KR100735506B1 - 결장에서 방출시키기 위한 다층 약제학적 생성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 물질을 함유하는 코어(a), 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진 공중합체 또는 공중합체의 혼합물로 이루어진 내부 피막(b) 및 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 75 내지 95중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25중량%로 이루어진 공중합체로 이루어진 외부 피막(c)으로 필수적으로 이루어진 다층 약제학적 생성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 생성물은 pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속적으로 pH 7.0으로 재완충시키는 USP 방출 시험에 따라, 활성 물질을 시험 시작 후 2.0시간까지는 5% 미만 방출시키고 시험 시작 후 8시간에서는 30 내지 80%를 방출시키는 약제학적 생성물의 제조에 사용된다.
다층 약물 형태, 코어, 내부 피막, 외부 피막, USP 방출 시험

Description

결장에서 방출시키기 위한 다층 약제학적 생성물{Multilayer pharmaceutical product for release in the colon}
본 발명은 약제학적 활성 성분을 함유하는 코어, 내부 중합체 피막 및 외부 중합체 피막으로 이루어진 다층 약물 형태에 관한 것이다.
선행 기술
4급 암모늄 그룹을 함유하는 단량체, 예를 들면, 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 서방출성 약물 피막으로서의 이의 용도는 오랜 기간 동안 공지되어 왔다[참조: 유럽 공개특허공보 제181 515A호 또는 독일 특허 제1 617 751호]. 예를 들면, 약물 코어에 분무하거나, 용매의 부재하에 유동 보조제의 존재하에 용융물로 적용시켜 유기 용액에서 또는 수성 분산액으로서 가공 처리할 수 있다[참조: 유럽 공개특허공보 제0 727 205A호].
유럽 공개특허공보 제629 398A호에는 활성 성분 및 유기 산을 함유하는 코어를 갖는 약제학적 제형이 기술되어 있으며, 당해 코어는 2층 피막을 갖는다. 이러한 경우에서, 내부 피막은 4급 암모늄 그룹을 갖는 서방출성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGITR RS)에 의해 형성되며, 외부 피막은 장용 피막, 예를 들면, EUDRAGITR L30D-55(에틸 아크릴레이트/메타크릴산, 50:50) 형태의 공중합체를 갖는다. 달성되는 방출 특성은 상승된 pH에서의 시간차(time lag) 후 활성 성분의 속방출로 평할 수 있다.
유럽 공개특허공보 제0 704 207 A2호에는 장액에 가용성인 약물 피막용 열가소성 물질이 기술되어 있다. 이들은 아크릴산 또는 메타크릴산 16 내지 40중량%, 메틸 아크릴레이트 30 내지 80중량% 및 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 기타 알킬 에스테르 0 내지 40중량%의 공중합체를 포함한다.
유럽 공개특허공보 제0 704 208 A2호에는 장액에 가용성인 약물 피막용 피복제 및 결합제가 기술되어 있다. 이들은 메타크릴산 10 내지 25중량%, 메틸 아크릴레이트 40 내지 70중량% 및 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40중량%의 공중합체를 포함한다. 단층 피막 및 다층 피막 시스템에 대한 기술이 언급되어 있다. 이들은, 예를 들면, 염기성 또는 수-민감성 활성 성분을 포함하는 코어로 이루어질 수 있으며, 다른 피복 물질, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르 또는 양이온성 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, EUDRAGITR 형태, 특히 EUDRAGITR RS 및 EUDRAGITR RL의 밀봉 층을 가지고 추가로 장액에 가용성인 상기 언급한 피막이 제공된다.
과제 및 해결방안
본 발명은 활성 성분을 실질적으로 위에서 방출시키지 않으며, 활성 성분을 장, 특히 결장 바로 전 부위 또는 결장 부위에서만 장시간 균일하게 방출할 수 있는 약물 형태를 제공하기 위한 것이다. 활성 성분의 방출 특성은 특히 pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속적으로 완충제를 변화시켜 pH 7.0으로 조절하는 USP 방출 시험에서, 존재하는 활성 성분이 시험 시작 후 2.0시간까지는 5% 미만 방출되고 시험 시작 후 8시간에서는 30 내지 80% 방출되는 요건에 부합하도록 의도되었다.
본 발명의 과제는,
(a) 약제학적 활성 성분을 함유하는 코어,
(b) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진 공중합체 또는 공중합체들의 혼합물로 이루어진 내부 피막 및
(c) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 80 내지 95중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25중량%로 이루어진 공중합체로 이루어진 외부 피막
으로 필수적으로 이루어지고,
여기서, pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속적으로 완충제를 변화시켜 pH 7.0으로 조절하는 USP 방출 시험에서, 존재하는 활성 성분이 시험 시작 후 2.0시간까지는 5% 미만 방출되고 시험 시작 후 8시간에서는 30 내지 80% 방출되는,
다층 약물 형태를 사용함으로써 해결된다.
놀랍게도, 외부 장용 피막의 용해 후 내부 피막의 활성 성분 방출 프로필이 내부 피막을 외부 피막없이 사용하는 경우 수득되는 활성 성분 방출 프로필과 상이하다는 것을 발견하였다. 원칙적으로 유럽 공개특허공보 제0 704 208 A2호 및 유럽 공개특허공보 제629 398A호로부터 공지된 구조의 사용시, 예기치 않게도 느리고, 매우 일정한 활성 성분 방출이 수득된다.
USP 방출 시험을 pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속적으로 완충제를 변화시켜 pH 7.5로 조절하여 수행하는 경우, 시험 시작 후 6시간에서 존재하는 활성 성분의 방출은 단지 30 내지 80%이다. 이러한 방출 작용은 pH의 국소적 증가가 결장 부분에서 일어날 수 있는 질환을 치료하고 또한 활성 성분의 너무 빠른 방출을 피하거나 활성 성분의 지연 방출을 성취하고자 하는 경우에 특히 유익하다.
또한, 예기치 않게도, 활성 성분 방출은 외부 피막의 두께와 실질적으로 무관하게 일어난다.
외부 피복 층의 용해 동안 내부 피복 층과의 상호 작용이 있음이 명백하다. 본 발명 이전에는 알려지지 않았던 방출 프로필이 당업자가 신규한 약물 형태를 제형화할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 특히, 당해 방출 특성은 가능한 일정하게 장에서, 특히 결장 바로 전 부위 또는 결정 부위에서만 방출시키는 몇몇 활성 성분 물질에 유리하다. 방출 프로필에 대한 외부 피복 층 두께의 명백히 극히 작은 영향은 제조 허용도와 관련하여 사용 안전성을 증가시킨다.
발명의 작용 양태
본 발명은 USP 방출 시험에서 pH 1.2에서 2시간 동안 및 pH 7.0으로의 후속적인 완충 효과 변화에서, 존재하는 활성 성분의 방출이 시험 시작 후 2.0시간까지는 5% 미만이고 시험 시작 후 8시간에서는 30 내지 80%, 특히 40 내지 70%인 다층 약물 형태의 용도를 기술한다.
USP 방출 시험(USP XXIV, 방법 B, 장용 피복된 약물 생성물에 대한 변형된 시험에 따름)은 숙련가에게 공지되어 있다. 시험 조건은 특히 다음과 같다: 패들 방법, 100회전/분, 37℃; 0.1N HCl에 의한 pH 1.2, 0.2M 인산염 완충액을 첨가하고 2N NaOH로 조절한 pH 7.0.
사용되는 다층 약물 형태는 활성 성분을 함유하는 코어, 내부 피막 및 외부 피막으로 필수적으로 이루어진다. 통상적인 방법으로 약학 분야에서 사용되는 부형제가 존재할 수 있으나, 본 발명에 결정적인 것은 아니다.
약제학적 활성 성분을 함유하는 코어
코어
피막용 담체 또는 코어는 정제, 과립, 펠렛 또는 규칙적이거나 비규칙적인 형태의 결정이다. 과립, 펠렛 또는 결정의 크기는 통상 0.01 내지 2.5mm이고 정제의 크기는 2.5 내지 30.0mm이다. 담체는 통상 활성 성분 1 내지 95%를 함유하고, 경우에 따라, 추가의 약제학적 부형제를 함유한다. 통상의 제조 방법은 직접 압축, 무수, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화(예: 플레이트 상에서) 또는 활성 성분 비함유 비드(논파렐; nonpareil) 또는 활성 성분 함유 입자 상에서 분말의 결합(분말 층화)이다.
활성 성분 이외에, 코어는 추가의 약제학적 부형제를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 락토즈, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 습윤제, 붕해-촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 이의 유도체 또는 당 가용화제 등.
적절한 활성 성분을, 예를 들면, 활성 성분 분말로서 수성 결합제를 사용하여 담체 입자(논파렐)에 적용시켜 약제학적 활성 성분을 코어에 통상의 방법으로 제공할 수 있다. 활성 성분 코어(펠렛)는 건조시키고 스크리닝한 후 목적하는 크기 분획(예: 0.7 내지 1mm)으로 수득할 수 있다. 이러한 공정을 특히 분말 층화라 한다.
약제학적 활성 성분
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 약제학적 활성 성분은 사람 또는 동물에 대하여 (1) 질환, 만성병, 신체적 외상 또는 병리학적 증상의 치유, 경감, 예방 또는 진단을 위해, (2) 신체 또는 정신 상태의 성질, 상태 또는 기능 확인을 위해, (3) 사람 또는 동물에 의해 생성되는 활성 물질 또는 체액 확인을 위해, (4) 병원균, 기생충 또는 외인성 물질을 방어, 제거 또는 무해하게 하기 위해, 또는 (5) 신체 또는 정신 상태의 성질, 상태 또는 기능에 작용하기 위해 사용하고자 하는 것들이다. 사용되는 약물은 문헌[참조: the Rote Liste or the Merck Index]에서 찾을 수 있다. 언급할 수 있는 예는 5-아미노살리실산, 코르티코스테로이드(부데소나이드), 및 단백질(인슐린, 호르몬, 항체)이다. 본 발명에 따라 상기 정의 의미 내에서 목적하는 치료학적 효과에 부합되고, 안정성이 적당하며 상기에 따라 활성이 결장을 통해 달성될 수 있는 모든 활성 성분을 사용할 수 있다.
다음의 것으로만 한정되지는 않으나 중요한 예(그룹 및 단일 물질)는 다음과 같다: 진통제, 항생 물질, 항당뇨병제, 항체, 화학요법제, 코르티코이드/코르티코스테로이드, 소염제, 효소 생성물, 호르몬 및 이의 억제제, 부갑상선 호르몬, 소화제, 비타민, 세포분열 억제제.
특히 언급되어야 하는 활성 성분은 장에서, 특히 결장 바로 전 부위 또는 결장 부위에서만 가능한 한 일정하게 방출되는 성분이다. 따라서, 약제학적 활성 성분은 아미노살리실레이트, 설폰아미드 또는 글루코코르티코이드, 특히 5-아미노살리실산, 올살라진, 설팔라진, 프레드니손 또는 부데소나이드일 수 있다.
활성 성분의 예
메살라진, 설파살라진, 베타메타손 21-디하이드로게노포스페이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 크로모글릭산, 덱사메타손, 올살라진 나트륨, 부데소나이드, 프레드니손, 비스무니트레이트, 카라야 검, 메틸프레드니솔론 21-하이드로겐 석시네이트, 미르(myhrr), 커피 목탄, 카밀레화 추출물, 사람 태반의 10% 현탁액.
신규한 활성 성분 및 개발 및 시험 중인 활성 성분
(참조: 숙련가에게 공지된 관련 약제학 데이타베이스로부터의 문헌)
발살라지드, 경구 투여 펩타이드(예: RDP 58), 인터류킨 6, 인터류킨 12, 일로데카킨(인터류킨 10), 니코틴 타르트레이트, 5-ASA 컨쥬케이트(CPR 2015), 인터류킨 12에 대한 모노클로날 항체, 디에틸디하이드록시호모스페르민(DEHOHO), 디에킬호모스페르민(DEHOP), 콜레시스토키닌(CCK) 길항제(CR 1795), 위액으로부터의 40kd 펩타이드의 15개의 아미노산 단편(BPC 15), 글루코코르티코이드 동족체(CBP 1011), 나탈리주마브, 인플릭시마브(REMICADE), N-탈아세틸화 리소글리코스핀고리피드(WILD 20), 아젤라스틴, 트라닐라스트, 수디스마세, 포스포로티오에이트 안티센스 올로고누클레오타이드(ISIS 2302), 타조펠론, 로피바카인, 5-리폭시게나제 억제제(A 69412), 수크랄페이트.
내부 피막
내부 피막은 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진 공중합체 또는 공중합체들의 혼합물로 이루어진다.
적당한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제181 515A호 또는 독일 특허 제1 617 751호에 기술되어 있다. 이들은 pH에 관계없이 가용성 또는 팽윤성이고 약제학적 피막에 적합한 중합체이다. 언급되는 가능한 제조 공정은 단량체 혼합물에 용해된 유리 라디칼 개시제의 존재하에 벌크 중합반응이다. 당해 중합체는 용액 또는 침전 중합에 의해 제조할 수도 있다. 당해 중합체는 이러한 방법으로 미세한 분말의 형태로 수득할 수 있으며, 당해 분말은 벌크 중합반응의 경우에는 연마시켜 달성하고, 용액 및 침전 중합반응의 경우에는, 예를 들면, 분무 건조시켜 달성할 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 바람직한 C1-C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타 크릴레이트이다. 4급 암모늄 그룹을 갖는 특히 바람직한 (메트)아크릴레이트 단량체는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.
적합한 공중합체는, 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 내지 2중량%로부터 제조할 수 있다. 이러한 경우에서 가능한 함량의 예는 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량%이다.
상응하는 공중합체는, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGITR RS) 5중량%로 이루어진다.
추가로 적합한 공중합체는, 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 15 내지 7중량% 이상으로부터 제조할 수 있다. 이러한 경우에서 가능한 함량의 예는 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량%이다.
적합한 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGITR RL) 10중량%로 이루어진다.
내부 피막의 비율 기준 양은 활성 성분을 함유하는 코어를 기준으로 하여, 2 내지 20중량%이어야 한다. 혼합물 중에 상기 언급한 두가지 공중합체 형태, 바람직하게는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGITR RS 및 EUDRAGITR RL)를 5중량% 및 10중량% 갖는 공중합체를 동시에 사용하는 것이 유리하다. 혼합비는, 예를 들면, 20:1 내지 1:20, 바람직하게는 10:1 내지 1:10이다.
외부 피막
외부 피막은 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 75 내지 95중량%, 특히 85 내지 95중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량%로 이루어진 공중합체로 이루어진다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들면, 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다.
특히 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 10 내지 30중량%, 메틸 아크릴레이트 50 내지 70중량% 및 메타크릴산(EUDRAGITR FS 형태) 5 내지 15중량%로 이루어진 공중합체이다.
외부 피막의 비율 기준 양은 활성 성분을 함유하는 코어 및 내부 피막을 기준으로 하여, 10 내지 50중량%이어야 한다.
당해 공중합체는 그 자체가 공지된 방법으로 유리 라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 유화 중합반응에 의해 수득한다. 가공 전에, 이들은 적합한 연마, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명에 따르는 입자 크기 범위로 조절해야 한다.
이는 압출 및 냉각된 펠렛 또는 고온 절단물의 단순 분쇄에 의해 수행할 수 있다.
수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재하에 수성 상 중에서의 유화 중합반응이 바람직하다[참조: 독일 특허 명세서 제2 135 073C호).
유화 중합체를 바람직하게는 수성 분산액 10 내지 50중량%, 특히 30 내지 40중량%의 형태로 제조하여 사용한다. 메타크릴산 단위의 부분 중화반응은 가공에 필요하지 않다. 그러나, 피복제 분산액의 농후화가 필요한 경우, 예를 들면, 5 또는 10mol%의 정도로 가능하다. 라텍스 입자의 중량 평균 크기는 가공에 바람직한 1,000mPa·s 이하의 점도를 보장하는 통상 40 내지 100nm, 바람직하게는 50 내지 70nm이다.
최소 필름 형성 온도(DIN 53 778에 따르는 MFT)는 본 발명에 따르는 대부분의 피복제에 대해 0 내지 25℃이므로, 가소제 첨가 없이 실온에서 가공할 수 있다. DIN 53 455에 따라 측정된 필름의 파단신도는 10중량%를 초과하지 않는 트리에틸 시트레이트 함량에서 통상 50% 이상이다.
약학에 통상적인 부형제
다층 약물 형태를 제조하기 위하여, 통상의 방법으로 약학에서 통상적인 부형제를 사용할 수 있다.
건조제(비점착제)
건조제는 다음의 특성을 갖는다: 이들은 비표면적이 크고, 화학적으로 불활성이고, 자유유동성이며, 미세한 입자를 포함한다. 이들 특성으로, 이들은 관능성 그룹으로서 극성 공단량체를 함유하는 중합체의 점착성을 감소시킨다.
건조제의 예는 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 활석, 실리카(Aerosils), 황산바륨 및 셀룰로즈이다.
이형제
이형제의 예는 지방산 또는 지방 아미드의 에스테르, 지방족 장쇄 카복실산, 지방 알콜 및 이의 에스테르, 몬탄 왁스 또는 파라핀 왁스 및 금속 비누이다. 특히, 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알콜, 글리세롤 베헨산 에스테르, 세틸 알콜, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍 등을 언급할 수 있다. 통상적인 양은, 공중합체를 기준으로 하여, 0.05 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3중량%이다.
약학에 통상적인 추가의 부형제
예를 들면, 안정화제, 착색제, 산화방지제, 습윤제, 안료, 광택제 등을 언급할 수 있다. 이들은 특히 가공 보조제로서 사용되고, 신뢰성과 재현성이 있는 공정 및 양호한 장시간 저장 안정성을 보장할 수 있다. 약학에 통상적인 추가의 부형제는, 공중합체를 기준으로 하여, 0.001 내지 30중량%, 특히 0.1 내지 10중량%의 양으로 존재할 수 있다.
가소제
가소제로서 적합한 물질은 통상적으로 분자량이 100 내지 20,000이고, 분자에 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트, 피마자유가 적합하다. 적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로즈 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4,000 내지 20,000이다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다. 사용되는 양은, (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 1 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다.
투여 형태
기술된 약물 형태는 피복 정제, 압축 펠렛으로 이루어진 정제, 또는 예를 들면, 젤라틴, 전분 또는 셀룰로즈 유도체로 이루어진 캡슐에 팩킹된 펠렛의 형태일 수 있다.
실시예 1a 내지 실시예 1d
활성 성분으로서 5-아미노살리실산을 함유하는 코어, 비율이 8:2인 EUDRAGITR RS와 EUDRAGITR RL과의 혼합물로 이루어진 내부 피막 및 층 두께가 15, 20, 25 및 30중량%인 EUDRAGITR FS로 이루어진 외부 피막으로 이루어진 다층 약물 형태를 제조한다.
사용되는 공중합체/중합체 분산액은 다음과 같다:
EUDRAGITR RS 30 D: 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%의 공중합체를 포함하는 30% 농도의 수성 분산액.
EUDRAGITR RL 30 D: 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10중량%의 공중합체를 포함하는 30% 농도의 수성 분산액.
EUDRAGITR FS 30 D: 메틸 메타크릴레이트 25중량%, 메틸 아크릴레이트 65중량% 및 메타크릴산 10중량%의 공중합체를 포함하는 30% 농도의 수성 분산액.
활성 성분 함유 코어(펠렛)는 분말 층화 공정으로 제조한다. 이를 위해 다음 성분(중량%)이 사용된다:
코어로서
논파렐(0.5 내지 0.6mm) 40g
층화 분말로서
5-아미노살리실산 48.75g
락토즈 D80 10.65g
에어로실 200 0.6g
전체: 100g
결합제로서
콜리돈(Kollidon) 25 5g
물 95g
전체: 100g
코어를 유동상 장치에서 결합제로 분무하고, 층화 분말을 소량 가한다. 분말 층화에 대한 상세한 시험 조건은 다음과 같다:
배치 크기(배치/논파렐): 800g
활성 성분/코어의 표적 크기: 975g
분무총 형태: Walter "Bingo"
분무 노즐 직경: 1.0mm
팬 속도: 40rpm
분무 각(팬 경사각): 30°
분무총으로부터 유동상의 거리: 10cm
분무 압력: 0.4bar
도포되는 결합제(무수) 양: 13.75g
결합제 분무 시간: 70분
결합제 분무 속도: 0.2 내지 0.25g/분
시간(층화) 66분
층당의 양: 18g
도포 후 유동상에서 건조 시간: 5분
건조: 40℃에서 24시간
계산된 수율: 95 내지 98%
이러한 방법으로 수득한 펠렛을 24시간 동안 40℃에서 건조한다. 크기 분획이 0.7 내지 1.0mm인 펠렛을 스크리닝하고, 분무 도포 피복 공정에 사용한다.
내부 및 외부 공중합체 층의 도포에 대한 상세한 시험 조건은 다음과 같다:
배치 크기: 800g
분무 노즐 직경: 1.2mm
분무총으로부터 유동상의 거리: 근접
분무 압력: 2bar
흡입된 공기의 양: 85 내지 95m3/시간
이러한 동안 공기 온도: 30 내지 40℃
배기 온도: 26 내지 30℃
유동상 온도: 23 내지 26℃
분무 속도: 10g/분
도포 후 유동상에서 건조 시간: 5분
건조: 40℃에서 24시간
계산된 수율: 96 내지 98%
내부 피복 층(분무 도포)
하기의 혼합물을 사용하여 내부 피막을 도포한다:
EUDRAGITR RS 30 D 173g
EUDRAGITR RL 30 D 43g
글리세롤 모노스테아레이트 3g
트리에틸 시트레이트 13g
트윈(Tween) 80(33% 수성) 3g
물 173g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 활성 성분 함유 코어에 도포된 전체 고체는 중합체 8중량%에 상응하는 10.1%였다.
외부 피막(분무 도포)
EUDRAGITR FS 30 D 800g
글리세롤 모노스테아레이트 12g
트윈 80(33% 수성) 15g
물 458g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 내부 피막이 제공된 활성 성분 함유 코어에 도포된 전체 고체는 중합체 30중량%에 상응하는 32.1%였다. 15, 20, 25 및 최후에 30중량%에 상응하는 중합체 피막을 함유하는 코어를 각종 시간에서 제거했다(각각 실시예 1a, 실시예 1b, 실시예 1c 및 실시예 1d).
실시예 2
활성 성분으로서 실시예 1로부터의 5-아미노살리실산을 함유하는 코어, 비율이 6.8:3.2인 EUDRAGITR RS와 EUDRAGITR RL과의 혼합물로 이루어지고 층 두께가 6.8중량%인 내부 피막 및 EUDRAGITR FS로 이루어지고 층 두께가 14중량%인 외부 피막으로 이루어진 다층 약물 형태를 제조한다.
내부 및 외부 공중합체 층의 도포에 대한 상세한 시험 조건은 다음과 같다:
배치 크기: 800g
분무 노즐 직경: 1.2mm
분무총으로부터 유동상의 거리: 근접
분무 압력: 2bar
흡입된 공기의 양: 65 내지 85m3/시간
이러한 동안 공기 온도: 30 내지 40℃
배기 온도: 26 내지 30℃
유동상 온도: 23 내지 27℃
분무 속도: 10g/분
도포 후 유동상에서 건조 시간: 5분
건조: 40℃에서 24시간
계산된 수율: 95 내지 98%
내부 피복 층(분무 도포)
하기의 혼합물을 사용하여 내부 피막을 도포한다:
EUDRAGITR RS 30 D 123g
EUDRAGITR RL 30 D 58g
글리세롤 모노스테아레이트 1.5g
트리에틸 시트레이트 11g
트윈 80(33% 수성) 1.5g
물 147g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 활성 성분 함유 코어에 도포된 전체 고체는 중합체 6.8중량%에 상응하는 8.6%였다.
외부 피막(분무 도포)
EUDRAGITR FS 30 D 370g
글리세롤 모노스테아레이트 5.5g
트윈 80(33% 수성) 2.75g
물 218g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 내부 피막이 제공된 활성 성분 함유 코어에 도포된 전체 고체는 중합체 14중량%에 상응하는 14.9%였다(실시예 2).
실시예 3
활성 성분으로서 실시예 1로부터의 5-아미노살리실산을 함유하는 코어, 비율이 8:2인 EUDRAGITR RS와 EUDRAGITR RL과의 혼합물로 이루어지고 층 두께가 5중량%인 내부 피막 및 EUDRAGITR FS로 이루어지고 층 두께가 20중량%인 외부 피막으로 이루어진 다층 약물 형태를 제조한다.
내부 및 외부 공중합체 층의 도포에 대한 상세한 시험 조건은 다음과 같다:
배치 크기: 800g
분무 노즐 직경: 1.2mm
분무총으로부터 유동상의 거리: 근접
분무 압력: 2bar
흡입된 공기의 양: 65 내지 85m3/시간
이러한 동안 공기 온도: 30 내지 40℃
배기 온도: 26 내지 30℃
유동상 온도: 23 내지 27℃
분무 속도: 10g/분
도포 후 유동상에서 건조 시간: 5분
건조: 40℃에서 24시간
계산된 수율: 95 내지 98%
내부 피복 층(분무 도포)
하기의 혼합물을 사용하여 내부 피막을 도포한다:
EUDRAGITR RS 30 D 106g
EUDRAGITR RL 30 D 27g
글리세롤 모노스테아레이트 2g
트리에틸 시트레이트 8g
트윈 80(33% 수성) 2g
물 115g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 활성 성분 함유 코어에 도포되는 전체 고체는 중합체 5중량%에 상응하는 6.5%였다.
외부 피막(분무 도포)
EUDRAGITR FS 30 D 533g
글리세롤 모노스테아레이트 8g
트윈 80(33% 수성) 4g
물 315g
이는 고체 함량이 20%인 분무 현탁액을 제공한다. 내부 피막이 제공된 활성 성분 함유 코어에 도포된 전체 고체는 중합체 20중량%에 상응하는 21.5%였다(실시예 3).
실시예 4: 활성 성분 방출 시험
방법:
장용 피복된 약물 생성물에 대한 변형된 시험 USP XXIV, 방법 B. 시험 조건은 특히 다음과 같다: 패들 방법, 100회전/분, 37℃; 0.1N HCl에 의한 pH 1.2, 0.2M 인산염 완충액을 첨가하고 2N NaOH로 조절한 pH 7.0.
각각 실시예 1a 내지 실시예 1d로부터의 펠렛 및 비교용으로 피복되지 않은 펠렛과 내부 피막만이 제공된 펠렛을 사용한다.
펠렛 200mg을 시험 장치(DT 80, Erweka, Switzerland) 속의 0.1N HCl 700ml에 충전한다. 2시간 후, 완충액을 0.2M 인산염 완충액 200ml로 바꾸고, 2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 7.0(실시예 1a 내지 실시예 1d, 도 1) 또는 pH 7.5(실시예 2 및 실시예 3, 도 2)로 조절한다. 활성 성분 방출을 UV 분광학으로 관찰한다.
도 1은 pH 7.0에서 생성된 활성 성분 방출 프로필을 도시한 것이며, 곡선 A는 피복되지 않은 펠렛이고, 곡선 B는 내부 피막만이 제공된 펠렛이며, 곡선 C는 실시예 1a 내지 실시예 1d에 따라 피복된 펠렛이다. 방출 프로필 1a 내지 방출 프로필 1d가 실제로 동일하므로, 이들은 하나의 곡선으로 합하였다.
결과(도 1):
곡선 C에서 합해진 방출 프로필은 외부 피복 층의 용해 후 곡선 B보다 명백하게 평탄한 경로를 갖는다. 더우기, 곡선 C의 방출 프로필은 시험된 펠렛 1a 내지 펠렛 1d의 외부 피복 층의 두께에 대해 실제로 독립적인 경로를 갖는다.
도 2는 pH 7.5에서 생성된 활성 성분 방출 프로필을 도시한 것이다.
실시예 2: 비율이 6.8:3.2인 EUDRAGITR RS와 EUDRAGITR RL과의 혼합물로 이루어지고 층 두께가 6.8중량%인 내부 피막 및 EUDRAGITR FS로 이루어지고 층 두께가 14중량%인 외부 피막.
실시예 3: 비율이 8:2인 EUDRAGITR RS와 EUDRAGITR RL과의 혼합물로 이루어지고 층 두께가 5중량%인 내부 피막 및 EUDRAGITR FS로 이루어지고 층 두께가 20중량%인 외부 피막.
결과(도 2):
활성 성분의 지연 방출이 pH 7.5로 증가된 pH에서도 일어난다.

Claims (8)

  1. (a) 약제학적 활성 성분을 함유하는 코어,
    (b) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진 공중합체 또는 공중합체들의 혼합물로 이루어진 내부 피막 및
    (c) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 75 내지 95중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25중량%로 이루어진 공중합체로 이루어진 외부 피막
    으로 필수적으로 이루어지며,
    여기서, pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속적으로 완충제를 변화시켜 pH 7.0으로 조절하는 USP 방출 시험에서, 존재하는 활성 성분이 시험 시작 후 2.0시간까지는 5% 미만 방출되고 시험 시작 후 8시간에서는 30 내지 80% 방출되는,
    다층 약물 형태.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 아미노살리실레이트, 설폰아미드 또는 글루코코르티코이드임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  3. 제2항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 5-아미노살리실산, 올살라진, 설팔라진, 프레드니손 또는 부데소나이드임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 내부 피막의 층 두께가, 약제학적 활성 성분을 함유하는 코어의 중량을 기준으로 하여, 2 내지 50중량%임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 외부 피막의 층 두께가, 약제학적 활성 성분을 함유하는 코어 및 내부 피막의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50중량%임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 내부 피막이 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 내지 2중량%의 공중합체와 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만과 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 이상 내지 15중량%의 공중합체의 혼합물임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  7. 제6항에 있어서, 공중합체 혼합물의 혼합비가 20:1 내지 1:20임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제, 펠렛, 펠렛으로부터 압축된 정제, 또는 캡슐에 팩킹된 펠렛 형태임을 특징으로 하는 다층 약물 형태.
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