PL213804B1

PL213804B1 - Uklad terapeutyczny do podawania amoksycyliny i kwasu klawulanowego, oraz kapsulka unoszaca sie na powierzchni cieczy

Info

Publication number: PL213804B1
Application number: PL377683A
Authority: PL
Inventors: Janez Kerc; Jerneja Opara; Osel Maja Jenko
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2013-05-31
Also published as: EP1596841A1; EP1596841B1; SI1596841T1; CA2516327C; CA2516327A1; PL377683A1; BRPI0407438A; EA011215B1; EA200501223A1; ATE410152T1; US20060121106A1; DE602004016963D1; MXPA05008843A; WO2004073695A1

Description

Wynalazek dotyczy układu terapeutycznego do podawania amoksycyliny i kwasu klawulanowego raz lub dwa razy dziennie, przy czym układ ten zawiera co najmniej kompozycję farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu amoksycyliny/kwasu klawulanowego, a także kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy zawierającej oba te składniki czynne.

Istnieje stałe zapotrzebowanie na nowe przyjazne dla pacjenta leki i kompozycje farmaceutyczne, które zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy oraz zapewniają prosty i niezawodny sposób podawania i skuteczniejsze leczenie infekcji bakteryjnych.

Istnieją różne kompozycje farmaceutyczne zawierające amoksycylinę (obecną w postaci trihydratu) i kwas klawulanowy (obecny w postaci klawulanianu potasu). W dostępnych kompozycjach amoksycylina i kwas klawulanowy występują w stosunku 2:1, 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 i 16:1. Są one przeznaczone do podawania trzy lub dwa razy dziennie. W większości przykładów uwalnianie składników czynnych z kompozycji farmaceutycznej rozpoczyna się natychmiast do dostaniu się kompozycji do żołądka.

Wiadomo, że amoksycylina posiada okno absorpcji w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego, to znaczy w żołądku i górnej części jelita cienkiego.

W EP 1044680 opisano preparaty farmaceutyczne o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające 1900 do 2600 mg amoksycyliny i taką ilość kwasu klawulanowego, która zapewnia stosunek amoksycyliny do klawulanianu w zakresie 12:1 do 20:1. Są one wytwarzane z fazą zapewniającą natychmiastowe uwalnianie kwasu klawulanowego i części amoksycyliny i fazą zapewniającą powolne uwalnianie amoksycyliny. Korzystnie są one wielowarstwowymi tabletkami. Opisane preparaty są odpowiednie do podawania dwa razy dziennie.

W WO 02/30392 opisano preparaty, które umożliwiają dawkowanie amoksycyliny i kwasu klawulanowego raz dziennie i zapewniają stężenie amoksycyliny większe niż MIC = 2 μg/ml w co najmniej 8-godzinnym przedziale dawkowania. Są one odpowiednie jedynie do leczenia łagodnych infekcji. Pojedyncza dzienna dawka wynosi 1700 do 2500 mg amoksycyliny i 100 do 150 mg klawulanianu potasu. Dawka dzienna może być dostarczona w pojedynczej tabletce np. w tabletce rozpadającej się lub w tabletce do żucia lub może być połączonych kilka konwencjonalnych tabletek lub kapsułek, z których niektóre zawierają amoksycylinę i klawulanian, a inne tylko amoksycylinę. Opisana jest tabletka zawierająca dwa typy granulatu. Granulat o natychmiastowym uwalnianiu zawiera trihydrat amoksycyliny, a granulat o powolnym uwalnianiu zawiera krystaliczną amoksycylinę sodową, kwas cytrynowy, gumę ksantanową i inne składniki. W żołądku tabletka ta rozpada się na podstawowe granulki, a granulki o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszczają się natychmiast, zaś amoksycylina ulega absorpcji. Granulki o powolnym uwalnianiu są rozpuszczane powoli, prawdopodobnie część granulek opuszcza żołądek przez absorpcją. Jeżeli nie rozpuszczone granulki przechodzą przez górną część jelita cienkiego, gdzie znajduje się okno absorpcyjne amoksycyliny, ta część amoksycyliny nie jest w ogóle absorbowana. Taki preparat nie jest odpowiedni do leczenia infekcji spowodowanych przez bardziej oporne szczepy.

Preparaty farmaceutyczne o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy są również znane ze zgłoszeń patentowych WO 95/20946, WO 95/28148, WO 96/04908, WO 94/27557 i WO 98/22091.

Przedmiotem wynalazku jest układ terapeutyczny do podawania amoksycyliny i kwasu klawulanowego raz lub dwa razy dziennie, zawierający co najmniej kompozycję farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu amoksycyliny/kwasu klawulanowego, przy czym układ ten zawiera ponadto co najmniej jedną kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy, posiadającą korpus kapsułki pokryty powłoką zawierającą połączenie etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy; powlekaną lub niepowlekaną nakrywkę kapsułki; oraz materiał wypełnienia kapsułki zawierający granulat i co najmniej jedną tabletkę, przy czym granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę i amoksycylinę, zaś wspomniana co najmniej jedna tabletka zawiera amoksycylinę.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji układu według wynalazku amoksycylina jest w postaci trihydratu. W innym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kwas klawulanowy jest w postaci klawulanianu potasu. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji układ według wynalazku zawiera od 800 do 4000 mg amoksycyliny i od 50 do 250 mg kwasu klawulanowego. W następnym korzystnym wariancie realizacji układ według wynalazku zawiera 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku

PL 213 804 B1 stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 3:1 do 35:1. W dalszym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 12:1 do 13:1.

W innym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku co najmniej jedna kompozycja farmaceutyczna amoksycyliny/kwasu klawulanowego o natychmiastowym uwalnianiu jest wybrana z grupy złożonej z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki powlekanej, tabletki do sporządzania zawiesin, tabletki musującej, tabletki do żucia, kapsułki, peletek, granulatu, zawiesiny. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu ma postać tabletki powlekanej. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu ma postać tabletki do sporządzania zawiesin. W następnym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku co najmniej jedna kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera od 300 do 2000 mg amoksycyliny i od 50 do 250 mg kwasu klawulanowego. W dalszym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 1050 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego. W innym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku co najmniej jedna kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera od 500 mg do 4000 mg amoksycyliny. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera 550 mg amoksycyliny. W następnym korzystnym wariancie realizacji układu według wynalazku kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego. W dalszym korzystnym wariancie realizacji układ według wynalazku zawiera tabletkę powlekaną zawierającą 1050 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego oraz kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy, zawierającą 550 mg amoksycyliny.

Przedmiotem wynalazku jest także kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy, znamienna tym, że składa się z:

a. korpusu kapsułki, pokrytego powłoką zawierającą połączenie etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy;

b. powlekanej lub niepowlekanej nakrywki kapsułki;

c. materiału wypełniającego składającego się z granulatu i co najmniej jednej tabletki, przy czym granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę i amoksycylinę, zaś wspomniana co najmniej jedna tabletka amoksycylinę.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji kapsułka według wynalazku jest oparta na hydroksypropylometylocelulozie. W innym korzystnym wariancie realizacji kapsułki według wynalazku granulat zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kapsułki według wynalazku wspomniana co najmniej jedna tabletka zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego. W dalszym korzystnym wariancie realizacji kapsułki według wynalazku granulat i wspomniana co najmniej jedna tabletka zawierają środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.

Jak opisano powyżej istota wynalazku opiera się na zastosowaniu kompozycji farmaceutycznej, która jest zatrzymywana w żołądku i zapewnia opóźnione i przedłużone uwalnianie amoksycyliny w żołądku. Rozpuszczona amoksycylina jest absorbowana z żołądka lub przechodzi do górnego odcinka jelita cienkiego, gdzie ulega szybkiej absorpcji. W ten sposób osiągana jest optymalna absorpcja amoksycyliny, ponieważ praktycznie cała amoksycylina jest absorbowana przed przekroczeniem okna absorpcyjnego amoksycyliny. Tak więc, w porównaniu z preparatami farmaceutycznymi, które nie zapewniają zatrzymywania w żołądku, wyższa biodostępność i odpowiednie stężenia amoksycyliny w osoczu mogą być osiągnięte przy nawet niższych dawkach stosowanych raz lub dwa razy dziennie. W porównaniu z istniejącymi preparatami, odpowiednie stężenia terapeutyczne amoksycyliny w osoczu są osiągane przy niższej dawce amoksycyliny w obrębie dziennego przedziału dawkowania.

W ten sposób utrzymywane są stężenia amoksycyliny w osoczu, które średnio nie różnią się znacznie od Cmax (maksymalne stężenie amoksycyliny we krwi), które wystąpiłoby po podaniu dawki o pośrednim uwalnianiu, która jest jedynie częścią opisanego układu terapeutycznego. Tak więc, stężenia amoksycyliny w przewodzie żołądkowo-jelitowym są w zakresie, w którym nie występuje nasycenie absorpcji. W ten sposób nie występuje strata substancji czynnej z powodu okna absorpcyjnego i w konsekwencji mniejszej ilości nie absorbowanej substancji czynnej można oczekiwać mniej działań

PL 213 804 B1 niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego w odniesieniu do większych dawek, które przekraczają okno absorpcji.

Układ terapeutyczny według wynalazku jest bardziej przyjazny dla pacjenta i jest korzystny w porównaniu ze znanymi preparatami farmaceutycznymi przeznaczonymi do podawania amoksycyliny i kwasu klawulanowego dwa lub trzy razy dziennie doustnie. Wspomniany układ terapeutyczny zapewnia proste i niezawodne dawkowanie i podawanie leku zgodnie ze wskazaniami lekarza i zaleceniami producenta. W ten sposób zapewnione jest skuteczniejsze leczenie.

Układ terapeutyczny według niniejszego wynalazku jest przeznaczony do empirycznego leczenia łagodnych do umiarkowanych infekcji bakteryjnych wywołanych przez szczepy bakteryjne wrażliwe na kombinację amoksycyliny i kwasu klawulanowego. Szczepy bakteryjne obejmują między innymi gram-dodatnie bakterie tlenowe, takie jak St. pneumoniae, St. pyogenes, St. viridians, St. bovis, Staph, aureus, Staph, epidermidis, Listeria spp., Enterococcus spp., gram-ujemne bakterie tlenowe, takie jak H. influenzae, M. cattaharalis, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., N. gonorrhoeae, N. menigitidis, Pastereulla multocida i bakterie beztlenowe, takie jak Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Actinomyces israellii.

Jeżeli układ terapeutyczny według wynalazku jest podawany dwa razy dziennie, może on być stosowany również do empirycznego leczenia infekcji spowodowanych przez szczepy bakteryjne o zmniejszonej wrażliwości na samą amoksycylinę, takie jak St. pneumoniae i do leczenia infekcji spowodowanych przez szczepy bakteryjne wrażliwe na kombinację amoksycyliny i kwasu klawulanowego.

Bakterie wymienione wyżej wywołują infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego, infekcje narządów płciowych, rzeżączkę, infekcje skóry i tkanek miękkich, infekcje kości i tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcje tkanki okołozębowej, infekcje związane ukąszeniami przez zwierzęta i ludzi i mieszane infekcje wywołane przez mikroorganizmy gram-ujemne i gram-dodatnie i tlenowce: przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie ucha środkowego, ropień okołomigdałkowy, ropień sutka, zapalenie płuc zachłystowe, zapalenie otrzewnej, zapalenie dróg żółciowych, pooperacyjne komplikacje wewnątrz jamy brzusznej, infekcje brzuszne.

Właściwości farmakokinetyczne układu terapeutycznego według niniejszego wynalazku zapewniają stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w osoczu i w konsekwencji w tkankach, które są terapeutycznie efektywne i osiągają lub przekraczają minimalne stężenie hamujące (MIC) domniemany organizm wywołujący w odniesieniu do kombinacji amoksycylina/kwas klawulanowy. Minimalne stężenie hamujące (MIC) jest stężeniem amoksycyliny i kwasu klawulanowego wciąż hamującym rozmnażanie odpowiedniego szczepu bakterii. Dla większości izolowanych szczepów klinicznych minimalne stężenie hamujące dla kombinacji amoksycylina/kwas klawulanowy wynosi 1,0/0,5 μg/ml lub mniej przy użyciu standardowego sposobu określania MIC w stosunku amoksycyliny do kwasu klawulanowego 2:1. Dla szczepów bakteryjnych o zmniejszonej wrażliwości na kombinację amoksycylina/kwas klawulanowy minimalne stężenie hamujące wynosi 4,0/2,0 μg/ml lub mniej przy użyciu standardowego sposobu określania MIC w stosunku amoksycyliny do kwasu klawulanowego 2:1.

Układ terapeutyczny według niniejszego wynalazku podawany raz dziennie może zapewnić stężenia amoksycyliny 4,0 μg/ml co najmniej przez 7 godzin w obrębie 24-godzinnego przedziału dawkowania. Jest to podobne do istniejących preparatów amoksycyliny/kwasu klawulanowego do podawania dwa lub trzy razy dziennie doustnie.

Układ terapeutyczny według niniejszego wynalazku podawany raz dziennie może być stosowany do leczenia infekcji wywołanych potwierdzonymi lub przypuszczalnymi patogenami wytwarzającymi β-laktmazę, wrażliwymi na kombinację amoksycylina/kwas klawulanowy.

Układ terapeutyczny według niniejszego wynalazku podawany dwa razy dziennie może zapewnić stężenie amoksycyliny 8,0 μg/ml co najmniej przez 3,5 godziny w obrębie 12-godzinnego przedziału dawkowania. Osiągane stężenia amoksycyliny w osoczu są powyżej MIC przez dłuższy czas niż stężenia osiągane za pomocą konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych do podawania dwa razy dziennie.

Układ terapeutyczny podawany dwa razy dziennie może być stosowany w przypadku infekcji wywołanych potwierdzonymi lub przypuszczalnymi patogenami wytwarzającymi β-laktamazę o zmniejszonej wrażliwości na samą amoksycylinę, na przykład w przypadku St. pneumoniae, gdzie w mechanizmie oporności nie pośredniczy β-laktamaza. Odpowiednia pojedyncza dawka do podawania dwa razy dziennie może wynosić, na przykład, około 1600 mg amoksycyliny i około 125 mg kwasu klawulanowego. Wspomniany sposób dawkowania jest odpowiedni do zapobiegania rozwojowi oporności

PL 213 804 B1 bakterii (co najmniej 30% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 8 μg/ml, co najmniej 40% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 4 μg/ml i co najmniej 60% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 1 μg/ml lub co najmniej 60% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 4 μg/ml, co najmniej 80% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 2 μg/ml i co najmniej 90% przedziału dawkowania jest powyżej MIC = 1 μg/ml). Wspomniany preparat jest bliższy preparatowi infuzyjnemu, który jest klinicznie z teoretycznego punktu widzenia doskonałym sposobem dawkowania w odniesieniu do podawania antybiotyków β-laktamowych w porównaniu do podawania w przedziałach czasowych. Wspomniana droga podawania nowego preparatu dwa razy dziennie jest odpowiednia w odniesieniu do rozpoczynania leczenie, znana również w terminologii medycznej jako dawka nasycająca, która umożliwia szybkie osiągnięcie efektywnego stężenia leku przeciwbakteryjnego we krwi.

Pojedyncza dawka amoksycyliny/kwasu klawulanowego, która jest podawana raz dziennie lub dwa razy dziennie, jest dostarczana w kombinacji jednej lub większej liczby kompozycji farmaceutycznych, z których amoksycylina i kwas klawulanowy są uwalniane szybko po spożyciu i jednej lub większej liczby kompozycji farmaceutycznych, które są zatrzymywane w żołądku i z których amoksycylina jest uwalniana powoli w celu zapewnienia stężenia amoksycyliny wynoszącego 4,0 μg/ml przez co najmniej 7 godzin i 1,0 μg/ml przez co najmniej 12 godzin w przypadku podawania raz dziennie i zapewnienia stężenia amoksycyliny wynoszącego 8,0 μg/ml przez co najmniej 7 godzin i 1,0 μg/ml przez co najmniej 15 godzin w przypadku podawania dwa razy dziennie.

Dawka dzienna amoksycyliny, dostarczona przez podawanie raz lub dwa razy dziennie, może korzystnie wynosić od około 800 do około 6000 mg i dawka kwasu klawulanowego od około 50 do około 375 mg. Amoksycylina i kwas klawulanowy mogą być w stosunku od 3:1 do 35:1. Korzystne są kompozycje zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy w stosunku 10:1 do 30:1, a najkorzystniej w stosunku 12:1, 13:1, 22:1.

Jak wskazano powyżej, amoksycylina może być w postaci trihydratu amoksycyliny lub krystalicznej amoksycyliny sodowej lub w postaci ich kombinacji. Kwas klawulanowy może być w postaci soli, takiej jak klawulanian potasu.

Korzystne pojedyncze dawki mogą wynosić 1500/125, 1600/125, 2000/125, 2750/125 i 2650/80.

Jak wskazano powyżej kompozycja farmaceutyczna amoksycyliny/kwasu klawulanowego o natychmiastowym uwalnianiu może również zawierać środki nasilające absorpcję, które poprawiają absorpcję amoksycyliny z przewodu żołądkowo-jelitowego. Odpowiednimi środkami nasilającymi absorpcję mogą być środki powierzchniowo czynne, kwasy tłuszczowe, glicerydy o średniej długości łańcucha, detergenty steroidowe (sole kwasów żółciowych), acylokarnityna i alkanoilocholiny (estry karnityny i choliny z kwasem tłuszczowym o średnim lub długim łańcuchu), pochodne N-acylowe α-aminokwasów, pochodne N-acylowe innych aminokwasów niż α-aminokwasy, chitozany i inne polimery mukoadhezyjne. Szczególnie odpowiednimi środkami nasilającymi absorpcję mogą być, na przykład, dezoksycholan sodowy, taurocholan sodowy, polisorbat 80, Iaurylosiarczan sodowy, dodecylosiarczan sodowy, kwas oktanowy, dokuzan sodowy, Iaurynian sodowy, monolaurynian glicerylu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas palmitoleinowy, monooleinian glicerylu, kwas etylenodiaminotetraoctowy, wersenian sodu, cytrynian sodu, β-cyklodekstryna i salicylan sodowy. Korzystnymi środkami nasilającymi absorpcję są dezoksycholan sodowy, dokuzan sodowy i Iaurylosiarczan sodowy.

Dawka 1500 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez tabletkę powlekaną 500/125 i dwie kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawiera 500 mg amoksycyliny. Dawka 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez jedną tabletkę powlekaną 500/125 i dwie kapsułki unoszące się powierzchni cieczy, z których każda zawiera 550 mg amoksycyliny, dawka 2650 mg amoksycyliny i 80 mg kwasu klawulanowego, na przykład, przez jedną tabletkę rozpadająca się w ustach 1000/80 i trzy kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawiera 550 mg amoksycyliny. Dawka 2525 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez jedną tabletkę powlekaną 875/125 i trzy kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawiera 550 mg amoksycyliny. Dawka 2000 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez jedna tabletkę powlekaną 500/125 i trzy kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawiera 500 mg amoksycyliny.

Dalsza dawka 1550 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez jedną tabletkę powlekaną 1000/125 i jedną kapsułkę unosząca się na powierzchni cieczy zawierającą 550 mg amoksycyliny. Dawka 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego

PL 213 804 B1 może być dostarczana, na przykład, przez jedną tabletkę powlekaną 1050/125 i jedną kapsułkę unosząca się na powierzchni cieczy zawierająca 550 mg amoksycyliny. Dawka 2000 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego może być dostarczana, na przykład, przez jedną tabletkę powlekaną 900/125 i dwie kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy zawierające 550 mg amoksycyliny.

Jak wskazano powyżej wynalazek dotyczy również kapsułek unoszących się na powierzchni cieczy o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu amoksycyliny (kompozycji zatrzymującej się w żołądku) stosowanych w układzie terapeutycznym według niniejszego wynalazku do dostarczania dziennej dawki w kombinacji z kompozycją farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu amoksycyliny/kwasu klawulanowego. Uwalnianie amoksycyliny jest opóźnione o około jedną godzinę, co jest zdefiniowane jako rozpuszczanie nakrywki lub powłoki kapsułki.

W kapsułce według wynalazku amoksycylina może być w postaci trihydratu lub krystalicznej amoksycyliny sodowej lub ich kombinacji. Kapsułki mogą być powlekane w całości lub może być powlekany jedynie korpus kapsułki. Korpus i nakrywka kapsułki mogą być powlekane tą samą lub różnymi powłokami. Jeżeli powłoki są różne, powłoka nakrywka musi być rozpuszczana przed powłoką kapsułki.

Jak wskazano powyżej, kapsułka według wynalazku jest pokryta powłoką zawierającą połączenie etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy lub kombinacją Surelease® i hydroksypropylometylocelulozy w stosunku od 70:30, 60:40 do 50:50, przy czym Surelease® jest znakiem towarowym wodnej dyspersji etylocelulozy.

Powłoka może dalej zawierać inne składniki konwencjonalnie stosowane w powłokach, takie jak wypełniacze, np. talk, laktoza, polisacharydy i tym podobne, plastyfikatory, np. sebacynian dibutylowy, cytrynian trietylowy, poli(glikol etylenowy), kwas adypinowy, olej kokosowy, kwas oleinowy i tym podobne, barwniki, np. dwutlenek tytanu, laki barwne, pigmenty i tym podobne, przeciwutleniacze i inne składniki. Powłoka może również zawierać polimery bioadhezyjne.

Przed zastosowaniem powłoki funkcyjnej kapsułka lub części kapsułki mogą być powlekane dyspersją (roztworem lub zawiesiną) hydrofilowego polimeru, np. hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy.

Powlekać można puste kapsułki lub ich części (przed napełnieniem) lub też kapsułki już napełnione granulatem i tabletkami. Ilość użytego materiału powłokowego może wynosić od 0,5 do

10 mg/cm², jeżeli powlekanie ma miejsce przed napełnieniem lub od 0,5 do 30 mg/cm², jeżeli powlekane są kapsułki już napełnione granulatem i tabletkami.

Odpowiednia grubość powłoki może wynosić odpowiednio od 2 do 200 μm, korzystnie 10 do 50 μm, jeżeli powlekanie ma miejsce przed napełnieniem i 2 do 600 μm, jeżeli powlekane są kapsułki już napełnione granulatem i tabletkami.

Przedłużone uwalnianie może być osiągnięte za pomocą typu powłoki lub kombinacji powlekanego korpusu i niepowlekanej zakrywki lub za pomocą kombinacji różnych powłok.

Powłoki mogą być nakładane za pomocą technik, które są konwencjonalnymi technikami nakładania powłok w technologii farmaceutycznej. Dyspersja powłoki może być roztworem lub zawiesiną polimerów i innych składników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do sporządzania dyspersji powłoki mogą być na przykład, woda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, octan etylu, kwas octowy, glikole, dichlorometan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, chloroform, toluen, chlorek metylenu, benzen, octan etoksyetylu, monooctan glikolu etylenowego, mleczan etylu, octan monoetylowy, keton metyloetylowy i ich kombinacje.

Kapsułki lub ich części, to znaczy korpus lub nakrywka kapsułki, w dodatku do pierwszej powłoki funkcyjnej, mogą być również pokrywane drugą powłoką funkcyjną, która pod względem składu może być taka sama lub różna od pierwszej powłoki. W drugiej powłoce mogą być użyte polimery rozpuszczalne lub nierozpuszczalne lub kombinacja polimerów nierozpuszczalnych lub rozpuszczalnych. Inne składniki mogą być takie same lub różne od składników pierwszej powłoki. Procedury sporządzania drugiej powłoki funkcyjnej mogą być takie same, jak procedury sporządzania pierwszej powłoki funkcyjnej.

Granulat zawiera amoksycylinę i co najmniej jedną hydrofilową lub lipofilową substancję kontrolującą uwalnianie. Mogą być użyte substancje polimerowe lub niepolimerowe. Odpowiednie substancje polimerowe mogą być wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, octanoftalan celulozy, octanoftalan poliwynylu, ftalan hydroksymetylocelulozy, poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, metylohydroksyetylocelulozę, polimery i kopolimery kwasu akrylowego

PL 213 804 B1 i metakrylowego, kopolimery etakrylanu i metakrylanu, maltodekstrynę, gumę ksantanową, gumę guarową, gumę arabską, kwas alginowy i alginian sodowy. Odpowiednimi substancjami niepolimerowymi mogą być wosk karnauba, alkohol cetylowy, uwodorniony olej roślinny, uwodorniony olej rycynowy, monostearynian glicerolu, paImitostearynian glicerolu, mieszanina mono-, di- i triglicerydów i tym podobne.

Korzystnie, stosowana jest hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza i etyloceluloza.

Granulat może dalej zawierać inne składniki, na przykład różne wypełniacze, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki poślizgowe, środki smarne i środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu żołądkowo-jelitowego. Odpowiednimi wypełniaczami mogą być celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, laktoza, skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, sacharoza, glukoza, mannitol, sorbitol, fosforan wapnia, wodorofosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu, chlorek potasu, węglan wapnia, siarczan wapnia, dekstrany, dekstryna, maltodekstryna, paImitostearynian glicerolu, uwodorniony olej roślinny, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, polimetakrylany, talk i tym podobne, korzystnie celuloza mikrokrystaliczna i laktoza. Odpowiednimi środkami wiążącymi mogą być skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, alginian sodowy, guma arabska, karbomer, dekstryna, etyloceluloza, guma guarowa, uwodorniony olej roślinny, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, syrop glukozowy, krzemian magnezowo-glinowy, maltodekstryna, polimetakrylany, zeina, korzystnie hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon. Odpowiednie środki dezintegrujące mogą być wybrane spośród skrobi, wstępnie zżelowanej skrobi, glikolanu sodowego skrobi, karboksy-metylocelulozy sodowej, poprzecznie usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej, karboksymetylocelulozy wapniowej, metylocelulozy, celulozy mikrokrystalicznej, sproszkowanej celulozy, poliakrylanu potasu, usieciowanego poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, alginianu sodu, koloidalnego dwutlenku krzemu, gumy guarowej, krzemianu magnezowoglinowego i tym podobnych, korzystnie glikolanu sodowego skrobi poprzecznie usieciowanej karboksymetylocelulozy i usieciowanego poliwinylopirolidonu. Odpowiednimi środkami poślizgowymi mogą być stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, trójkrzemian magnezu, fosforan wapnia, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, sproszkowana celuloza, skrobia i tym podobne, korzystnie koloidalny dwutlenek krzemu. Odpowiednimi środkami smarnymi mogą być kwas stearynowy, stearynian wapnia, magnezu, cynku lub glinu, silikonowana skrobia, monostearynian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej roślinny, olej mineralny, lekki olej mineralny, poli(glikol etylenowy), benzoesan sodowy, Iaurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, talk i tym podobne. Korzystnymi środkami smarnymi są stearynian wapnia lub magnezu i kwas stearynowy.

Odpowiednie środki nasilające absorpcję amoksycyliny mogą być wybrane spośród odpowiednich środków powierzchniowo czynnych, kwasów tłuszczowych, glicerydów o średniej długości łańcucha, detergentów steroidowych, (sole kwasów żółciowych), acylokarnityny i alkano-ilocholin (estry karnityny i choliny z kwasami tłuszczowymi o średnich i długich łańcuchach), N-acylowych pochodnych α-aminokwasów, N-acylowych pochodnych nie-a-aminokwasów, chitozanów i innych polimerów mukoadhezyjnych. Szczególnie odpowiednimi środkami nasilającymi absorpcję mogą być, na przykład, dezoksycholan sodowy, taurocholan sodowy, polisorbat 80, Iaurylosiarczan sodowy, dodecylosiarczan sodu, kwas oktanowy, dokuzan sodowy, Iaurynian sodowy, monolaurynian glicerylu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas palmitoleinowy, monooleinian glicerylu, taurocholan sodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, wersenian sodowy, cytrynian sodowy, β-cyklodekstryna i salicylan sodowy. Korzystnymi środkami nasilającymi absorpcję są dezoksycholan sodowy, dokuzan sodowy i Iaurylosiarczan sodowy.

Granulat może być sporządzany za pomocą technik stosowanych konwencjonalnie w farmacji przy sporządzaniu granulatów, na przykład poprzez proste mieszanie mieszaniny proszków (mieszanie bezpośrednie) i granulację na sucho lub na mokro. Przy granulacji na sucho może na przykład być stosowana procedura formowania lub zbrylania. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do granulacji na mokro może być na przykład woda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, octan etylu, kwas octowy, glikole, dichlorometan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, chloroform, toluen, chlorek metylenu, benzen, octan etoksyetylu, monooctan glikolu etylenowego, mleczan etylu, octan monoetylu, keton metyloetylowy i ich kombinacje.

PL 213 804 B1

Znajdująca się w kapsułce według wynalazku co najmniej jedna tabletka zawiera co najmniej jedną kontrolującą uwalnianie substancję hydrofilową lub lipofilową w celu kontroli uwalniania. Mogą być zastosowane substancje polimerowe lub nie-polimerowe. Odpowiednimi substancjami polimerowymi mogą być hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, octanoftalan celulozy, octanoftalan poliwinylu, ftalan hydroksymetylocelulozy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, metylohydroksyetyloceluloza, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, kopolimery etakrylanu i metakrylanu, maltodekstryna, guma ksantanowa, guma guarowa, guma arabska, kwas alginowy i alginian sodowy. Substancjami niepolimerowymi mogą być wosk karnauba, alkohol cetylowy, uwodorniony olej roślinny, uwodorniony olej rycynowy, monostearynian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, mieszanina mono-, di- i triglicerydów i tym podobne.

Korzystnie stosowane są hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza i etyloceluloza.

Tabletka może również zawierać inne składniki, na przykład wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki powierzchniowo czynne, środki poślizgowe i środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu żołądkowo-jelitowego. Odpowiednimi wypełniaczami mogą być celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, laktoza, skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, sacharoza, glukoza, mannitol, sorbitol, fosforan wapnia, wodorofosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu, chlorek potasu, węglan wapnia, siarczan wapnia, dekstrany, dekstryna, maltodekstryna, palmitostearynian glicerolu, uwodorniony olej roślinny, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, polimetakrylany, talk i tym podobne, korzystnie celuloza mikrokrystaliczna i laktoza. Odpowiednimi środkami wiążącymi mogą być skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, żelatyna, karboksymetylo-celuloza sodowa, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, alginian sodowy, guma arabska, karbomer, dekstryna, etyloceluloza, guma guarowa, uwodorniony olej roślinny, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, syrop glukozowy, krzemian magnezowo-glinowy, maltodekstryna, polimetakrylany, zeina, korzystnie hydroksy-propyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon. Odpowiednimi środkami dezintegrującymi mogą być skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, glikolan sodowy skrobi, karboksymetyloceluloza sodowa, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza wapniowa, metyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, poliakrylan potasu, usieciowany poliwinylopirolidon, kwas alginowy, alginian sodowy, koloidalny dwutlenek krzemu, guma guarowa, krzemian magnezowo-glinowy i tym podobne, korzystnie glikolan sodowy skrobi, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i usieciowany poliwinylopirolidon. Odpowiednimi środkami poślizgowymi mogą być stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, trójkrzemian magnezu, fosforan wapnia, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, sproszkowana celuloza, skrobia i tym podobne, korzystnie koloidalny dwutlenek krzemu. Odpowiednimi środkami smarnymi mogą być kwas stearynowy, stearynian wapnia, magnezu, cynku lub glinu, silikonowana skrobia, monostearynina magnezu, palmitostearynian glicerolu, uwodorniony olej rycynowy, olej mineralny, lekki olej mineralny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy, Iaurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, talk i tym podobne. Korzystnymi środkami smarnymi są stearynian wapnia lub magnezu i kwas stearynowy.

Odpowiednie środki nasilające absorpcję amoksycyliny mogą być wybrane spośród odpowiednich środków powierzchniowo czynnych, kwasów tłuszczowych, glicerydów o średniej długości łańcucha, detergentów steroidowych (sole kwasów żółciowych), acylokarnityny i alkano-ilocholin (estry karnityny i choliny z kwasami tłuszczowymi o średnich i długich łańcuchach), N-acylowych pochodnych α-aminokwasów, N-acylowych pochodnych nie-a-aminokwasów, chitozanów i innych polimerów mukoadhezyjnych. Szczególnie odpowiednimi środkami nasilającymi absorpcję są, na przykład, dezoksycholan sodowy, taurocholan sodowy, polisorbat 80, Iaurylosiarczan sodowy, dodecylosiarczan sodowy, kwas oktanowy, Iaurynian sodowy, monolaurynian glicerylu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas palmitoleinowy, monooleinian glicerylu, taurocholan sodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, wersenian sodowy, cytrynian sodu, β-cyklodekstryna i salicylan sodu. Korzystnymi środkami nasilającymi absorpcję są dezoksycholan sodu, dokuzan sodowy i Iaurylosiarczan sodowy.

Tabletki mogą być sporządzane za pomocą technik znanych w technologii farmaceutycznej, to znaczy przez bezpośrednie tabletkowanie mieszaniny proszków lub przez tabletkowanie granulatu sporządzonego przez granulację na mokro lub na sucho. W przypadku granulacji na sucho, na przykład, stosowana jest procedura formowania lub zbrylania. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do granulacji na mokro może być, na przykład, woda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, octan etylu, kwas octowy,

PL 213 804 B1 glikole, dichlorometan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, chloroform, toluen, chlorek metylenu, benzen, octan etoksyetylu, monooctan glikolu etylenowego, mleczan etylu, octan monoetylowy, keton metyloetylowy i ich kombinacje.

Środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego mogą być zawarte w granulacie i/lub w tabletce kompozycji farmaceutycznej unoszącej się na powierzchni cieczy. Mogą one być zawarte albo w kompozycji farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu, albo w kompozycji farmaceutycznej unoszącej się na powierzchni cieczy, albo w obu kompozycjach.

Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych obejmujący podawanie raz lub dwa razy dziennie układu terapeutycznego zawierającego co najmniej jedną kompozycję farmaceutyczną amoksycyliny/kwasu klawulanowego o natychmiastowym uwalnianiu i co najmniej jedną kompozycję farmaceutyczną amoksycyliny o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu, która jest zatrzymywana w żołądku. Wspomniany układ terapeutyczny zapewnia w ciągu 24 godzin stężenie amoksycyliny w osoczu wynoszące >4,0 μg/ml przez co najmniej 7 godzin i >1,0 μg/ml przez co najmniej 12 godzin w przypadku podawania raz dziennie i zapewnia stężenie amoksycyliny wynoszące 8,0 μg/ml przez co najmniej 7 godzin i 1,0 μg/ml przez co najmniej 15 godzin w przypadku podawania dwa razy dziennie, które jest większe niż MIC dla większości szczepów wrażliwych na kombinację amoksycylina/kwas klawulanowy. Układ terapeutyczny według niniejszego wynalazku podawany raz dziennie może być stosowany do leczenia infekcji spowodowanych potwierdzonymi lub przypuszczalnymi patogenami wytwarzającymi β-laktamazę wrażliwymi na kombinację amoksycylina/kwas klawulanowy lub może być podawany dwa razy dziennie w przypadku infekcji spowodowanych potwierdzonymi lub przypuszczalnymi patogenami wytwarzającymi β-laktamazę o zmniejszonej wrażliwości na samą amoksycylinę, na przykład w przypadku St pneumoniae, gdzie mechanizm oporności nie jest związany z β-laktamazą.

Układ terapeutyczny według wynalazku jest pakowany w oddzielnej części blistra. Pojedyncze dawki są oddzielone przez perforację blistra i wyraźnie oznaczone przez kolejne dni od początku leczenia.

Niniejszy wynalazek jest zilustrowany przez nie ograniczające jego zakresu następujące przykłady:

P r z y k ł a d 1:

Układ terapeutyczny o dziennej dawce 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego (1600/125) został dostarczony przez jedną konwencjonalną tabletkę powlekaną zawierającą 500 mg amoksycyliny w postaci trihydratu i 125 mg kwasu klawulanowego w postaci klawulanianu potasu (Amoksiklav® 500/125) i dwie kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy zawierające 550 mg amoksycyliny w postaci trihydratu.

Skład kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy:

Składniki	Masa
1	2
Granulat:
Trihydrat amoksycyliny	481,76 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Methocel K100LV)	36,32 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	36,32 mg
Stearynian magnezu	5,60 mg
Całkowita masa granulatu	560,00 mg
Tabletka:
Trihydrat amoksycyliny	154,84 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K100LV)	11,68 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	11,68 mg
Stearynian magnezu	1,80 mg
Całkowita masa tabletki	180,00 mg

PL 213 804 B1 ciąg dalszy

1	2
Kapsułka: HPMC rozmiar 00
Powłoka korpusu kapsułki: Surelease: HPMC E6 60:40	6,510 mg/cm²
Nakrywka kapsułki nie powlekana

Sposób sporządzania:

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel i stearynian magnezu były jednorodnie mieszane w celu sporządzenia granulatu.

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel i stearynian magnezu były jednorodnie mieszane i powstały granulat został sprasowany w tabletki, z których każda ważyła 180 mg.

HPMC E6 był rozpuszczany w wodzie przez 45 minut i Surelease był zawieszany w roztworze HPMC przy ciągłym mieszaniu przez 10 minut w celu otrzymania 10% zawiesiny. Zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek HPMC w perforowanej powlekarce w temperaturze około 40°C w celu uzyskania odpowiedniej ilości powłoki.

Powlekane korpusy kapsułek napełniono 560 mg granulatu i tabletką oraz zamknięto niepowlekaną zakrywką kapsułki.

P r z y k ł a d 2:

Układ terapeutyczny o dziennej dawce 2000 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego był dostarczany przez jedną tabletkę powlekaną Amoksiklav® 500/125 i trzy kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawierała 550 mg amoksycyliny w postaci trihydratu.

Skład kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy:

Składniki	Masa
Granulat
Trihydrat amoksycyliny	448,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K100LV)	53,2 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	53,2 mg
Stearynian magnezu	5,6 mg
Całkowita masa granulatu	560,0 mg

Tabletka
Trihydrat amoksycyliny	144,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K100LV)	17,1 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	17,1 mg
Stearynian magnezu	1,8 mg
Całkowita masa tabletki	180,0 mg

Kapsułka: HPMC rozmiar 00
Powłoka korpusu kapsułki: Surelease: HPMC E6 60:40	6,510 mg/cm²
Nakrywka kapsułki nie powlekana

Sposób sporządzania:

PL 213 804 B1

Powlekane korpusy kapsułek napełniono 560 mg granulatu i tabletką i zamknięto nie powlekaną nakrywką kapsułki.

P r z y k ł a d 3:

Ocena farmakokinetyczna układu terapeutycznego 1600/125 mg:

Dwunastu zdrowych ochotników w wieku 18-45 lat o masie ciała w zakresie ±10% idealnej masy ciała włączono do badania krzyżowego z podawaniem pojedynczej dawki leku po posiłku. W jednym okresie ochotnicy otrzymywali jedną tabletkę Amoksiklav® 500 mg/125 mg o natychmiastowym uwalnianiu, a w drugim okresie otrzymywali oni układ terapeutyczny do podawania raz dziennie w postaci tabletki 1600 mg/125 mg (tabletka Amoksiklav® 500 mg/125 mg i 2 kapsułki unoszące się na powierzchni cieczy, z których każda zawierała 550 mg amoksycyliny). Pomiędzy dwoma okresami występował 7-dniowy okres wymywania. Czasy pobierania krwi były następujące: przed podaniem dawki i 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 i 24 godziny po podaniu dawki, to znaczy pobrano 22 próbki od każdego osobnika.

Określano stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w osoczu. Przez porównanie profili stężenia amoksycyliny w przypadku obu leków określano udział kapsułek unoszących się na powierzchni cieczy w układzie terapeutycznym do podawania raz dziennie. W badaniu określano czas powyżej MIC=1 μg/ml amoksycyliny i czas powyżej MIC=4 μg/ml układu leczniczego do stosowania raz dziennie amoksycyliny i kwasu klawulanowego 1600 mg/125 mg.

Wyniki badania:

Czas powyżej MIC = 1 μg/ml: 12,5 godz. i czas powyżej MIC = 4 μg/ml: 7,88 godz., co wskazuje na 52,1% (dla MIC = 1 μg/ml) i 32,8% (dla MIC=4 μg/ml) 24-godzinnego przedziału dawkowania. W odniesieniu do kwasu klawulanowego oba leki są biorównoważne.

P r z y k ł a d 4:

Układ terapeutyczny o pojedynczej dawce 1550 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu Kawulanowego (1550/125) był dostarczany przez jedną konwencjonalną tabletkę powlekaną zawierającą 1000 mg amoksycyliny w postaci trihydratu i 125 mg kwasu klawulanowego w postaci klawulanianu potasu i jedną kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy zawierającą 550 mg amoksycyliny w postaci trihydratu.

Skład tabletki 1000/125

Składniki	Masa
1	2
Trihydrat amoksycyliny	1164,14 mg
Klawulanian potasu	150,42 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102 suszony)	119,04 mg
Poliplazdon XL suszony	70,00 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg
Poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa	36,00 mg
Koloidalny ditlenek krzemu	12,00 mg
Stearynian magnezu	23,40 mg
Hydroksypropyloceluloza	22,12 mg
Etyloceluloza	1,08 mg
Cytrynian trietylowy	1,22 mg
Talk	2,68 mg
Dwutlenek tytanu	11,70 mg
Polisorbat 80	1,20 mg
Całkowita masa tabletki	1640,00 mg

PL 213 804 B1

Sposób sporządzania:

Trihydrat amoksycyliny, klawulanian potasu, celuloza mikrokrystaliczna, Iaurylosiarczan sodowy, część poliplazdonu XL, poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu były mieszane i formowane w tabletkarkach obrotowych, następnie dodano część z części poliplazdonu XL, poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu, mieszano i tak sporządzony granulat sprasowano do tabletek, z których każda ważyła 1600 mg.

Sporządzono etanolową dyspersję hydroksypropylocelulozy, etylocelulozy, cytrynianu trietylowego, talku, dwutlenku tytanu i polisorbatu przy użyciu mieszadła laboratoryjnego i rdzenie tabletek powlekano tak sporządzoną dyspersją w powlekarce panwiowej do momentu uzyskania 40 mg powłoki.

Skład kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy:

Składniki	Masa
Granulat:
Trihydrat amoksycyliny	487,95 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Methocel K100LV)	36,32 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	30,31 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg
Stearynian magnezu	5,60 mg
Całkowita masa granulatu	585,00 mg

Tabletka:
Trihydrat amoksycyliny	154,84 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Methocel K100LV)	9,18 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	9,18 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg
Stearynian magnezu	1,80 mg
Całkowita masa tabletki	200,00 mg

Kapsułka: HPMC rozmiar 00
Wstępnie powlekana kapsułka: EC:HPC 40:60	3,267 mg/cm²

Sposób sporządzania:

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel, Iaurylosiarczan sodowy i stearynian magnezu były jednorodnie mieszane w celu sporządzenia granulatu.

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel, Iaurylosiarczan sodowy i stearynian magnezu były jednorodnie mieszane i powstały granulat sprasowano w tabletki, z których każda ważyła 200 mg.

Sporządzono dyspersję hydroksyproplocelulozy, etylocelulozy, cytrynianu trietylowego i talku przy użyciu mieszadła laboratoryjnego i wstępnie zamknięte kapsułki powlekano tak sporządzoną dyspersją w perforowanej powlekarce panwiowej w około 30°C w celu uzyskania odpowiedniej ilości powłoki.

Zawiesina była natryskiwana na korpusy kapsułek HPMC w perforowanej powlekarce panwiowej w temperaturze około 30°C.

Powlekane kapsułki otwierano, napełniano 560 mg granulatu i tabletką i zamykano.

P r z y k ł a d 5:

Układ terapeutyczny o pojedynczej dawce 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego (1600/125) był dostarczany przez jedną tabletkę powlekaną 1050/125 mg i jedną kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy 550 mg amoksycyliny w postaci trihydratu.

PL 213 804 B1

Skład tabletki 1050/125 mg:

Składniki	Masa
Trihydrat amoksycyliny	1220,93 mg
Klawulanian potasu	150,00 mg
Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna (suszony Prosolv)	62,07 mg
Suszony poliplazdon XL	70,00 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg
Poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza	36,00 mg
Koloidalny dwutlenek krzemu	12,00 mg
Stearynian magnezu	23,40 mg
Hydroksypropyloceluloza	22,12 mg
Etyloceluloza	1,08 mg
Cytrynian trietylowy	1,22 mg
Talk	2,68 mg
Dwutlenek tytanu	11,70 mg
Polisorbat 80	1,20 mg
Całkowita masa tabletki	1640,00 mg

Sposób sporządzania:

Trihydrat amoksycyliny, klawulanian potasu, silikonowaną celulozę mikrokrystaliczną, Iaurylosiarczan sodowy, część poliplazdonu XL, poprzecznie usieciowaną karboksymetylocelulozę, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu zmieszano i formowano w tabletkarce obrotowej, następnie dodano część poliplazdonu XL, poprzecznie usieciowaną karboksymetylocelulozę, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu i tak sporządzony granulat sprasowano w tabletki, z których każda ważyła 1600 mg.

Sporządzono etanolową dyspersję hydroksypropylocelulozy, etylocelulozy, cytrynianu trietylu, talku, dwutlenku tytanu i polisorbatu przy użyciu mieszadła laboratoryjnego i rdzenie tabletek powlekano tak sporządzoną dyspersją w powlekarce panwiowej do momentu uzyskania 40 mg powłoki.

Skład kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy:

Składniki	Masa
Granulat:
Trihydrat amoksycyliny	487,95 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Methocel K100LV)	36,32 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	30,13 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg
Stearynian magnezu	5,60 mg
Całkowita masa granulatu	585,00 mg

Tabletka:
Trihydrat amoksycyliny	154,84 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K100LV)	9,18 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102)	9,18 mg
Laurylosiarczan sodowy	25,00 mg

PL 213 804 B1 ciąg dalszy

1	2
Stearynian magnezu	1,80 mg
Całkowita masa tabletki	200,00 mg

Kapsułka: HPMC rozmiar 00
Wstępnie powlekana kapsułka: EC: HPC 40:60	3,267 mg/cm²

Sposób sporządzania:

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel, Iaurylosiarczan sodowy i stearynian magnezu zostały jednorodnie zmieszane w celu sporządzenia granulatu.

Trihydrat amoksycyliny, Methocel, Avicel, Iaurylosiarczan sodowy i stearynian magnezu zostały jednorodnie zmieszane i powstały granulat został sprasowany do tabletek, z których każda ważyła 200 mg.

Etanolowa dyspersja hydroksypropylocelulozy, etylocelulozy, cytrynianu trietylowego i talku została sporządzona przy użyciu mieszadła laboratoryjnego i wstępnie zamknięte kapsułki były powlekane tak sporządzoną dyspersją w perforowanej powlekarce panwiowej w około 30°C w celu otrzymania odpowiedniej ilości powłoki.

Zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek HPMC w perforowanej powlekarce panwiowej.

Claims

1. Układ terapeutyczny do podawania amoksycyliny i kwasu klawulanowego raz lub dwa razy dziennie, zawierający co najmniej kompozycję farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu amoksycyliny/kwasu klawulanowego, znamienny tym, że ponadto zawiera co najmniej jedną kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy, posiadającą korpus kapsułki pokryty powłoką zawierającą połączenie etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy; powlekaną lub niepowlekaną nakrywkę kapsułki; oraz materiał wypełnienia kapsułki zawierający granulat i co najmniej jedną tabletkę, przy czym granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę i amoksycylinę, zaś wspomniana co najmniej jedna tabletka zawiera amoksycylinę.

2. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że amoksycylina jest w postaci trihydratu.

3. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas klawulanowy jest w postaci klawulanianu potasu.

4. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 800 do 4000 mg amoksycyliny i od 50 do 250 mg kwasu klawulanowego.

5. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że zawiera 1600 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego.

6. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 3:1 do 35:1.

7. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 12:1 do 13:1.

8. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna kompozycja farmaceutyczna amoksycyliny/kwasu klawulanowego o natychmiastowym uwalnianiu jest wybrana z grupy złożonej z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki powlekanej, tabletki do sporządzania zawiesin, tabletki musującej, tabletki do żucia, kapsułki, peletek, granulatu, zawiesiny.

9. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu ma postać tabletki powlekanej.

10. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu ma postać tabletki do sporządzania zawiesin.

PL 213 804 B1

11. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera od 300 do 2000 mg amoksycyliny i od 50 do 250 mg kwasu klawulanowego.

12. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 1050 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego.

13. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.

14. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera od 500 mg do 4000 mg amoksycyliny.

15. Układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 14, znamienny tym, że kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera 550 mg amoksycyliny.

16. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.

17. Układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera tabletkę powlekaną zawierającą 1050 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego oraz kapsułkę unoszącą się na powierzchni cieczy, zawierającą 550 mg amoksycyliny.

18. Kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy, znamienna tym, że składa się z:

(i) korpusu kapsułki, pokrytego powłoką zawierającą połączenie etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy;

(ii) powlekanej lub niepowlekanej nakrywki kapsułki;

(iii) materiału wypełniającego składającego się z granulatu i co najmniej jednej tabletki, przy czym granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę i amoksycylinę, zaś wspomniana co najmniej jedna tabletka amoksycylinę.

19. Kapsułka według zastrz. 18, znamienna tym, że jest oparta na hydroksypropylometylocelulozie.

20. Kapsułka według zastrz. 18, znamienna tym, że granulat zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.

21. Kapsułka według zastrz. 18, znamienna tym, że wspomniana co najmniej jedna tabletka zawiera środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.

22. Kapsułka według zastrz. 18, znamienna tym, że granulat i wspomniana co najmniej jedna tabletka zawierają środki nasilające absorpcję amoksycyliny z przewodu pokarmowego.