
cambios observados en relación con las condiciones extremas de
60ºC/85% de RH.
Los resultados correspondientes al Ejemplo 1 se
exponen a continuación en las Tablas 3 a 8:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,14 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 7,95 mg | 0 | 5,1 | 30,3 | 55,0 | 67,4 | 79,8 | 88,9 |
| 4 | 7,80 mg | 1,3 | 8,2 | 33,5 | 57,4 | 70,0 | 82,8 | 90,9 |
| 8 | 7,78 mg | 0,7 | 6,0 | 30,5 | 54,0 | 66,4 | 78,0 | 88,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,14 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 7,96 mg | 0 | 6,0 | 30,8 | 55,3 | 68,0 | 81,6 | 89,7 |
| 4 | 7,91 mg | 2 | 8,1 | 33,2 | 56,6 | 70,2 | 82,0 | 91,3 |
| 8 | 7,73 mg | 1 | 5,8 | 31,3 | 57,5 | 64,6 | 82,7 | 91,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,19 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 7,85 mg | 0 | 5,6 | 31,0 | 55,1 | 68,5 | 80,3 | 89,1 |
| 4 | 8,16 mg | 2,4 | 7,6 | 32,3 | 52,8 | 64,4 | 75,4 | 82,7 |
| 8 | 8,22 mg | 2,9 | 7,9 | 33,5 | 53,3 | 64,5 | 73,6 | 81,3 |
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,14 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 8,14 mg | 0 | 6,3 | 32,7 | 56,3 | 68,3 | 80,8 | 89 |
| 4 | 7,81 mg | 2,3 | 10 | 37,0 | 59,6 | 72,0 | 84,5 | 92 |
| 8 | 7,74 mg | 2 | 10,4 | 35,8 | 59,2 | 71,35 | 82,3 | 90,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,14 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 8,13 mg | 0 | 6,7 | 34,6 | 57,8 | 70,3 | 82,1 | 90,5 |
| 4 | 8,30 mg | 2,7 | 10,6 | 36,6 | 56,8 | 68,7 | 80,4 | 85,6 |
| 8 | 7,94 mg | 3,6 | 11,9 | 37,4 | 58,4 | 71,1 | 80,6 | 89,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,14 mg | 0 | 4,6 | 29,5 | 52,6 | 64,7 | 76,6 | 82,8 |
| 1 | 7,26 mg | 6,1 | 9,9 | 23,4 | 42,4 | 53,3 | 63,1 | 72,5 |
| 4 | 6,64 mg | 19 | 23,7 | 32,5 | 41,4 | 46,7 | 53,0 | 51,7 |
| 8 | 5,38 mg | 25,1 | 28,4 | 33,2 | 40,0 | 44,1 | 47,7 | 52,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos proporcionados en la Tabla 5 muestran
que, a pesar de la exposición a condiciones de aceleramiento, el
cambio en la cantidad de hidromorfona liberada en cada instante de
tiempo era insignificante. La mayor extensión de la banda se produjo
a las 24 horas (después de un almacenamiento de 2 meses), en la que
la diferencia en la cantidad liberada es del 1,5%.
Por el contrario, los perfiles de disolución de
los Ejemplos comparativos 1A, 1B y 1C continuaron ralentizándose
(por ejemplo, curándose) en todas las condiciones de aceleramiento.
Los resultados se exponen, respectivamente, en las Tablas 9, 10 y
11. El punto más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo
comparativo 1A fue del 22,4% (en la disolución de 4 horas). El punto
más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo comparativo
1B es del 17,3% (en la disolución de 12 horas). Por el contrario, el
punto más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo
comparativo 1C es únicamente del 9,1% (en la disolución de 18
horas). El hecho de que los resultados del Ejemplo comparativo 1C
representen una mejora sustancial en comparación con los resultados
de los Ejemplos comparativos 1A y 1B no es sorprendente, ya que este
fue el único ejemplo comparativo que utilizó un curado en
condiciones de una humedad relativa alta.
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 9,03 mg | 17,8 | 43,6 | 63,6 | 78,8 | 86,7 | 94,7 | 94,2 |
| Temp. ambiente | ||||||||
| 8 sem | 8,79 mg | 18,4 | 35,9 | 58,2 | 76,3 | 88,7 | 97 | * |
| 37^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,50 mg | 14 | 36,5 | 59,1 | 81,1 | 91,4 | 99,4 | * |
| 37^{o}C/80% RH | ||||||||
| 8 sem | 8,15 mg | 6,6 | 23,6 | 41,2 | 60,7 | 72,3 | 83,1 | * |
| 50^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,45 mg | 17,3 | 36 | 56,1 | 78,1 | 89,1 | 97,1 | 102,6 |
| 60^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,65 mg | 7,3 | 28,5 | 48,9 | 64,4 | 82 | 92,3 | 99,1 |
| 60^{o}C/100% RH | ||||||||
| 8 sem | 5,81 mg | 17,5 | 22,6 | 28,8 | 36,5 | 41,7 | 46,5 | 50,3 |
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,82 mg | 4,7 | 35,5 | 58,3 | 75,6 | 87,3 | 96,0 | 98,2 |
| Temp. ambiente | ||||||||
| 8 sem | 8,29 mg | 8,7 | 34,6 | 59,3 | 80,8 | 92,1 | 99,2 | 105,7 |
| 37^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,34 mg | 8,3 | 36,1 | 55,9 | 77,4 | 87,3 | 97,8 | 103,1 |
| 37^{o}C/80% RH | ||||||||
| 8 sem | 8,86 mg | 4,9 | 25,4 | 43,6 | 61,7 | 70 | 80 | 87,2 |
| 50^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,71 mg | 10,8 | 35,4 | 55,9 | 77,2 | 88,9 | 99,5 | 103,2 |
| 60^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,30 mg | 5,3 | 32 | 54,1 | 76,6 | 87,2 | 99,8 | 105,5 |
| 60^{o}C/100% RH | ||||||||
| 8 sem | 6,22 mg | 16,3 | 21,2 | 27,4 | 35,9 | 40,5 | 46,2 | 49,4 |
| Tiempo | Hidromorfona HCl | Disolución | ||||||
| (sem) | (Cantidad) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 8,71 mg | 0,7 | 15,3 | 41,9 | 60,7 | 71,2 | 82,4 | 86,7 |
| Temp. ambiente | ||||||||
| 8 sem | 8,40 mg | 1 | 14,2 | 39,8 | 58,8 | 69,1 | 79,1 | 87,2 |
| 37^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,84 mg | 2,7 | 14,5 | 40,5 | 60,4 | 71 | 81,3 | 89,8 |
| 37^{o}C/80% RH | ||||||||
| 8 sem | 8,78 mg | 2,5 | 12,4 | 37,8 | 54,6 | 63,8 | 73,3 | * |
| 50^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,71 mg | 3,2 | 17,5 | 42,3 | 61,1 | 70,8 | 81 | 87,9 |
| 60^{o}C (seco) | ||||||||
| 8 sem | 8,57 mg | 2,9 | 18,2 | 43,4 | 62,5 | 73,6 | 84,3 | * |
| 60^{o}C/100% RH | ||||||||
| 8 sem | 6,10 mg | 15,7 | 20,3 | 26,4 | 33,8 | 38,3 | 43,1 | 46,7 |
La Figura 1 es una representación gráfica de los
resultados de la disolución obtenidos con el Ejemplo 1, comparando
el perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después
de un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de RH.
La Figura 2 es una representación gráfica del
perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1A, comparando el
perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de
un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de RH.
La Figura 3 es una representación gráfica del
perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1B, comparando el
perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de
un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de RH.
La Figura 4 es una representación gráfica del
perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1C, comparando el
perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de
un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de RH.
Comparando los resultados representados en la
Figura 1 (Ejemplo 1) con los resultados representados en las Figuras
2 a 4 (ejemplos comparativos), se pone claramente de manifiesto que
los perfiles de disolución inicial y de 8 semanas eran
sustancialmente idénticos en condiciones de almacenamiento de
37ºC/80% de RH únicamente en el Ejemplo 1.
La Figura 5 es una representación gráfica de los
perfiles de disolución del Ejemplo 1, comparando el perfil de
disolución inicial con los perfiles de disolución obtenidos después
de un almacenamiento de 8 semanas en diversas condiciones
(temperatura ambiente; 37ºC/80% de RH; y 60ºC en seco). Se observa
que los perfiles de disolución del Ejemplo 1 después de 8 semanas en
estas condiciones diversas son sustancialmente idénticos.
Finalmente, la Figura 6 es una representación
gráfica de los perfiles de disolución iniciales obtenidos después de
varias condiciones de curado (curado de 2 horas a 60ºC en seco (la
técnica anterior); 72 horas a 60ºC/85% de RH (Ejemplo 1); 24 horas a
60ºC en seco (Ejemplo comparativo 1A); 72 horas a 60ºC en seco
(Ejemplo comparativo 1B); y a 60ºC con un 85% de RH durante 24 horas
(Ejemplo comparativo 1C)).
Ejemplo comparativo
2
En el Ejemplo 2, se prepararon perlas de
hidromorfona HCl según el Ejemplo 1 para determinar si la disolución
inicial estabilizada conseguida después del curado a 60ºC/85% de RH
se podría conseguir de forma alternativa mediante un periodo de
secado más prolongado sin humedad. Después del recubrimiento con
Aquacoat®, a las perlas se les aplica otro recubrimiento adicional
de Opadry® Y-5-1442, rosa claro. El
producto recubierto tenía la composición expuesta a continuación en
la Tabla 12:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 80,57% | 84,2 mg |
| Aquacoat® ECD 30 | 12,06% | 12,6 mg |
| Citrato de trietilo | 2,39% | 2,5 mg |
| Opadry® rosa claro (recubrimiento adicional) | 4,98% | 5,2 mg |
| \overline{100.00%} | \overline{99.3 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación las perlas de hidromorfona HCl
recubiertas con Aquacoat® se curaron en un horno seco a 60ºC, y se
almacenaron a 60ºC con calor seco. Las perlas curadas se colocaron
en cápsulas abiertas de gelatina que contenían la cantidad
especificada de perlas curadas (aproximadamente 8 mg de hidromorfona
HCl), y a continuación se realizaron unos estudios de la disolución
según se expone en el Ejemplo 1 sobre tres muestras en los
siguientes instantes de tiempo: inicial, 1 día, 2 días, 7 días, y 21
días para determinar la estabilidad del perfil de disolución. Se
realizaron unos estudios de la disolución sobre las tres muestras
según se ha detallado anteriormente. Los resultados principales se
exponen a continuación en la Tabla 13:
| Disolución (Tiempo) | ||||||||
| Tiempo | Peso | Horas | ||||||
| (Días) | (mg) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 196,7 | 15,6 | 43,8 | 68,7 | 89,9 | 101,0 | 109,2 | 113,8 |
| 1 | 196,3 | 3,7 | 37,5 | 63,5 | 84,9 | 97,5 | 107,2 | 112,3 |
| 2 | 196,3 | 4,8 | 37,0 | 62,9 | 84,8 | 95,1 | 104,7 | 111,8 |
| 7 | 197,3 | 13,5 | 37,8 | 63,3 | 84,9 | 98,8 | 108,6 | 115,9 |
| 21 | 197,3 | 17,4 | 36,5 | 58,4 | 77,9 | 88,9 | 98,2 | 103,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los resultados expuestos
anteriormente en la Tabla 13, es evidente que no se produjo una
ralentización profunda de la velocidad de liberación de las muestras
del Ejemplo 2, en comparación con la condición de alta
temperatura/humedad elevada del Ejemplo 1. Esta ralentización
profunda es evidente cuando se compara, por ejemplo, la disolución
inicial del medicamento en las Tablas 3 a 8 (Ejemplo 1) con respecto
a la disolución inicial del medicamento en la Tabla 13 (Ejemplo 2)
(por ejemplo, el 0% con respecto al 15,6% de liberación después de
una hora; el 4,6% con respecto al 43,8% liberado después de dos
horas; el 29,5% con respecto al 68,7% liberado después de cuatro
horas; etcétera). No obstante, la velocidad de liberación para el
medicamento en el Ejemplo 2 se ralentizaría finalmente hasta una
velocidad más similar al Ejemplo 1 después de una exposición a
condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. En otras
palabras, no se alcanzó un punto final en el que el perfil de
disolución coincide con el nivel básico del Ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
3
En el Ejemplo 3, se realizó otro intento para
estabilizar perlas de hidromorfona HCl recubiertas con Aquacoat®
utilizando la premisa de que la temperatura alta no es suficiente
para garantizar una coalescencia completa de la película de
etilcelulosa. La FMC recomienda que el tiempo normal de mezcla (y
unión) del plastificante y el Aquacoat® sea de 30 minutos. En el
Ejemplo 3, el tiempo de contacto del plastificante (citrato de
trietilo) con la dispersión del polímero de etilcelulosa (Aquacoat®)
aumentó hasta 24 horas.
Las perlas recubiertas se prepararon según el
Ejemplo 1 y a continuación se situaron en un vial de vidrio ámbar de
30 cc y se curaron en un horno seco a 60ºC. A continuación se
realizaron estudios de la disolución sobre tres muestras en los
siguientes instantes de tiempo: 1 día, 2 días, 7 días y 11 días. Los
resultados principales se exponen a continuación en la Tabla 14:
\vskip1.000000\baselineskip
| Disolución (Tiempo) | ||||||||
| Tiempo | Peso | Horas | ||||||
| (Días) | (mg) | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| 1 | 210,7 | 27,7 | 53,3 | 77,3 | 95,7 | 103,4 | 108,2 | 110,4 |
| 2 | 209,7 | 25,9 | 50,3 | 74,3 | 94,2 | 101,9 | 106,4 | 110,2 |
| 7 | 209,7 | 24,8 | 48,3 | 73,1 | 95,2 | 102,7 | 108,5 | 112,6 |
| 11 | 210,3 | 24,0 | 45,4 | 70,5 | 94,9 | 103,9 | 113,3 | 115,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los resultados expuestos
anteriormente en la Tabla 14, es evidente que no se produjo una
ralentización profunda de la velocidad de liberación de las muestras
del Ejemplo 3, en comparación con las velocidades de liberación
tanto inicialmente como en las condiciones de alta
temperatura/humedad elevada del Ejemplo 1. En otras palabras, no se
alcanzó un punto final en el que el perfil de disolución bajara
hasta el nivel básico del Ejemplo 1. Esta ralentización profunda de
la velocidad de liberación es evidente cuando se compara, por
ejemplo, la disolución inicial del medicamento en las Tablas 3 a 8
(Ejemplo 1) con respecto a la disolución del medicamento después de
un almacenamiento de un día (por ejemplo, el 0% con respecto al
27,7% de liberación después de una hora; el 4,6% con respecto al
53,3% después de dos horas; el 29,5% con respecto al 77,3% después
de cuatro horas; etcétera).
\newpage
Ejemplo comparativo
4
Se prepararon perlas de hidromorfona disolviendo
hidromorfona HCl en agua, añadiendo Opadry®, y mezclando durante
aproximadamente 1 hora, y a continuación pulverizando sobre perlas
de 18/20 non pareil a través de un inserto Wurster. A continuación,
a las perlas recubiertas resultantes se les aplicó un recubrimiento
adicional con Opadry® Y-5-1442 rosa
claro (15% peso/peso). A continuación a las perlas se les aplicó un
recubrimiento adicional con una dispersión acuosa de Aquacoat® hasta
obtener un aumento de peso del 15% según la siguiente Tabla 15:
| Ingrediente | % (peso) | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 84,7 | 80,0 mg |
| Aquacoat® CD 30 | 12,7 | 12,0 mg |
| Citroflex® 2A (Citrato de trietilo) | 2,5 | 2,4 mg |
| \overline{99.9} | \overline{94.4 \ mg} |
Después de aplicar la resina a las perlas, las
perlas se curaron en un lecho fluido durante aproximadamente 2 horas
a 60ºC, según se sugiere en la literatura y según recomienda la FMC,
ya que está por encima de la Tg para el Aquacoat® plastificado con
citrato de trietilo con un 20% de nivel de sólido.
A continuación las perlas curadas se almacenaron
a temperatura ambiente, realizándose los estudios de la disolución
inicialmente y a los 3 meses. Las muestras se almacenaron también a
37ºC/80% de RH. Los resultados principales se proporcionan en la
Tabla 16:
| Horas | ||||||||
| Tiempo | Peso medio | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 283,2 | 30,4 | 44 | 70,2 | 89,1 | 97,0 | 101,3 | 102,1 |
| 3 meses | 282,3 | 36,2 | 57,8 | 76,9 | 89,0 | 93,4 | 96,6 | 98,5 |
| 37^{o}C/80% RH | ||||||||
| 1 mes | 288,4 | 0,5 | 26,7 | 50,5 | 69,6 | 80,7 | 90,7 | 97,0 |
| 2 meses | 287,3 | 0,6 | 25,1 | 50,7 | 70,3 | 81,6 | 92,2 | 98,8 |
| 3 meses | 293,7 | 1,2 | 23,7 | 48,6 | 65,6 | 74,5 | 80,2 | 83,5 |
A partir de los resultados proporcionados
anteriormente en la Tabla 16, se puede observar que el perfil de
disolución de las muestras almacenadas a temperatura ambiente era
aceptable. No obstante, la disolución de las muestras se ralentizó
drásticamente cuando se almacenaron a 37ºC/80% de RH. La extensión
de la banda para este ejemplo era inaceptablemente amplia en, por
ejemplo, el punto de disolución de una hora (almacenamiento a
37ºC/80% de RH), así como en muchos otros puntos.
Las muestras del lote del Ejemplo 4 se volvieron
a envasar, se almacenaron y seguidamente se sometieron a calor en
unas condiciones en seco a 37ºC y con humedad (37ºC/80% de RH). Los
resultados de la disolución se proporcionan a continuación en la
Tabla 17:
| Horas | ||||||||
| Tiempo | Peso medio | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 283,2 | 30,4 | 49,0 | 70,3 | 89,1 | 97,0 | 101,3 | 102,1 |
| 37^{o}C seco | ||||||||
| 2 sem | 283,2 | 25,0 | 44,4 | 65,0 | 84,5 | 92,9 | 100,7 | 104,4 |
| 4 sem | 280,7 | 21,5 | 28,0 | 63,5 | 84,3 | 95,6 | - | - |
| 37^{o}C/80% RH | ||||||||
| 2 sem | 283,2 | 16,6 | 39,1 | 60,5 | 80,1 | 89,8 | 99,8 | 103,4 |
| 4 sem | 281,3 | 4,6 | 26,6 | 53,7 | 71,4 | 82,1 | - | - |
A partir de los resultados expuestos
anteriormente, es evidente que en condiciones en seco a 37ºC, la
disolución del Ejemplo 4 no llegó al mismo punto final que a
37ºC/80% de RH. De este modo, para completar el curado se requirió
la combinación tanto de humedad como de calor.
Ejemplos comparativos 5 a
7
Para probar la eficacia del curado a alta
temperatura (60ºC) y humedad elevada como un proceso eficaz de
estabilización de las películas de liberación controlada de
etilcelulosa plastificada, los Ejemplos 5 a 7 se fabricaron con
diferentes niveles de carga de Aquacoat®.
En cada uno de los Ejemplos 5 a 7, se formaron
perlas de hidromorfona según el Ejemplo 1. Seguidamente, a los
Ejemplos 5 a 7 se les aplicaron respectivamente recubrimientos
adicionales del 5% peso/peso, el 10% peso/peso, y el 15% peso/peso,
según las fórmulas expuestas en las Tablas 18 a 20:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 84,2% | 84,20 mg |
| Aquacoat® ECD 30 | 4,7% | 4,20 mg |
| Citrato de trietilo | 0,9% | 0,84 mg |
| \overline{100.0%} | \overline{89.24 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 89,3% | 84,2 mg |
| Aquacoat® ECD 30 | 8,9% | 8,4 mg |
| Citrato de trietilo | 1,8% | 1,7 mg |
| \overline{100.0%} | \overline{94.3 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 84,8% | 84,2 mg |
| Aquacoat® ECD 30 | 12,7% | 12,6 mg |
| Citrato de trietilo | 0,9% | 2,5 mg |
| \overline{100.0%} | \overline{99.3 \ mg} |
La totalidad de los tres lotes se curaron en
desecadores cargados con agua en un horno a 60ºC. Estos lotes se
situaron sobre unas bandejas tamizadoras en estos desecadores
después de aplicar la película de Aquacoat® a la perla de
hidromorfona HCl con el recubrimiento adicional de HPMC. A
continuación los desecadores que contenían las perlas recubiertas
con Aquacoat® se colocaron en un horno a 60ºC durante 72 horas.
Seguidamente, los lotes se retiraron de los hornos. Las perlas
aparecieron húmedas y por ello se secaron en un secador de lecho
fluidizado de línea laboratorio durante una hora. A continuación se
les aplicó un recubrimiento adicional con un 5% peso/peso de Opadry®
Y-5-1442 rosa claro en un inserto
Wurster.
Los estudios de estabilidad sobre los Ejemplos 5
a 7 muestran que las disoluciones iniciales son iguales a las
disoluciones realizadas sobre las muestras situadas en las
condiciones de 37ºC/80% de RH. Los resultados se proporcionan a
continuación en las Tablas 21 a 23:
| Horas | ||||||||
| Tiempo | Peso medio | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 190 | 39,8 | 57,4 | 73,0 | 88,0 | 93,8 | 98,0 | 95,6 |
| 28 | 191 | 33,4 | 54,6 | 71,9 | 84,2 | 89,8 | 94,6 | 96,4 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Horas | ||||||||
| Tiempo | Peso medio | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 200,3 | 7,5 | 27,9 | 48,5 | 68,1 | 76,2 | 90,3 | 88,9 |
| 28 | 210 | 9,9 | 32,4 | 52,6 | 67,8 | 77,9 | 85,9 | 90,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Horas | ||||||||
| Tiempo | Peso medio | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 210 | 5,4 | 13,9 | 38,0 | 57,8 | 68,4 | 78,6 | 81,3 |
| 28 | 207,3 | 9,5 | 23,8 | 43,4 | 58,8 | 67,8 | 77,0 | 81,3 |
Ejemplo comparativo
8
En el Ejemplo 8, se prepararon perlas de
hidromorfona con un recubrimiento adicional del 10% del Aquacoat®
según el Ejemplo 6. Las perlas de hidromorfona del Ejemplo 8 tienen
la siguiente fórmula expuesta a continuación en la Tabla 24:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Porcentaje | Cant./Unidad |
| Perlas de hidromorfona | 89,3% | 84,2 mg |
| Aquacoat® ECD 30 | 8,9% | 8,4 mg |
| Citrato de trietilo | 1,8% | 1,7 mg |
| \overline{100.0%} | \overline{94.3 \ mg} |
Para probar la eficacia del curado con una
humedad relativa menor en comparación con el Ejemplo 6, las perlas
anteriores se curaron durante 72 horas a 37ºC con un 60% de humedad
relativa (en lugar del 85% de RH). Se obtuvieron unos resultados
iniciales similares para el Ejemplo 8 en comparación con el Ejemplo
6, indicando de este modo que la etapa de curado se puede completar
también con una humedad relativa menor. Los resultados se exponen a
continuación en la Tabla 25:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h | 18 h | 24 h |
| Ej. 6 | 7,5 | 27,9 | 48,5 | 68,1 | 76,2 | 90,3 | 88,9 |
| Ej. 8 | 1,1 | 18,9 | 45,0 | 65,0 | 76,0 | 85,8 | 91,5 |
Ejemplos comparativos 9 y
10
Se prepararon perlas de hidromorfona HCl
pulverizando una suspensión de hidromorfona HCl y Opadry®
Y-5-1442 rosa claro (20% peso/peso)
sobre 18/20 perlas non pareil, según el método expuesto en el
Ejemplo 1. A continuación estas perlas se recubrieron
adicionalmente con Opadry® Y-5-1442
rosa claro (15% peso/peso). A continuación estas perlas se
recubrieron adicionalmente con el Surelease® a un nivel de un
aumento de peso del 10%. La fórmula de la perla recubierta se expone
en la Tabla 26:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | mg/dosis | Porcentaje |
| Hidromorfona HCl | 4,0 mg | 4,32% |
| Perlas non pareil 18/20 | 74,0 mg | 79,91% |
| Opadry rosa claro | 6,2 mg | 6,70% |
| Surelease | 8,4 mg | 9,07% |
| \overline{92.6 \ mg} | \overline{100.00%} |
A continuación el lote se dividió en dos partes.
El Ejemplo 9 se curó a 60ºC/85% de RH durante 3 días (72 horas), y a
continuación se secó en un secador de lecho fluidizado durante 30
minutos a 60ºC para secar el exceso de humedad. A continuación a
estas perlas se les aplicó un recubrimiento adicional con un 5% de
Opadry rosa claro. El Ejemplo 10 se dejó sin curar.
A continuación unas cápsulas de gelatina dura se
llenaron con ambos Ejemplos 9 y 10 con un valor de 4 mg de
hidromorfona por cápsula y se almacenaron durante 3 meses a
37ºC/100% de RH. Se realizaron unos estudios de la disolución (en
conformidad con el método expuesto para el Ejemplo 1) inicialmente
para ambos Ejemplos 9 y 10 y nuevamente después de un almacenamiento
de 3 meses a 37ºC/100% de RH. Los resultados se exponen a
continuación en las Tablas 27 y 28:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Inicial | 3 meses a 37^{o}C/100% RH |
| 1 | 4,7 | 6,5 |
| 4 | 42,3 | 56,0 |
| 8 | 64,9 | 75,0 |
| 12 | 77,2 | 83,19 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Inicial | 3 meses a 37^{o}C/100% RH |
| 1 | 1,6 | 4,5 |
| 4 | 12,0 | 61,9 |
| 8 | 47,8 | 79,0 |
| 12 | 66,7 | 87,7 |
Los resultados indican que, a pesar de las
diferencias esperadas en las velocidades iniciales de liberación
provocadas por la utilización de una dispersión acuosa diferente de
etilcelulosa (Surelease® en comparación Aquacoat®), la etapa de
curado según se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 9 seguía
estabilizando significativamente el producto en comparación con el
producto no curado del Ejemplo 10. La velocidad de liberación
controlada relativamente más rápida de los Ejemplos que utilizan el
Aquacoat® en comparación con el Surelease® puede ser debida al grado
menor de plastificación durante la preparación de la formulación de
recubrimiento. No obstante, los productos que utilizan cualquiera de
los dos recubrimientos se pueden modificar para obtener unos
resultados satisfactorios.
\newpage
Ejemplo comparativo
11
El siguiente ejemplo ilustra la estabilización de
perlas de morfina según la presente invención.
Una suspensión de sulfato de morfina y HPMC
(Opadry® Clear Y-5-7095) se aplicó
sobre perlas de malla 18/20 non pareil en un granulador de lecho
fluidizado con un inserto Wurster, a 60ºC. A continuación una
suspensión de color púrpura de HPMC (Opadry® lavender
YS-1-4729) se aplicó como un
recubrimiento adicional a la misma temperatura. A continuación a las
perlas se les aplicó un recubrimiento adicional hasta obtener un
aumento de peso del 5% con Aquacoat® y citrato de trietilo como
plastificante con una entrada de 60ºC. Seguidamente las perlas se
curaron en un horno a 60ºC/100% de humedad relativa durante tres
días. A continuación las perlas se secaron en el granulador de lecho
fluidizado a 60ºC, y seguidamente se aplicó un recubrimiento
adicional de HPMC con un color púrpura utilizando el inserto
Wurster.
A continuación unas cápsulas de gelatina dura se
llenaron con las perlas con un valor de 30 mg de sulfato de morfina
por cápsula. De este modo, la fórmula final, expuesta en la Tabla
29, resulta:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | mg/cápsula | Porcentaje |
| Sulfato de morfina 5H_{2}O | 30,0 | 8,51% |
| Perlas non pareil 18/20 | 255,0 | 72,36% |
| Opadry® Clear Y-5-7095 | 15,0 | 4,26% |
| Opadry® Lavender YS-1-4729 | 15,8 | 4,48% |
| Aquacoat® ECD 30 (sólidos) | 15,8 | 4,48% |
| Citrato de trietilo | 3,2 | 0,91% |
| Opadry Lavender Y-S-1-4729 | 17,6 | 4,99% |
| \overline{352.4} | \overline{100.00%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó una disolución inicial de las cápsulas
utilizando el método de las paletas (paddle method) USP a 100 rpm en
900 ml de agua, y otra vez después de un almacenamiento a 37ºC/100%
de humedad relativa, y a 60ºC en seco durante un mes. Se observó que
se producía un producto estable. Los resultados se exponen en la
Tabla 30:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | 37ºC/100% RH | 60ºC | |
| Horas | Inicial | Después de 1 mes | Después de 1 mes |
| 1 | 15,7 | 16,6 | 15,3 |
| 4 | 53,0 | 51,4 | 54,9 |
| 8 | 84,4 | 83,3 | 90,4 |
| 12 | 96,5 | 94,4 | 96,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
12
Se realizó un segundo experimento con morfina
según se describe en el Ejemplo 11; no obstante, la capa retardante
de Aquacoat® se aplicó hasta obtener un aumento de peso del 15% para
desarrollar un producto de morfina de liberación más lenta. La
formulación final se expone en la Tabla 31:
| Ingrediente | mg/cápsula | Porcentaje |
| Sulfato de morfina 5H_{2}O | 30,0 | 7,65% |
| Perlas non pareil 18/20 | 255,0 | 65,00% |
| Opadry® Clear Y-5-7095 | 15,0 | 3,82% |
| Opadry® Lavender YS-1-4729 | 15,8 | 4,03% |
| Aquacoat® ECD 30 (sólidos) | 47,4 | 12,08% |
| Citrato de trietilo | 9,5 | 2,42% |
| Opadry® Lavender Y-S-1-4729 | 19,6 | 5,00% |
| \overline{392.3} | \overline{100.00%} |
Se realizó una disolución inicial de las cápsulas
de sulfato de morfina de 30 mg según se describe en el Ejemplo 10 y
otra vez después de un almacenamiento a 37ºC/100% de humedad
relativa y 60ºC en seco durante un mes. Nuevamente se observó que se
producía un producto estable. Los resultados se exponen a
continuación en la Tabla 32:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | 37ºC/100% RH | 60ºC | |
| Horas | Inicial | Después de 1 mes | Después de 1 mes |
| 1 | 0 | 3,1 | 0 |
| 4 | 18,1 | 19,4 | 17,8 |
| 8 | 49,2 | 49,4 | 45,7 |
| 12 | 66,3 | 68,2 | 65,9 |
Ejemplos comparativos 13 y
14
En el Ejemplo 13, se demuestra la aplicabilidad
de otro medicamento, teofilina, que tiene unas propiedades físicas
muy diferentes en comparación con la hidromorfona.
En primer lugar se mezclaron juntos teofilina
hidratada y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de alta
cizalladura, a continuación se tamizaron utilizando un tamiz de
chorro de aire para mejorar la fluidez. Utilizando un granulador de
lecho fluidizado equipado con un procesador de rotor, a unas esferas
de azúcar se les aplicó una capa de la mezcla de teofilina/dióxido
de silicio coloidal haciendo uso de una disolución de PVP
(C-90). La aplicación de la capa continuó hasta que
se obtuvo una carga aproximada del 78%.
La fórmula de las perlas de teofilina de 400 mg
cuando se introducen en las cápsulas se expone en la Tabla 33 de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| mg/cápsulas de unidad | |
| Teofilina hidratada (equivalente a 400 mg de teofilina anhidra) | 440,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,4 |
| Esferas de azúcar de malla 30/35 | 110,0 |
| PVP (C-30) | 13,5 |
| \overline{563.9} |
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación a estas esferas se les aplicó un
recubrimiento adicional con un retardante de Aquacoat® ECD 30
plastificado con dibutilsebecato hasta obtener un aumento de peso
del 5% en la columna Wurster en un granulador de lecho fluidizado.
Una parte de las esferas no se curó, y otra parte se almacenó a 60ºC
y un 100% de humedad relativa durante 72 horas. Se obtuvieron los
siguientes resultados expuestos en la Tabla 34:
| Horas | |||||||
| Tiempo | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial (no curado) | 9,0 | 92,8 | 94,6 | 95,4 | 97,8 | 98,0 | 100,0 |
| 72 horas a | |||||||
| 60ºC/100% RH | 3,2 | 5,3 | 7,0 | 7,9 | 11,0 | 14,1 | 35,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de lo anterior, se determinó que las
esferoides de teofilina recubiertas con Aquacoat® tampoco son
estables y es necesario curarlas. Después de un almacenamiento
durante 72 horas a 60ºC y un 100% de humedad relativa, se produjo
una caída drástica de la velocidad de disolución; no obstante, en
algunos casos, dichas condiciones pueden representar unas
condiciones "ideales" de curado para formar un producto
estable. A la vista de este objetivo, los datos de la disolución
después de 72 horas a 60ºC/100% de RH proporcionan un perfil de
disolución demasiado lento para la teofilina.
De este modo, se preparó el Ejemplo 14 para
intentar mejorar el perfil de disolución de la formulación a través
de la incorporación de esta etapa nueva de curado, y se modificó el
recubrimiento para aumentar la velocidad de disolución hasta el 100%
de teofilina disuelta en 12 horas.
El Ejemplo 14 se preparó de la siguiente manera.
Se realizaron unas perlas con una capa de polvo de teofilina según
se describe en el Ejemplo 13 y a continuación se les aplicó un
recubrimiento adicional con un retardante de Aquacoat® ECD 30
plastificado, el cual, y para este ejemplo, incluía un 10% de HPMC
(hidroxipropilmetilcelulosa). Esto se llevó a cabo de manera que la
liberación de teofilina fuera más rápida que el Ejemplo 13. La
inclusión de HPMC para acelerar la disolución es conocida en la
técnica anterior. Además la capa retardante se recubrió hasta
obtener un aumento de peso del 6% en la columna Wurster del
granulador de lecho fluidizado.
A continuación las perlas recubiertas se curaron
durante 72 horas a 60ºC/100% de humedad relativa. Se realizó un
estudio de la disolución inicialmente y una vez más después de que
las perlas estuvieran almacenadas a 37ºC/80% de humedad relativa
durante tres meses. Se observó que la estabilidad de la disolución
de la teofilina de la formulación del Ejemplo 14 mejoró
drásticamente en comparación con el Ejemplo 13. Se observó además
que incluyendo HPMC en la capa retardante en las proporciones de
Aquacoat® ECD 30 (sólidos):HPMC de 9:1, con un recubrimiento hasta
obtener un aumento de peso del 6%, la velocidad de disolución de la
formulación aumentaba hasta el 100% de teofilina disuelta en 12
horas. Los resultados se exponen de forma detallada a continuación
en la Tabla 35:
\vskip1.000000\baselineskip
| Horas | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | |
| Inicial curado | 17 | 38 | 68 | 97 | 100 | |
| Almacenaje a 37ºC/80% RH durante 3 meses | 13 | 31 | 60 | 94 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos 15 a
17
Los Ejemplos 15 a 17 se prepararon de la
siguiente manera:
1. Carga del medicamento. Se prepararon
unas perlas de hidromorfona disolviendo hidromorfona HCl en agua,
añadiendo Opadry Y-5-1442, rosa
claro (un producto disponible comercialmente en Colorcon, West
Point, PA, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol y laca
de aluminio D&C Rojo Nº 30) y mezclando durante aproximadamente
1 hora para obtener una suspensión del 20% peso/peso. A continuación
esta suspensión se pulverizó sobre perlas de malla 18/20 non pareil
utilizando un inserto Wurster.
2. Primer recubrimiento adicional. A
continuación a las perlas de hidromorfona cargadas se les aplicó un
recubrimiento adicional con un aumento del 5% peso/peso de Opadry
Rosa Claro utilizando un inserto Wurster. Este recubrimiento
adicional se aplicó como un recubrimiento protector y proporciona
perlas de hidromorfona de liberación inmediata. Ver la Tabla 36 a
continuación:
| Etapa de procesado | Ingrediente | % | \hskip0.8cm mg por unidad | |
| Cargado del medicamento | Hidromorfona HCl | 4,7 | 4,0 | |
| Non pareil 18/20 | 87,9 | 74,0 | ||
| Opadry rosa claro | 2,4 | 2,0 | ||
| Primer recubrimiento | Opadry rosa claro | 5,0 | 4,2 | |
| Total | \overline{100.0} | \overline{84.2} | mg |
3. Recubrimiento retardante. A
continuación, después del primer recubrimiento adicional, las perlas
de hidromorfona se recubrieron con un recubrimiento retardante de
Aquacoat ECD 30 y Citrato de Trietilo (un plastificante) hasta
obtener un aumento de peso del 5%, el 10% y el 15% (basándose en el
peso en seco del Aquacoat). Para aplicar las suspensiones de
recubrimiento se utilizó un inserto Wurster.
4. Curado. Después de la aplicación del
recubrimiento retardante, las perlas se colocaron en un horno a 60ºC
que contenía una bandeja de agua para mantener aproximadamente un
nivel del 100% de humedad relativa. La totalidad de los tres lotes
se dejaron curar durante 72 horas.
5. Segundo recubrimiento adicional. Las
perlas curadas se retiraron del horno húmedo, y se secaron en un
secador de lecho fluidizado durante aproximadamente una hora. A
continuación a las perlas curadas secadas se les aplicó un
recubrimiento adicional con un aumento del 5% peso/peso de Opadry
Rosa Claro utilizando un inserto Wurster. Este recubrimiento
adicional se aplicó como un recubrimiento protector. Las
formulaciones finales para las perlas que tienen los recubrimientos
de Aquacoat del 5%, el 10% y el 15% se exponen a continuación,
respectivamente, en las Tablas 37, 38 y 39:
| Etapa de procesado | Ingrediente | % | \hskip0.8cm mg por unidad | |
| Cargado del medicamento | Hidromorfona HCl | 4,2 | 4,0 | |
| Non pareil 18/20 | 78,8 | 74,0 | ||
| Opadry rosa claro | 2,1 | 2,0 | ||
| Primer recubrimiento | Opadry rosa claro | 4,5 | 4,2 | |
| Recubrimiento retardante Aquacoat | ||||
| ECD 30 (p. seco) | 4,5 | 4,2 | ||
| Citrato de trietilo | 0,9 | 0,8 | ||
| Segundo recubrimiento | Opadry rosa claro | 5,0 | 4,7 | |
| Total | \overline{100.0} | \overline{93.9} | mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Etapa de procesado | Ingrediente | % | \hskip0.8cm mg por unidad | |
| Cargado del medicamento | Hidromorfona HCl | 4,0 | 4,0 | |
| Non pareil 18/20 | 74,5 | 74,0 | ||
| Opadry rosa claro | 2,0 | 2,0 | ||
| Primer recubrimiento | Opadry rosa claro | 4,2 | 4,2 | |
| Recubrimiento retardante Aquacoat | ||||
| ECD 30 (p. seco) | 8,5 | 8,4 | ||
| Citrato de trietilo | 1,7 | 1,7 | ||
| Segundo recubrimiento | Opadry rosa claro | 5,1 | 5,0 | |
| Total | \overline{100.0} | \overline{99.3} | mg |
| Etapa de procesado | Ingrediente | % | \hskip0.8cm mg por unidad | |
| Cargado del medicamento | Hidromorfona HCl | 3,8 | 4,0 | |
| Non pareil 18/20 | 70,8 | 74,0 | ||
| Opadry rosa claro | 1,9 | 2,0 | ||
| Primer recubrimiento | Opadry rosa claro | 4,0 | 4,2 | |
| Recubrimiento retardante Aquacoat | ||||
| ECD 30 (p. seco) | 12,1 | 12,6 | ||
| Citrato de trietilo | 2,4 | 2,5 | ||
| Segundo recubrimiento | Opadry rosa claro | 5,0 | 5,2 | |
| Total | \overline{100.0} | \overline{104.5} | mg |
6. Encapsulado. A continuación unas
cápsulas de gelatina dura se llenaron con las perlas de hidromorfona
hasta un total de 8 mg de Hidromorfona HCl por cápsula utilizando
las siguientes combinaciones:
Ejemplo
15
Todas las perlas tienen un 5% de recubrimiento de
Aquacoat;
Ejemplo
16
El 75% de las perlas tienen un 10% de
recubrimiento de Aquacoat y el 25% son perlas de liberación
inmediata;
Ejemplo
17
El 75% de las perlas tienen un 15% de
recubrimiento de Aquacoat y el 25% son perlas de liberación
inmediata.
Se realizaron estudios de la disolución sobre las
perlas de hidromorfona recubiertas con Aquacoat de los Ejemplos 15 a
17 tanto inicialmente como después de 28 días. Los resultados se
exponen en las Tablas 40 a 42 a continuación:
| Horas | |||||||
| Tiempo | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 33,8 | 54,6 | 71,2 | 85,7 | 92,9 | 97,3 | 99,9 |
| 28 días | 34,0 | 53,1 | 70,8 | 86,1 | 93,1 | 98,2 | 100,7 |
| Horas | |||||||
| Tiempo | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 31,6 | 43,4 | 59,2 | 72,3 | 79,2 | 85,7 | 90,3 |
| 28 días | 32,3 | 43,7 | 59,2 | 72,6 | 80,7 | 86,8 | 91,5 |
| Horas | |||||||
| Tiempo | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 29,3 | 37,2 | 52,1 | 66,4 | 73,9 | 80,4 | 85,4 |
| 28 días | 31,1 | 37,0 | 51,4 | 66,0 | 73,7 | 81,3 | 86,2 |
Los estudios de estabilidad de las perlas de
hidromorfona recubiertas con Aquacoat de los Ejemplos 15 a 17, según
se ha expuesto anteriormente, muestran que las disoluciones
iniciales son iguales a las disoluciones realizadas sobre las
muestras situadas en las condiciones de 37ºC/80% de RH.
Ejemplos comparativos 18 a
20
En los Ejemplos 18 a 20, se realizó un estudio
cruzado aleatorizado de 6 vías de una única dosis (periodo de lavado
de una semana) en 12 pacientes y se comparó con los resultados
obtenidos con una dosis equivalente de una preparación de liberación
inmediata. Se tomaron muestras de sangre inicialmente, 0,25, 0,5,
0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36 y 48
horas después de la administración para determinar los niveles
plasmáticos. El Ejemplo comparativo 18A es 8 mg de una formulación
de liberación controlada de hidromorfona (dos pastillas de Dilaudid®
de 4 mg, disponible comercialmente en Knoll). El Ejemplo 18 es una
dosis de 8 mg de las perlas de hidromorfona encapsuladas del Ejemplo
15. El Ejemplo 19 es una dosis de 8 mg de las perlas de hidromorfona
encapsuladas del Ejemplo 16. El Ejemplo 20 es una dosis de 8 mg de
las perlas de hidromorfona encapsuladas del Ejemplo 17.
Los resultados obtenidos para el Ejemplo
comparativo 18A se exponen en la Figura 7. Los resultados obtenidos
para el Ejemplo 18 se exponen en la Figura 8. Los resultados
obtenidos para el Ejemplo 19 se exponen en la Figura 9. Los
resultados obtenidos para el Ejemplo 20 se exponen en la Figura 10.
Además los resultados correspondientes a los Ejemplos 18 a 20 se
exponen a continuación en la Tabla 43, que proporciona datos
referentes al área debajo de la curva (biodisponibilidad), la
concentración plasmática de pico (C_{max}), y el momento de
alcanzar la concentración plasmática de pico (t_{max}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto | AUC | Cmax | Tmax |
| Ejemplo comparativo 18A | |||
| 2 Pastillas de Dilaudid | 12427 | 3013 | 1,10 |
| Ejemplo 18 | 6718 | 1070 | 2,58 |
| Ejemplo 19 | 9933 | 1265 | 2,39 |
| Ejemplo 20 | 8695 | 1138 | 0,88 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que el Dilaudid es eficaz durante
aproximadamente 6 horas. Los niveles sanguíneos para 8 mg de
Dilaudid a las 6 horas eran aproximadamente de 300 pg/ml de
hidromorfona. Por esta razón, una concentración circulante de
aproximadamente 300 pg/ml debería ser una concentración analgésica
eficaz en la sangre.
Los resultados obtenidos para el Ejemplo 19
mostraron que en la 12ª hora después de la administración, los
niveles sanguíneos de hidromorfona estaban por encima de los 500
pg/ml de hidromorfona, y en la 24ª hora después de la
administración, los niveles sanguíneos estaban claramente por encima
de los 300 pg/ml. De este modo, se considera que este producto es
adecuado para una administración de una vez por día.
Por otro lado, el Ejemplo 20 proporcionó unos
niveles por encima de los 300 pg/ml en la 12ª hora después de la
administración, con niveles de aproximadamente 250 pg/ml en la 24ª
hora después de la administración. De este modo, se considera que
este producto es adecuado para una administración de dos veces por
día, y posiblemente adecuado para una administración de una vez por
día.
En el Ejemplo 21, se prepararon de la siguiente
manera unas perlas de liberación controlada de sulfato de morfina
con un 5% de peso/peso de liberación controlada de la cual el 7% del
recubrimiento incluye HPMC como formador de poros.
En primer lugar, se fabrica un producto de perla
inicial utilizando una técnica de procesado por rotor. La fórmula
básica de la perla de sulfato de morfina a la cual se aplica el
recubrimiento de liberación controlada se expone a continuación en
la Tabla 44:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente \hskip10cm \+ Cant./Unidad \cr
\+\cr Polvo de sulfato de morfina \+ 30 mg\cr Lactosa hidratada
impalpable \+ 42,5 mg\cr PVP \+ 2,5 mg\cr Perlas de azúcar 18/20
\+ 125 mg\cr Agua purificada \+ qs\cr Opadry Rojo
YS-1-1841 \+ 10,5 mg\cr Total
\+ \overline{210.5 \
mg} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
El recubrimiento de liberación controlada se
fabrica de la siguiente manera. El formador de poros Methocel E5
Premium (HPMC) se dispersa y disuelve en la suficiente agua
purificada para producir una disolución del 2% peso/peso.
Una dispersión de Aquacoat se plastifica con
citrato de trietilo durante aproximadamente 30 minutos. Después de
30 minutos la dispersión de HPMC se mezcla en la dispersión de
Aquacoat plastificado, y se combina adicionalmente de 15 a 30
minutos. En el Inserto Uniglatt Wurster equipado con una tobera de
fluido de 1,2 mm se introduce una carga de las perlas de sulfato de
morfina. A continuación las perlas se recubren con una película con
la dispersión de Aquacoat/HPMC (en una relación de 93:7) hasta
obtener un aumento de peso del 5%.
La fórmula del recubrimiento de liberación
controlada utilizado en el Ejemplo 21 se expone a continuación en la
Tabla 45:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente \hskip10cm \+ Cant./Unidad \cr
\+\cr Perlas base de sulfato de morfina \+ 210,5 mg\cr Aquacoat
ECD 30 (sólidos) \+ 9,8 mg\cr Methocel E5 Premium \+ 0,7 mg\cr
Citrato de trietilo \+ 2,1 mg\cr Agua purificada \+ qs\cr Opadry
Rojo YS - 1 - 1841 \+ 11,7 mg\cr
Agua purificada \+ qs\cr Total \+ \overline{234.8 \
mg} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Después de completar el proceso de recubrimiento
de liberación controlada, las perlas recubiertas se descargan desde
el Inserto Wurster en una bandeja de curado y se curan en una cámara
de temperatura/humedad a 60ºC/80% de RH durante 72 horas. Al
completar esta etapa de curado, las perlas se secan hasta un LOD del
4% o menor y se les proporciona un recubrimiento adicional final de
Opadry Rojo YS-1-1841 (solución del
15% peso/peso) utilizando el Inserto Uniglatt Wurster. A
continuación unas cápsulas de gelatina dura se llenan con las perlas
utilizando una máquina de llenado de cápsulas para obtener el
producto acabado.
A continuación el producto acabado se somete a
una prueba de disolución a través del Aparato II USP (método de las
paletas), 100 rpm, 37ºC, 700 ml de fluido gástrico simulado (sin
encimas) durante una hora, y a continuación en 900 ml de fluido
gástrico simulado (sin encimas) después de la primera hora.
El producto acabado se somete además a una prueba
de disolución después de estar almacenado durante 3 meses y 6 meses
a temperatura ambiente; así como en condiciones de almacenamiento
con envejecimiento acelerado (40ºC/75% de RH) durante un mes, dos
meses y tres meses. Los resultados se exponen a continuación en la
Tabla 46:
\newpage
Cápsulas de 30 mg de sulfato de
morfina
5% Recubrimiento de liberación controlada Relación
93:7
| Pruebas \textamp condiciones | Sulfato de | |||||||
| de almacenamiento | morfina | |||||||
| 5H_{2}O | Disolución (Horas) | |||||||
| Tiempo | mg/cap | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 29,75 | 25,9 | 42,7 | 71,1 | 96,8 | 105,3 | 105,6 | 107,0 |
| TA | ||||||||
| 3 meses | 29,63 | 25,0 | 41,2 | 68,2 | 93,0 | 102,7 | ||
| 6 meses | 29,64 | 22,8 | 40,4 | 65,7 | 91,5 | 102,9 | ||
| 40^{o}C/75% RH | ||||||||
| 1 mes | 29,33 | 21,9 | 39,1 | 65,9 | 92,9 | 103,0 | ||
| 2 meses | 29,76 | 23,1 | 39,2 | 67,4 | 93,3 | 103,3 | ||
| 3 meses | 29,16 | 21,5 | 37,6 | 67,5 | 92,8 | 109,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse a partir de los
resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 46, las
cápsulas del Ejemplo 21 proporcionan un perfil de disolución estable
incluso después de una exposición a condiciones de aceleramiento
durante 3 meses.
En el Ejemplo 22, se preparan unas perlas de
liberación controlada de sulfato de morfina con un recubrimiento de
liberación controlada del 5% peso/peso (que incluye un 5% de HPMC
como formador de poros, en peso del recubrimiento).
Se fabrica un lote de aproximadamente 892,4 g de
perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un 5%
peso/peso de recubrimiento de liberación controlada y un 5% de
recubrimiento adicional de HPMC. La fórmula de la perla de sulfato
de morfina a la cual se aplica el recubrimiento de liberación
controlada se prepara según se describe en el Ejemplo 21.
Seguidamente, el recubrimiento de liberación controlada se prepara y
se aplica a las perlas. A continuación, en la Tabla 47, se
proporciona información adicional referente a la formulación del
Ejemplo 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente \hskip10cm \+ Cant./Unidad \cr
\+\cr Perlas base de sulfato de morfina \+ 210,5 mg\cr Aquacoat
ECD 30 (sólidos) \+ 10,0 mg\cr Methocel E5 Premium \+ 0,5 mg\cr
Citrato de trietilo \+ 2,1 mg\cr Agua purificada \+ qs\cr Opadry
rojo YS - 1 - 1841 \+ 11,7 mg\cr
Agua purificada \+ qs\cr Total \+ \overline{234.8 \
mg} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
La técnica utilizada del proceso de fabricación y
de curado y encapsulado es la misma para el Ejemplo 22 y el Ejemplo
21, diferenciándose en que en el Ejemplo 22 las perlas de sulfato de
morfina se recubren con una película con una dispersión de
Aquacoat/HPMC (95:5).
Los resultados de la prueba de disolución
realizada de la misma manera que para el Ejemplo 21 se exponen a
continuación en la Tabla 48:
\newpage
Cápsulas de 30 mg de sulfato de
morfina
5% Recubrimiento de liberación controlada Relación
95:5
| Pruebas \textamp condiciones | Sulfato | |||||||
| de almacenamiento | de morfina | |||||||
| 5H_{2}O | Disolución (Horas) | |||||||
| Tiempo | mg/cap | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| Inicial | 30,38 | 16,9 | 29,6 | 52,3 | 79,8 | 92,8 | 101,4 | 104,7 |
| TA 30^{o}C | ||||||||
| 3 meses | 30,20 | 14,5 | 28,2 | 50,4 | 77,2 | 90,3 | ||
| 6 meses | 30,3 | 15,7 | 28,9 | 49,7 | 78,6 | 92,1 | ||
| 40^{o}C/75% RH | ||||||||
| 1 mes | 29,84 | 15,9 | 27,1 | 47,7 | 73,8 | 87,4 | ||
| 2 meses | 30,72 | 15,5 | 27,4 | 49,6 | 76,6 | 89,0 | ||
| 3 meses | 29,95 | 13,9 | 27,4 | 49,8 | 76,6 | 88,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse a partir de los
resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 48, las
cápsulas del Ejemplo 22 proporcionan una disolución que es más lenta
que la correspondiente al Ejemplo 21. Una vez más las cápsulas
proporcionan un perfil de disolución estable a pesar de la
exposición a condiciones de aceleramiento.
En el Ejemplo 23, se preparan unas perlas de
liberación controlada de sulfato de morfina con un recubrimiento de
liberación controlada del 5% peso/peso (que incluye un 3% de HPMC
como formador de poros, en peso del recubrimiento).
Se fabrica un lote de aproximadamente 892,4 g de
perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un 5%
peso/peso de recubrimiento de liberación controlada y un 5% de
recubrimiento adicional de HPMC. Las perlas de sulfato de morfina a
las cuales se aplicó el recubrimiento de liberación controlada se
preparan según se describe en el Ejemplo 21. Seguidamente, el
recubrimiento de liberación controlada se prepara y se aplica a las
perlas hasta obtener un aumento de peso del 5%. A continuación, en
la Tabla 49, se proporciona información adicional referente a la
formulación del Ejemplo 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente \hskip10cm \+ Cant./Unidad \cr
\+\cr Perlas base de sulfato de morfina \+ 210,5 mg\cr Aquacoat
ECD 30 (sólidos) \+ 10,2 mg\cr Methocel E5 Premium \+ 0,3 mg\cr
Citrato de trietilo \+ 2,1 mg\cr Agua purificada \+ qs\cr Opadry
Rojo YS - 1 - 1841 \+ 11,7 mg\cr
Agua purificada \+ qs\cr Total \+ \overline{234.8 \
mg} \cr}
La técnica utilizada del proceso de fabricación y
de curado y encapsulado es la misma para el Ejemplo 23 y el Ejemplo
21, diferenciándose en que en el Ejemplo 23 las perlas se recubren
con una película con una dispersión de Aquacoat/HPMC (97:3).
Los resultados de la prueba de disolución
realizada de la misma manera que para el Ejemplo 21 se exponen a
continuación en la Tabla 50:
| Pruebas \textamp condiciones | Sulfato | ||||||
| de almacenamiento | de morfina | ||||||
| 5H_{2}O 30 | Disolución (Horas) | ||||||
| Tiempo | mg/cap | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 |
| Inicial | 17,8 | 28,4 | 46,7 | 73,1 | 86,0 | 99,0 | |
| TA 30^{o}C/60% RH | 31,60 | ||||||
| 3 meses | 17,9 | 27,3 | 44,6 | 71,1 | 86,0 | 99,8 | |
| 40^{o}C/75% RH | 28,0 | ||||||
| 1 mes | 25,64 | 18,3 | 26,4 | 46,9 | 77,0 | 92,9 | 109,7 |
| 2 meses | 29,83 | 17,1 | 29,3 | 47,2 | 75,8 | 92,4 | 104,7 |
| 3 meses | 31,63 | 14,3 | 23,9 | 40,8 | 67,2 | 81,1 | 96,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse a partir de los
resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 50, las
cápsulas del Ejemplo 23 proporcionan una disolución que es más lenta
que la correspondiente al Ejemplo 22. Una vez más las cápsulas
proporcionan un perfil de disolución estable a pesar de la
exposición a condiciones de aceleramiento.
Se realizaron estudios de la biodisponibilidad
humana para comparar las cápsulas de liberación controlada de
sulfato de morfina de 30 mg producidas en los Ejemplos 21 y 22 con
un estándar de referencia, pastillas de 30 mg de MS Contin, que se
venden comercialmente para una administración de dos veces por día.
El estudio fue un estudio cruzado de tres vías que hizo uso de
voluntarios varones normales con un periodo de lavado de una semana
administrándose las dosis en condiciones de ayuno. Quince (15)
voluntarios completaron el estudio.
A continuación, en la Tabla 51, se expone un
resumen de los resultados en este estudio:
\vskip1.000000\baselineskip
| Medición | MS Contin | Ejemplo 21 | Ejemplo 22 |
| AUC | 89,31 | 96,24 | 93,85 |
| T_{max} | 2,62 | 2,90 | 3,87 |
| C_{max} | 10,09 | 7,02 | 5,89 |
| PW@HH* | 5,25 | 9,00 | 10,50 |
| * Anchura del pico a media altura |
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 11 es una representación gráfica del
porcentaje in vitro disuelto de cada una de las formulaciones
(MS Contin, Ejemplo 21 y Ejemplo 22). La Figura 12 es una
representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos en los
voluntarios para cada una de las formulaciones.
La Figura 13 es un gráfico de la curva del nivel
sanguíneo obtenido con el MS Contin con respecto a una curva teórica
del nivel sanguíneo que se obtendría si se administrasen
simultáneamente dos cápsulas de liberación controlada de sulfato de
morfina de 30 mg del Ejemplo 22 (la relación de Aquacoat/HPMC es de
95:5). El gráfico teórico del Ejemplo 22 (en el que el nivel
sanguíneo obtenido con una cápsula del Ejemplo 22 es el doble en
cada instante de tiempo) indica que las cápsulas del Ejemplo 22
parecen adecuadas para la administración a pacientes humanos
basándose en una frecuencia de una por día. Este es el resultado más
sorprendente ya que las pruebas de disolución in vitro
parecían indicar que la formulación sería adecuada únicamente para
una administración de dos veces por día (ver Figura 11 que muestra
las curvas de disolución in vitro).
A partir de los datos del Ejemplo 24, se puso de
manifiesto que las cápsulas del Ejemplo 22 (en el que las perlas se
recubren con un recubrimiento del 5% de Aquacoat (HPMC en una
relación de 95:5%)) producían unos perfiles sanguíneos que parecían
adecuados para una administración de una vez por día. No obstante,
los datos indicaban que con una ligera reducción de la cantidad del
formador de poros (HPMC), se podría obtener una formulación de
dosificación para un producto de una vez por día que es todavía
mejor. De este modo, se realizó un estudio de la biodisponibilidad
humana utilizando la cápsula producida en el Ejemplo 23 que contenía
un 3% de formador de poros con las cápsulas del Ejemplo 22 y 30 mg
de MS contin como referencia. En el mismo estudio se investigó
también el efecto de la dosificación con comida. La Tabla 52
proporciona un resumen de los resultados obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo de estudio | AUC | T_{max} | C_{max} |
| Ej. 24 (97:3 en ayunas) | 101 | 5,6 | 5,9 |
| Ej. 28 (95:5 en ayunas) | 93 | 3,6 | 7,0 |
| Ej. 24 (97:3 alimentados) | 96 | 7,8 | 5,9 |
| MS Contin (en ayunas) | 103 | 2,3 | 13,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 14 proporciona unas curvas comparativas
de disolución in vitro obtenidas con el Ejemplo 23, el
Ejemplo 22 y MS Contin.
La Figura 15 proporciona unos niveles sanguíneos
representativos obtenidos después de la administración del Ejemplo
23 (tanto con alimentación como en ayunas) con respecto el MS Contin
(en ayunas).
La Figura 16 es un gráfico de la curva del nivel
sanguíneo obtenido con el MS Contin con respecto a una curva teórica
del nivel sanguíneo que se obtendría si se administrasen
simultáneamente dos cápsulas de liberación controlada de sulfato de
morfina de 30 mg del Ejemplo 23 (la relación de Aquacoat/HPMC es de
95:5). El gráfico teórico del Ejemplo 23 (en el que el nivel
sanguíneo obtenido con una cápsula del Ejemplo 23 es el doble en
cada instante de tiempo) indica que las cápsulas del Ejemplo 23
parecen adecuadas para la administración a pacientes humanos
basándose en una frecuencia de una por día. Este es el resultado más
sorprendente ya que las pruebas de disolución in vitro
parecían indicar que la formulación sería adecuada únicamente para
una administración de dos veces por día (ver Figura 11 que muestra
las curvas de disolución in vitro).
Ejemplo comparativo
26
Se preparan de la manera siguiente unas pastillas
de liberación controlada de acetaminofén (APAP) de liberación
controlada según la presente invención. En primer lugar, se preparan
unos núcleos de APAP de liberación inmediata comprimiendo Compap
coarse L en núcleos de pastilla que pesan aproximadamente 555,6 mg.
El Compap coarse L contiene aproximadamente un 90% de APAP, junto
con excipientes de calidad farmacéutica entre los que se incluyen un
aglutinante, un desintegrante y un lubricante, y es un material
directamente compresible disponible comercialmente en Mallinckrodt,
Inc., St. Louis, MO. Los núcleos de pastilla de APAP incluyen
aproximadamente 500 mg de APAP. El compap coarse L se comprime
utilizando una prensa giratoria de pastillas equipada con un
conjunto corriente de herramientas de copa cóncava estándar y
redonda, de 7/16''. Los núcleos se comprimieron a un peso teórico de
555,6 mg y con una dureza de aproximadamente entre 8 y 9 kg.
Seguidamente, los núcleos de pastilla de APAP
preparados anteriormente se recubren con el recubrimiento de
liberación controlada de la presente invención de la siguiente
manera. El Methocel E5 Premium se dispersa utilizando un mezclador
en agua purificada caliente que tiene un peso tres veces el del
Methocel. Seguidamente, se añade y se mezcla durante aproximadamente
1 hora agua purificada a temperatura ambiente. La mezcla se deja
enfriar. La cantidad del agua purificada a temperatura ambiente
añadida se calcula de tal manera que la suspensión de recubrimiento
final tendrá una concentración de aproximadamente el 20% de polímero
sólido y plastificante.
En un recipiente aparte, se mezcla citrato de
trietilo con Aquacoat ECD-30 durante aproximadamente
15 minutos. A continuación la suspensión de Aquacoat/citrato de
trietilo se añade a la dispersión de methocel y se mezcla
minuciosamente. La cantidad adecuada de núcleos de pastilla de APAP
se carga en una cubeta de recubrimiento de Accella Cota. La
suspensión de recubrimiento de Aquacoat/citrato de trietilo se
pulveriza desde una pistola pulverizadora adecuada hasta que se
obtiene un aumento de peso del 10% por pastilla.
A continuación, en la Tabla 53 se expone
información adicional referente a las pastillas de APAP recubiertas
de liberación controlada.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingredientes \hskip10cm \+ mg/pastilla \cr
\+\cr APAP IR núcleos de pastilla \+ 555,600\cr Aquacoat
ECD - 30 (sólidos) \+ 27,78\cr Methocel E5 Premium \+
27,78\cr Citrato de Trietilo \+ 11,11\cr Agua purificada \+
qs\cr Total: \+
\overline{622.27} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Después de completar el proceso de recubrimiento,
las pastillas recubiertas se descargan en una bandeja de curado y se
curan en una cámara de temperatura/humedad a 60°C/80% de RH durante
72 horas para obtener una formulación estabilizada de liberación
controlada. Se lleva a cabo una disolución in vitro en un
fluido intestinal simulado a 37ºC utilizando el método de la cesta
de la USP a 100 RPM. Los resultados se exponen a continuación en la
Tabla 54:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Hora \hskip10cm \+ % APAP disuelto \cr
\+\cr 1 \+ 2,7\cr 2 \+ 6,3\cr 4 \+ 13,9\cr 8 \+ 27,1\cr 12 \+
36,4\cr 18 \+ 47,7\cr 24 \+
58,4\cr}
Ejemplo comparativo
27
En el Ejemplo 27, se preparan unas pastillas de
APAP de liberación controlada que tienen una disolución más lenta
que las correspondientes al Ejemplo 26.
En primer lugar, se preparan unos núcleos de
pastilla de APAP de liberación inmediata según el Ejemplo 26.
Seguidamente, se fabrican unas pastillas de liberación controlada de
APAP recubriendo los núcleos de pastilla de APAP de liberación
inmediata con un recubrimiento de liberación controlada obtenido a
partir de una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene un 50%
de HPMC como formador de poros hasta obtener un aumento de peso del
15%. La fórmula correspondiente a los núcleos de pastilla de APAP
recubiertos se exponen a continuación en la Tabla 55:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingredientes \hskip10cm \+ mg/pastilla \cr
\+\cr APAP IR núcleos de pastilla \+ 555,60\cr Aquacoat
ECD - 30 (sólidos) \+ 41,67\cr Methocel E5 Premium \+
41,67\cr Citrato de Trietilo \+ 16,67\cr Agua purificada \+
qs\cr Total: \+
\overline{655.61} \cr}
El método de fabricación de la suspensión de
recubrimiento y su aplicación a los núcleos son iguales a los
expuestos en el Ejemplo 26. La suspensión de recubrimiento se aplica
hasta que se consigue el aumento de peso por pastilla requerido.
Seguidamente, las pastillas recubiertas se curan según los
procedimientos expuestos en relación con el Ejemplo 26. A
continuación, se lleva a cabo la disolución in vitro de la
formulación recubierta y curada de liberación controlada de APAP de
la misma manera que en el Ejemplo 26. Los resultados se exponen a
continuación en la Tabla 56:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Hora \hskip10cm \+ % APAP disuelto \cr
\+\cr 1 \+ 2,3\cr 2 \+ 5,3\cr 4 \+ 10,6\cr 8 \+ 20,1\cr 12 \+
28,6\cr 18 \+ 39,5\cr 24 \+
50\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
28
En el Ejemplo 28, se aumenta la velocidad de
liberación de la formulación de la pastilla de APAP de liberación
controlada del Ejemplo 26 aumentando la cantidad del formador de
poros. En este Ejemplo, se preparan unos núcleos de pastilla de APAP
de liberación inmediata según el procedimiento de fabricación
expuesto en el Ejemplo 26. Seguidamente, a los núcleos de pastilla
de APAP de liberación inmediata se les aplica un recubrimiento de
liberación controlada que comprende una dispersión acuosa de
etilcelulosa que contiene un 60% de HPMC como formador de poros.
Seguidamente, la suspensión de recubrimiento se
aplica a los núcleos de pastilla según la manera expuesta en
relación con el Ejemplo 26. La suspensión de recubrimiento se aplica
hasta que se consigue el aumento de peso por pastilla requerido. A
continuación, en la Tabla 57, se expone información adicional
referente a la formulación del Ejemplo 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingredientes \hskip10cm \+ mg/pastilla \cr
APAP IR núcleos de pastilla \+ 555,600\cr Aquacoat
ECD - 30 (sólidos) \+ 22,224\cr Methocel E5 Premium
\+ 33,336\cr Citrato de Trietilo \+ 11,112\cr Agua
purificada \+ qs\cr Total: \+
\overline{622.272} \cr}
Seguidamente, las pastillas del Ejemplo 28 se
curan de la misma manera que las correspondientes al Ejemplo 26. A
continuación, en la Tabla 58, se expone la disolución in
vitro de las pastillas recubiertas y curadas del Ejemplo 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Hora \hskip10cm \+ % APAP disuelto \cr
\+\cr 1 \+ 3,1\cr 2 \+ 22,4\cr 4 \+ 79,4\cr 8 \+
100,1\cr}
Ejemplo comparativo
29
En el Ejemplo 29, se aumenta la velocidad de
disolución de las pastillas del Ejemplo 26 gracias al aumento hasta
el 70% de la cantidad del formador de poros contenida en el
recubrimiento de liberación controlada.
En el Ejemplo 29, se preparan unos núcleos de
pastilla de liberación inmediata según el procedimiento expuesto en
relación con el Ejemplo 26. Seguidamente, los núcleos de liberación
inmediata se recubren con un recubrimiento de liberación controlada
que comprende una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene un
70% de HPMC como formador de poros. El recubrimiento se incluye
hasta que se consigue un aumento de peso del 10%. La fórmula
correspondiente a los núcleos de pastilla de APAP recubiertos se
exponen a continuación en la Tabla 59:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingredientes \hskip10cm \+ mg/pastilla \cr
\+\cr APAP IR núcleos de pastilla \+ 555,600\cr Aquacoat
ECD - 30 (sólidos) \+ 16,668\cr Methocel E5 Premium
\+ 38,892\cr Citrato de Trietilo \+ 11,112\cr Agua
purificada \+ qs\cr Total: \+
\overline{622.272} \cr}
Seguidamente, las pastillas recubiertas se curan
en las mismas condiciones expuestas en el Ejemplo 26. A continuación
se lleva a cabo una disolución in vitro según se expone en el
Ejemplo 26. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla
60:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Hora \hskip10cm \+ % APAP disuelto \cr
\+\cr 1 \+ 97,2\cr 2 \+
102,8\cr}
Claims (20)
1. Utilización de una dispersión acuosa de un
polímero hidrófobo en combinación con por lo menos un agente
modificador de la liberación, en la que por lo menos un agente
modificador de la liberación se selecciona de entre el grupo de
formadores de poros para formar un recubrimiento de liberación
controlada en substratos que comprenden un agente activo en la
fabricación de una forma sólida de dosificación oral que comprende
por lo menos uno de dichos substratos recubiertos y una cantidad
suficiente terapéuticamente de dicho agente activo, en la que dicho
agente activo se selecciona de entre el grupo consistente en
hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina,
morfina, buprenorfina, o una sal de cualquiera de los anteriores, y
mezclas de cualquiera de los anteriores y dicha forma de
dosificación proporciona un efecto analgésico durante
aproximadamente 24 horas y es adecuada para la administración a
pacientes humanos en una base de una vez por día.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que los substratos se seleccionan de entre el grupo consistente en
pastillas, esferoides o perlas, microesferas, pepitas, grageas,
perlas intercambiadoras de iones y gránulos.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que los substratos se seleccionan de entre el grupo consistente en
gránulos, esferoides, perlas y grageas, y en la que la forma de
dosificación es una cápsula.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero hidrófobo se
selecciona de entre el grupo consistente en celulosa alquílica o
polímeros acrílicos.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero hidrófobo es
etilcelulosa plastificada.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los substratos se recubren
con una dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada curada a una
temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la
dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad
relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente
el 100% durante un período de tiempo suficiente para obtener una
liberación controlada de dicho agente activo, cuando se mide con el
Método de la Cesta de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso
(pH comprendido entre 1,6 y 7,2) a 37ºC, de entre aproximadamente el
5% y aproximadamente el 42,5% (en peso) de agente activo liberado
después de una hora, de entre aproximadamente el 15% y
aproximadamente el 60% (en peso) de agente activo liberado después
de 2 horas, de entre aproximadamente el 17% y aproximadamente el 75%
(en peso) de agente activo liberado después de 4 horas, y de entre
aproximadamente el 20% y aproximadamente el 90% (en peso) de agente
activo liberado después de 8 horas.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los substratos recubiertos
incluyen una dosificación adicional de un agente activo incluida
bien en el recubrimiento de liberación controlada o bien en otro
recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie externa del
recubrimiento de liberación controlada.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de hidromorfona.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de morfina.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de oxicodona.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de dihidrocodeína.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de codeína.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de dihidromorfina.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es una sal
de buprenorfina.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el grupo de formadores de
poros consiste en polímeros hidrófilos.
16. Utilización según la reivindicación 15, en la
que los polímeros hidrófilos se seleccionan de entre el grupo
consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, resinas acrílicas, éteres
de celulosa y materiales derivados de proteínas.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos un agente
modificador de la liberación se selecciona de entre el grupo de
agentes que promueven la erosión.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la
que los agentes que promueven la erosión se seleccionan de entre el
almidón, almidón modificado, derivados del almidón y gomas.
19. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos un agente
modificador de la liberación es útil para realizar láminas
microporosas en el entorno de uso.
20. Utilización según la reivindicación 19, en la
que el agente modificador se selecciona de entre policarbonatos,
materiales microporosos preparados mediante la fosgenación de un
dihidroxilo aromático tal como bisfenol, un polivinilcloruro
microporoso, poliamidas microporosas, copolímeros microporosos
modacrílicos, estireno-acrílicos microporosos y sus
copolímeros, polisulfonas porosas que tienen una sulfona de
difenileno en una cadena lineal de las mismas, polivinilideno
halogenado, policloroéteres, polímeros de acetal, poliésteres
preparados por esterificación de un ácido o anhídrido dicarboxílico
con un poliol alquileno, polialquilenosulfuros, fenólicos,
poliésteres, polisacáridos microporosos que tienen unidades de
anhidroglucosa sustituidas que presentan una permeabilidad reducida
al paso del agua y los fluidos biológicos, polímeros porosos
asimétricos, polímeros olefínicos reticulados, homopolímeros
microporosos hidrófobos o hidrófilos, copolímeros o interpolímeros
que tienen una densidad aparente reducida.
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