CN101732280B - 一种结肠定位释药的口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种结肠定位释药的口服制剂，它是以有效成分奥沙拉秦钠与药用载体共同组成药物片芯，外包裹由吸水膨胀型高分子材料构成的隔离层包衣液，最外层包裹含有结肠溶型高分子材料的结肠溶包衣液组成；其中药物片芯∶隔离层包衣液∶结肠溶包衣液的重量分数比为1∶0.2-1.2∶0.5-2。本发明的奥沙拉秦钠结肠定位肠溶片，药物避免首过效应，避免刺激胃和小肠，依据小肠末端和结肠部位的高PH的条件使包衣溶解，起到结肠定位释放的做用。其在结肠细菌的作用下偶氮键断裂，分裂为2分子的5-氨基水杨酸，从而达到抑制炎症反应和腹泻的作用。

Description

一种结肠定位释药的口服制剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种结肠定位释药的口服制剂，更具体的说是一种奥沙拉秦钠结肠定位释放片剂。 

背景技术

结肠定位释放系统分为以下几种类型： 

1.时滞型释药：药物口服后，通过胃肠道转运，需一定的时间才能到达结肠部位，依据这个原理，可通过适当的制剂方法，控制药物在一段时间后开始释药，理论上达到结肠靶位释药的目的。但是，人体内胃部排空时间受食物、年龄、个人生理、病理特征等因素影响，个体差异较大，因此时滞型释放药物个体影响较大。 

2.pH值依赖型释药：人体内胃肠道各部位的pH各不相同，通常胃部pH值为酸性，小肠pH值为偏中性，结肠pH为偏碱性，依据这个原理，可通过给药物直接包上一层或多层pH敏感的高分子材料，使药物在胃肠道中不释放，到达结肠后，pH敏感的高分子材料开始溶解，药物开始释放，从而达到药物结肠定位释放的目的。 

3.菌群触发释药：依据结肠中的细菌数量要大大多于胃肠道的其他部位，利用一种或多种结肠内细菌所产生的酶可降解的包衣材料或阻滞剂用于药物制剂，使包衣材料或阻滞剂在结肠部位降解，开始释药。 

奥沙拉秦钠是一种新型5-氨基水杨酸药物，是5-氨基水杨酸的前体药物，由2分子5-氨基水杨酸以偶氮键相连而成，口服药物到达结肠，在结肠细菌的作用下偶氮键断裂，分裂为2分子的5-氨基水杨酸。5-氨基水杨酸对肠壁具有特殊的亲和作用，并抑制前列腺素E的合成，从而达到抑制炎症反应和腹泻的作用。主要用于溃疡性结肠炎、克罗恩病的治疗。 

治疗结肠炎的普通的口服制剂在胃中崩解，可能对胃有明显的不良反应，普通肠溶片口服在小肠崩解释放、吸收，药物受到消化液及首过效应的影响刺激上消化道，病人出现呕吐、厌食、恶心等不良反应。 

发明内容

本发明综合以上结肠定位释放技术及奥沙拉秦钠药物的本身特点，利用一种为pH依赖型结肠定位包衣材料而制成的一种结肠溶口服制剂。口服后，药物通过胃和小肠时，药物不释放，从而减小对胃及小肠的刺激作用，也减少胃及小肠内酶等物质对药物的破坏。而当药物到达或接近结肠时，受肠道内特定pH值因素影响而开始释药，从而延长药物在结肠局部停留时间，药物可较广泛的分布于盲肠，升降结肠、横结肠和乙状结肠，奥沙拉嗪钠在结肠细菌的作用下，分裂成2分子5-氨基水杨酸，直接作用于病变部位，提高局部浓度，以达到更有效治疗结肠局部疾病的目的。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案： 

一种结肠定位释药的口服制剂，其特征是以有效成分奥沙拉秦钠与药用载体共同组成片芯，外包裹由吸水膨胀型高分子材料构成的隔离层包衣液，最外层包裹含有结肠溶型高分子材料的结肠溶包衣液组成。其中药物片芯：隔离层包衣液：结肠溶包衣液的重量分数比为1∶0.2-1.2∶0.5-2。 

本发明所述的结肠定位释药的口服制剂，其中的药用载体为崩解剂、稀释剂、润滑剂和粘合剂。其中的崩解剂是低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠；稀释剂是淀粉、改性淀粉、乳糖、喷雾干燥乳糖、球粒状乳糖、糊精、微晶纤维素；润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉；粘合剂是乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。以上辅料的一种或一种以上。 

本发明所述的结肠定位释药的口服制剂，其中的隔离层包衣液由重量份数1-20份羟丙基甲基纤维素、1-20份增塑剂和60-95份乙醇组成。结肠溶包衣液由重量份数Eudregit S100或/和Eudregit L100 1-20份、1-40份增塑剂和60-95份乙醇。其中的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二乙酯。以上辅料的一种或一种以上。 

本发明优选结肠定位释药的口服制剂的包衣液处方由下述重量份数的原料组成： 

(1)隔离层包衣液配方 

羟丙基甲基纤维素    1-20份 

邻苯二甲酸二乙酯    1-10份 

聚乙二醇            1-20份 

柠檬酸三乙酯        1-20份 

乙醇                60-95份； 

(2)结肠溶衣液配方 

Eudregit S100        10-40份 

Eudregit L100        1-20份 

柠檬酸三乙酯         2-20份 

邻苯二甲酸二乙酯     1-10份 

聚乙二醇             1-20份 

乙醇                 60-95份。 

本发明所述的结肠定位释药的口服制剂，在体外释放试验中，在人工胃液中2小时、在PH＝6.8的人工小肠液中4小时不释放，在pH＝7.8人工结肠液中1小时内几乎全部释放。 

本发明中涉及的药物制备方法为将奥沙拉秦钠与赋形剂压制成片芯后，以包衣剂的乙醇溶液通过喷雾包衣制成包衣片。 

根据本发明的方法，其中的赋形剂包括以下一种或几种，如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、改性淀粉、乳糖、喷雾干燥乳糖、球粒状乳糖、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、水等。 

包衣液中辅料包括以下一种或几种，如Eudregit L，Eudregit S，羟丙基甲基纤维素钠、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙醇、水等。 

本发明与现有技术相比所具有的积极效果在于： 

(1)片芯为酶控型前体药物，其在结肠细菌的作用下偶氮键断裂，分裂为2分子的5-氨基水杨酸，从而达到抑制炎症反应和腹泻的作用。 

(2)临床应用反映这一前体性药物有一定的副作用，因此采用酶控型和pH依赖型相结合的方法。药物的外层结肠溶衣膜为PH依赖型结肠定位释药系统，使药物避免刺激胃和小肠，减小副作用。 

(3)依据小肠末端和结肠部位的高PH的条件使包衣膜能在特定部位溶解，起到结肠定位释放的做用。使药物直接作用在结肠表面，不进入血液循环，提高疗效。 

说明书附图 

图1为奥沙拉秦钠普通胶囊与奥沙拉秦钠结肠定位肠溶片的对比试验图。 

具体实施方式

以下实例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中奥沙拉秦钠原料为市售(生产单位：天津力生制药股份有限公司，批号为：Y081006)， 

实施例1 

片芯的制备 

片芯处方①：1000片 

奥沙拉秦钠                250g 

淀粉                      30g 

羧甲基淀粉钠              37.5g 

微晶纤维素                25g 

6％PVPk30                 适量。 

片芯处方②：1000片 

奥沙拉秦钠                250g 

改性淀粉                  30g 

低取代羟丙基纤维素        37.5g 

微晶纤维素                25g 

6％PVPk90                 适量。 

硬脂酸镁                  1.5g。 

片芯处方③：1000片 

奥沙拉秦钠                250g 

氯化钠                    30g 

羧甲基淀粉钠              37.5g 

喷雾干燥乳糖              25g 

6％乙基纤维素             适量 

滑石粉                    1.5g。 

片芯处方④：1000片 

奥沙拉秦钠                250g 

乳糖                            20g 

羟丙基纤维素                    37.5g 

微晶纤维素                      30g 

10％PVPk30                      适量 

滑石粉                          2g。 

片芯处方⑤：1000片 

奥沙拉秦钠                      250g 

糊精                            20g 

交联羧甲基纤维素                30g 

微晶纤维素                      30g 

硬脂酸镁                        2g 

片芯处方⑥：1000片 

奥沙拉秦钠                      250g 

乳糖                            20g 

交联羧甲基纤维素钠              15g 

乙基纤维素                      30g 

6％PVPk30                       适量 

硬脂酸镁                        2g。 

主料：奥沙拉秦钠过80目筛 

辅料：乳糖，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素过80目筛。硬脂酸镁过60目筛 

将主料与辅料取处方量相应倍数，以适合制剂机械的所需用量，放入湿法制粒机，制软材，湿法制粒机制粒、干燥、整粒、压片、得片芯。 

实施例2 

隔离层的制备： 

隔离层处方①：1000片 

羟丙基甲基纤维素            9.6g 

聚乙二醇2000                2.4g 

邻苯二甲酸二乙酯            1.2g 

60％乙醇                        140g。 

隔离层处方②：1000片 

羟丙基甲基纤维素                9.6g 

聚乙二醇2000                    4.8g 

邻苯二甲酸二乙酯                1.8g 

80％乙醇                        140g。 

隔离层处方③：1000片 

羟丙基甲基纤维素                9.6g 

聚乙二醇2000                    4.8g 

柠檬酸三乙酯                    2.4 

95％乙醇                        140g。 

隔离层处方④：1000片 

羟丙基甲基纤维素                9.6g 

聚乙二醇2000                    4.8g 

柠檬酸三乙酯                    1.2 

95％乙醇                        140g。 

隔离层处方①-④均采用高效包衣机进行包衣，包衣液用量随片芯用量而改变。高效包衣机具体 

参数如下： 

包衣锅转速：5-15转/分。 

进风温度45-80℃，出风温度35-65℃。 

实施例3 

结肠溶包衣层制备： 

结肠溶包衣层处方①：1000片 

Eudregit S100        20.5g 

Eudregit L100        5g 

聚乙二醇2000         4.8g 

邻苯二甲酸二乙酯     1.8g 

60％乙醇             500 

结肠溶包衣层处方②：1000片 

Eudregit S100        20.5g 

Eudregit L100        7g 

柠檬酸三乙酯         5g 

聚乙二醇2000         4.8g 

邻苯二甲酸二乙酯     1.8g 

60％乙醇             500 

结肠溶包衣层处方③：1000片 

Eudregit S100        20g 

柠檬酸三乙酯         8g 

80％乙醇             500 

结肠溶包衣层处方④：1000片 

Eudregit S100        20g 

聚乙二醇2000         2g 

95％乙醇             415 

结肠溶包衣层处方均采用高效包衣机进行包衣，包衣液用量随片芯用量而改变。高效包衣机具体参数如下： 

包衣锅转速：5-15转/分。 

进风温度45-80℃，出风温度35-65℃。 

实施例4 

奥沙拉秦钠结肠定位肠溶片在动物体内的靶向验证： 

实验动物为比格狗：符合试验用犬质量。普通胶囊组首先给药750mg/kg，连续10天 给药，停药5天后继续给250mg/kg。结肠溶片组(片芯处方⑤、隔离层处方②、结肠溶包衣层处方④)首先给药750mg/kg，连续给药10天，停药5天后继续给250mg/kg剂量。每日晨食前灌服给药。同剂量比较，结肠溶片组较普通胶囊组腹泻作用明显减轻，腹泻由水样便变为渣样便，腹泻量和次数明显减少。普通胶囊由于在胃、十二指肠崩解，崩解后的大量药物粉末对肠壁产生刺激作用，使小肠运动功能和分泌功能异常增加，结果导致动物腹泻。剂型改进后结肠溶片在小肠仍呈完整片状，对肠壁刺激作用较小，因此腹泻作用会明显减轻。 

实施例5 

奥沙拉秦钠普通胶囊剂与奥沙拉秦钠结肠溶片的对比试验具体详见图1(结肠溶片处方同上) 

实例5中奥沙拉秦钠的体外释放度采用中国药典2005年版溶出度第一法测定，0-2小时介质为PH1.2水溶液，3-6小时更换PH6.8的磷酸缓冲液，7小时采用PH7.8磷酸缓冲液。转速为100r/min，温度为37±0.5℃，结果见图1(实例5中所用样品与实例4中相同)。 

由图1可知实施例5中，奥沙拉秦钠结肠溶片剂(实例5中所用样品与实例4中相同)在PH 1.2介质中2小时，PH6.8介质中4小时释放度为0％，PH7.8一小时内释放量＞85％，表明已经达到结肠定位释药之要求。 

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。 

Claims (1)

1.一种结肠定位释放药的口服制剂，其特征在于，它是以有效成分的奥沙拉秦钠与药用载体共同组成药物片芯，外包裹含有吸水膨胀型高分子材料的隔离层包衣液，最外层包裹含有结肠溶型高分子材料的结肠溶包衣液，其中药物片芯：隔离层包衣液：结肠溶包衣液的重量份数比为1∶0.2-1.2∶0.5-2，在体外释放试验中，奥沙拉秦钠在人工胃液中2小时、在pH＝6.8的人工小肠液中4小时不释放，在pH＝7.8的人工结肠液中，1小时内几乎全部释放出来；

所述的隔离层包衣液由下述重量份数的原料组成：

所述结肠溶包衣液由下述重量份数的原料组成：

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