PL206241B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206241B1 PL206241B1 PL371121A PL37112103A PL206241B1 PL 206241 B1 PL206241 B1 PL 206241B1 PL 371121 A PL371121 A PL 371121A PL 37112103 A PL37112103 A PL 37112103A PL 206241 B1 PL206241 B1 PL 206241B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- meth
- weight
- acrylate
- budesonide
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 67
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 92
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 64
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 40
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 24
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 32
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 28
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 12
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 12
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 6
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHXUNLSJRZOTL-UHFFFAOYSA-N CC=C(C(=O)O)C.C(C(=C)C)(=O)OCCCC Chemical compound CC=C(C(=O)O)C.C(C(=C)C)(=O)OCCCC ZGHXUNLSJRZOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie.
Lofberg, R. opisuje w Research and Clinical Forums, tom 15 (5), str. 92-96 (1993), kompozycje zawierające budesonid stosowany w terapii doustnej nieswoistego zapalenia jelit (Inflammatory Bowel Desase, w skrócie IBD). Przedstawiono tu granulki zawierające budesonid, w skład których wchodzi jądro cukrowe wraz z cienką warstwą budesonidu w bliżej nieokreślonym nierozpuszczalnym w wodzie polimerze opóźniającym proces uwalniania („rate limiting polymer) oraz osłonka, którą stanowi EUDRAGIT® L 100-55. Granulki te umieszczać można w kapsułkach żelatynowych, stanowiących zasadniczą postać leku.
Opis patentowy WO 95/08323 opisuje z kolei granulki zawierające budesonid o kontrolowanym profilu uwalniania, jak również sposób ich wytwarzania. W celu zwiększenia rozpuszczalności budesonidu nanoszenie substancji czynnej na rdzeń granulek odbywa się w mieszaninie substancji pomocniczych. W tym celu sporządza się zawiesinę substancji czynnej w mieszaninie alkoholu : wody w proporcji od 0 : 100 do 20 : 80, po czym do jednej części mieszaniny dodaje się dwie części odpowiedniej substancji pomocniczej rozpuszczalnej w wodzie, przykładowo monohydrat α-laktozy, sacharozę lub cytrynian monosodowy. W celu uzyskania pożądanego profilu uwalniania rdzenie zawierające budesonid powlekane są dwuwarstwową osłonką obejmującą przykładowo EUDRAGIT® L, S, RS i/lub RL od wewnątrz i EUDRAGIT ® RS/RL od zewnątrz.
Opisy patentowe WO 97/00512 oraz US 5,849,327 opisują postaci leku uwalniające substancję czynną, przykładowo budesonid, w dolnej części przewodu pokarmowego. Postać leku obejmuje substancję czynną związaną z usieciowaną cząsteczką polimeru, jakie powlekane są dodatkowo z zastosowaniem EUDRAGIT® 100 S (kopolimer metakrylanu metylu oraz kwasu metakrylowego), polisacharydu ulegającego rozkładowi mikrobiologicznemu. Granulki umieszczane są w kapsułkach, jakie również można powlekać z zastosowaniem EUDRAGIT® 100 S.
Opis patentowy WO 01/68058 przedstawia zastosowanie wielowarstwowej postaci leku, jaką tworzą zasadniczo: a) rdzeń wraz z farmaceutyczną substancją czynną, jaką stanowić może przykładowo budesonid, b) wewnętrzna osłonka wykonana z kopolimeru lub mieszaniny kopolimerów, jaką stanowi 85 do 98% wagowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 15 do 2% wagowo monomerów (met)akrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym, c) zewnętrzna osłonka wykonana z kopolimeru, jaki stanowi 75 do 95% wagowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 25% wagowo monomerów (met)akrylanu wraz z grupą anionową w rodniku alkilowym. W ten sposób uzyskiwana jest postać leku, jaka podczas przeprowadzanych przez dwie godziny testów uwalniania zgodnie z USP przy pH na poziomie 1,2, a następnie w wyniku zastosowania bufora przy pH 7,0 pozwala na uwolnienie substancji czynnej w czasie do 2,0 godzin od chwili rozpoczęcia testu w ilości poniżej 5%, zaś po ośmiu godzinach od chwili rozpoczęcia testu w ilości 30 do 80%. Zewnętrzną osłonkę stanowić może EUDRAGIT® FS.
Problemem towarzyszącym zastosowaniu kompozycji farmaceutycznych zawierających substancję czynną budesonid jest niska rozpuszczalność substancji czynnej. Zgodnie z opisem patentowym WO 95/08323, sposobem na zwiększenie rozpuszczalności jest zastosowanie kompozycji budesonidu wraz z substancjami pomocniczymi rozpuszczalnymi w wodzie.
W tym celu konieczne jest sporządzenie zawiesiny budesonidu w mieszaninie alkohol : woda w proporcji 0 : 100 do 20 : 80. Rozwiązanie takie uznaje się za niekorzystne, jako że obecnie ze względu na zagrożenie dla środowiska oraz bezpieczeństwo pracy odchodzi się od zastosowania rozpuszczalników organicznych.
Co więcej, kompozycję tego rodzaju należy sporządzić przy wykorzystaniu substancji pomocniczych rozpuszczalnych w wodzie, przykładowo monohydratu α-laktozy, sacharozy lub cytrynianu monosodowego, co może prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych. Znana jest przykładowo nietolerancja laktozy u pacjentów, którzy cierpią na schorzenia jelitowe, takie jak Colitis Ulcerosa (wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
Celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie kompozycji zawierającej budesonid, która pozwoliłaby uniknąć niekorzystnych stron rozwiązań znanych ze stanu techniki. Proces wytwarzania kompozycji tego rodzaju winien być możliwy bez zastosowania rozpuszczalników organicznych. Należy również w możliwie znaczącym stopniu ograniczyć ilość substancji pomocniczych służących
PL 206 241 B1 zwiększeniu rozpuszczalności, jakie znane są z publikacji WO 95/08323, co z kolei pozwoli uniknąć ryzyka wystąpienia nietolerancji u pacjenta.
Cel wynalazku zrealizowano za pomocą kompozycji farmaceutycznej, w skład której wchodzi:
a) warstwa wewnętrzna, jaką można ewentualnie umieścić na rdzeniu, a która zawiera budesonid jako substancję czynną, związaną ze środkiem wiążącym;
b) warstwa pośrednia wraz ze środkiem powlekającym na bazie polimeru rozpuszczalnym w soku jelitowym lub opóź niają cym uwalnianie substancji czynnej;
c) osłonka zewnętrzna odporna na działanie soku żołądkowego lub warstwa zewnętrzna wraz ze środkiem powlekającym odpornym na działanie soku żołądkowego; przy czym poszczególne warstwy zawierać mogą, dalsze znane farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, która to kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że środek wiążący jest zmieszany z budesonidem, przy czym środek wiążący stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 95% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym, zaś kompozycja warstwy wewnętrznej, to jest po wyeliminowaniu warstwy pośredniej oraz warstwy zewnętrznej, podczas przeprowadzonych testów uwalniania zgodnie z monografią USP XXIII <711> „Dissolution z zastosowaniem urządzenia 2 (Paddle, mieszadło łopatkowe) przy prędkości obrotowej na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu bufora fosforanowego, pH 7,5, po 30 minutach uwalnia powyżej 80% związanej substancji czynnej.
Korzystnie warstwę pośrednią stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 0 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
Korzystniej warstwę pośrednią stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 85 do 98% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 15 do 2% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym.
Zewnętrzny środek powlekający odporny na działanie soku żołądkowego stanowi korzystnie kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
Zewnętrzną osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego stanowi korzystnie kapsułka.
Korzystnie kapsułka wytwarzana jest z żelatyny lub hydroksypropylocelulozy.
Korzystniej kapsułka wyposażona jest w osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera substancję czynną w postaci pigułek lub granulek.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie jest wielocząsteczkową postacią leku, która pozwala na zasadniczo równomierne uwalnianie budesonidu we wnętrzu jelita cienkiego oraz jelita grubego, przy czym postać ta obejmuje przynajmniej dwa różne rodzaje granulek, przy czym pierwszy rodzaj pozwala na uwolnienie substancji czynnej zasadniczo przy pH panującym wewnątrz jelita cienkiego, zaś drugi przy pH panującym wewnątrz jelita grubego.
Korzystnie jest, gdy w kapsułce umieszczone są granulki, przy czym kapsułka zawiera kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
Granulki korzystnie występują w postaci tabletki, w której granulki sprasowano ze sobą z zastosowaniem typowych substancji pomocniczych.
Według wynalazku sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej charakteryzuje się tym, że najpierw wytwarzana jest w znany sposób na drodze rozpryskiwania lub topienia warstwa wewnętrzna a), w której związany jest budesonid z zastosowaniem środka wiążącego na bazie polimeru, który zawiera grupy kwasowe, przy czym warstwa wewnętrzna a) nanoszona jest ewentualnie na rdzeń, po czym nanoszona jest warstwa pośrednia b) i warstwa zewnętrzna c) w znany sposób na drodze rozpryskiwania lub topienia.
Korzystnie środek wiążący, zawierający kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 95% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym, stosowany jest w postaci zawiesiny, zaś warstwa wewnę trzna a) uzyskiwana jest
PL 206 241 B1 poprzez wodne rozpylanie zawiesiny kopolimeru (met)akrylanu zawierającej budesonid na powierzchni rdzeni, przy czym po odparowaniu wody dochodzi do związania budesonidu.
Kompozycja farmaceutyczna, określona powyżej znajduje zastosowanie jako postać leku w terapii Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn i/lub innych schorzeń, w szczególności zapalnych schorzeń przewodu pokarmowego, jakie można leczyć z zastosowaniem budesonidu.
Wykonanie wynalazku
Jak było już przedstawione, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera zasadniczo:
a) warstwę wewnętrzną, jaką można ewentualnie umieścić na rdzeniu, a która zawiera budesonid jako substancję czynną, związaną ze środkiem wiążącym;
b) warstwę pośrednią wraz z osłonką na bazie polimeru rozpuszczalną w soku jelitowym lub opóźniającą uwalnianie substancji czynnej;
c) osłonkę zewnętrzną odporną na działanie soku żołądkowego lub warstwę zewnętrzną wraz ze środkiem powlekającym odpornym na działanie soku żołądkowego;
przy czym poszczególne warstwy zawierać mogą zgodnie z tym, co znane jest ze stanu techniki, dalsze farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, przy czym kompozycja ta charakteryzuje się tym, że:
środek wiążący stanowi polimer lub kopolimer zawierający grupy kwasowe, zaś kompozycja warstwy wewnętrznej, to jest po wyeliminowaniu warstwy pośredniej oraz warstwy zewnętrznej, podczas przeprowadzonych testów uwalniania zgodnie z monografią USP XXIII <711> „Dissolution z zastosowaniem urządzenia 2 (Paddle, mieszadło łopatkowe) przy prędkości obrotowej na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu bufora fosforanowego, pH 7,5 (zgodnie z monografią „Intestinal Fluid, Simulated, TS bez dodatku pepsyny), po 30 minutach uwalnia powyżej 80% związanej substancji czynnej.
Warstwa wewnętrzna a)
Warstwa wewnętrzna, jaka może być ewentualnie naniesiona na rdzeń, zawiera budesonid jako substancję czynną, związaną ze środkiem wiążącym na bazie polimeru obejmującego grupy kwasowe.
Substancja czynna, jaką jest budesonid, stosowana jest korzystnie w postaci mikronizowanej, dostępnej na rynku. Średnia wielkość cząsteczki może przykładowo wynosić w zakresie od 2 do 50 μm, korzystnie 5 do 25 μm, zaś w szczególności 8 do 15 μm.
Budesonid, substancja czynna, występuje w postaci związanej ze środkiem wiążącym na bazie polimeru, obejmującym grupy kwasowe. Wiązanie substancji czynnej ze środkiem wiążącym na bazie polimeru winno się korzystnie odbywać bez zastosowania rozpuszczalnika organicznego.
Środek wiążący na bazie polimeru obejmujący grupy kwasowe stanowić może przykładowo polimer rozpuszczalny w wodzie, jaki nanosić można w postaci dyspersji wraz z substancją czynną oraz ewentualnie dalszymi substancjami pomocniczymi przykładowo w procesie rozpylania. W ten sposób można wyposażyć przykładowo granulki w osłonkę zawierającą budesonid jako substancję czynną.
Środek wiążący na bazie polimeru obejmujący grupy kwasowe może przykładowo stanowić polimer ulegający plastyfikacji termicznej, jaki w obecności substancji czynnej oraz ewentualnie dalszych substancji pomocniczych ulega rozpuszczeniu lub w którego stopionej masie podawana jest substancja czynna oraz ewentualnie dalsze substancje pomocnicze. Niniejszy wynalazek pozwala przykładowo na wytwarzanie folii zawierających substancję czynną oraz na zgrzanie w środku rdzeni lub na nanoszenie kompozycji warstwy a) w postaci roztopionej w procesie rozpylania.
Proces obróbki może w tym przypadku odbywać się przykładowo na drodze prasowania wtryskowego lub wytłaczania. Mieszaninę można przeprowadzić do postaci granulatu przykładowo poprzez strącanie na gorąco.
Środek wiążący na bazie polimeru obejmujący grupy kwasowe
Zgodnie z wynalazkiem zastosowanie znajduje każdy środek wiążący na bazie polimeru dopuszczalny farmaceutycznie, jaki w połączeniu ze związaną substancją czynną sprawia, że podczas przeprowadzanych testów uwalniania zgodnie z monografią USP XXIII <711> „Dissolution z zastosowaniem urządzenia 2 (Paddle, mieszadło łopatkowe) przy prędkości obrotowej na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu bufora fosforanowego, pH 7,5 (zgodnie z monografią „Intestinal Fluid, Simulated, TS bez dodatku pepsyny), po 30 minutach uwalniane jest powyżej 80% związanego budesonidu. Jest to możliwe jedynie wówczas, gdy środki wiążące na bazie polimeru, obejmujące grupy kwasowe, wchodzą w interakcję z budesonidem, w wyniku której wzrasta rozpuszczalność budesonidu. Dokładny mechanizm cząsteczkowy, w wyniku którego dochodzi do wzrostu rozpuszczalności, nie jest przy tym znany. Przyjmuje się jedynie, że istotną rolę odgrywają w nim grupy kwasowe.
PL 206 241 B1
Zastosowanie znajdują w szczególności środki wiążące na bazie polimeru, które stanowią kopolimery (met)akrylanu, które zawierają 40 do 95% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym. Z reguły wymienione substancje dają łącznie 100% wag. Można jednak zastosować dodatkowo - co nie wpłynie niekorzystnie lub nie doprowadzi do zmian istotnych właściwości substancji - niewielkie ilości w zakresie od 0 do 10, a przykładowo 1 do 5% wag. dalszych monomerów kopolimeryzowanych z zastosowaniem winylu, przykładowo metakrylanu metylu, metakrylanu butylu, akrylanu butylu lub metakrylanu hydroksyetylu.
Estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego stanowią w szczególności metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu oraz akrylan butylu.
Monomer (met)akrylanu obejmujący grupę anionową w rodniku alkilowym stanowić może przykładowo kwas akrylowy, a korzystnie kwas metakrylowy. Grupy karboksylowe mogą być częściowo zobojętnione w ilości do 30% mol., a korzystnie do 5-15% mol.
Zastosowanie znajdują anionowe kopolimery (met)akrylanu, które obejmują 40 do 60% wag. kwasu metakrylowego oraz 60 do 40% wag. metakrylanu metylu lub 60 do 40% wag. akrylanu etylu (typ: EUDRAGIT® L lub EUDRAGIT® L 100-55).
Zastosowanie znajdują również anionowe kopolimery (met)akrylanu, które obejmują 20 do 40% wag. kwasu metakrylowego oraz 80 do 60% wag. metakrylanu metylu (typu EUDRAGIT® S).
Zastosowanie znajdują anionowe kopolimery (met)akrylanu, które obejmują 20 do 34% wag. kwasu metakrylowego i/lub kwasu akrylowego, 20 do 69% wag. akrylanu metylu oraz 0 do 40% wag. akrylanu etylu oraz ewentualnie 0 do 10% wag. dalszych monomerów kopolimeryzowanych przy udziale winylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3, wynosi najwyżej 60°C (typu EUDRAGIT® o średniej zawartości kwasu metakrylowego).
Kopolimer obejmuje w szczególności poddane polimeryzacji rodnikowej jednostki w ilości:
do 34, korzystnie 25 do 33, zaś szczególnie korzystnie 28 do 32% wag. kwasu metakrylowego lub kwasu akrylowego, przy czym korzystnie stosowany jest kwas metakrylowy;
do 69, korzystnie 35 do 65, zaś szczególnie korzystnie 35 do 55% wag. akrylanu metylu;
do 40, korzystnie 5 do 35, zaś szczególnie korzystnie 15 do 35% wag. akrylanu etylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru (bez dodatku plastyfikatorów) zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3, wynosi najwyżej 60, a korzystnie 40 do 60, zaś szczególnie korzystnie 45 do 55°C.
Kopolimer (met)akrylanu obejmuje korzystnie, w głównej mierze lub wyłącznie, monomery, to jest kwas metakrylowy, akrylan metylu oraz akrylan etylu, w podanych wyżej proporcjach. Z reguły wymienione substancje dają łącznie 100% wag. Można jednak zastosować dodatkowo - co nie wpłynie niekorzystnie lub nie doprowadzi do zmian istotnych właściwości substancji - niewielkie ilości w zakresie od 0 do 10, a przykładowo 1 do 5% wag. dalszych monomerów kopolimeryzowanych z zastosowaniem winylu, przykładowo metakrylanu metylu, metakrylanu butylu, akrylanu butylu lub metakrylanu hydroksyetylu.
Wymienione kopolimery uzyskiwać można w znany sposób na drodze polimeryzacji rodnikowej w masie, w roztworze, w zawiesinie (polimeryzacji pereł kowej) lub polimeryzacji emulsyjnej. Przed obróbką należy je poddać właściwym procesom mielenia, suszenia lub natryskiwania w celu uzyskania zakresu wielkości cząstek według wynalazku.
Można tego dokonać poprzez zwykłe łamanie wytłoczonych i schłodzonych pasm granulatu lub poprzez strącanie na gorąco.
Kopolimer (met)akrylanu stosowany jest korzystnie w postaci dyspersji, to jest charakteryzuje się zawartością wody przykładowo na poziomie 60 do 80% wag. Grupy karboksylowe mogą być częściowo zobojętnione w ilości do 30% mol., a korzystnie 5 do 15% mol. z wykorzystaniem zasady, przykładowo NaOH.
Warstwa wewnętrzna a) uzyskiwana jest korzystnie na drodze wodnego rozpylania dyspersji kopolimeru (met)akrylanu, zawierającej budesonid, na rdzeniach, przykładowo w postaci granulek sacharozy, przy czym po odparowaniu, względnie ulotnieniu się wody, dochodzi do związania budesonidu. Temperatura produktu w czasie nanoszenia na drodze rozpylania może wynosić przykładowo 20 do 40, a korzystnie 25 do 35°C. Z reguły do dyspersji kopolimeru (met)akrylanu zawierającej budesonid dodawany jest środek antyadhezyjny, przykładowo talk, oraz plastyfikator, przykładowo cytrynian trietylowy. Obróbka budesonidu oraz ewentualnie dodatku odbywać się może korzystnie na drodze zmieszania z wodą, a następnie intensywnego przemieszania, przykładowo przez 5 do 15 minut,
PL 206 241 B1 na przykład z zastosowaniem mieszalnika wysokoobrotowego (homogenizatora). Uzyskaną w ten sposób zawiesinę można dodać do dyspersji kopolimeru (met)akrylanu. Mieszaninę należy - zgodnie z korzystnym rozwiązaniem - mieszać w sposób ciągły także w trakcie samego procesu rozpylania.
Zastosowanie znajdują tu również środki wiążące na bazie polimeru, które stanowią kopolimery pirolidon winylu-octan winylu. Zawartość octanu winylu wynosi przy tym korzystnie w zakresie 10 do 60% mol., a szczególnie korzystnie 30 do 50% mol. (zastosowanie znajdują tu produkty dostępne w handlu, mię dzy innymi Kollidon® VA64, BASF, Ludwigshafen, Niemcy).
Niemniej kopolimery pirolidon winylu-octan winylu poddawane są z reguły obróbce po ich rozpuszczeniu, przykładowo w etanolu, co stanowi niekorzystną stronę ich zastosowania.
Warstwę wewnętrzną a) uzyskać można w tym wypadku poprzez rozpylanie roztworu kopolimeru pirolidon winylu-octan winylu przykładowo w etanolu, a który to roztwór zawiera budesonid. Roztwór rozpylany jest na rdzeniach, przykładowo na granulkach sacharozy, przy czym po odparowaniu, względnie ulotnieniu się wody, dochodzi do związania budesonidu. Temperatura rozpylania może wynosić przykładowo 30 do 60°C. Z reguły do roztworu kopolimeru pirolidon winylu-octan winylu zawierającego budesonid dodawany jest środek antyadhezyjny, przykładowo talk, oraz plastyfikator, przykładowo cytrynian trietylowy.
Warstwa pośrednia b)
Warstwę pośrednią stanowi zasadniczo środek powlekający na bazie polimeru rozpuszczalny w soku jelitowym lub opóźniający wydzielanie substancji czynnej.
Środki powlekające na bazie polimeru rozpuszczalne w soku jelitowym
Zastosowanie znajdują tu przykładowo kopolimery (met)akrylanu, które zawierają 40 do 100% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 0 do 60% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
Substancje te mogą być identyczne z tymi, jakie wymieniono wyżej przy okazji omawiania kopolimerów (met)akrylanu wchodzących w skład warstwy wewnętrznej a). Niemniej korzystne jest zastosowanie kopolimerów (met)akrylanu różnych od tych, które stosowane są w warstwie wewnętrznej.
Zastosowanie znajdują tu również przykładowo kopolimery (met)akrylanu, w skład których wchodzi 10 do 30% wag. metakrylanu metylu, 50 do 70% wag. akrylanu metylu oraz 5 do 15% wag. kwasu metakrylowego (typu EUDRAGIT® FS).
Środki powlekające na bazie polimeru opóźniające uwalnianie substancji czynnej
Korzystnie w procesie wytwarzania warstwy pośredniej stosuje się środki powlekające na bazie polimeru opóźniające uwalnianie substancji czynnej.
Zastosowanie znajdują tu przykładowo kopolimery (met)akrylanu, które zawierają 85 do 98% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 15 do 2% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym.
Znajdujące tu zastosowanie kopolimery (met)akrylanu znane są przykładowo z EP-A 181 515 lub DE-PS 1 617 751. Mowa tu o polimerach rozpuszczalnych lub pęczniejących niezależnie od wartości pH, jakie znajdują zastosowanie w procesie wytwarzania osłonek leków. Dopuszczalny tu sposób wytwarzania stanowi polimeryzacja w masie w obecności środka inicjującego tworzącego wolne rodniki, a rozpuszczonego w mieszaninie monomerów. Polimer można również wytwarzać na drodze polimeryzacji w roztworze lub w zawiesinie. W ten sposób uzyskać można polimer w postaci drobnego proszku, co w przypadku polimeryzacji w masie odbywa się z wykorzystaniem etapu mielenia, zaś w przypadku polimeryzacji w roztworze oraz w zawiesinie przykładowo etapu suszenia rozpryskowego.
Kopolimer (met)akrylanu zawiera 85 do 98% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 15 do 2% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym.
Korzystne estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego stanowią: akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu, metakrylan butylu oraz metakrylan metylu.
Szczególnie korzystnie jako monomery (met)akrylanu zawierające czwartorzędową grupę amonową stosowany jest chlorek 2-trimetyloamonoetylometakrylanu.
Odpowiedni kopolimer może przykładowo obejmować 50-70% wag. metakrylanu metylu, 20-40% wag. akrylanu etylu oraz 7-2% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu.
Przykładowy kopolimer, jaki znajduje tu zastosowanie, zawiera 65% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 5% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS).
PL 206 241 B1
Kolejny kopolimer (met)akrylanu znajdujący tu zastosowanie zawierać może od 85 do mniej niż 93% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz powyżej 7-15% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym. Monomery (met)akrylanu tego rodzaju dostępne są na rynku; od dawna znajdują zastosowanie jako osłonki opóźniające proces uwalniania substancji czynnej.
Przykładowy kopolimer, jaki znajduje tu zastosowanie, zawiera 60% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 10% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).
Zastosowanie znajdują również przykładowo obojętne kopolimery (met)akrylanu, które zawierają 20 do 40% wag. akrylanu etylu oraz 60 do 80% wag. metakrylanu metylu i (typ EUDRAGIT® NE).
Mieszaniny
Korzystny sposób wykonania warstwy b) przewiduje zastosowanie mieszanin polimerowych.
W szczególności typy polimerów o stosunkowo niskiej przepuszczalności, EUDRAGIT® RS 30 D oraz EUDRAGIT® NE 30 D, powodują nawet przy niewielkiej grubości warstw wysokie opóźnienie procesu uwalniania substancji czynnej, co jest niekorzystne ze względów terapeutycznych. Z tego względu na potrzeby warstwy b) stosuje się korzystnie typ polimeru EUDRAGIT® RL o wyższej przepuszczalności lub mieszaniny EUDRAGIT® RL oraz EUDRAGIT® RS, przykładowo w proporcji 9 : 1 do 1 : 9. Zastosowanie znajduje w szczególności typ polimeru EUDRAGIT® NE wraz z dodatkami porotwórczymi, takimi jak NaCI, sacharoza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).
Dalsze polimery
W celu regulacji procesu uwalniania substancji czynnej korzystne jest w wybranych przypadkach zastosowanie dodatkowych polimerów. Udział dodatkowych polimerów w mieszaninie wynosi jednak nie więcej niż 20% wag., korzystnie do 10% wag., a w szczególności 0-5% wag. w stosunku do zawartości kopolimeru (met)akrylanu.
Dodatkowe polimery stanowią przykładowo: poliwinylopirolidon, polialkohole winylu, anionowe kopolimery (met)akrylanu obejmujące metakrylan metylu i/lub akrylan etylu oraz kwas metakrylowy (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55), anionowe kopolimery (met)akrylanu obejmujące metakrylan metylu, akrylan metylu oraz kwas metakrylowy, sole karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza (HPMC), obojętne kopolimery (met)akrylanu obejmujące metakrylan metylu oraz akrylan etylu (substancja sucha EUDRAGIT® NE 30 D), kopolimery obejmujące metakrylan metylu oraz metakrylan butylu (PLASTOID® B) lub kopolimery (met)akrylanu zawierające czwartorzędowe grupy amonowe (EUDRAGIT® RL, względnie EUDRAGIT® RS).
Warstwa b) zawiera z reguły dalsze substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie.
Warstwa zewnętrzna c)
Warstwę zewnętrzną c) stanowić może osłona zewnętrzna odporna na działanie soku żołądkowego lub warstwa zewnętrzna wraz z substancją powlekającą odporną na działanie soku żołądkowego. Zadaniem tej warstwy jest zabezpieczenie przed przedwczesnym uwalnianiem budesonidu w żołądku.
Zewnętrzna osłonka odporna na działanie soku żołądkowego
Zewnętrzną osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego stanowić może kapsułka. Kapsułka wytwarzana jest zasadniczo z żelatyny lub z hydroksypropylocelulozy, w szczególności z zastosowaniem osłonki odpornej na działanie soku żołądkowego.
Osłonkę kapsułki odporną na działanie soku żołądkowego stanowić może kopolimer (met)akrylanu, w skład którego wchodzi 40 do 100% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz 5 do 60% wag. monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym. Kopolimer (met)akrylanu stosowany w osłonce kapsułki może być taki sam lub inny niż kopolimery wykorzystywane w warstwie wewnętrznej i/lub zewnętrznej.
Kapsułki zawierają substancję czynną w postaci granulek lub ziarenek. Granulki lub ziarenka obejmują przy tym warstwę wewnętrzną a), w której zawarta jest substancja czynna, oraz warstwę pośrednią b), rozpuszczalną w soku jelitowym lub opóźniającą proces uwalniania substancji czynnej. Po rozpuszczeniu kapsułki w górnych odcinkach jelit uwalniane są zawarte w środku pigułki lub granulki.
Warstwa zewnętrzna c) obejmująca środek powlekający odporny na działanie soku żołądkowego
Zamiast wypełnianej kapsułki zastosować można kompozycję przykładowo w postaci granulek umieszczonych w tabletce.
PL 206 241 B1
Zewnętrzny środek powlekający odporny na działanie soku żołądkowego stanowić może kopolimer (met)akrylanu, obejmujący 40 do 100% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz 5 do 60% wag. monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
Kopolimer (met)akrylanu może być taki sam lub inny od kopolimerów stosowanych w warstwie wewnętrznej i/lub zewnętrznej. Korzystnie różni się on od kopolimeru (met)akrylanu stosowanego w warstwie poś redniej.
Także i warstwa c) zawiera z reguły dalsze farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
Substancje wchodzące w skład rdzenia:
Zgodnie z wynalazkiem stosować można rdzenie w postaci pozbawionych zawartości substancji czynnej granulek lub minitabletek o wielkości ziarna w zakresie 10 do 3000 μm, korzystnie 100 do 1000 μm. W skład granulek wchodzi korzystnie sacharoza, laktoza lub celuloza, przy czym wytwarzane są one z zastosowaniem procesu nanoszenia warstw proszku lub w procesie wytłaczania w wilgoci, a następnie wyoblania oraz suszenia. Korzystnie stosowane są przy tym granulki sacharozy.
Wytwarzanie warstw b) i c):
Wytwarzanie warstw b) i c) odbywa się z wykorzystaniem sposobów stosowanych w farmacji, korzystnie na drodze rozpylania. Możliwe jest również nanoszenie warstw b) i c) z zastosowaniem obróbki przez stapianie, podobnie w przypadku warstwy a). W ten sposób wytwarzać można przykładowo folie zawierające substancję czynną, a następnie zgrzewać w ich środku rdzenie, względnie nanosić warstwę w postaci roztopionej w procesie rozpylania.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y - sposób wykonania w oparciu o WO 01/68058
Korzystny sposób wykonania oparty jest na rozwiązaniu przedstawionym w WO 01/68058. W ten sposób wytwarzać można postać leku zawierającą budesonid, jaka w środowisku żołądka niemal nie uwalnia substancji czynnej, zaś pozwala na równomierne i długotrwałe uwalnianie substancji czynnej w jelitach, w szczególności na krótko przed lub dopiero w obszarze jelita grubego. Proces uwalniania substancji czynnej winien w szczególności spełniać taki wymóg, aby podczas przeprowadzanych przez dwie godziny testów uwalniania zgodnie z USP przy pH na poziomie 1,2, a następnie w wyniku zastosowania bufora przy pH 7,0 dochodziło do uwolnienia substancji czynnej w czasie do 2,0 godzin od chwili rozpoczęcia testu w ilości poniżej 5%, zaś po ośmiu godzinach od chwili rozpoczęcia testu w ilości 30 do 80%.
Inaczej niż w WO 01/68058 zgodnie z niniejszym wynalazkiem warstwa wewnętrzna a) nanoszona jest na rdzeń, który zawiera substancję czynną w postaci budesonidu, związaną ze środkiem wiążącym na bazie polimeru, zawierającego grupy kwasowe. Dzięki zwiększeniu rozpuszczalności budesonidu w przedstawiony tutaj sposób uzyskano jeszcze korzystniejszą postać leku.
Warstwa pośrednia b) zgodnie z WO 01/68058
Zgodnie z WO 01/68058 warstwa pośrednia b) obejmuje kopolimer lub mieszaninę kopolimerów, w skład których wchodzi 85 do 98% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 15 do 2% wag. monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym.
Kopolimer znajdujący tutaj zastosowanie obejmować może przykładowo 93 do 98% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 7-2% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu. Można przy tym zastosować przykładowo 5070% wag. metakrylanu metylu, 20-40% wag. akrylanu etylu.
Kopolimer znajdujący tutaj zastosowanie obejmować może przykładowo 65% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 5% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS).
Kolejny kopolimer znajdujący tutaj zastosowanie obejmować może przykładowo 85 do mniej niż 93% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz powyżej 7 do 15% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu.
Zastosowanie znajduje tu kopolimer zawierający 60% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 10% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).
Zawartość warstwy b) winna wynosić w zakresie od 2 do 20% wag. w stosunku do rdzenia wraz z substancją czynną. Korzystne jest przy tym zastosowanie jednocześnie dwóch wymienionych wyżej typów kopolimerów, korzystnie tych, które zawierają 5, oraz tych, które zawierają 10% wag. chlorku
2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS oraz EUDRAGIT® RL) w mieszaninie. Stosunek zawartości w mieszaninie wynosi przykładowo 20:1 do 1:20, a korzystnie 10:1 do 1:10.
PL 206 241 B1
Warstwa zewnętrzna c) zgodnie z WO 01/68058
Następnie w procesie wytwarzania postaci leku nanoszona jest warstwa zewnętrzna c) obejmująca kopolimer, który stanowi 75 do 95% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 60% wag. monomerów (met)akrylanu wraz z grupą anionową w rodniku alkilowym, przy czym uzyskana postać leku podczas przeprowadzanych przez dwie godziny testów uwalniania zgodnie z USP przy pH na poziomie 1,2, a następnie w wyniku zastosowania bufora przy pH 7,0 pozwala na uwolnienie substancji czynnej w czasie do 2,0 godzin od chwili rozpoczęcia testu w ilości poniżej 5%, zaś po ośmiu godzinach od chwili rozpoczęcia testu w ilości 30 do 80%. W przypadku terapii Colitis Ulcerosa (wrzodziejące zapalenie jelita grubego) zewnętrzną osłonkę stanowić może korzystnie EUDRAGIT® FS.
W przypadku terapii Morbus Crohn (choroba Crohna), schorzenia, jakie również rozwija się już na wysokości jelita cienkiego, korzystnie zastosować można zewnętrzną osłonkę typu EUDRAGIT® L. Zastosowanie znajdują również anionowe kopolimery (met)akrylanu, w skład których wchodzi 20-34% wag. kwasu metakrylowego i/lub kwasu akrylowego, 20 do 69% wag. akrylanu metylu oraz 0 do 40% wag. akrylanu etylu oraz ewentualnie 0 do 10% wag. dalszych monomerów kopolimeryzowanych przy udziale winylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3, wynosi najwyżej 60°C (typ: EUDRAGIT® o średniej zawartości kwasu metakrylowego).
Zawartość osłonki zewnętrznej c) winna wynosić w zakresie od 10 do 50% wag. w stosunku do ciężaru rdzenia wraz z substancję czynną oraz osłonką wewnętrzną.
Substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie
Warstwy a), b) i c) zawierać mogą - zgodnie z rozwiązaniami znanymi ze stanu techniki - dalsze substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie.
W trakcie procesu wytwarzania postaci leku stosować można w znany sposób substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie. Substancje te mogą być zawarte w rdzeniu lub w substancji powlekającej.
Środki wysuszające (środki przeciwdziałające sklejeniu):
Środki wysuszające charakteryzują się następującymi właściwościami: dysponują dużą powierzchnią właściwą, są chemicznie obojętne, charakteryzują się znaczną płynnością oraz drobnoziarnistą budową. Dzięki tym właściwościom wpływają na obniżenie lepkości polimerów, zawierających polarne komonomery jako grupy funkcyjne.
Przykłady środków wysuszających stanowią: tlenek glinu, tlenek magnezu, kaolin, talk, kwas krzemowy (Aerosil), siarczan baru oraz celuloza.
Środki antyadhezyjne:
Przykłady środków antyadhezyjnych stanowią:
estry kwasów tłuszczowych lub amidy kwasów tłuszczowych, alifatyczne długołańcuchowe kwasy karboksylowe, alkohole tłuszczowe, jak również ich estry, woski montanowe oraz parafinowe oraz mydła metali, przy czym wymienić należy w szczególności monostearynian glicerolu, alkohol stearylowy, ester glicerolu i kwasu behenowego, alkohol cetylowy, kwas palmitynowy, wosk kanauba, wosk pszczeli i inne. Zwykle ich zawartość wynosi od 0,05 do 5%, korzystnie 0,1 do 3% wag. w stosunku do zawartości kopolimeru.
Dalsze substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie:
Wymienić tu należy stabilizatory, barwniki, przeciwutleniacze, środki sieciujące, pigmenty, środki nadające połysk i tym podobne. Stanowią one przede wszystkim środki wspomagające proces obróbki, przy czym zapewniają one pewny i powtarzalny sposób wytwarzania, jak również wysoką stabilność składowania. Dalsze substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie obecne być mogą w ilości od 0,001 do 30% wag., korzystnie 0,1 do 10% wag. w stosunku do zawartości kopolimeru.
Plastyfikatory:
Substancje znajdujące zastosowanie jako plastyfikatory charakteryzują się z reguły ciężarem cząsteczkowym między 100 a 20000, przy czym zawierają jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, przykładowo grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe. Zastosowanie znajdują tu cytryniany, ftalany, sebacyniany, olej rycynowy. Przykłady plastyfikatorów stosowanych w tym celu stanowią ester alkilowy kwasu cytrynowego, glikol propylenowy, ester gliceryny, ester alkilowy kwasu ftalowego, ester alkilowy kwasu sebacynowego, ester sacharozy, ester sorbitanu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu oraz glikole polietylenowe 4000 do 20000. Korzystne plastyfikatory stanowią cytrynian tributylu, cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, sebacynian dibutylu oraz sebacynian dietylu. Plastyfika10
PL 206 241 B1 tory stosowane są w ilości od 1 do 60, a korzystnie od 2 do 20% wag. w stosunku do zawartości polimeru błonotwórczego.
Wielocząsteczkowa postać leku
Kolejny korzystny sposób wykonania wynalazku stanowi opisana niżej wielocząsteczkowa postać leku.
Wielocząsteczkowa postać leku pozwala na korzystne, zasadniczo równomierne uwalnianie budesonidu we wnętrzu jelita cienkiego oraz jelita grubego, przy czym postać ta obejmuje dwa różne rodzaje granulek, przy czym pierwszy rodzaj pozwala na uwolnienie substancji czynnej zasadniczo przy pH panującym wewnątrz jelita cienkiego, zaś drugi przy pH panującym wewnątrz jelita grubego.
Wielocząsteczkowa postać leku, jaka znajduje tu zastosowanie, zawierać może przykładowo dwa rodzaje granulek, to jest A i B. Na rdzeniu znajduje się warstwa wewnętrzna a) wraz ze związanym budesonidem, przy czym granulki typu A i B wyposażone są w dwie różne osłonki na bazie polimeru, to jest warstwy pośrednie b), które umożliwiają uwalnianie substancji czynnej przy pH na różnym poziomie.
Granulki typu A obejmować mogą osłonkę na bazie polimeru, która pozwala na ciągłe uwalnianie substancji czynnej, a ponadto osłonkę zewnętrzną odporną na działanie soku żołądkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu przy pH powyżej około 5,5. Osłonkę zewnętrzną granulki A stanowić może przykładowo EUDRAGIT® L 100-55.
Granulka typu B obejmować może osłonkę na bazie polimeru, to jest warstwę pośrednią b), która podczas przeprowadzanych testów uwalniania zgodnie z USP przy pH na poziomie 6,8 pozwala na uwolnienie substancji czynnej w czasie 6 godzin w ilości poniżej 20%, zaś przy pH na poziomie 7,2 pozwala na uwolnienie substancji czynnej w czasie 6 godzin w ilości powyżej 50%.
Wielocząsteczkową postać leku stanowić może kapsułka wypełniona granulkami, przykładowo kapsułka żelatynowa, lub tabletka, w której sprasowano ze sobą granulki przy zastosowaniu typowych substancji pomocniczych.
Wielocząsteczkowa postać leku znajduje zastosowanie w przypadku przebiegającego zasadniczo w sposób równomierny procesu uwalniania farmaceutycznej substancji czynnej w jelicie cienkim oraz w jelicie grubym. Obejmuje ona przynajmniej dwa typy granulek, A i B, zawierające w swym rdzeniu farmaceutyczną substancję czynną oraz posiadające różne osłonki na bazie polimerów, umożliwiające uwalnianie substancji czynnej przy różnym pH. W warunkach in vitro w trakcie testu uwalniania USP (USP 23, sposób 2) przy pH na poziomie 6,8 oraz 7,2 uzyskuje się profile mieszane, będące wypadkowymi krzywych uwalniania dla obu typów granulek A i B. W warunkach in vivo profil uwalniania dla granulek typu A opisuje w przybliżeniu środowisko jelita cienkiego, zaś w obrębie jelita grubego rozpoczyna się uwalnianie substancji czynnej z granulek B.
Rdzeń granulki stanowi w całości lub częściowo farmaceutyczna substancja czynna. Z reguły rdzenie charakteryzują się sferycznym kształtem o średnicy od około 0,3 do 2 mm. Masa osłonki na bazie polimeru wynosi od około 2 do 16 mg na cm2 powierzchni rdzenia.
Typ granulek A
Granulki A wyposażono w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru oraz zewnętrzną osłonkę na bazie polimeru.
Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru
Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru pozwala na uwalnianie substancji czynnej w sposób ciągły, zasadniczo niezależnie od wartości pH otoczenia. Docelowo profil uwalniania substancji czynnej w przypadku testu uwalniania USP (USP 23, sposób 2) pozwala na uwolnienie przy pH na poziomie 6,8 w przeciągu 2 godzin około 40 do 70% substancji czynnej, korzystnie 40 do 60%, zaś w przeciągu 4 godzin 60 do 100%, a korzystnie 80 do 100%. Odpowiada to średniemu czasowi przebywania w jelicie cienkim około 4 godzin.
Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru granulek A wykonana być może z kopolimeru metakrylanu, estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.
Odpowiednie kopolimery metakrylanu znane są przykładowo z EP-A 181 515 lub DE-PS 1 617 751. Mowa tu o polimerach, które rozpuszczają się lub pęcznieją niezależnie od wartości pH otoczenia i które stosowane są w procesie wytwarzania osłonek farmaceutycznych. Znajdujący tu zastosowanie sposób wytwarzania stanowi polimeryzacja blokowa (polimeryzacja w masie) w obecności środka inicjującego tworzącego wolne rodniki, rozpuszczonego w mieszaninie monomerów. Możliwe jest również wytwarzanie polimeru w procesie polimeryzacji w roztworze lub polimeryzacji w zawiesinie.
PL 206 241 B1
W ten sposób uzyskać moż na polimer w postaci sproszkowanej, co w przypadku polimeryzacji blokowej odbywa się poprzez mielenie, zaś w przypadku polimeryzacji w roztworze lub polimeryzacji w zawiesinie przykł adowo poprzez suszenie rozpryskowe.
W skł ad kopolimeru metakrylanu wchodzi 85 do 98% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 15 do 2% wag. monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.
Korzystne estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego stanowi akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu, metakrylan butylu oraz metakrylan metylu.
Jako monomer metakrylanu z czwartorzędowymi grupami amonowymi stosuje się szczególnie korzystnie chlorek 2-trimetyloamonoetylometakrylanu.
W skład kolejnego kopolimeru metakrylanu, który znajduje tu zastosowanie, wchodzi przyk ładowo 85 do mniej niż 93% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz powyżej 7 do 15% wag. monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym. Monomery metakrylanu tego rodzaju dostępne są w handlu, od dawna znajdując zastosowanie w procesie wytwarzania osłonek spowalniających wydzielanie substancji czynnej (typ: EUDRAGIT® RL).
Przykładowo w skład znajdującego tu zastosowanie kopolimeru wchodzi przykładowo 60% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 10% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).
Korzystne właściwości wydzielania substancji czynnej uzyskać można przykładowo przy zastosowaniu osłonki na bazie polimeru typu „EUDRAGIT® RL opisywanej wyżej o odpowiedniej grubości. Mowa tu przykładowo o warstwie stanowiącej 5 do 15%, wykonanej z EUDRAGIT® RL, pokrywającej rdzeń zawierający substancję czynną o średnicy 0,8 do 1,2 mm. Pożądane właściwości wydzielania substancji czynnej uzyskać można również w przypadku warstw innej grubości poprzez domieszanie kopolimeru, w skład którego wchodzi 50-70% wag. metakrylanu metylu, 20-40% wag. akrylanu etylu oraz 7-2% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (typ: EUDRAGIT® RS). Znajdujący tu zastosowanie kopolimer zawiera 65% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu oraz 5% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS). Typy EUDRAGIT® RL oraz RS można przykładowo zmieszać w proporcji od 10 : 1 do 1 : 10. Korzystne rozwiązania przewidują wyższą zawartość EUDRAGIT® RL, przykładowo 60 do 90% wag. mieszaniny.
Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru obejmować może również kopolimer metakrylanu, w skł ad którego wchodzi 20 do 40% wag. akrylanu etylu oraz 60 do 80% wag. metakrylanu metylu, etylocelulozy lub polioctanu winylu.
Zewnętrzna osłonka na bazie polimeru
Zewnętrzną osłonkę na bazie polimeru stanowi osłonka odporna na działanie soku żołądkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu dopiero powyżej pH 5,5. Tym samym osłonka ta zapobiegać ma wydzielaniu substancji czynnej w żołądku, to jest zgodnie z USP 23 winno się ono utrzymywać na poziomie do 10, a korzystnie na poziomie 5%. Po przejściu do jelita cienkiego zewnętrzna osłonka na bazie polimeru winna szybko ulec rozpuszczeniu, tak aby od tej chwili proces uwalniania substancji czynnej przebiegał w zależności od właściwości wewnętrznej osłonki na bazie polimeru. W przypadku, gdy zewnętrzna osłonka na bazie polimeru okaże się zbyt cienka, zbyt wiele substancji czynnej uwolnione zostanie już w żołądku. W razie gdy zewnętrzna osłonka na bazie polimeru jest zbyt gruba, uniemożliwia ona bezpośrednie uwalnianie substancji czynnej w jelicie cienkim. Odpowiednia grubość warstwy wynosi w granicach 15-150 μm, korzystnie przykładowo 20-60 μm. W zależności od wagi rdzenia wyposażonego w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru o średnicy od 0,8 do 1,25 mm korzystne jest zazwyczaj zastosowanie polimeru (biorąc pod uwagę suchą masę) w ilości od 8 do 40% wag., a szczególnie korzystnie od 10 do 25% wag.
Osłonka na bazie polimeru granulek A, odporna na działanie soku żołądkowego, obejmować może kopolimer (met)akrylanu zawierający grupy kwasowe, w skład którego wchodzą przykładowo reszty kwasu akrylowego, a korzystnie reszty kwasu metakrylowego.
W skład kopolimeru (met)akrylanu wchodzi 40 do 100, korzystnie 45 do 99, a szczególnie korzystnie 85 do 95% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 0 do 60, korzystnie 1 do 55, a szczególnie korzystnie 5 do 15% wag. monomerów (met)akrylanu z anionową grupą w rodniku alkilowym.
Korzystne estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego stanowi metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu oraz akrylan butylu.
PL 206 241 B1
Zastosowanie znajdują przykładowo obojętne kopolimery (met)akrylanu, obejmujące 20 do 40% wag. akrylanu etylu oraz 60 do 80% metakrylanu metylu (typ: EUDRAGIT® NE), o ile stosowane są one w połączeniu z kopolimerami (met)akrylanu zawierającymi grupy kwasowe.
Szczególnie korzystne kopolimery (met)akrylanu składają się w 40-60% wag. z kwasu metakrylowego oraz w 60-40% wag. z metakrylanu metylu lub w 60-40% wag. z akrylanu etylu (typ: EUDRAGIT® L lub EUDRAGIT® L100-55).
Zastosowanie znajdują również zasadniczo anionowe kopolimery (met)akrylanu, w skład których wchodzi w 20-40% wag. kwasu metakrylowego oraz 80-60% wag. metakrylanu metylu (typ: EUDRAGIT® S).
Zastosowanie znajdują ponadto kopolimery (met)akrylanu, w skład których wchodzi w 10-30% wag. metakrylanu metylu, 50 do 70% wag. akrylanu metylu oraz 5-15% wag. kwasu metakrylowego (typ: EUDRAGIT® FS).
Osłonkę na bazie polimeru granulek A, odporną na działanie soku żołądkowego, stanowić może również szelak, HPMCP (ftalan hydroksypropylometylocelulozy), CAP (ftalan octanu celulozy), HPMCAS (hydroksypropylometylocelulozo-octano-sukcynit) lub ftalan polioctanu winylu.
Niemniej w każdym wypadku należy zadbać, aby osłonka dobrana była przykładowo pod kątem grubości oraz ewentualnie zmieszania z innymi polimerami w taki sposób, aby ulegała ona szybkiemu rozpuszczeniu po przedostaniu się do jelita cienkiego.
Typ granulek B
W trakcie testu uwalniania USP (USP 23, sposób 2) granulki B pozwalają na uwolnienie w warunkach pH 6,8 w przeciągu 2 godzin nie więcej niż 10%, korzystnie nie więcej niż 5% substancji czynnej, zaś w przeciągu 4 godzin nie więcej niż 20%, korzystnie nie więcej niż 10% substancji czynnej. W warunkach pH 7,2 w przeciągu 3 godzin uwalnianych jest około 40 do 60% substancji czynnej, zaś w przeciągu 60 godzin uwalnianych jest około 80 do 100% substancji czynnej.
Osłonka na bazie polimeru granulek B wykonana być może z kopolimeru (met)akrylanu, w skład którego wchodzi 60 do 95% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 40% wag. monomerów (met)akrylanu z grupą kwasową w rodniku alkilowym.
W skład szczególnie korzystnych kopolimerów (met)akrylanu wchodzi 10 do 30% wag. metakrylanu metylu, 50 do 70% wag. akrylanu metylu oraz 5 do 15% wag. kwasu metakrylowego (EUDRAGIT® FS).
Zastosowanie znajdują również kopolimery (met)akrylanu o zawartości 20 do 40% wag. kwasu metakrylowego oraz 80 do 60% wag. metakrylanu metylu (EUDRAGIT® S).
Zastosowanie
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana w terapii Colitis Ulcerosa (wrzodziejące zapalenie jelita grubego), Morbus Crohn (choroba Crohna) i/lub innych schorzeń, w szczególności zapalnych schorzeń przewodu pokarmowego, jakie można leczyć z zastosowaniem budesonidu.
Zawartość budesonidu w jednostce dawkowania
Zawartość budesonidu, a korzystnie budesonidu poddanego mikronizacji, w jednostce dawkowania (granulka) może wynosić przykładowo 0,5 do 30 mg, korzystnie 1 do 10 mg. Jednostka dawkowania, to jest kapsułka zawierająca granulki lub tabletka uzyskana w wyniku wytłaczania granulek, może zawierać przykładowo 100 do 1000, korzystnie 150 do 750 granulek.
PRZYKŁADY
Test uwalniania budesonidu zgodnie z monografią USP XXIII <711> „Dissolution przeprowadzany jest z zastosowaniem urządzenia 2 (Paddle, mieszadło łopatkowe) przy prędkości obrotowej na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu bufora fosforanowego, pH 7,5, zgodnie z monografią „Intestinal Fluid, Simulated, TS bez dodatku pepsyny lub w wodzie oczyszczonej przy liczbie obrotów mieszadła na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu 500 ml rozpuszczalnika. Dla danego pomiaru zastosowano próbki 400 mg. Pomiarów dokonano z zastosowaniem chromatografii cieczowej (HPLC) w kolumnie chromatograficznej PP 18, 10 cm (producent: Phenomenex), przy detekcji UV 246 nm.
Aparatura: pompa L 7000 100 (producent: Merck-Hitachi, Darmstadt, Niemcy), autosampler L 7000 200 (producent: Merck-Hitachi, Darmstadt, Niemcy), detektor UV/VIS L 4250 (producent: MerckHitachi, Darmstadt, Niemcy).
Objętość iniekcji: 100 μ!, tempo przepływu 1 ml/min. Czas retencji: średnio 2,5 min. Na koniec przeprowadzanego testu granulki homogenizowano przez 10 minut z zastosowaniem Ultra Turrax.
PL 206 241 B1
Zawartość uwzględniono jako wielkość 100% w obliczeniach. Przeprowadzono 3 do 6 testów dla każdego z ośrodków.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy): ustalenie prędkości rozpuszczania budesonidu bez środka wiążącego
Substancja czynna ulega rozpuszczeniu w podanych niżej warunkach in vitro w następujący sposób:
| Czas (min) | Uwalnianie w wodzie oczyszczonej oraz buforze fosforanowym, pH 7,5, (w % wzorca) | |
| Wartość średnia | Odchylenie | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 60 | ok. 3,7 | 0,4 |
| 120 | ok. 5,4 | 1,0 |
| 180 | ok. 7,1 | 1,6 |
P r z y k ł a d 2 (zgodnie z wynalazkiem): zwią zywanie budesonidu z zastosowaniem ś rodka wiążącego w warunkach laboratoryjnych g budesonidu, 5 g talku oraz 1 g cytrynianu trietylu rozpraszano z zastosowaniem homogenizatora (Ultra Turrax, producent: Jahnke & Kunkel, Niemcy) w 65 g wody oczyszczonej, po czym połączono, lekko mieszając, z 33 g EUDRAGIT® L 30 D-55 z zastosowaniem mieszadła śmigłowego. Uzyskaną zawiesinę rozpryskową rozpylono, stale mieszając w urządzeniu fluidyzacyjnym STREA 1 (producent: Aeromatic, Bubendorf, Szwajcaria) na 500 g granulek sacharozy, 0,8 . 1,0 mm (producent: Werner, Tornesch, Niemcy).
Przeprowadzone doświadczenie opisują podane niżej dane:
| Lakiernicza substancja sucha (LTS) [g] | 10 |
| Plastyfikator w stosunku do LTS | 10% |
| Środek antyadhezyjny w stosunku do LTS | 50% |
| Zawartość substancji stałej w zawiesinie (m/m) | 4,4% |
| LTS w stosunku do masy rdzenia | 2% |
| Urządzenie powlekające | Strea 1 |
| Rodzaj granulek | sacharoza |
| Średnica dyszy [mm] | 0,8 |
| Ciśnienie rozpylania [bar] | 0,5 |
| Wielkość partii [g] | 500 |
| Ilość materiału osłonki [g] | 110 |
| Czas podgrzewania [min] | 5 |
| Czas rozpylania [min] | 52 |
| Temperatura powietrza doprowadzanego [°C] | 41 |
| Temperatura powietrza odprowadzanego [°C] | 30 |
| Tempo rozpylania [g/min] | 2,1 |
| Czas dosuszania [min] | 10 |
Granulki uwalniają substancję czynną w podanych warunkach in vitro w sposób opisany poniżej. Na koniec przeprowadzanego testu granulki homogenizowano przez 10 minut z zastosowaniem Ultra Turrax oraz ponownie ustalono stężenie budesonidu w roztworze. Ostatnią wartość pomiarową
PL 206 241 B1 uwzględniono jako wielkość 100% (teoretyczna możliwa zawartość budesonidu w roztworze) w obliczeniach.
| Czas (min) | Uwalnianie w buforze fosforanowym, pH 7,5 (w % wzorca) | Uwalnianie w wodzie oczyszczonej (w % wzorca) | ||
| Wartość średnia | Odchylenie | Wartość średnia | Odchylenie | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 65,3 | 2,0 | 4,9 | 0,1 |
| 30 | 94,4 | 1,1 | 10,8 | 1,9 |
| 60 | 84,4 | 1,5 | 16,7 | 2,2 |
| 120 | 88,1 | 1,5 | 21,6 | 0,8 |
P r z y k ł a d 3 (zgodnie z wynalazkiem): związywanie budesonidu z zastosowaniem środka wiążącego na skalę przemysłową g budesonidu, 60 g talku oraz 12 g cytrynianu trietylu rozpraszano z zastosowaniem homogenizatora (Ultra Turrax, producent: Jahnke & Kunkel, Niemcy) w 632 g wody oczyszczonej, po czym połączono, lekko mieszając, z 33 g EUDRAGIT® L 30 D-55 z zastosowaniem mieszadła śmigłowego. Uzyskaną zawiesinę rozpryskową rozpylono, stale mieszając w urządzeniu fluidyzacyjnym WSG 5 (producent: Glatt AG, Binzen, Niemcy) na 6000 g granulek sacharozy, 0,8 . 1,0 mm (producent: Werner, Tornesch, Niemcy).
Przeprowadzone doświadczenie opisują podane niżej dane:
Lakiernicza substancja sucha (LTS) [g] 120
Plastyfikator w stosunku do LTS 10%
Środek antyadhezyjny w stosunku do LTS 50%
Zawartość substancji stałej w zawiesinie (m/m) 3,8%
LTS w stosunku do masy rdzenia 2%
| Urządzenie powlekające | WSG5 |
| Rodzaj granulek | sacharoza |
| Średnica dyszy [mm] | 2,0 |
| Ciśnienie rozpylania [bar] | 2,0 |
| Wielkość partii [g] | 6000 |
| Ilość materiału osłonki [g] | 1140 |
| Czas podgrzewania [min] | 5 |
| Czas rozpylania [min] | 57 |
| Temperatura powietrza doprowadzanego [°C] | 44 |
| Temperatura powietrza odprowadzanego [°C] | 34 |
| Tempo rozpylania [g/min] | 20,0 |
| Czas dosuszania [min] | 10 |
PL 206 241 B1
Granulki uwalniają substancję czynną w podanych warunkach in vitro w sposób opisany poniżej.
| Czas (min) | Uwalnianie (w % wzorca) | |
| Wartość średnia | Odchylenie | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 71,7 | 7,0 |
| 30 | 103,7 | 3,2 |
| 60 | 100,5 | 4,3 |
| 120 | 98,3 | 5,1 |
P r z y k ł a d 4: dalsza obróbka granulek przedstawionych w Przykładzie 2 poprzez nanoszenie warstwy b) opóźniającej uwalnianie substancji czynnej oraz warstwy c) odpornej na działanie soku żołądkowego (kompozycja farmaceutyczna, względnie postać leku znajdująca zastosowanie w terapii
Colitis Ulcerosa)
Wytwarzanie zawiesiny rozpryskowej 1 (warstwa b)):
8,75 g talku oraz 7 g sebacynianu dibutylu rozpraszano z zastosowaniem homogenizatora (Ultra Turrax, producent: Jahnke & Kunkel, Niemcy) w 156,3 g wody oczyszczonej, po czym połączono, lekko mieszając, z mieszaniną obejmującą 26,3 g EUDAGIT® RS 30 D oraz 8,8 g EUDRAGIT® RL 30 D z zastosowaniem mieszadła śmigłowego.
350 g granulek opisywanych w Przykładzie 2 powlekano z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego STREA 1 (producent: Aeromatic, Bubendorf, Szwajcaria) w następujących warunkach:
Lakiernicza substancja sucha (LTS) [g] 35
Plastyfikator w stosunku do LTS 20%
Środek antyadhezyjny w stosunku do LTS 50%
Zawartość substancji stałej w zawiesinie (m/m) 17%
LTS w stosunku do masy rdzenia 10%
Urządzenie powlekające Strea 1
Rodzaj granulek Przykł. 2
Średnica dyszy [mm] 0,8
Ciśnienie rozpylania [bar] 0,5
Wielkość partii [g] 350
Ilość materiału osłonki [g] 297,5
Czas podgrzewania [min] 5
Czas rozpylania [min] 117
Temperatura powietrza doprowadzanego [°C] 32,9
Temperatura powietrza odprowadzanego [°C] 32,9
Tempo rozpylania [g/min] 2,5
Czas dosuszania [min] 5
Powleczone rdzenie są następnie dosuszane przez 24 godziny na półkach sitowych w temperaturze 40°C w suszarce obiegowej.
Wytwarzanie zawiesiny rozpryskowej 2 (warstwa c)):
1,3 g monostearynianu glicerolu, 1,3 g cytrynianu trietylu oraz 0,5 g Polysorbat 80 rozpraszano z zastosowaniem homogenizatora (Ultra Turrax, producent: Jahnke & Kunkel, Niemcy) w 156,3 g
PL 206 241 B1 wody oczyszczonej, po czym połączono, lekko mieszając, z 87,5 g EUDRAGIT® FS 30 D z zastosowaniem mieszadła śmigłowego.
400 g granulek przedstawionych w Przykładzie 2 wyposażonych w osłonkę opóźniającą proces uwalniania substancji czynnej, a wykonaną z zawiesiny rozpryskowej 1, powlekano w urządzeniu fluidyzacyjnym STREA 1 (producent: Aeromatic, Bubendorf, Szwajcaria) w następujących warunkach:
Lakiernicza substancja sucha (LTS) [g] ' 30
Plastyfikator w stosunku do LTS 3%
Środek antyadhezyjny w stosunku do LTS 5%
Zawartość substancji stałej w zawiesinie (m/m) 20%
LTS w stosunku do masy rdzenia 7,5%
Urządzenie powlekające Strea 1
Rodzaj granulek Przykł. 2
Średnica dyszy [mm] 0,8
Ciśnienie rozpylania [bar] 0,5
Wielkość partii [g] 400
Ilość materiału osłonki [g] 165
Czas podgrzewania [min] 5
Czas rozpylania [min] 54
Temperatura powietrza doprowadzanego [°C] 31
Temperatura powietrza odprowadzanego [°C] 25
Tempo rozpylania [g/min] 3,1
Czas dosuszania [min] 5
Powleczone rdzenie są następnie dosuszane przez 2 godziny na półkach sitowych w temperaturze 40°C w suszarce obiegowej.
Granulki powleczone warstwami b) i c) uwalniają substancję czynną w podanych warunkach in vitro w sposób opisany poniżej.
| Czas (min) | Uwalnianie w buforze fosforanowym, pH 7,5 (w % wzorca) | |
| Wartość średnia | Odchylenie | |
| 0 | 0,0 | 0 |
| 30 | 0,0 | 0 |
| 60 | 0,0 | 0 |
| 120 | 1,8 | 0,1 |
| 180 | 4,2 | 0,3 |
| 240 | 11,7 | 1,8 |
| 300 | 32,6 | 2,0 |
| 360 | 50,5 | 7,4 |
| 480 | 73,3 | 7,0 |
| 600 | 85,3 | 3,0 |
PL 206 241 B1
Claims (13)
- I. Kompozycja farmaceutyczna, w skład której wchodzi:a) warstwa wewnętrzna, jaką można ewentualnie umieścić na rdzeniu, a która zawiera budesonid jako substancję czynną, związaną ze środkiem wiążącym;b) warstwa pośrednia wraz ze środkiem powlekającym na bazie polimeru rozpuszczalnym w soku jelitowym lub opóźniającym uwalnianie substancji czynnej;c) osłonka zewnętrzna odporna na działanie soku żołądkowego lub warstwa zewnętrzna wraz ze środkiem powlekającym odpornym na działanie soku żołądkowego; przy czym poszczególne warstwy zawierać mogą, dalsze znane farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że środek wiążący jest zmieszany z budesonidem, przy czym środek wiążący stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 95% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym, zaś kompozycja warstwy wewnętrznej, to jest po wyeliminowaniu warstwy pośredniej oraz warstwy zewnętrznej, podczas przeprowadzonych testów uwalniania zgodnie z monografią USP XXIII <711> „Dissolution z zastosowaniem urządzenia 2 (Paddle, mieszadło łopatkowe) przy prędkości obrotowej na poziomie 100 obr./min przy wykorzystaniu bufora fosforanowego, pH 7,5, po 30 minutach uwalnia powyżej 80% związanej substancji czynnej.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwę pośrednią stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 0 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwę pośrednią stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 85 do 98% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 15 do 2% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zewnętrzny środek powlekający odporny na działanie soku żołądkowego stanowi kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zewnętrzną osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego stanowi kapsułka.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że kapsułka wytwarzana jest z żelatyny lub hydroksypropylocelulozy.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że kapsułka wyposażona jest w osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, 5, 6 lub 7, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w postaci pigułek lub granulek.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wielocząsteczkową postacią leku, która pozwala na zasadniczo równomierne uwalnianie budesonidu we wnętrzu jelita cienkiego oraz jelita grubego, przy czym postać ta obejmuje przynajmniej dwa różne rodzaje granulek, przy czym pierwszy rodzaj pozwala na uwolnienie substancji czynnej zasadniczo przy pH panującym wewnątrz jelita cienkiego, zaś drugi przy pH panującym wewnątrz jelita grubego.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że w kapsułce umieszczone są granulki, przy czym kapsułka zawiera kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 100% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym.II. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że granulki występują w postaci tabletki, w której granulki sprasowano ze sobą z zastosowaniem typowych substancji pomocniczych.
- 12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej zastrz. 1-11, znamienny tym, że najpierw wytwarzana jest w znany sposób na drodze rozpryskiwania lub topienia warstwa wewnętrzna a), w której związany jest budesonid z zastosowaniem środka wiążącego na bazie polimeru,PL 206 241 B1 który zawiera grupy kwasowe, przy czym warstwa wewnętrzna a) nanoszona jest ewentualnie na rdzeń, po czym nanoszona jest warstwa pośrednia b) i warstwa zewnętrzna c) w znany sposób na drodze rozpryskiwania lub topienia.
- 13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według zastrz. 12, znamienny tym, że środek wiążący, zawierający kopolimer (met)akrylanu, który zawiera 40 do 95% wagowo, poddanych polimeryzacji rodnikowej jednostek estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 5 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu, zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym, stosowany jest w postaci zawiesiny, zaś warstwa wewnętrzna a) uzyskiwana jest poprzez wodne rozpylanie zawiesiny kopolimeru (met)akrylanu zawierającej budesonid na powierzchni rdzeni, przy czym po odparowaniu wody dochodzi do związania budesonidu.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna określona zastrz. 1-11, do zastosowania w terapii Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn i/lub innych schorzeń, w szczególności zapalnych schorzeń przewodu pokarmowego, jakie można leczyć z zastosowaniem budesonidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214002A DE10214002A1 (de) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371121A1 PL371121A1 (pl) | 2005-06-13 |
| PL206241B1 true PL206241B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=27816040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371121A PL206241B1 (pl) | 2002-03-27 | 2003-03-06 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050089571A1 (pl) |
| EP (1) | EP1487421B1 (pl) |
| JP (1) | JP4488171B2 (pl) |
| KR (1) | KR101200286B1 (pl) |
| AT (1) | ATE316784T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003212306A1 (pl) |
| BR (1) | BR0308761A (pl) |
| CA (1) | CA2478506C (pl) |
| DE (2) | DE10214002A1 (pl) |
| ES (1) | ES2256722T3 (pl) |
| IL (2) | IL162267A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04009378A (pl) |
| PL (1) | PL206241B1 (pl) |
| WO (1) | WO2003080032A2 (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| EP1183014B1 (en) | 1999-06-14 | 2003-10-08 | Cosmo S.p.A. | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical compositions |
| DE10011447A1 (de) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
| US7616996B2 (en) * | 2005-09-01 | 2009-11-10 | Intrapace, Inc. | Randomized stimulation of a gastrointestinal organ |
| US6535764B2 (en) * | 2001-05-01 | 2003-03-18 | Intrapace, Inc. | Gastric treatment and diagnosis device and method |
| US7979127B2 (en) * | 2001-05-01 | 2011-07-12 | Intrapace, Inc. | Digestive organ retention device |
| DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MXPA04010956A (es) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
| DE602004028497D1 (de) * | 2003-09-15 | 2010-09-16 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
| GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| DE102004035936A1 (de) * | 2004-07-23 | 2006-03-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
| AU2006249100B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-01-19 | Assistance Publique - Hospitaux De Paris | Colonic delivery of adsorbents |
| US7509175B2 (en) | 2006-08-03 | 2009-03-24 | Intrapace, Inc. | Method and devices for stimulation of an organ with the use of a transectionally placed guide wire |
| US8048413B2 (en) | 2006-05-17 | 2011-11-01 | Helene Huguet | Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules |
| WO2007145191A1 (ja) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 被覆錠剤 |
| ES2311373B1 (es) * | 2006-09-27 | 2009-12-21 | Dmc Research Center, S.L. | "utilizacion de un compuesto antibacteriano derivado de alliaceas, como aditivos en alimentacion animal". |
| US20100209520A1 (en) * | 2007-03-26 | 2010-08-19 | Hiroyuki Kubo | Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery |
| WO2009079566A2 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Novel addl receptor polypeptides, polynucleotides and host cells for recombinant production |
| JP4864024B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2012-01-25 | エスエス製薬株式会社 | 時限放出製剤 |
| GB0808537D0 (en) | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
| DE102008048729A1 (de) * | 2008-09-24 | 2010-03-25 | Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery | Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung |
| US8945616B2 (en) | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
| US8945615B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| IN2014CH01890A (pl) * | 2014-04-10 | 2015-10-16 | Aurobindo Pharma Ltd | |
| CA2902911C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| JP6824197B2 (ja) | 2015-06-05 | 2021-02-03 | エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー | エタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物 |
| EP3346996A4 (en) | 2015-09-11 | 2019-04-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | ORAL PHARMACEUTICAL PHARMACEUTICAL FORM OF BUDESONID |
| EP3613414A1 (de) * | 2018-08-24 | 2020-02-26 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CA3216303A1 (en) * | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Capsule for specific drug delivery and preparation method therefor |
| US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
| US12303604B1 (en) | 2024-10-16 | 2025-05-20 | Currax Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US5260068A (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
| DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4402666A1 (de) * | 1994-01-29 | 1995-08-03 | Roehm Gmbh | Verfahren zum kurzzeitigen Behandeln einer Kunststoffschmelze mit einem flüssigen Behandlungsmittel und dabei hergestellter thermoplastischer Kunststoff |
| DE9414066U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
| DE9414065U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen |
| DE19544562B4 (de) * | 1995-11-30 | 2004-05-27 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Poly(meth)acrylimiden mit bei thermischer Belastung verbesserter Farbstabilität und daraus erhältliche Formkörper |
| DE19718597C1 (de) * | 1997-05-02 | 1999-01-07 | Roehm Gmbh | Zweistufiges Verfahren zur Entwässerung von Kunststoffdispersionen |
| TR200100777T2 (tr) * | 1998-09-18 | 2001-12-21 | Rohm Gmbh & Co. Kg | Bilgi taşıyıcı ham disketler için şekillendirme aleti. |
| DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
| DE10011447A1 (de) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| DE10065492A1 (de) * | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Roehm Gmbh | Diffus ausgestattete Formmassen und hieraus erhältliche Formkörper |
| SK287902B6 (sk) * | 2001-01-31 | 2012-03-02 | Evonik Rohm Gmbh | Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof |
| DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2002
- 2002-03-27 DE DE10214002A patent/DE10214002A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-06 KR KR1020047015369A patent/KR101200286B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-06 AU AU2003212306A patent/AU2003212306A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-06 WO PCT/EP2003/002269 patent/WO2003080032A2/de not_active Ceased
- 2003-03-06 MX MXPA04009378A patent/MXPA04009378A/es active IP Right Grant
- 2003-03-06 DE DE50302336T patent/DE50302336D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-06 AT AT03708180T patent/ATE316784T1/de active
- 2003-03-06 IL IL16226703A patent/IL162267A0/xx unknown
- 2003-03-06 BR BR0308761-1A patent/BR0308761A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-06 ES ES03708180T patent/ES2256722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-06 US US10/501,236 patent/US20050089571A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-06 CA CA002478506A patent/CA2478506C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-06 PL PL371121A patent/PL206241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-06 JP JP2003577862A patent/JP4488171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-06 EP EP03708180A patent/EP1487421B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-01 IL IL162267A patent/IL162267A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4488171B2 (ja) | 2010-06-23 |
| JP2005521696A (ja) | 2005-07-21 |
| KR20040102060A (ko) | 2004-12-03 |
| MXPA04009378A (es) | 2005-01-25 |
| EP1487421A2 (de) | 2004-12-22 |
| AU2003212306A1 (en) | 2003-10-08 |
| WO2003080032A3 (de) | 2004-01-08 |
| ATE316784T1 (de) | 2006-02-15 |
| PL371121A1 (pl) | 2005-06-13 |
| CA2478506C (en) | 2009-09-08 |
| WO2003080032A2 (de) | 2003-10-02 |
| KR101200286B1 (ko) | 2012-11-13 |
| IL162267A0 (en) | 2005-11-20 |
| DE50302336D1 (de) | 2006-04-13 |
| US20050089571A1 (en) | 2005-04-28 |
| CA2478506A1 (en) | 2003-10-02 |
| EP1487421B1 (de) | 2006-02-01 |
| ES2256722T3 (es) | 2006-07-16 |
| IL162267A (en) | 2010-02-17 |
| BR0308761A (pt) | 2005-01-11 |
| DE10214002A1 (de) | 2003-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206241B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| JP5167345B2 (ja) | 薬剤を加速放出する腸溶コーティングを含む固体剤形 | |
| ES2248292T3 (es) | Formula farmaceutica multicapa para la liberacion en el colon. | |
| JP5502254B2 (ja) | 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形 | |
| KR101454056B1 (ko) | 에탄올의 영향에 대하여 내성을 가지는 비-오피오이드용 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약 조성물 | |
| US20070292509A1 (en) | Enteric coated granule and method for preparing the same | |
| JPH0759499B2 (ja) | 拡散被覆された複合単位服用剤 | |
| PL193294B1 (pl) | Powlekana kompozycja dojelitowa zawierająca 2´,3´- dideoksyinozynę oraz sposób jej wytwarzania | |
| RS20070365A (sr) | Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin | |
| JPH11315017A (ja) | 固体の経口用薬剤形のための結合剤または被覆の製造に適当な水性分散液、該水性分散液の使用および再分散性粉末 | |
| NZ547284A (en) | Pharmaceutical agent-containing formulation comprising a coating of a film forming polymer | |
| JP2014040475A (ja) | 新規製剤 | |
| TW201742621A (zh) | 包含經黏膜黏附性材料包覆之個別核心單元之核心及核心腸衣之多單元劑型 | |
| ES2927000T3 (es) | Pellas con estructura multicapa para la liberación retardada de un principio activo en el colon distal | |
| US20250041228A1 (en) | Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis | |
| EP2182929A2 (en) | Duloxetine formulations | |
| JP5070618B2 (ja) | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 | |
| WO2025215658A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ketotifen | |
| EA051945B1 (ru) | Пероральный препарат производного пиридинона и его применение для профилактики и/или лечения фиброза кишечника | |
| EA043403B1 (ru) | Пеллета с многослойной структурой для замедленного высвобождения действующего вещества в дистальный отдел толстой кишки |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130306 |