ES2821766T3 - Comprimido con recubrimiento entérico - Google Patents
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Abstract
Un comprimido con recubrimiento entérico, que comprende (A) un comprimido central que contiene un ingrediente medicinal y que tiene un peso de 1.000 mg o más; (B) una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua aplicado sobre la superficie del comprimido central, no teniendo propiedades entéricas la capa de recubrimiento de polímero soluble en agua (B); y (C) una capa de recubrimiento entérico que se disuelve a un pH de 7 o superior que se aplica sobre la superficie de la capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, donde una suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 10 a 18 mg/cm2, una cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es de 6 a 12 mg/cm2, y una cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 3 a 6 mg/cm2.
Description
DESCRIPCIÓN
Comprimido con recubrimiento entérico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un comprimido con recubrimiento entérico.
Técnica antecedente
Algunos ingredientes medicinales de formulaciones farmacéuticas no son estables en condiciones ácidas. Cuando se administra por vía oral un medicamento convencional que contiene tal ingrediente, el ingrediente no puede exhibir completamente un efecto farmacéutico de interés, debido a la degradación por ácido gástrico o similares.
Al mismo tiempo, en el caso de un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, un ingrediente medicinal se libera preferentemente en el tracto intestinal; es decir, en un órgano afectado. Una forma de la formulación farmacéutica que contiene dicho ingrediente medicinal es un medicamento entérico, tal como un comprimido con recubrimiento entérico.
Específicamente, ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y salazosulfapiridina, que son ingredientes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias del intestino, se comercializan en diversas formas de dosificación, tales como un medicamento entérico, un agente de enema y un supositorio, y se utilizan ampliamente para la terapia pertinente. Entre tales formulaciones, un comprimido con recubrimiento entérico se usa más generalmente, en virtud de una excelente disponibilidad oral, portabilidad, facilidad de control de calidad, etc. Ejemplos de tales productos de comprimidos con recubrimiento entérico disponibles en el mercado incluyen un comprimido con recubrimiento entérico que se disuelve en el segundo fluido para el ensayo de disolución (pH: 6.8) de la Farmacopea Japonesa y un comprimido con recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior. Entre ellos, un comprimido con recubrimiento entérico que está diseñado para disolverse a pH 7 o superior es particularmente útil para enfermedades del colon, dado que el comprimido libera un ingrediente medicinal cuando ha alcanzado el tracto gastrointestinal inferior (desde el íleon terminal hasta el colon); es decir, un órgano afectado.
El polaprezinc, que exhibe un efecto protector de la mucosa gástrica y un efecto protector celular, ya se ha utilizado como fármaco terapéutico para la úlcera gástrica y la úlcera duodenal. Recientemente, se han realizado investigaciones para utilizar el fármaco como enema para la colitis ulcerosa y el trastorno de la mucosa rectal (Documentos No de Patente 1 a 4). En una terapia de enema de polaprezinc, solo se observó una mejora endoscópicamente significativa en una región donde había llegado el enema. Por tanto, obviamente, es difícil que los medicamentos de administración oral convencionales lleguen a la parte inferior del colon. En consecuencia, para el tratamiento eficaz de la colitis ulcerosa y el trastorno de la mucosa rectal mediante el uso de polaprezinc, desde el punto de vista del cumplimiento farmacológico se ha exigido un comprimido con recubrimiento entérico de gran tamaño que llegue al colon sin falta y actúe suficientemente sobre una zona afectada.
También se ha informado de otra técnica en relación con un recubrimiento entérico. La técnica es un recubrimiento entérico de doble capa dependiente del pH (Documentos de Patente 1 y 2).
Lista de citas
Documentos de Patentes
[Documento de Patente 1] JP-A-2001-502333
[Documento de Patente 2] JP-A-2005-510539 (miembro de la familia: del documento WO 03/045356)
Documentos No de Patente
[Documento No de Patente 1] http://informahealthcare.com/doi/ abs/10.3109/00365521.2013.863963
[Documento No de Patente 2] http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/ 10328/7851/1/KKN2011-89.pdf
[Documento No de Patente 3] The Journal of JASTRO 21 (3/4): 149-1542009
[Documento No de Patente 4] http://kaken.nii.ac.jp/pdf/2011/ seika/C-19/34519/21591622seika.pdf
Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
En el caso de un ácido 5-aminosalicílico, deben administrarse tres comprimidos con recubrimiento entérico, cada uno de los cuales contiene 400 mg de ácido 5-aminosalicílico, como una dosis unitaria. Por lo tanto, se desea un comprimido que contiene una dosis unitaria de ácido 5-aminosalicílico. Sin embargo, cuando se fabrica un comprimido con recubrimiento entérico de gran tamaño que contiene un ingrediente medicinal en una gran cantidad
y que tiene suficiente resistencia al impacto, debe aumentarse el espesor de la capa de recubrimiento entérico. En este caso, la liberación del fármaco se retrasa de forma problemática. En cambio, cuando se reduce el espesor de la capa de recubrimiento o la cantidad de diluyente, la resistencia al ácido es deficiente y la resistencia al impacto se ve afectada, lo cual es problemático.
En estas circunstancias, un objeto de la presente invención es proporcionar un comprimido con recubrimiento entérico que contenga una gran cantidad de ingrediente medicinal y que tenga suficiente resistencia al impacto, sin formar un recubrimiento entérico grueso.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores realizaron previamente estudios extensos sobre la relación entre la composición del recubrimiento y la propiedad entérica y la resistencia al impacto de un comprimido con recubrimiento entérico que contiene una gran cantidad de ingrediente activo. Como resultado, al referirse a los Documentos de Patente 1 y 2, un gran número de comprimidos se rompieron durante un proceso de recubrimiento de doble capa entérica; y un proceso de recubrimiento de capas triples para mejorar la resistencia al impacto hizo que las etapas fueran engorrosas y prolongó el tiempo de procesamiento. Por tanto, estas técnicas eran difíciles de aplicar para la producción industrial de comprimidos de gran tamaño, desde el punto de vista técnico y económico. Asimismo, cada capa de recubrimiento entérico debe controlarse adecuadamente en el proceso de recubrimiento, dificultando el control de las propiedades entéricas. En estas circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios adicionales y han descubierto que, proporcionando un comprimido recubierto de doble capa que incluye una capa de recubrimiento de polímero soluble en agua y una capa de recubrimiento entérico, sirviendo la capa de recubrimiento de polímero soluble en agua como capa interna, y regulando la cantidad total y cada cantidad de dos capas de recubrimiento dentro de intervalos específicos, se pueden lograr tanto las características consistentes de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal inferior como una alta resistencia al impacto. La presente invención se ha logrado sobre la base de este descubrimiento.
En consecuencia, la presente invención proporciona los siguiente [1] a [10]:
[1] un comprimido con recubrimiento entérico, que comprende (A) un comprimido central que contiene un ingrediente medicinal y que tiene un peso de 1.000 mg o más; (B) una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua aplicado sobre la superficie del comprimido central, no teniendo el recubrimiento de polímero soluble en agua (B) propiedades entéricas; y (C) una capa de recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior que se aplica sobre la superficie de la capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, donde la suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 10 a 18 mg/cm2, la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es de 6 a 12 mg/cm2, y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 3 a 6 mg/cm2;
[2] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con [1] anterior, donde el comprimido central (A) tiene un peso de 1.000 a 1.500 mg;
[3] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con [1] o [2] anterior, que tiene un contenido de ingredientes medicinales de 700 a 1300 mg;
[4] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3] anteriores, donde el polímero soluble en agua es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en éteres de celulosa solubles en agua;
[5] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] anteriores, donde la capa de recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior es una capa de recubrimiento formada por uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en copolímeros de ácido metacrílico.
[6] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] anteriores, que tiene un peso total de 1.200 a 1.600 mg;
[7] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] anteriores, donde el ingrediente medicinal es un agente terapéutico para una enfermedad del colon.
[8] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] anteriores, donde el ingrediente medicinal es un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal.
[9] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] anteriores, donde el ingrediente medicinal es ácido 5-aminosalicílico; y
[10] el comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9] anteriores, que tiene una relación en masa de polímero (B/C) de la capa de recubrimiento (B) a la capa de recubrimiento (C) de 1,0 a 2,5.
Efectos de la invención
Aunque el comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención contiene un ingrediente medicinal en una gran cantidad por comprimido, se obtienen excelentes propiedades de liberación en el tracto gastrointestinal inferior y una alta resistencia al impacto. Por tanto, la afección patológica que ha requerido convencionalmente una pluralidad de comprimidos como dosis única para la terapia se puede tratar con un comprimido del medicamento como dosis única.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] Un gráfico que muestra los resultados de un ensayo de caída (altura: 60 cm) de comprimidos recubiertos.
[Fig. 2] Un gráfico que muestra la relación entre la cantidad de polímero de recubrimiento externo y el tiempo de retardo en un ensayo de disolución con jugo intestinal (pH: 7,2).
Modos para realizar la invención
El comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención comprende (A) un comprimido central que contiene un ingrediente medicinal y que tiene un peso de 1.000 mg o más; (B) una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua aplicado sobre la superficie del comprimido central; y (C) una capa de recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior que se aplica sobre la superficie de la capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, donde la suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 10 a 18 mg/cm2, la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es de 6 a 12 mg/cm2, y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 3 a 6 mg/cm2.
El comprimido central (A) empleado en el comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención es un comprimido central (es decir, un comprimido no recubierto) que contiene un ingrediente medicinal y tiene un peso de 1.000 mg o más. El ingrediente medicinal es preferentemente una sustancia farmacéutica que se libera en el tracto intestinal, y los ejemplos de sustancias farmacéuticas preferidas incluyen un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente terapéutico para la úlcera, un agente antibacteriano, un péptido, una proteína y un esteroide. Entre ellos, se prefieren particularmente los fármacos que se liberan en el tracto gastrointestinal inferior (desde el íleon terminal al colon); específicamente, sustancias medicamentosas terapéuticas para enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, etc. son los preferidos. Ejemplos de fármacos preferidos que actúan sobre el colon incluyen ácido 5-aminosalicílico (mesalazina), salazosulfapiridina, prednisolona, betametasona y polaprezinc. De estos, se prefiere más el ácido 5-aminosalicílico. El ácido 5-aminosalicílico se utiliza como agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
El peso del comprimido central (A) es preferentemente de 1.000 mg o más. El peso es más preferentemente de 1.000 a 1.500 mg, incluso más preferentemente de 1.200 a 1.500 mg, desde el punto de vista de la facilidad de toma y la portabilidad. El contenido del ingrediente medicinal en el comprimido central (A) es preferentemente de 700 mg o más, más preferentemente de 900 a 1300 mg, incluso más preferentemente de 1000 a 1300 mg, desde el punto de vista de la facilidad de toma, buena resistencia al impacto, portabilidad y uso.
Además de los ingredientes medicinales, el comprimido central (A) puede contener además aditivos que generalmente se incorporan a los comprimidos, tales como diluyentes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, sustancias de deslizamiento, agentes aromatizantes, agentes mejoradores del olor y plastificantes. La cantidad total de aditivos contenidos en el comprimido central (A) es preferentemente de 100 a 600 mg, más preferentemente de 150 a 400 mg, incluso más preferentemente de 200 a 400 mg. Los ejemplos del diluyente incluyen un sacárido (p. ej., lactosa, sacarosa, glucosa o manitol), almidón, almidón parcialmente pregelatinizado, celulosa cristalina, carbonato de calcio, sulfato de calcio e hidrogenocarbonato de sodio. De estos, se prefieren lactosa, manitol, almidón y celulosa cristalina, siendo más preferida la celulosa cristalina. Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. De estos, se prefieren croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, siendo más preferido el almidón glicolato de sodio. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, aceites vegetales hidrogenados, macrogol y estearilfumarato de sodio. De estos, se prefieren estearato de calcio y talco, siendo más preferido el estearato de magnesio. Ejemplos de aglutinantes incluyen almidón, goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, povidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa. De estos, se prefieren povidona, hidroxipropilcelulosa e hipromelosa, siendo más preferidas la povidona y la hipromelosa. Si se requiere, se puede añadir un deslizante. Los ejemplos del deslizante incluyen dióxidos de silicio tales como ácido silícico anhidro ligero.
El comprimido central (A) puede fabricarse mediante un método convencional conocido en la técnica, y se pueden emplear cualquiera de compactación directa de polvo, compactación de gránulos secos, compactación de gránulos semisecos y compactación de gránulos húmedos. Entre estas técnicas, se prefiere una combinación de granulación húmeda y posterior compactación en seco.
El comprimido central (A) tiene preferentemente una dureza (en la dirección longitudinal) de 160 N o mayor, más preferentemente 170 N o mayor, incluso más preferentemente 180 N o mayor, desde el punto de vista de la resistencia al impacto. Más específicamente, la dureza del comprimido central (A) está incluida preferentemente dentro de un intervalo de 160 a 300 N, más preferentemente dentro de un intervalo de 170 a 300 N, desde el punto de vista de la resistencia al impacto. La dureza se puede medir con un comprobador de dureza (por ejemplo,
PTB302 producido por PHARMA TEST).
El comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención comprende una capa de recubrimiento de polímero soluble en agua (B) sobre la superficie del comprimido central (A) antes mencionado. La capa de recubrimiento (B) es una capa de recubrimiento de polímero soluble en agua que no tiene propiedades entéricas y es una capa de recubrimiento convencional que contiene un polímero soluble en agua como ingrediente principal. Los ejemplos del polímero soluble en agua empleado en la capa de recubrimiento (B) incluyen éteres de celulosa solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) e hidroxietilcelulosa; polietilenglicol; gelatina; sales de alginato; dextrina; y derivados de alcohol polivinílico solubles en agua tales como copolímero de alcohol polivinílico-ácido acrílico-metacrilato de metilo y copolímero de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol. De estos, se prefieren los éteres de celulosa solubles en agua, siendo más preferida una o más especies seleccionadas de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
La capa de recubrimiento (B) se puede formar pulverizando una solución que contiene el polímero soluble en agua antes mencionado sobre el comprimido central (A) y secando después el comprimido. La solución que contiene el polímero soluble en agua puede contener además un plastificante tal como citrato de trietilo, polisolvato o polietilenglicol. Los ejemplos del disolvente de la solución incluyen agua, etanol y una mezcla de agua y etanol. El comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención comprende, en la superficie de la capa de recubrimiento (B), una capa de recubrimiento entérico (C) que se disuelve a pH 7 o superior. Cuando se disuelve a pH 7 o superior, la capa de recubrimiento (C) permite que un ingrediente medicinal en el comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención se libere en el tracto gastrointestinal inferior. El polímero empleado en la capa de recubrimiento (C) para formar el recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior es preferentemente copolímeros de ácido metacrílico, más preferentemente copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, incluso más preferentemente una o más especies seleccionadas del copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico S y copolímero de ácido metacrílico LD. Incluso más preferentemente, se utilizan una o más especies seleccionadas entre el copolímero L de ácido metacrílico y el copolímero S de ácido metacrílico. La capa de recubrimiento (C) se puede formar pulverizando una solución que contiene el polímero mencionado anteriormente que se disuelve a pH 7 o mayor sobre el comprimido recubierto con la capa de recubrimiento (B) y secando después el comprimido resultante. La solución que contiene un polímero que se disuelve a pH 7 o mayor puede contener además un plastificante tal como citrato de trietilo, un lubricante tal como talco, un pigmento o similares. Los ejemplos del disolvente de la solución incluyen agua, etanol, isopropanol, acetona y una mezcla de los mismos.
En el comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención, la suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 10 a 18 mg/cm2, la cantidad de polímero del recubrimiento (capa B) es de 6 a 12 mg/cm2, y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 3 a 6 mg/cm2. Estas condiciones son importantes desde el punto de vista de lograr una propiedad entérica favorable y una excelente resistencia al impacto.
Cuando la suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es inferior a 10 mg/cm2, la resistencia al impacto es pobre, mientras que cuando la suma de las cantidades es superior a 18 mg/cm2, aumentan el tiempo requerido para la fabricación de comprimidos y el tiempo de retardo de la disolución, por lo que no se logra la liberación apropiada del fármaco. Por tanto, la suma de las cantidades es preferentemente de 10 a 16 mg/cm2, más preferentemente de 10 a 15 mg/cm2.
Cuando la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es inferior a 6 mg/cm2, la resistencia al impacto es pobre, mientras que cuando la cantidad es superior a 12 mg/cm2, disminuye la cantidad relativa de polímero de la capa de recubrimiento (C), dificultando así el control de las características de liberación. Por tanto, la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es preferentemente de 6 a 11 mg/cm2, más preferentemente de 6 a 10 mg/cm2.
Cuando la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es inferior a 3 mg/cm2, se encuentra dificultad para controlar las características de liberación, mientras que cuando la cantidad es superior a 6 mg/cm2, disminuye la cantidad relativa de polímero de la capa de recubrimiento (B), fallando de esta manera en alcanzar suficiente resistencia al impacto. Por tanto, la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es preferentemente de 4 a 6 mg/cm2.
La relación en masa de polímero (B/C) de la capa de recubrimiento (B) a la capa de recubrimiento (C) es preferentemente de 1,0 a 2,5, más preferentemente de 1,5 a 2,5, desde el punto de vista de la producción industrial, resistencia al impacto y control de las propiedades de liberación.
El peso total del comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención es preferentemente de 1.060 a 1.650 mg, más preferentemente de 1300 a 1600 mg, incluso más preferentemente de 1350 a 1550 mg, desde el punto de vista de la facilidad de toma.
El comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención tiene preferentemente una dureza (en la dirección longitudinal) de 250 N o mayor, más preferentemente 260 N o mayor, desde el punto de vista de la resistencia al impacto. Más específicamente, la dureza del comprimido con recubrimiento entérico está incluida preferentemente dentro de un intervalo de 250 a 500 N, más preferentemente dentro de un intervalo de 260 a 450 N, desde el punto de vista de la resistencia al impacto. La dureza se puede medir con un comprobado de dureza (por ejemplo, PTB502 producido por PHARMA TEST).
El comprimido con recubrimiento entérico de la presente invención puede tener forma de disco regular u ovalado y puede ser un comprimido redondeado que tiene uno o más radios de curvatura. La relación de aspecto del comprimido con recubrimiento entérico de la invención es preferentemente de 1:1 a 22:9, más preferentemente de 20 a 21: de 9 a 10, desde el punto de vista de la resistencia al impacto. El grosor del comprimido es preferentemente de 6 a 8 mm, más preferentemente de 6,5 a 8 mm, más preferentemente de 6,5 a 7,8 mm, incluso más preferentemente de 7,2 a 7,6 mm.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación en detalle a modo de ejemplos, lo que no debe interpretarse como una limitación de la invención a los mismos.
(Ejemplo de Referencia 1)
Ácido 5-aminosalicílico (ingrediente activo) (85,7 %), Se mezclaron y granularon en húmedo celulosa cristalina (de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5 %), almidón glicolato de sodio (3 %) e hipromelosa (1,5 a 2,5 %), y el producto granulado se secó y mezcló con estearato de magnesio (aproximadamente 0,3 %). La mezcla se comprimió mediante una prensa de comprimidos rotatoria, para fabricar de ese modo comprimidos, cada uno de los cuales pesa aproximadamente 1.400 mg y contiene 1.200 mg de ingrediente activo. El diámetro más largo y el diámetro más corto de cada comprimido son 20,5 mm y 9,5 mm, respectivamente. El valor medio de la dureza del comprimido central fue de aproximadamente 240 N (medido con un comprobador de dureza PTB302 o PTB502, producto de PHARMA TEST).
(Ejemplo Comparativo 1)
Se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía la composición que se muestra en la siguiente tabla sobre comprimidos centrales fabricados en el Ejemplo de Referencia 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento exterior de copolímero de ácido metacrílico S.
[Tabla 11
Ingredientes (% masa)
Copolímero de ácido
metacrílico S 7,0
Citrato de trietilo 1,4
Talco 1,0
Pigmento 0,8
Isopropanol 63,9
Acetona 21,9
Agua purificada 4,0
El recubrimiento se realizó mediante un recubridor de bandeja (capacidad del tambor: aproximadamente 10 l). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
T l 21
La capa de recubrimiento formada por un copolímero de ácido metacrílico es rígida pero tiene poca elasticidad y plasticidad. Por tanto, en el caso de comprimidos muy grandes, la colisión entre los comprimidos y la colisión de los
comprimidos con la bandeja de recubrimiento se produjo con un impacto elevado durante el laminado de la bandeja de recubrimiento. Incluso en el caso de la fabricación a pequeña escala, varios comprimidos se rompieron de manera problemática (lo que provocó la exposición del comprimido central, el agrietamiento de la película de recubrimiento, etc.).
Entre los comprimidos recubiertos fabricados, los que tenían buen aspecto se sometieron al ensayo de disgregación definido por la Farmacopea Japonesa. Específicamente, los comprimidos se ensayaron durante dos horas en el primer líquido (pH: 1,2). Una vez completado el ensayo, se observó el aspecto de cada comprimido. Entre tres comprimidos recubiertos con 4 mg/cm2, todos los comprimidos experimentaron daños en el recubrimiento, y entre tres comprimidos recubiertos con 8 mg/cm2, un comprimido experimentó daños en el recubrimiento. Por tanto, se encontró que las dos series de comprimidos tenían una resistencia al ácido menor que el nivel requerido para los medicamentos entéricos. Este resultado del ensayo ha revelado los problemas que ocurren cuando un comprimido central de gran tamaño se recubre directamente con una capa de recubrimiento entérico formada por un copolímero de ácido metacrílico.
Específicamente, no se forma una capa de recubrimiento uniforme, aumentando así la variación en la calidad de los comprimidos, y pueden tender a fabricarse comprimidos que no tienen un aspecto problemático pero que no cumplen los estándares de calidad. Además, se encuentra una dificultad al aplicar directamente la técnica divulgada en el Documento de Patente 2 a la fabricación de comprimidos de gran tamaño.
En un ensayo de caída, se hicieron caer 10 comprimidos de cada tipo, repetidamente 10 veces, en un recipiente de acero inoxidable desde una altura de 30 cm desde el fondo del recipiente. Mediante la observación del aspecto de los comprimidos una vez completado el ensayo de caída, el porcentaje de productos buenos era tan bajo como de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20 %. En consecuencia, se pensó que el método de recubrimiento en el que un comprimido central se recubre directamente con la capa de copolímero de ácido metacrílico era un método poco práctico, teniendo en cuenta la tensión mecánica encontrada en una etapa de recubrimiento y una etapa de envasado en una escala de fabricación real, transporte y manipulación rutinarios.
(Ejemplo de Referencia 2)
Se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía la composición que se muestra en la siguiente tabla sobre comprimidos centrales fabricados en el Ejemplo de Referencia 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento interior de hipromelosa.
[Tabla 31
Ingredientes (% masa)
Hipromelosa 6,0 9,0
Citrato de trietilo 1,2 o 1,8
Agua purificada o mezcla de agua purificada y etanol 92,8 89,2 anhidro
(Ejemplo 1)
Para cada comprimido que tiene encima una capa de recubrimiento interior de hipromelosa fabricado en el Ejemplo de Referencia 2, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 1, para formar así una capa de recubrimiento exterior de copolímero de ácido metacrílico S.
El recubrimiento se realizó mediante un recubridor de bandeja (capacidad del tambor: aproximadamente 10 l). En un ensayo de caída, se hicieron caer 10 comprimidos de cada tipo, repetidamente 10 veces, en un recipiente de acero inoxidable desde una altura específica desde el fondo del recipiente, y se observó el aspecto de cada comprimido después del ensayo de caída. Cuando la cantidad de recubrimiento interno (hipromelosa) era de 4 a 8 mg/cm2 con respecto a la superficie del comprimido central, la resistencia al impacto aumentó con la cantidad de recubrimiento. En el caso en el que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S que forma la capa externa era de 4 mg, cuando la cantidad de hipromelosa que forma la capa interna era de 6 mg/cm2 o más, o en el caso en el que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S que forma la capa externa era de 3 mg, cuando la cantidad de hipromelosa que forma la capa interna era de 8 mg/cm2 o más, se logró suficiente resistencia al impacto (Tabla 4 y Fig. 1). El valor medio de la dureza de los comprimidos medido con un comprobador de dureza PTB502 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 370 N y aproximadamente 400 N, respectivamente.
T l 41
Los comprimidos recubiertos así fabricados se sometieron al ensayo de disgregación definido por la Farmacopea Japonesa empleando el primer fluido (pH: 1,2) durante dos horas, y se observó el aspecto de cada comprimido después del ensayo de disgregación. En el caso de que la cantidad de hipromelosa que forma la capa interna era de 4 mg/cm2, cuando la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S era de 4 mg/cm2 o más, o en el caso de que la cantidad de hipromelosa que forma la capa interna era de 6 mg/cm2, cuando la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S era de 3 mg/cm2 o más, se aseguró un nivel suficiente de resistencia al ácido requerido para los medicamentos entéricos (Tabla 5).
T l
En el caso de un medicamento de liberación controlada dependiente del pH, que puede controlar el área objetivo de liberación de ingredientes medicinales del tracto gastrointestinal mediante la variación del pH en el mismo, se requiere que el medicamento libere el ingrediente medicinal a través de la disolución rápida del recubrimiento, cuando el medicamento se expone al entorno de pH del área del tracto gastrointestinal objetivo. La Fig. 2 es un gráfico que muestra el tiempo de retardo (el periodo de tiempo requerido para que comience la liberación del ingrediente medicinal) de un comprimido recubierto en el ensayo de disolución empleando tampón Mcllvine diluido (pH: 7,2). Como se desprende del gráfico, el tiempo de retardo del comprimido recubierto se prolonga considerablemente dependiendo de la cantidad de copolímero S de ácido metacrílico. En el caso del comprimido anterior, cuando la cantidad era superior a 6 mg/cm2, el tiempo de retardo fue de 60 minutos o más. Por lo tanto, se cree que la cantidad de copolímero S de ácido metacrílico de la capa de recubrimiento exterior es preferentemente de 3 a 6 mg/cm2.
Teniendo en cuenta la producción real, el proceso de recubrimiento se llevó a cabo mediante un recubridor de bandeja que tiene una capacidad de tambor de aproximadamente 550 l. Los tiempos de pulverización necesarios para formar las capas se muestran en la Tabla 6. El tiempo de pulverización es preferentemente de 6 horas o menos para completar el proceso de fabricación del comprimido en un día, incluyendo el proceso la preparación de una solución de recubrimiento y el secado después de la pulverización. Por tanto, el límite superior de la cantidad de recubrimiento interior (reducido a la cantidad de hipromelosa) se ajustó a 12 mg/cm2.
T l
De los resultados antes mencionados, incluida la resistencia al impacto, resistencia al ácido, rendimiento entérico y tiempo de pulverización, la suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) (capa de recubrimiento interior (polímero soluble en agua)) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) (capa de recubrimiento exterior (capa de recubrimiento que se disuelve a pH 7 o superior)) es preferentemente de 10 a 18 mg/cm2, la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es preferentemente de 6 a 12 mg/cm2, y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es preferentemente de 3 a 6 mg/cm2.
(Ejemplo 2)
Los comprimidos centrales (aproximadamente 140 kg) fabricados en el Ejemplo de Referencia 1 se añadieron a un recubridor de bandeja (capacidad del tambor: aproximadamente 550 l). A cada comprimido, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 7, para formar así una capa de recubrimiento interior de hipromelosa de modo que la cantidad de hipromelosa se ajustara a 8 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central.
[Tabla 71
Ingredientes (%)
Hipromelosa 9,0
Citrato de trietilo 1,8
Etanol anhidro 53,5
Agua purificada 35,7
Posteriormente, a cada uno de los comprimidos antes mencionados que tienen encima una capa de recubrimiento interior de hipromelosa, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 1, para formar así una capa de recubrimiento exterior de copolímero de ácido metacrílico S de modo que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S se ajustara a 4 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central. El valor medio de la dureza de los comprimidos medido con un comprobador de dureza PTB502 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 450 N.
Como se desprende de la Tabla 8 que muestra los resultados del ensayo, se descubrió que los comprimidos recubiertos así fabricados tenían un nivel suficiente de resistencia al ácido requerido para los medicamentos entéricos y una resistencia al impacto mejorada. En la fabricación de comprimidos recubiertos a escala de producción, el porcentaje de comprimidos defectuosos (rotos) fue inferior al 0,1 %, lo que indica que los comprimidos facilitan la fabricación eficiente de los medicamentos en un alto grado.
T l 1
(Ejemplo de Referencia 3)
Se mezclaron ácido 5-aminosalicílico (ingrediente activo) (85,7 %) e hipromelosa (aproximadamente 2 %) y se granularon en húmedo. El producto granulado se secó y después se mezcló con celulosa cristalina (aproximadamente 9,2 %), almidón glicolato de sodio (aproximadamente 3 %) y estearato de magnesio (aproximadamente 0,5 %). La mezcla se comprimió mediante una prensa de comprimidos rotatoria, para fabricar de ese modo comprimidos, cada uno de los cuales pesa aproximadamente 1.400 mg y contiene 1.200 mg de ingrediente activo. El diámetro más largo y el diámetro más corto de cada comprimido son 21 mm y 10 mm, respectivamente. El valor medio de la dureza de los comprimidos del núcleo medido con un comprobador de dureza PTB302 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 170 N.
(Ejemplo 3)
Se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 3 sobre los comprimidos centrales fabricados en el Ejemplo de Referencia 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento interior de modo que la cantidad de hipromelosa se ajustara a 6 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central.
Posteriormente, a los comprimidos así fabricados que tienen encima una capa de recubrimiento interior de
hipromelosa, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 9, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento exterior de modo que la cantidad total de copolímeros de ácido metacrílico S y L se ajustara a 6 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central. El valor medio de la dureza de los comprimidos resultante medido con un medidor de dureza PTB502 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 280 N a aproximadamente 320 N.
Como se desprende de la Tabla 10 que muestra los resultados del ensayo, se descubrió que los comprimidos recubiertos así fabricados tenían un nivel suficiente de resistencia al ácido requerido para los medicamentos entéricos y mostraban una buena resistencia al impacto.
[Tabla 91
Ingredientes (% masa)
Copolímero de ácido
metacrílico S 5,6 4,9 4,2
Copolímero de ácido
metacrílico L 1,4 2,1 2,8
Citrato de trietilo 1,4 1,4 1,4
Talco 1,0 1,0 1,0
Pigmento 0,8 o 0,8 o 0,8
Isopropanol 63,9 63,9 63,9
Acetona 21,9 21,9 21,9
Agua purificada 4,0 4,0 4,0
T l 11
(Ejemplo 4)
Se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 11 sobre los comprimidos centrales fabricados en el Ejemplo de Referencia 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento interior de modo que la cantidad de copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol se ajustara a 8 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central.
[Tabla 111
Ingredientes (% masa)
Copolímero de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol 20,0
Agua purificada 80,0
Posteriormente, a los comprimidos revestidos así fabricados que tienen encima una capa de recubrimiento interior de copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento exterior de modo que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S se ajustara a 3 a 6 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central. El valor medio de la dureza de los comprimidos resultante medido con un medidor de dureza PTB502 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 270 N a aproximadamente 300 N.
Como se desprende de la Tabla 12 que muestra los resultados del ensayo, se descubrió que los comprimidos recubiertos así fabricados tenían un nivel suficiente de resistencia al ácido requerido para los medicamentos entéricos y mostraban una buena resistencia al impacto.
T l 121
continuación
(Ejemplo de Referencia 4)
Polaprezinc (ingrediente activo) (60 %), celulosa cristalina (24 %), manitol (10 %), Se mezclaron crospovidona (3 %) e hidroxipropilcelulosa (aproximadamente 2 %) y se granularon en húmedo. El producto granulado se secó y después se mezcló con estearato de magnesio (aproximadamente 1 %). La mezcla se comprimió mediante una prensa de comprimidos rotatoria, para fabricar de ese modo comprimidos, cada uno de los cuales pesa aproximadamente 1167 mg y contiene 700 mg de ingrediente activo. El diámetro más largo y el diámetro más corto de cada comprimido son 20,5 mm y 9,5 mm, respectivamente. El valor medio de la dureza del comprimido central medido con un comprobador de dureza PTB502 (producto de PHARMA TEST) fue de aproximadamente 220 N. (Ejemplo 5)
Se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 3 sobre los comprimidos centrales fabricados en el Ejemplo de Referencia 4, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento interior de modo que la cantidad de hipromelosa se ajustara a 8 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central.
Posteriormente, a los comprimidos así fabricados que tienen encima una capa de recubrimiento interior de hipromelosa, se pulverizó una solución de recubrimiento que tenía una composición de la Tabla 1, para formar así, sobre cada comprimido, una capa de recubrimiento exterior de modo que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico S se ajustara a 4 mg/cm2 o 6 mg/cm2 con respecto al área superficial del comprimido central. Los valores medios de la dureza de estos dos tipos de comprimidos medidos con un durómetro PTB502 (producto de PHARMA TEST) fueron aproximadamente 380 N y aproximadamente 430 N, respectivamente.
Como se desprende de la Tabla 13 que muestra los resultados del ensayo, se descubrió que los comprimidos recubiertos así fabricados tenían un nivel suficiente de resistencia al ácido requerido para los medicamentos entéricos y mostraban una buena resistencia al impacto.
T l 1
Claims (10)
1. Un comprimido con recubrimiento entérico, que comprende (A) un comprimido central que contiene un ingrediente medicinal y que tiene un peso de 1.000 mg o más; (B) una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua aplicado sobre la superficie del comprimido central, no teniendo propiedades entéricas la capa de recubrimiento de polímero soluble en agua (B); y (C) una capa de recubrimiento entérico que se disuelve a un pH de 7 o superior que se aplica sobre la superficie de la capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, donde una suma de la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) y la cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 10 a 18mg/cm2, una cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (B) es de 6 a 12 mg/cm2, y una cantidad de polímero de la capa de recubrimiento (C) es de 3 a 6 mg/cm2
2. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido central (A) tiene un peso de 1.000 a 1.500 mg.
3. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene un contenido de ingredientes medicinales de 700 a 1300 mg.
4. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el polímero soluble en agua es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en éteres de celulosa solubles en agua.
5. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la capa de recubrimiento entérico que se disuelve a pH 7 o superior es un recubrimiento formado por uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en copolímeros de ácido metacrílico.
6. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un peso total de 1.200 a 1.600 mg.
7. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ingrediente medicinal es un agente terapéutico para una enfermedad del colon.
8. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ingrediente medicinal es un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal.
9. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ingrediente medicinal es ácido 5-aminosalicílico.
10. El comprimido con recubrimiento entérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene una relación en masa de polímero (B/C) de la capa de recubrimiento (B) a la capa de recubrimiento (C) de 1,0 a 2,5.
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