CN1193743C - 用于结肠内释放的多层药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多层药物剂型的用途，它基本由以下构成：a)一个含药物活性物质的芯，b)一个由一种共聚物或其混合物形成的内包衣，共聚物由85-98wt%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和15-2wt%在烷基含有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，c)一个共聚物外包衣，共聚物由80-95wt%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和5-25wt%在烷基含有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，用于制备药物剂型，在USP释放试验中，在pH1.2下两小时和接着缓冲到pH7.0后，所含的活性物质在直到试验开始后的2小时释放少于5%，而在试验开始后的8小时时刻释放达到30-80%。

Description

用于结肠内释放的多层药物剂型
本发明涉及一种多层药物剂型，由一个含药物活性物质的芯、一个聚合物内包衣和一个聚合物外包衣构成。
现有技术
含有带季铵基团的单体，例如甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的(甲基)丙烯酸酯共聚物及其用于缓释药物包衣的用途很久以来已公知(例如EP-A 181 515或DE-PS 1 617 751)。加工是在有机溶液中或以水性分散体形式，例如通过喷涂到药物芯上或也可在无溶剂下在流动助剂存在下施加到熔体中(参见EP-A 0 727 205)进行。
EP-A 629 398描述了一种药物配方，有一个含有活性物质和有机酸的芯，其中在芯上包覆两层。内壳在此情况下由带季铵基团的缓释型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRS)形成，而外壳有一个抗胃液的包衣，例如EUDRAGITL30D-55型共聚物(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸＝50∶50)。获得的释放特性通过在升高的pH值时延时的活性物质快速释放来描述。
EP 0 704 207 A2描述了一种用于肠溶性药物包衣的热塑性塑料。它是由16-40wt％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80wt％丙烯酸甲酯和0-40wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸的其它烷基酯形成的共聚合物。
EP 0 704 208 A2描述了用于肠溶性药物包衣的包衣剂和粘合剂。在此情况下为由10-25wt％甲基丙烯酸、40-70wt％丙烯酸甲酯和20-40wt％甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物。除单层包衣外，说明书还提到了多层的包衣体系。它由一个例如含有碱性的或水敏感性的活性物质的芯组成，有一个由其它包衣材料，例如纤维素醚、纤维素酯或阳离子聚甲基丙烯酸酯，例如EUDRAGIT，特别是EUDRAGITRS和RL型，形成的隔离层，此外还有一个上述的肠溶性的包衣。
发明目的和解决方案
应提供一种药物剂型，在胃中几乎不释放任何活性物质，使活性物质在肠中均匀持久地释放成为可能，特别是就在结肠部位之前或仅在结肠内。活性物质释放的方式特别应满足下列要求：在USP释放试验中，在pH1.2下两小时和接着缓冲到pH7.0后，所含的活性物质在直到试验开始后的2小时释放少于5％，而在试验开始后的8小时时刻释放达到30-80％。
该目的通过应用一种多层药物剂型而解决，它基本由以下构成：
a)一个含药物活性物质的芯，
b)一个由一种共聚物或其混合物形成的内包衣，共聚物由85-98wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和15-2wt％在烷基含有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，
C)一种共聚物外包衣，共聚物由80-95wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和5-25wt％在烷基含有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，
用于制备药物剂型，在USP释放试验中，在pH1.2下两小时和接着缓冲到pH7.0后，所含的活性物质在直到试验开始后的2小时释放少于5％，而在试验开始后的8小时时刻释放达到30-80％。
意外发现，抗胃液的外包衣溶解后内包衣的活性物质释放特征与使用了内包衣而无外包衣得到的活性物质释放特征不同。在使用从EP0 704 208 A2或EP-A 629 398中原则已公知的结构时，达到了未预料到的缓慢的、极恒定的活性物质释放。
如果在pH1.2下2小时和接着缓冲到pH7.5后进行USP释放试验，则在试验开始后6小时时刻仅有30-80％所含的活性物质被释放。这在治疗结肠内有时出现局部pH值升高的疾病是特别有利的，但在此情况下也应可避免过快的活性物质释放，或应达到延缓的活性物质释放。
此外，活性物质的释放意外地基本与外包衣的厚度无关。
很明显，在外包衣层溶解期间发生了与内包衣层的相互作用。至今未知的释放特征提高了本领域普通技术人员配制药物剂型时的可能性。特别地，对于某些在肠道中，特别是就在结肠部位之前或仅在结肠部位应尽可能恒定释放的活性物质的释放特性是有利的。外包衣层厚度对释放特征很显然的仅仅特别低的影响提高了对工艺耐受性的应用安全性。
发明的实施方式
本发明描述了一种多层药物剂型的应用，该剂型在USP释放试验中在pH1.2下2小时和接着缓冲到pH7.0后，在试验开始后的直到2.0小时时间将所含的活性物质释放小于5％，在试验开始后的8小时时刻释放30-80％，特别是40-70％。
按照USP的释放试验(按USP XXIV，方法B，“肠内包衣产品”的改进试验)是本领域普通技术人员已知的。试验条件特别是：桨式法，100转/分，37℃，用0.1N HCl调为pH1.2，通过加入0.2M磷酸盐缓冲液和以2N NaOH调节使pH7.0。
待用的多层药物剂型基本由一个含活性物质的芯，一个内包衣和一个外包衣构成。通常可以含有制药常用的赋形剂，但对本发明并不严格。
含制药活性物质的芯
芯
包衣用载体或芯为规则或不规则形状的片形、颗粒形、丸粒形、晶形。颗粒、丸粒或晶粒的大小一般为0.01-2.5mm。片形的大小为2.5-30.0mm。载体通常含有1-95％活性物质以及可能的其它制药赋形剂。常见制法有直接压制，干、湿或烧结颗粒压制、挤压和接着修圆，湿或干粒化或直接成丸粒(例如在圆盘上)或通过将粉体粘在无活性物质的圆球(nonpareil)或含活性物质的颗粒上(粉体层化)。
除活性物质外，芯中还含有下列的其它制药赋形剂：粘结剂如乳糖、纤维素和其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、保湿剂、促分解剂、润滑剂、崩解剂、淀粉和其衍生物、糖加溶剂等。
芯上可以通常的方式带上药物活性物质，是通过将相应活性物质，例如作为活性物质粉体借助水性粘结剂施涂在载体颗粒(Nonpareil)上。干燥和筛分后得到所需粒度级分(例如0.7-1mm)的活性物质芯(丸粒)。这种方法特别地称作为“粉体层化”。
制药活性物质
本发明方法中可使用的制药活性物质可确定地用于人或动物体的体内外，用于
1.治疗、减轻、预防或诊断疾病、痛苦、身体损伤或身体不适。
2.识别身体的状况、状态或功能或精神状态。
3.代替由人体或动物体产生的活性物质或体液。
4.抵抗、清除病原体、寄生虫或体外物质或使之无害化，或者
5.影响身体的状况、状态或功能或者精神状态。
常用的药物可从参考书中得到，例如Roten Liste或MerckIndex。
例如可提到5-氨基水杨酸，皮质激素类(布地奈德)，以及蛋白质(胰岛素、激素、抗体)。按本发明可以使用满足上述定义的所希望的药物作用、有足够的稳定性和经结肠能够达到上述几点的效果的所有活性物质。
重要例子(类组和单个物质)如下，而不要求其完整性：
镇痛药、抗菌素、抗糖尿病药、抗体、化疗剂、皮质激素类、消炎药、酶制剂、激素及其抑制剂、甲状旁腺激素、助消化药、维生素、细胞抑制药。
特别举出的活性物质是在肠内，特别是就在结肠部位之前或仅在其内部应尽量恒定释放的那些。因此，制药活性物质可能是氨基水杨酸盐、磺胺或糖皮质激素，尤其是5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、sulfalazine、泼尼松或布地奈德。
活性物质例
美沙拉嗪
柳氮磺吡啶
倍他米松-21-磷酸二氢盐
氢的可的松-21-乙酸盐
色甘酸
地塞米松
奥沙拉嗪Na
布地奈德，泼尼松
硝酸铋，卡拉亚胶
甲泼尼龙-21-丁二酸氢盐
myhrre，咖啡炭，母菊花提取物
10％人胎盘悬液
新活性物质，或研发试验中的活性物质
(本领域技术人员已知的相关药物数据库中的文献)
巴柳氮
口服肽(例如RDP 58)
白细胞介素6
白细胞介素12
Ilodecakin(白细胞介素10)
尼古丁酒石酸盐
5-ASA结合物(CPR 2015)
抗白细胞介素12的单克隆抗体
二乙基二羟基高精胺(homospermine)(DEHOHO)
二乙基高精胺(DEHOP)
胆囊收缩素(CCK)拮抗剂(CR 1795)
胃液的40kd肽15氨基酸片断(BPC 15)
糖皮质激素类似物(CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab(REMICADE)
N-脱乙酰基化溶血糖鞘脂(Wild 20)
氮斯汀
曲尼司特
超氧岐化酶
硫代磷酸盐反寡核苷酸(ISIS 2302)
Tazofelone
罗哌卡因
5-脂氧合酶抑制剂(A 69412)
硫糖铝
内包衣
内包衣由一种共聚物或共聚物的混合物构成，共聚物由85-98wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和15-2wt％烷基中含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
相应的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如从EP-A 181 515或DE-PS 1 617751中公知。为与pH值无关的可溶解或可溶胀的适于药物包衣的聚合物。可提到的可能的制法有在溶于单体混合物中形成自由基的引发剂存在下的本体聚合法。同样，聚合物也可以溶液或沉淀聚合法制备。以此方式得到的聚合物为细粉体形式，在本体聚合中经研磨得到，在溶液和沉淀聚合中例如经喷雾干燥法达到。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体特别优选为甲基丙烯酸2-三甲基铵甲基酯氯化物。
一种合适的共聚物例如可由93-98wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和7-2wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物制备。在此情况下例如可以含有50-70wt％甲基丙烯酸甲酯、20-40wt％丙烯酸乙酯。
一种相应的共聚物例如由65wt％甲基丙烯酸甲酯、30wt％丙烯酸乙酯和5wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物构成(EUDRAGITRS)。
另一种合适的共聚物例如可由85-少于93wt％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和15-大于7wt％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物制备。在此，例如可以含有50-70wt％甲基丙烯酸甲酯、20-40wt％丙烯酸乙酯。
合适的是一种由60wt％甲基丙烯酸甲酯、30wt％丙烯酸乙酯和10wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物形成的共聚物(EUDRAGITRL)。
内包衣的用量比例应为2-50wt％，优选地2-20wt％，基于含活性物质的芯计。有利的是同时应用两种上述类型的共聚物，优选混合形式的含5和10wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(EUDRAGITRS和EUDRAGITRL)的共聚物。混合比例例如为20∶1-1∶20，优选10∶1-1∶10。
外包衣
外包衣由一种共聚物构成，共聚物由75-95，尤其85-95wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和5-25，优选5-15wt％烷基中含一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯尤其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
一种在烷基含有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体例如可以是丙烯酸，但优选甲基丙烯酸。
特别合适的是由10-30wt％甲基丙烯酸甲酯、50-70wt％丙烯酸甲酯和5-15wt％甲基丙烯酸形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)。
外包衣的用量比例应为5-50wt％，优选10-50wt％，基于含活性物质和内包衣的芯重量计。
该共聚物通过自由基的本体、溶液、珠粒或乳液聚合反应以本身已知的方式获得。加工前必须经由合适的研磨、干燥或喷雾工艺形成按本发明的粒度范围。这可经由简单地打碎挤出并经冷却的粒料股或热粉碎(Heiβabschlag)而实施。
优选的是在水溶性引发剂和(优选阴离子性)乳化剂存在下于含水相中的乳液聚合反应(例如见DE-C 2 135 073)。
乳液聚合物优选形成为10-50wt％、尤其30-40wt％水分散体的形式并使用。部分中和甲基丙烯酸单元对加工来说是不必要的；但是当希望使包衣剂分散体变稠时，部分中和到例如5或10mol％范围是可以的。胶乳粒度的重均值一般为40-100nm，优选50-70nm，这能确保对加工技术有利的粘度在1000mPa·S以下。
最低成膜温度(MFT，按DIN 53778)对于大部分的本发明包衣剂来说为0-25℃，从而不加增塑剂在室温下就可以加工。当柠檬酸三乙酯含量最高为10wt％时，按DIN 53 455测得的膜断裂伸长一般为50％或更高。
制药常用赋形剂
生产多层药物剂型时，通常可以使用制药常用赋形剂。
干燥剂(抗粘剂)：
干燥剂有下列性能：它提供大的比表面积、呈化学惰性、有良好流动性和细分散。由于这些性能，允许它降低了含有极性共聚单体作为官能团的聚合物的粘性。
干燥剂的例子是氧化铝、氧化镁、高岭土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸钡和纤维素。
脱模剂
脱模剂的例子有：脂肪酸的酯或脂肪酸酰胺、脂族长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂，特别应提到单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山萮酸甘油酯、十六烷醇、棕榈酸、kanauba蜡、蜂蜡等。常用量为0.05-5wt％，优选0.1-3wt％，基于共聚物计。
其它制药常用赋形剂：
这里可提到例如稳定剂、染料、抗氧化剂、润湿剂、颜料、光洁剂等。它们主要用作加工助剂和确保生产工艺安全可重复以及良好的长期存放稳定性。其它制药常用赋形剂的用量为0.001-30wt％，优选0.1-10wt％，基于共聚物计。
增塑剂：
适合作为增塑剂的物质一般其分子量为100-20,000，分子中含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。合适的有柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。合适增塑剂的例子是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇400-20,000。
优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。用量为1-35，优选2-10wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
给药方式
所述的药物剂型可以为包衣片剂、压制丸粒的片剂或丸粒剂，它们被填入到胶囊中，例如明胶、淀粉或纤维素衍生物胶囊。
实施例
实施例1a-1d
制备多层药物剂型，由一个含5-氨基水杨酸活性物质的芯、一个EUDRAGITRS和RL的8∶2比例混合物的内包衣和层厚为15、20、25或30wt％的EUDRAGITFS外包衣组成。
所用共聚物/聚合物分散体：
EUDRAGI RS 30D：30％水分散体，含有一种65wt％甲基丙烯酸甲酯、30wt％丙烯酸乙酯和5wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGIT RL 30D：30％水分散体，含有一种60wt％甲基丙烯酸甲酯、30wt％丙烯酸乙酯和10wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGIT FS 30D：30％水分散体，含有一种25wt％甲基丙烯酸甲酯、65wt％丙烯酸乙酯和10wt％甲基丙烯酸的共聚物。
含活性物质的芯(丸粒)以“粉体层化法”制备。为此，以wt％使用下列物质：
作为芯
Nonpareil(0.5-0.6mm)              40g
作为“层化粉体”
5-氨基水杨酸                      48.75g
Lactose D80                       10.65g
Aerosil 200                       0.6g
合计：                            100g
作为粘合剂
Kollidon 25                       5g
水                                95g
合计：                            100g
在流化床设备中用粘合剂喷涂芯并分小份加入“层化粉体中”。粉体层化的具体试验条件：
批料大小(批料/Nonpareil)：        800g
活性物质/芯的目标大小：           975g
喷枪类型：                        Walter“Bingo”
喷嘴直径：                        1.0mm
Pan速度：                         40转/分
喷射角(Pan倾斜角)：               30°
流化床至喷枪间距：                10cm
喷射压：                          0.4bar
粘合剂涂敷量(干态)：              13.75g
粘合剂喷射时间：                  70min
粘合剂喷射速度：                  0.2-0.25g/min
时间(层化)：                      66min
每层的量：                        18g
涂敷后流化床中的干燥时间：        5min
干燥：                            40℃下24小时
计算收率：                        45-98％
得到的丸粒在40℃干燥24小时。然后筛分出粒度级分为0.7-1.0mm的丸粒，用于喷涂的包衣法中。
涂敷内外共聚物包衣的具体试验条件：
批料大小(批)：                    800g
喷嘴直径：                        1.2mm
流化床至喷枪间距：                接近
喷射压：                          2bar
吹入的空气量：                    85-95m3/h
此时的空气温度：                  30-40℃
吹出的空气温度：                  26-30℃
流化床温度：                      23-26℃
喷射速度：                        10g/min
涂敷后流化床中干燥时间：          5min
干燥：                            40℃下24小时
计算收率：                        96-98％
内包衣层(喷涂)
涂敷内包衣时使用下列混合物：
EUDRAGITRS 30D                 173g
EUDRAGITRL 30D                 43g
单硬脂酸甘油酯                    3g
柠檬酸三乙酯                      13g
Tween 80(33％水溶液)              3g
水                                173g
结果是喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有10.1％固体，相当于有8wt％聚合物涂在含活性物质的芯上。
外包衣(喷涂)
EUDRAGITFS 30D                 800g
单硬脂酸甘油酯                    12g
Tween 80(33％水溶液)              15g
水                                458g
得到喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有32.1％固体，相当于30wt％聚合物涂在含活性物质并带有内包衣的芯上。在不同的时刻，取出有相应的15、20、25和最后30wt％聚合物包衣的芯(实施例1a、1b、1c和1d)。
实施例2
制备多层药物剂型，由一个含实施例1的5-氨基水杨酸活性物质的芯、一个由EUDRAGITRS和RL的6.8∶3.2比例混合物形成的层厚6.8wt％的内包衣和一个由EUDRAGITFS形成的层厚为14wt％的外包衣组成。
涂敷内外共聚物包衣的具体试验条件：
批料大小(批)：                    800g
喷嘴直径：                        1.2mm
流化床至喷枪间距：                接近
喷射压：                          2bar
吹入的空气量：                    65-85m3/h
此时的空气温度：                  30-40℃
吹出的空气温度：                  26-30℃
流化床温度：                      23-27℃
喷射速度：                        10g/min
涂敷后流化床中干燥时间：          5min
干燥：                            40℃下24小时
计算收率：                        95-98％
内包衣层(喷涂)
涂敷内包衣时使用下列混合物：
EUDRAGITRS 30D                 123g
EUDRAGITRL 30D                 58g
单硬脂酸甘油酯                    1.5g
柠檬酸三乙酯                      11g
Tween 80(33％水溶液)              1.5g
水                                147g
结果是喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有8.6％固体，相当于有6.8wt％聚合物涂在含活性物质的芯上。
外包衣(喷涂)
EUDRAGITFS 30D                 370g
单硬脂酸甘油酯                    5.5g
Tween 80(33％水溶液)              2.75g
水                                218g
得到喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有14.9％固体，相当于14wt％聚合物涂在含活性物质并带有内包衣的芯上。(实施例2)。
实施例3
制备多层药物剂型，由一个含实施例1的5-氨基水杨酸活性物质的芯、一个由EUDRAGITRS和RL的8∶2比例混合物形成的层厚5wt％的内包衣和一个由EUDRAGITFS形成的层厚为20wt％的外包衣组成。
涂敷内外共聚物包衣的具体试验条件：
批料大小(批)：                    800g
喷嘴直径：                        1.2mm
流化床至喷枪间距：                接近
喷射压：                          2bar
吹入的空气量：                    65-85m3/h
此时的空气温度：                  26-30℃
吹出的空气温度：                  23-27℃
流化床温度：                      23-27℃
喷射速度：                        10g/min
涂敷后流化床中干燥时间：          5min
干燥：                            40℃下24小时
计算收率：                        95-98％
内包衣层(喷涂)
涂敷内包衣时使用下列混合物：
EUDRAGITRS 30D                 106g
EUDRAGITRL 30D                 27g
单硬脂酸甘油酯                    2g
柠檬酸三乙酯                      8g
Tween 80(33％水溶液)              2g
水                                115g
结果是喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有6.5％固体，相当于有5wt％聚合物涂在含活性物质的芯上。
外包衣(喷涂)
EUDRAGITFS 30D                 533g
单硬脂酸甘油酯                    8g
Tween 80(33％水溶液)              4g
水                                315g
得到喷雾悬浮液的固含量为20％。总共有21.5％固体，相当于20wt％聚合物涂在含活性物质并带有内包衣的芯上。(实施例3)。
实施例4：活性物质释放试验
方法：
按照USP XXIV，方法B，“肠内包衣产品”改进试验。试验条件特别是：桨式法，100转/分，37℃；用0.1N HCl达到pH1.2，通过加入0.2M磷酸盐缓冲液和以2N NaOH调节使pH7.0。
使用实施例1a-1d的丸粒，以及未包衣丸粒和仅带有内包衣的丸粒作对比。
200mg丸粒在试验设备(DT80，Erweka，瑞士)中加入到700ml 0.1NHCl。2小时后用200ml 0.2M磷酸盐缓冲液缓冲，并以2N HCl或2N NaOH调节到pH7.0(实施例1a-d，图1/2)或pH7.5(实施例2和3，图2/2)。活性物质释性以紫外光谱法跟踪。
图1/2显示了在pH7.0时的得到的活性物质释放图谱：
曲线A：未包衣丸粒
曲线B：仅带有内包衣的丸粒
曲线C：相应于实施例1a-1d的已包衣丸粒。
由于释放图谱1a-1d几乎是相同，所以仅汇总在一条曲线中。
结果(图1/2)：曲线C中汇总的释放图谱在溶解外包衣层后走势明显比曲线B平。曲线C的释放图谱实质上与受测试丸粒1a-1d外包衣层的厚度无关。
图2/2显示在pH7.5时的得到的活性物质释放图谱：
实施例2：由EUDRAGITRS和RL的6.8∶3.2比例混合物形成的厚度6.8wt％的内包衣和由EUDRAGITFS形成的层厚14wt％的外包衣。
实施例3：由EUDRAGITRS和RL的8∶2比例混合物形成的厚度5wt％的内包衣和由EUDRAGITFS形成的层厚20wt％的外包衣。
结果(图2)：仅在pH值升高到7.5时才有延缓的活性物质释放。

Claims (8)

1.一种多层药物剂型的用途，该剂型基本由以下构成：
a)一个含药物活性物质的芯，
b)一个由共聚物或其混合物形成的内包衣，共聚物由85-98wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和15-2wt％在烷基含有季铵基团的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体共聚组成，
c)一个共聚物外包衣，共聚物由75-95wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和5-25wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸单体共聚组成，
用于制备药物制剂，在USP释放试验中，在pH1.2下两小时和接着缓冲到pH7.0时，所含的活性物质在直到试验开始后的2小时释放少于5％，而在试验开始后的8小时时刻释放达到30-80％。
2.按权利要求1的用途，其特征为，药物活性物质是氨基水杨酸盐、磺胺或糖皮质激素。
3.按权利要求2的用途，其特征为，药物活性物质是氨基水杨酸、奥沙拉嗪、sulfalazine、泼尼松或布地奈德。
4.按权利要求1-3任一项的用途，其特征为，内包衣的层重量占含药物活性物质的芯的2-50wt％。
5.按权利要求1-3任一项的用途，其特征为，外包衣的层重量占含药物活性物质和内包衣的芯重量的5-50wt％。
6.按权利要求1-3任一项的用途，其特征为，内包衣是由93-98wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和7-2wt％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物共聚形成的聚合物与由从85wt％到少于93wt％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和从大于7wt％到15wt％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物共聚形成的聚合物组成的混合物。
7.按权利要求6的用途，其特征为，混合比为20∶1-1∶20。
8.按权利要求1-3任一项的用途，其特征为，药物制剂的存在形式为片剂、丸粒剂、丸粒压制的片剂或填入胶囊的丸粒。
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