ES2248292T3 - Formula farmaceutica multicapa para la liberacion en el colon. - Google Patents

Formula farmaceutica multicapa para la liberacion en el colon.

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ES2248292T3 ES01913856T ES01913856T ES2248292T3 ES 2248292 T3 ES2248292 T3 ES 2248292T3 ES 01913856 T ES01913856 T ES 01913856T ES 01913856 T ES01913856 T ES 01913856T ES 2248292 T3 ES2248292 T3 ES 2248292T3
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Abstract

Uso de una fórmula farmacéutica de varias capas que está esencialmente constituida por: a) un núcleo con un principio activo farmacéutico, b) un revestimiento interno de un copolímero o una mezcla de copolímeros que está compuesto por 85 a 98% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y c) un revestimiento externo de un copolímero que está compuesto por 75 a 95% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo, para la fabricación de una fórmula farmacéutica que en un ensayo de liberación según la USP durante dos horas a pH 1, 2 y posterior retamponado a pH 7, 0, libera el principio activo obtenido en el intervalo de hasta 2, 0 horas desde del inicio del ensayo en menos de un 5%, y en el punto temporal de 8 horas desde el inicio del ensayo, en 30 a 80%.

Description

Fórmula farmacéutica multicapa para la liberación en el colon.
La invención se refiere a una fórmula farmacéutica de varias capas constituida por un núcleo con un principio activo farmacéutico, un revestimiento polimérico interno y un revestimiento polimérico externo.
Estado de la técnica
Los copolímeros de (met)acrilato, que contienen monómeros con grupos amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato y su uso para revestimientos de medicamentos retardantes, son conocidos desde hace tiempo (por ejemplo, a partir de los documentos EP-A 181515 o DE-PS 1617751). El procesamiento se realiza en disolución orgánica o en forma de dispersión acuosa, por ejemplo, mediante pulverización sobre núcleos de medicamento, o también sin disolventes en presencia de agentes fluidificantes mediante aplicación en estado fundido (véase el documento EP-A 0727205).
El documento EP-A 629398 describe formulaciones farmacéuticas que presentan un núcleo con un principio activo y un ácido orgánico, estando envuelto el núcleo por dos capas. La envoltura interna está formada a este respecto por un copolímero de (met)acrilato retardante con grupos amonio cuaternario (EUDRAGIT® RS), mientras que la envoltura externa presenta un revestimiento resistente a los jugos gástricos, por ejemplo, un copolímero de tipo EUDRAGIT® L30D-55 (acrilato de etilo/ácido metacrílico 50:50). La característica de liberación conseguida puede describirse como una liberación de principio activo rápida retardada en el tiempo a un valor de pH elevado.
El documento EP 0704207 A2 describe plásticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles a los jugos intestinales. Se trata a este respecto de polimerizados mixtos de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de metacrilato y 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos de ácido acrílico y/o ácido metacrílico.
El documento EP 0704208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para envolturas de medicamentos solubles a los jugos intestinales. Se trata a este respecto de copolimerizados de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La descripción cita, además de revestimientos de una capa, también sistemas de revestimiento de varias capas. Estos pueden estar compuestos por un núcleo que contiene, por ejemplo, un principio activo básico o sensible al agua, presentan una capa de aislamiento de otro material de revestimiento, como éter de celulosa, éster de celulosa o un polimetacrilato catiónico, por ejemplo, del tipo EUDRAGIT®, entre otros también EUDRAGIT® RS y RL, y proporcionan después adicionalmente la envoltura soluble a los jugos intestinales citada anteriormente.
Objetivo y consecución
Ha de prepararse una fórmula farmacéutica que no aporte casi principio activo al estómago y que permita un aporte de principio activo homogéneo y de larga duración al intestino, especialmente poco antes o justo en la zona del intestino grueso. El tipo de aporte de principio activo debe satisfacer especialmente los requisitos de que en un ensayo de liberación según la USP durante dos horas a pH 1,2 y posterior retamponado a pH 7,0, libera el principio activo contenido en el intervalo de hasta 2,0 horas desde del inicio del ensayo en menos de un 5%, y en el punto temporal de 8 horas desde el inicio del ensayo, en 30 a 80%.
El objetivo se consigue mediante el uso de una fórmula farmacéutica de varias capas que está esencialmente constituida por
a)
un núcleo con un principio activo farmacéutico,
b)
un revestimiento interno de un copolímero o una mezcla de copolímeros que está compuesto por 85 a 98% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y
c)
un revestimiento externo de un copolímero que está compuesto por 80 a 95% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo,
para la fabricación de una fórmula farmacéutica que en un ensayo de liberación según la USP durante dos horas a pH 1,2 y posterior retamponado a pH 7,0, libera el principio activo contenido en el intervalo de hasta 2,0 horas desde del inicio del ensayo en menos de un 5%, y en el punto temporal de 8 horas desde el inicio del ensayo, en 30 a 80%.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el perfil de aporte de principio activo del revestimiento interno después de disolución del externo, el revestimiento resistente a jugos gástricos, se diferencia del perfil de aporte de principio activo que se obtiene cuando se utiliza revestimiento interno sin revestimiento externo. Con el uso de la composición conocida en principio por los documentos EP 0704208 A2 o EP-A 629398, se obtiene una liberación de principio activo muy constante inesperadamente lenta.
En caso de llevar a cabo el ensayo de liberación según la USP durante dos horas a pH 1,2 y posterior retamponado a pH 7,5, se libera ya en el punto temporal de seis horas desde el inicio del ensayo de 30 a 80% del principio activo contenido. Esto es especialmente una ventaja en la terapia de enfermedades en las que pueden aparecer valores de pH elevados locales parcialmente en el colon, pero también en estos casos debe evitarse una liberación de principio activo demasiado rápida, o debe alcanzarse una liberación de principio activo retardada.
Además, La liberación de principio activo se realiza, de modo inesperado, en su mayor parte independientemente del grosor del revestimiento externo.
Por lo visto, durante la disolución de la capa de revestimiento externa se produce una interacción con la capa de revestimiento interna. El perfil de liberación hasta ahora desconocido aumenta las posibilidades de formulación de nuevas fórmulas farmacéuticas por el experto. Es especialmente ventajosa la característica de liberación para algunos principios activos que deben liberarse de la forma más constante posible en el intestino, especialmente poco antes o justo en la zona del intestino grueso. La influencia por lo visto sólo extraordinariamente baja del grosor de la capa de revestimiento externa sobre el perfil de liberación aumenta la seguridad en la aplicación frente a las tolerancias de fabricación.
Realización de la invención
La invención describe el uso de una fórmula farmacéutica de varias capas que en el ensayo de liberación según la USP durante 2 horas a pH 1,2 y posterior retamponado a pH 7,0, libera el principio activo contenido en el intervalo de hasta 2,0 horas desde el inicio del ensayo en menos del 5%, y en el punto temporal de 8 horas desde el inicio del ensayo en 30 a 80%, especialmente en 40 a 70%.
El ensayo de liberación según la USP (según la USP XXIV, procedimiento B, ensayo modificado para "productos recubiertos entéricos") es conocido por el experto. Las condiciones del ensayo son especialmente: procedimiento de paletas, 100 revoluciones por minuto, 37ºC, pH 1,2 con HCl 0,1 N, pH 7,0 mediante adición de tampón fosfato 0,2 M y ajuste con NaOH 2 N.
Las fórmulas farmacéuticas de varias capas que se van a usar están compuestas esencialmente por un núcleo con un principio activo, un revestimiento interno y otro externo. Habitualmente, pueden contener coadyuvantes farmacéuticamente convencionales, pero no son críticos para la invención.
Núcleo con un principio activo farmacéutico Núcleos
Los vehículos o núcleos para los revestimientos son comprimidos, gránulos, aglomerados, cristales de forma regular o irregular. El tamaño de los gránulos, aglomerados o cristales se encuentra generalmente entre 0,01 y 2,5 mm, el de los comprimidos entre 2,5 y 30,0 mm. Los vehículos contienen habitualmente de 1 a 95% de principio activo, así como dado el caso otros coadyuvantes farmacéuticos. Los procedimientos de fabricación habituales son compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y posterior redondeo, granulación en húmedo o en seco o peletización directa (por ejemplo sobre plato) o mediante aglutinación de polvos (deposición de polvo) sobre esferas libres de principio activo (perlas de azúcar) o partículas que contienen principio activo.
Además de principio activo, los núcleos pueden contener otros coadyuvantes farmacéuticos: aglutinantes como lactosa, celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de mantenimiento de la humedad, promotores de la degradación, lubricantes, agentes disgregantes, almidón y sus derivados, solubilizantes de azúcar u otros.
Los núcleos pueden suministrar habitualmente un principio activo farmacéutico aplicando el correspondiente principio activo, por ejemplo, en forma principio activo en polvo, a partículas vehículo (perlas de azúcar) mediante un aglutinante acuoso. Los núcleos de principio activo (aglomerados) pueden obtenerse tras secado y tamizado a la fracción de tamaño deseado (por ejemplo, 0,7 a 1 mm). Se designa este procedimiento, entre otros, como "deposición de polvo".
Principios activos farmacéuticos
Los principios activos farmacéuticos utilizables en el sentido de la invención están determinados por encontrar aplicación sobre o en cuerpos humanos o animales para
1.
curar, aliviar, prevenir o identificar enfermedades, afecciones, daños corporales o trastornos patológicos;
2.
poder identificar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados mentales;
3.
sustituir principios activos o líquidos corporales obtenidos de personas o animales;
4.
rechazar, eliminar o hacer inofensivos agentes patológicos, parásitos o sustancias exógenas, o
5.
influir sobre la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados mentales.
Los medicamentos usuales están sacados de libros de consulta como, por ejemplo, la Lista Roja o el Índice Merck. Se citan como ejemplos ácidos 5-aminosalicílicos, corticosteroides (budesonida), así como proteínas (insulina, hormonas, anticuerpos). Pueden utilizarse según la invención todos los principios activos que satisfagan la acción terapéutica deseada en el sentido de la definición anterior, que posean una estabilidad suficiente y cuya actividad pueda alcanzarse a través del colon según los puntos anteriores.
Son ejemplos importantes (grupos y sustancias individuales) sin pretensión de totalidad los siguientes:
Analgésicos, antibióticos, antidiabéticos, anticuerpos, quimioterapéuticos, corticoides/corticosteroides, agentes antiinflamatorios, preparados enzimáticos, hormonas y sus inhibidores, hormonas paratiroideas, agentes digestivos, vitaminas y citostáticos.
Como principios activos hay que citar especialmente aquellos que deben liberarse del modo más constante posible en el intestino, especialmente poco antes o justo en la zona del intestino grueso. Por lo tanto, el principio activo farmacéutico puede ser un salicilato de amino, una sulfonamida o un glucocorticoide, especialmente ácidos 5-aminosalicílicos, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.
Ejemplos de principios activos
Mesalazina,
Sulfasalazina,
21-dihidrogenofosfato de betametasona,
21-acetato de hidrocortisona, ácido cromoglicínico,
dexametasona,
olsalazina de sodio,
budesonida, prednisona,
nitrato de bismuto, goma karaya,
21-hidrogenosuccinato de metilprednisolona,
mirra, carbón de café, extracto de hoja de manzanilla,
suspensión al 10% de placenta humana,
Nuevos principios activos o principios activos en desarrollo y ensayo
(Bibliografía de bases de datos farmacéuticos especializados conocidos por el experto)
balsalazida,
péptidos administrados por vía oral (por ejemplo, RDP 58),
interleuquina 6,
interleuquina 12,
ilodecaquina (interleuquina 10),
tartrato de nicotina,
conjugados de 5-ASA (CPR 2015),
anticuerpos monoclonales contra interleuquina 12,
dietildihidroxihomoespermina (DEHOHO)
dietilhomoespermina (DEHOP),
antagonista de colecistoquinina (CCK) (CR 1795),
fragmento de 15 aminoácidos de un péptido de 40 kDa de jugo gástrico (BPC 15),
análogos de glucocorticoides (CBP 1011),
natalizumab,
infliximab (REMICADE),
lisoglicoesfingolípido N-des-acetilado (WILD 20),
azelastina,
tranilast,
sudismasa,
fosforotioato de oligonucleótido sin sentido (ISIS 2302),
tazofelona,
ropivacaína,
inhibidor de lipooxigenasa 5 (A 69412),
sucralfato.
Revestimiento interior
El revestimiento interior está compuesto por un copolímero o una mezcla de copolímeros que se compone de 85 a 98% en peso de restos alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo.
Son conocidos los correspondientes copolímeros de (met)acrilato, por ejemplo, por los documentos EP-A 181515 o DE-PS 1617751. Se trata de polimerizados solubles o hinchables independientemente del valor del pH, que son adecuados para revestimientos de medicamentos. Ha de citarse como posible procedimiento de fabricación, la polimerización en sustancia en presencia de un iniciador formador de radicales disuelto en la mezcla monomérica. Puede fabricarse igualmente el polimerizado mediante polimerización en disolución o por precipitación. El polimerizado puede obtenerse de este modo en forma de un polvo fino que es obtenible en polimerización en sustancia mediante molido, y en polimerización en disolución y polimerización por precipitación, por ejemplo, mediante secado por pulverización.
Los ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico preferidos son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. Como monómero de (met)acrilato con grupos amonio cuaternario, se prefiere especialmente cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato.
Puede fabricarse un copolímero adecuado, por ejemplo, a partir de 93 a 98% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 7-2% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato. A este respecto, pueden contener, por ejemplo, 50 a 70% en peso de metacrilato de metilo, 20-40% en peso de acrilato de etilo.
Se forma un copolímero correspondiente, por ejemplo, a partir de 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (EUDRAGIT® RS).
Puede fabricarse otro copolímero adecuado, por ejemplo, a partir de 85 a menos de 93% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y de 15 hasta más de 7% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato. A este respecto, pueden contener, por ejemplo, 50-70% en peso de metacrilato de metilo, 20-40% en peso de acrilato de etilo.
Es adecuado un copolímero de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (EUDRAGIT® RL).
La proporción cuantitativa de revestimiento interno debe ascender al intervalo de 2 a 20% en peso, referido al núcleo con el principio activo. Es válido el uso simultáneo de ambos tipos de copolímeros citados anteriormente, preferiblemente aquellos con 5 y con 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL) mezclados. La relación de mezcla puede ascender, por ejemplo, a 20:1 a 1:20, preferiblemente a 10:1 a 1:10.
Revestimiento externo
El revestimiento externo está compuesto por un copolímero que se compone de 75 a 95, especialmente 85 a 95%, en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 5 a 25, preferiblemente 5 a 15% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
Los ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico son especialmente metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Puede ser un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo, por ejemplo, ácido acrílico, pero preferiblemente ácido metacrílico.
Son especialmente bien adecuados copolímeros de (met)acrilato de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).
La proporción cuantitativa de revestimiento externo debe ascender al intervalo de 10 a 50% en peso, referido al peso del núcleo con el principio activo y el recubrimiento interno.
Los copolímeros se obtienen de modo en sí conocido mediante polimerización radicálica en sustancia, en disolución, en perlas o en emulsión. Deben llevarse al intervalo de tamaño de partícula según la invención antes del procesamiento mediante procesos de molido, secado o pulverización adecuados.
Esto puede realizarse mediante trituración simple de hebras granuladas extruidas y enfriadas o granulación de cabeza vertical.
Se prefiere la polimerización en emulsión en fase acuosa en presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferiblemente aniónicos) (véase, por ejemplo, el documento DE-C 2135073).
El polimerizado de emulsión se obtiene y se usa preferiblemente en forma de una dispersión acuosa al 10 a 50% en peso, especialmente 30 a 40% en peso. Para el procesamiento es innecesaria una neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico, sin embargo, es posible en una extensión de hasta 5 ó 10% en moles cuando se desea un espesamiento de la dispersión de revestimiento. El valor de peso medio del tamaño de las partículas de látex asciende generalmente de 40 a 100 nm, preferiblemente 50 a 70 nm, lo que garantiza una viscosidad ventajosa para la técnica de procesamiento inferior a 1.000 mPa.s.
La temperatura mínima de formación de película (MFT según la norma DIN 53778) para la mayoría de los revestimientos según la invención se encuentra entre 0 y 25ºC, de modo que es posible el procesamiento a temperatura ambiente sin adición de plastificantes. La elongación de desgarro de película, medida según la norma DIN 53455, se encuentra a un contenido de como máximo 10% en peso generalmente a 50% o más.
Coadyuvantes farmacéuticos habituales
En la fabricación de fórmulas farmacéuticas de varias capas pueden utilizarse coadyuvantes farmacéuticos habituales del modo habitual.
Agente ajustador de secado (agente antiadherente): Los agentes ajustadores de secado tienen las siguientes propiedades: ponen a disposición grandes superficies específicas, son químicamente inertes, son bien fluidos y de partícula fina. Debido a estas propiedades, reducen la adhesividad de los polímeros que contienen comonómeros polares como grupos funcionales.
Son ejemplos de agentes ajustadores de secado:
Óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, sílice (Aerosile), sulfato de bario y celulosa.
Agente de separación
Son ejemplos de agentes de separación:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así como sus ésteres, ceras montana o de parafina y jabones metálicos, han de citarse especialmente monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, ésteres de ácido glicerolbehénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc. Las proporciones cuantitativas habituales se encuentran en el intervalo de 0,05% a 5% en peso, preferiblemente 0,1 a 3% en peso, referido a los copolímeros.
Otros coadyuvantes farmacéuticos habituales: Han de citarse aquí, por ejemplo, estabilizantes, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, abrillantadores, etc. Sirven ante todo como coadyuvantes de procesamiento, y deben poder garantizar un procedimiento de fabricación seguro y reproducible así como una buena estabilidad al almacenamiento a largo plazo. Otros coadyuvantes farmacéuticos habituales pueden presentarse en cantidades de 0,001% en peso a 30% en peso, preferiblemente 0,1 a 10% en peso, referido al copolímero.
Plastificante: Las sustancias adecuadas como plastificantes tienen generalmente un peso molecular entre 100 y 20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Son adecuados citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Son ejemplos de plastificantes adecuados ésteres alquílicos de ácido cítrico, ésteres de glicerina, ésteres alquílicos de ácido ftálico, ésteres alquílicos de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 4.000 a 20.000. Son plastificantes preferidos citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades de uso se encuentran entre 1 y 35, preferiblemente 2 a 10% en peso, referido al copolímero de (met)acrilato.
Formas de administración
La fórmula farmacéutica descrita puede presentarse como comprimidos revestidos, en forma de un comprimido de aglomerado comprimido o en forma de aglomerados con que se rellena una cápsula, por ejemplo de gelatina, almidón o derivados de celulosa.
Ejemplos
Ejemplos 1a a 1d
Fabricación de fórmulas farmacéuticas de varias capas compuestas por un núcleo con ácido 5-aminosalicílico como principio activo, un revestimiento interno de una mezcla de EUDRAGIT® RS y RL en relación 8:2 y un revestimiento externo de EUDRAGIT® FS con grosores de capa de 15, 20, 25 o 30% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Dispersiones de copolímero/polímero utilizadas:
EUDRAGIT\registrado RS 30 D: Dispersión acuosa al 30% que contiene un copolímero de 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato.
EUDRAGIT\registrado RL 30 D: Dispersión acuosa al 30% que contiene un copolímero de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato.
EUDRAGIT\registrado FS 30D: Dispersión al 30% que contiene un copolímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleos que contienen principio activo (aglomerados): se fabrican en un "procedimiento de deposición de polvo". Para ello se utilizan, en % en peso:
Como núcleo
Perlas de azúcar (0,5-0,6 mm) 40,00 g
Como ``polvo de deposición''
Ácido 5-aminosalicílico 48,75 g
Lactosa D80 10,65 g
Aerosil 200 0,60 g
Suma: 100,00 g
Como aglutinante
Kollidon 25 5 g
Agua 95 g
Suma: 100 g
Los núcleos se pulverizaron con el aglutinante en un dispositivo de lecho fluidificado y se añadió respectivamente el "polvo de deposición" en pequeñas porciones.
Condiciones de ensayo particulares para la deposición de polvo
Tamaño de preparación (lote/perlas de azúcar): 800 g
Tamaño objetivo de principio activo/núcleo 975 g
Tipo de pistola pulverizadora: Walter "Bingo"
Diámetro de tobera de pulverización: 1,0 mm
Velocidad de cubeta: 40 rpm
Ángulo de pulverización (inclination angle pan): 30º
Presión de pulverización: 40 kPa
Cantidad de aplicación de aglutinante (seco): 13,75 g
Tiempo de pulverización de aglutinante: 70 min
Velocidad de pulverización de aglutinante: 0,2-0,25 g/min
Tiempo (deposición): 66 min
Cantidad por capa: 18 g
Duración del secado en el lecho fluidificado tras aplicación: 5 min
Secado: 24 h a 40ºC
Rendimiento calculado: 95-98%
Los aglomerados así obtenidos se secaron durante 24 horas a 40ºC. A continuación, se tamizaron los aglomerados de fracción de tamaño de 0,7 a 1,0 mm y se utilizaron en la aplicación de pulverización para el procedimiento de revestimiento.
Condiciones de ensayo particulares para la aplicación de los revestimientos de copolímero interior y exterior
Tamaño de preparación (lote): 800 g
Diámetro de tobera de pulverización: 1,2 mm
Distancia de lecho fluidificado a pistola de pulverización: cerca
Presión de pulverización: 200 kPa
Cantidad de aire soplada: 85-95 m^{3}/h
Para ello, temperatura del aire: 30-40ºC
Temperatura del aire de salida: 26-30ºC
Temperatura en el lecho fluidificado: 23-26ºC
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Duración del secado en el lecho fluidificado tras aplicación: 5 min
Secado: 24 h a 40ºC
Rendimiento calculado: 96-98%
Capa de revestimiento interno (aplicación de pulverización)
Para la aplicación del revestimiento interno se utilizó la siguiente mezcla:
EUDRAGIT® RS 30 D 173 g
EUDRAGIT® RL 30 D 43 g
Monoestearato de glicerol 3 g
Citrato de trietilo 13 g
Tween 80 (33% ac.) 3 g
Agua 173 g
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 10,1% de sólidos, correspondiente a 8% en peso de polímero, sobre los núcleos que contienen principio activo.
Revestimiento externo (aplicación de pulverización)
EUDRAGIT® FS 30 D 800 g
Monoestearato de glicerol 12 g
Tween 80 (33% ac.) 15 g
Agua 458 g 
\newpage
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 32,1% de sólidos, correspondiente a 30% en peso de polímero, sobre los núcleos que contienen principio activo con el revestimiento interno. A distintos puntos temporales, se retiraron núcleos con un revestimiento polimérico correspondiente de 15, 20, 25 y por último 30% en peso (ejemplos 1a, 1b, 1c o 1d).
Ejemplo 2
Fabricación de fórmulas farmacéuticas de varias capas compuestas por un núcleo con ácido 5-aminosalicílico como principio activo del ejemplo 1, un revestimiento interno de una mezcla de EUDRAGIT® RS y RL en relación 6,8:3,2 con un grosor de capa de 6,8% en peso y un revestimiento externo de EUDRAGIT® FS con un grosor de capa de 14% en peso.
Condiciones de ensayo particulares para la aplicación del revestimiento de copolímero interno y externo
Tamaño de preparación (lote): 800 g
Diámetro de tobera de pulverización: 1,2 mm
Distancia de lecho fluidificado a pistola de pulverización: cerca
Presión de pulverización: 200 kPa
Cantidad de aire soplada: 65-85 m^{3}/h
Para ello, temperatura del aire: 30-40ºC
Temperatura del aire de salida: 26-30ºC
Temperatura en el lecho fluidificado: 23-27ºC
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Duración del secado en el lecho fluidificado tras aplicación: 5 min
Secado: 24 h a 40ºC
Rendimiento calculado: 95-98%
Capa de revestimiento interno (aplicación de pulverización)
Para la aplicación del revestimiento interno se utilizó la siguiente mezcla:
EUDRAGIT® RS 30 D 123 g
EUDRAGIT® RL 30 D 58 g
Monoestearato de glicerol 1,5 g
Citrato de trietilo 11 g
Tween 80 (33% ac.) 1,5 g
Agua 147 g
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 8,6% de sólidos, correspondiente a 6,8% en peso de polímero, sobre los núcleos que contienen principio activo.
Revestimiento externo (aplicación de pulverización)
EUDRAGIT® FS 30 D 370 g
Monoestearato de glicerol 5,5 g
Tween 80 (33% ac.) 2,75 g
Agua 218 g
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 14,9% de sólidos, correspondiente a 14% en peso de polímero, sobre los núcleos dotados de revestimiento interno (ejemplo 2).
Ejemplo 3
Fabricación de fórmulas farmacéuticas de varias capas compuestas por un núcleo con ácido 5-aminosalicílico como principio activo del ejemplo 1, un revestimiento interno de una mezcla de EUDRAGIT® RS y RL en relación 8:2 con un grosor de capa de 5% en peso y un revestimiento externo de EUDRAGIT® FS con un grosor de capa de 20% en peso.
Condiciones de ensayo particulares para la aplicación del revestimiento interno y externo
Tamaño de preparación (lote) 800 g
Diámetro de tobera de pulverización: 1,2 mm
Distancia de lecho fluidificado a pistola de pulverización: cerca
Presión de pulverización: 200 kPa
Cantidad de aire soplada: 65-85 m^{3}/h
Para ello, temperatura del aire: 30-40ºC
Temperatura del aire de salida: 26-30ºC
Temperatura en el lecho fluidificado: 23-27ºC
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Duración del secado en el lecho fluidificado tras aplicación: 5 min
Secado: 24 h a 40ºC
Rendimiento calculado: 95-98%
Capa de revestimiento interno (aplicación de pulverización)
Para la aplicación del revestimiento interno se utilizó la siguiente mezcla:
EUDRAGIT® RS 30 D 106 g
EUDRAGIT® RL 30 D 27 g
Monoestearato de glicerol 2 g
Citrato de trietilo 8 g
Tween 80 (33% ac.) 2 g
Agua 115 g
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 6,5% de sólidos, correspondiente a 5% en peso de polímero, sobre los núcleos que contienen principio activo.
Revestimiento externo (aplicación de pulverización)
EUDRAGIT® FS 30 D 533 g
Monoestearato de glicerol 8 g
Tween 80 (33% ac.) 4 g
Agua 315 g
Esto proporciona un contenido de sólidos de la suspensión de pulverización del 20%. En total, se aplicaron 21,5% de sólidos, correspondiente a 20% en peso de polímero, sobre los núcleos dotados de revestimiento interno (ejemplo 3).
Ejemplo 4 Ensayos para la liberación de principio activo Procedimiento
Según la USP XXIV, procedimiento B, ensayo modificado para "productos recubiertos entéricos". Las condiciones de ensayo son especialmente: procedimiento de paletas, 100 revoluciones por minuto, 37ºC; pH 1,2 con HCl 0,1 N, pH 7,0 mediante la adición de tampón fosfato 0,2 M y ajuste con NaOH 2 N.
Se utilizaron como comparación respectivamente aglomerados de los ejemplos 1a a 1d, así como aglomerados no revestidos y aglomerados dotados sólo del revestimiento interno.
Se añadieron 200 mg de aglomerados a 700 ml de HCl 0,1 M en el aparato de ensayo (D 80, Erweka, Suiza). Después de 2 horas, se retamponó con 200 ml de tampón fosfato 0,2 M y se ajustó mediante HCl 2 N o NaOH 2 N a pH 7,0 (ejemplos 1a-d, Fig 1/2) o a pH 7,5 (ejemplos 2 y 3, Fig. 2/2). La liberación de principio activo se siguió mediante espectrometría UV.
La Fig. 1/2 muestra el perfil de liberación de principio activo obtenido a pH 7,0.
Curva A: aglomerados no revestidos
Curva B: aglomerados dotados sólo de revestimiento interno
Curva C: aglomerados revestidos correspondientes a los ejemplos 1a a 1d.
Ya que los perfiles de liberación 1a a 1d son prácticamente idénticos, se reúnen en una sola curva.
Resultado (Fig. 1/2): Los perfiles de liberación reunidos en la curva C se desarrollan claramente más planos después de la disolución de la capa de revestimiento externa que la curva B. El perfil de liberación de la curva C se desarrolla a este respecto prácticamente independiente del grosor de la capa de revestimiento externo del aglomerado ensayado 1a a 1d.
La Fig. 2/2 muestra los perfiles de liberación de principio activo obtenidos a pH 7,5:
Ejemplo 2: Revestimiento interno de una mezcla de EUDRAGIT® RS y RL en relación 6,8:3,2 con un grosor de capa de 6,8% en peso y un revestimiento externo de EUDRAGIT® FS con un grosor de capa de 14% en peso.
Ejemplo 3: Revestimiento interno de una mezcla de EUDRAGIT® RS y RL en relación 8:2 con un grosor de capa de 5% en peso y un revestimiento externo de EUDRAGIT® FS con un grosor de capa de 20% en peso.
Resultado (Fig. 2/2): Igual que a pH 7,5, el valor elevado de pH realizó una liberación de principio activo retardada.

Claims (8)

1. Uso de una fórmula farmacéutica de varias capas que está esencialmente constituida por:
a)
un núcleo con un principio activo farmacéutico,
b)
un revestimiento interno de un copolímero o una mezcla de copolímeros que está compuesto por 85 a 98% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y
c)
un revestimiento externo de un copolímero que está compuesto por 75 a 95% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo,
para la fabricación de una fórmula farmacéutica que en un ensayo de liberación según la USP durante dos horas a pH 1,2 y posterior retamponado a pH 7,0, libera el principio activo obtenido en el intervalo de hasta 2,0 horas desde del inicio del ensayo en menos de un 5%, y en el punto temporal de 8 horas desde el inicio del ensayo, en 30 a 80%.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo farmacéutico es un salicilato de amino, una sulfonamida o un glucocorticoide.
3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el principio activo farmacéutico es ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.
4. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grosor de capa del revestimiento interno asciende a 2 a 50% en peso del núcleo con el principio activo farmacéutico.
5. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el grosor de capa del revestimiento externo asciende a 5 a 50% en peso, referido al peso del núcleo con el principio activo farmacéutico y del revestimiento interno.
6. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el revestimiento interno es una mezcla de un copolímero de 93 a 98% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y 7-2% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato y un copolímero de 85 a menos de 93% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicálicamente y de 15 a más de 7% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato.
7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque la relación de mezcla asciende de 20:1 a 1:20.
8. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque las fórmulas farmacéuticas se presentan en forma de comprimidos, aglomerados, comprimidos de aglomerados comprimidos o cápsulas rellenas de aglomerados.
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