SI21601A

SI21601A - Terapevtski sistem

Info

Publication number: SI21601A
Application number: SI200300245A
Authority: SI
Inventors: Janez Kerč; Jerneja Opara; Osel Maja Jenko
Original assignee: LEK farmacevtska družba d.d.
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2005-04-30

Abstract

Izum se nanaša na nov terapevtski sistem za odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline v enkratnem dnevnem odmerku. Del odmerka zagotavlja vsaj ena farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline, del odmerka pa vsaj ena farmacevtska oblika, ki se zadržuje v želodcu in odloženo in zadržano sprošča amoksicilin.ŕ

Description

Izum spada v področje farmacevtske tehnologije in se nanaša na nov terapevtski sistem za odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline v enkratnem dnevnem odmerku. Del odmerka predstavlja vsaj ena farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline, del odmerka pa vsaj ena farmacevtska oblika, ki se zadržuje v želodcu in odloženo in zadržano sprošča amoksicilin.

Prikaz problema:

Obstaja stalna potreba po novih, pacientu prijaznih zdravilih v farmacevtskih oblikah, ki vsebujejo amoksicilin in klavulansko kislino ter zagotavljajo enostaven in zanesljiv način odmerjanja ter učinkovitejše zdravljenje bakterijskih okužb.

Stanje tehnike:

Za zdravljenje bakterijskih okužb so na trgu različne farmacevtske oblike, ki vsebujejo amoksicilin in klavulansko kislino. Namenjene so za jemanje trikrat ali dvakrat na dan. V večini primerov se amoksicilin in klavulanska kislina začneta sproščati iz farmacevtske oblike takoj, ko le-ta pride v želodec. V teh oblikah sta amoksicilin in klavulanska kislina v razmerju 2:1,4:1, 7:1,8:1, 14:1 in 16:1.

Znano je, da je amoksicilin substanca, ki ima ozko absorpcijsko okno v zgornjem delu gastrointestinalnega trakta, to je v želodcu in zgornjem delu tankega črevesa.

V EP 1044680 so opisane farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem, ki vsebujejo 1900 do 2600 mg amoksicilina in tako količino klavulanske kisline, da je razmerje med njima 12 : 1 do 20:1. Sestavljene so iz faze, ki omogoča takojšnje sproščanje klavulanske kisline in dela amoksicilina ter faze, ki omogoča počasno sproščanje amoksicilina. Prednostne so večplastne tablete. Enkratno dozo je mogoče zagotoviti s kombinacijo večih tablet ali kapsul. Opisane oblike so primerne za dajanje dvakrat na dan.

V WO 02/30392 so opisane oblike za enkrat dnevno dajanje amoksicilina in klavulanske kisline. Primerne so samo za zdravljenje lažjih infekcij. Oblika naj bi zagotavljala koncentracijo amoksicilina nad MIK=2 pg/mL več kot osem ur v dozirnem intervalu. Enkratna dnevna doza je 1700 do 2500 mg amoksicilina in 100 do 150 mg kalijevega klavulanata. Dnevno dozo je mogoče zagotoviti z eno tableto, npr. disperzibilno ali žvečilno, možno pa je kombinirati več običajnih tablet ali kapsul, od katerih nekatere vsebujejo amoksicilin in klavulanat, ostale pa samo amoksicilin. Opisana je tudi tableta iz dveh vrst granulatov, granulat s takojšnjim sproščanjem vsebuje amoksicilin trihidrat, granulat s počasnim sproščanjem pa kristalni natrijev amoksicilin, citronsko kislino, ksantan gumo in druge pomožne snovi. Taka tableta v želodcu razpade na osnovne granule, pri čemer se granule s takojšnjim sproščanjem takoj raztopijo, amoksicilin se absorbira. Granule s počasnim sproščanjem pa se počasi raztapljajo, verjetno del granul zapusti želodec še preden se raztopijo. Če neraztopljene preidejo zgornji del tankega črevesa, kjer ima amoksicilin absorpcijsko okno, se ta del amoksicilina sploh ne absorbira. Za zdravljenje infekcij z bolj rezistentnimi sevi taka oblika ni primerna.

Farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline so poznane tudi iz patentnih prijav WO 95/20946, WO 95/28148, WO 96/04908, WO 94/27557 in WO 98/22091.

Opis izuma

Izum se nanaša na terapevtski sistem za odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline v enkratnem dnevnem odmerku, ki obsega vsaj eno farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline in vsaj eno farmacevtsko obliko, ki se zadržuje v želodcu ter odloženo in zadržano sprošča amoksicilin v želodcu.

Bistvo izuma je v uporabi farmacevtske oblike, ki se zadržuje v želodcu in omogoči odloženo in počasno sproščanje amoksicilina v želodcu. Raztopljen amoksicilin se sproti absorbira iz želodca ali pa v raztopljeni obliki prehaja v zgornji del tankega črevesa, kjer se sproti in hitro absorbira. S tem dosežemo optimalno absorpcijo amoksicilina saj se praktično ves amoksicilin absorbira preden preide absorpcijsko okno. Zato je mogoče v primerjavi s farmacevtskimi oblikami, ki ne zagotavljajo zadrževanja farmacevtske oblike v želodcu, že z nižjimi odmerki doseči večjo biološko uporabnost in doseči ustrezne plazemske koncentracije amoksicilina za doziranje enkrat na dan. V primerjavi s poznanimi oblikami dosežemo z nižjim dnevnim odmerkom amoksicilina ustrezne terapevtske plazemske koncentracije amoksicilina v dnevnem dozirnem intervalu.

V plazmi se na ta način vzdržujejo koncentracije amoksicilina, ki se v povprečju ne razlikujejo veliko od od c_max (najvišja koncentracija amoksicilina v krvi), ki bi se pojavile po aplikaciji samo odmerka s takojšnjim sproščanjem, ki je del tega terapevtskega sistema. Tako so koncentracije amoksicilina v gastrointestinalnem traktu v območju, v katerem ne pride do pojava nasičenosti absorpcije. S tem se ne izgublja učinkovina zaradi absorpcijskega okna, z manj neabsorbirane učinkovine pa posledično lahko pričakujemo manj stranskih učinkov s strani gastrointestinalnega trakta, glede na višje odmerke, ki preidejo območje absorpcijskega okna.

Nov terapevtski sistem je za bolnika prijaznejši in predstavlja prednost pred poznanimi farmacevtskimi oblikami, namenjenimi za dvakrat ali trikrat dnevno peroralno jemanje amoksicilina in klavulanske kisline. Omogoča bolj enostavno in zanesljivo odmerjanje in jemanje zdravila po navodilih zdravnika in proizvajalca. Na ta način je zagotovljeno učinkovitejše zdravljenje.

Terapevtski sistem, ki je predmet izuma, je namenjen empiričnemu zdravljenju lažjih do srednje težkih bakterijskih okužb, ki jih povzročajo bakterijski sevi, ki so občutljivi na kombinacijo amoksicilina in klavulanske kisline. Med te bakterijske seve na primer med drugim sodijo po Gramu pozitivne aerobne bakterije kot so npr. St. pneumoniae, St. pyogenes, St. viridans, St. bovis, Staph. aureus, Staph. Epidermidis, Listeria spp., Enterococcus spp., po Gramu negativne aerobne bakterije kot so npr. H. influenzae, M. cattharalis, E. coli Proteus spp., Klebsiella spp., N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Pasteurella multocida ter anaerobne bakterije kot so npr. Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Actinomyces israellii. Omenjene bakterije povzročajo okužbe zgornjega in spodnjega dela dihal, okužbe sečil, okužbe rodil, gonorejo, okužbe kože in mehkih tkiv, okužbe kosti in vezivnega tkiva, holecistitis, okužbe obzobnih tkiv, okužbe v zvezi z ugrizi živali ali človeka in mešane okužbe, ki so jih povzročili po Gramu negativni in pozitivni mikroorganizmi ter anaerobi: kronični sinusitis in otitis, peritonzilarni absces, absces v dojki, aspiracijska pljučnica, peritonitis, holangitis, zapleti po operacijah v trebušni votlini, abdominalne okužbe.

Po farmakokinetičnih lastnostih terapevtski sistem, ki je predmet izuma, zagotavlja v plazmi in posledično v tkivih takšne koncentracije amoksicilina in klavulanske kisline, ki so terapevtsko učinkovite in dosegajo ali presegajo minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) domnevnega povzročitelja za kombinacijo amoksicilin/klavulanska kislina. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) je tista koncentracija amoksicilina in klavulanske kisline, ki še zavre razmnoževanje konkretnega bakterijskega seva. Pri večini izoliranih kliničnih sevov je minimalna inhibitorna koncentracija za kombinacijo amoksicilin/klavulanska kislina 1,0/0,5 gg/mL ali manj ob uporabi standardne metode za določanje MIK pri razmerju amoksicilin:klavulanska kislina 2:1. Terapevtski sistem, ki je predmet izuma, zagotavlja ob enkrat dnevnem odmerjanju koncentracije amoksicilina 4,0 μg/mL preko primerljivega dela dozirnega intervala, to je najmanj 7 ur. To je podobno kot pri odmerjanju že znanih farmacevtskih oblik z amoksicilinom in klavulansko kislino, ki se odmerjajo peroralno dvakrat ali trikrat dnevno.

Enkraten dnevni odmerek amoksicilina in klavulanske kisline zagotovimo s kombinacijo ene ali več farmacevtskih oblik, iz katerih se amoksicilin in klavulanska kislina sprostita hitro po zaužitju, ter ene ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu in iz katerih se amoksicilin sprošča počasi tako, da je koncentracija amoksicilina 4,0 /zg/mL najmanj 7 ur in 1,0/zg/mL najmanj 12 ur.

Enkraten dnevni odmerek amoksicilina je lahko od 800 do 4000 mg, odmerek klavulanske kisline pa od 50 do 250 mg. Razmerje amoksicilina in klavulanske kisline je od 3:1 do 35:1. Prednostne so oblike, v katerih je razmerje od 10:1 do 30:1, predvsem 12:1, 13:1,22:1.

Amoksicilin je lahko v obliki amoksicilin trihidrata ali kristalnega natrijevega amoksicilina ali kot kombinacija obeh. Klavulanska kislina je v obliki soli, npr. kalijevega klavulanata.

Prednostni enkratni dnevni odmerki so 1500/125, 1600/125, 2000/125, 2750/125 ter 2650/80.

Ena ali več farmacevtskih oblik, ki zagotavljajo del odmerka za takojšnje sproščanje, lahko vsebuje od 300 do 2000 mg amoksicilina in od 50 do 250 mg klavulanske kisline.

Del odmerka za takojšnje sproščanje lahko zagotovimo z eno ali več farmacevtskimi oblikami, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo: tableta, lakirana tableta, hitro razpadljiva tableta, disperzibilna tableta, šumeča tableta, žvečljiva tableta, kapsula, granulat v vrečki, suspenzija ter pelete. Lahko kombiniramo več enakih ali različnih oblik, z enako ali različno dozo. Lahko npr. uporabimo eno ali več tablet 500/125, 875/125, 500/62,5 1000/80 mg, disperzibilno tableto 500/125, 875/125 1000/125, 1000/80 mg, ali njihove kombinacije. Nekatere tablete lahko vsebujejo amoksicilin in klavulansko kislino, druge samo amoksicilin. Prednostna je uporaba ene farmacevtske oblike s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline.

Farmacevtske oblike za takojšnje sproščanje amoksicilina in klavulanske kisline lahko vsebujejo tudi snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta. Kot pospeševalci absorpcije amoksicilina so primerne površinsko aktivne snovi, maščobne kisline, gliceridi s srednje dolgimi verigami, steroidni detergenti (soli žolčnih kislin), acil karnitini in alkanoil holini (estri karnitina in holina in maščobnih kislin s srednje dolgimi in dolgimi verigami), N-acil derivati alfa-amino kislin in N-acil derivati ne-alfa-amino kislin, hitozani ter drugi mukoadhezivni polimeri. Posebej primerni pospeševalci absorpcije so npr. natrijev deoksiholat, natrijev tauroholat, polisorbat 80, natrijev lavrilsulfat, natrijev dodecilsulfat, oktanojska kislina, natrijev dokuzat, natrijev lavrat, gliceril monolavrat, stearinska kislina, palmitinska kislina, palmitoleinska kislina, glicerilmonooleat, natrijev tauroholat, etilendiamintetraocetna kislina, natrijev edetat, natrijev citrat, /?-ciklodekstrin in natrijev salicilat. Prednostni pospeševalci so natrijev deoksiholat, natrijev dokuzat in natrijev lavrilsulfat.

Del odmerka za odloženo in zadržano sproščanje amoksicilina zagotavlja ena ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu. Farmacevtske oblike, ki se zadržujejo v želodcu, so lahko npr. plavajoče farmacevtske oblike, težke farmacevtske oblike, bioadhezivne farmacevske oblike, farmacevtske oblike, ki v želodcu ekspandirajo, farmacevtske oblike, ki se zaradi specifične oblike zadržujejo v želodcu in ne morejo preiti skozi pilorus v duodenum in druge. Plavajoča farmacevtska oblika je lahko npr. plavajoča kapsula ali plavajoča tableta. Prednostna je plavajoča kapsula. Del odmerka, ki se sprošča odloženo in zadržano, je lahko porazdeljen med več plavajočih kapsul ali tablet. V tem delu je od 500 do 2000 mg amoksicilina. Farmacevtska oblika, ki se zadržuje v želodcu, lahko opcijsko vsebuje tudi klavulansko kislino.

Enkraten odmerek 1500 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline lahko zagotovimo npr. z eno lakirano tableto 500/125 in dvema plavajočima kapsulama, ki vsebujeta po 500 mg amoksicilina. Enkraten odmerek 1600 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline lahko zagotovimo npr. z eno lakirano tableto 500/125 in dvema plavajočima kapsulama, ki vsebujeta po 550 mg amoksicilina, enkraten odmerek 2650 mg amoksicilina in 80 mg klavulanske kisline pa npr. z disperzibilno tableto 1000/80 in tremi plavajočimi kapsulami, ki vsebujejo po 550 mg amoksicilina. Enkraten odmerek 2525 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline lahko dosežemo npr. z eno lakirano tableto 875/125 in tremi plavajočimi kapsulami, ki vsebujejo po 550 mg amoksicilina. Enkraten odmerek 2000 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline lahko zagotovimo npr. z eno lakirano tableto 500/125 in tremi plavajočimi kapsulami, ki vsebujejo po 500 mg amoksicilina.

Predmet izuma je tudi plavajoča kapsula z odloženim in zadržanim sproščanjem amoksicilina, ki se uporablja v terapevtskem sistemu, ki je predmet izuma, za zagotovitev enkratnega dnevnega odmerka v kombinaciji s farmacevtsko obliko, ki omogoča hitro sproščanje amoksicilina in klavulanske kisline. Sproščanje je odloženo za približno eno uro, kar je definirano z raztapljanjem kapice ali obloge kapsule.

Plavajočo kapsulo sestavlja obloženo telo kapsule, obložena ali neobložena kapica, granulat ter vsaj ena tableta, pri čemer granulat in tableta vsebujeta amoksicilin. Amoksicilin je lahko v obliki trihidrata, kot kristalni natrijev amoksicilin ali kot kombinacija obeh. Telo in kapica kapsule sta v osnovi iz polimernega materiala kot so npr. hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), želatina in škrob. Prednostne so kapsule iz hidroksipropilmetilceluloze. Kapsule so lahko obložene v celoti, lahko pa je obloženo samo telo kapsule. Telo in kapica sta lahko obložena z enako ali različno oblogo. Če sta oblogi različni, se mora obloga na kapici raztopiti prej kot obloga na telesu kapsule.

Primerne so dobro topne ali slabo topne obloge oziroma obloge, ki se počasi raztapljajo. Uporabljajo se topni ali netopni polimeri oziroma kombinacije netopnih polimerov s topnimi polimeri, kot so npr. kombinacije etilceluloze in hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksietilcluloze, metilceluloze ali polivinilpirolidona, kombinacija kopolimerov metakrilata/trimetilamonioetilmetakrilata (npr. Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D ali njihove kombinacije) in hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksietilceluloze ali metilceluloze, kombinacija nevtralnega polimera metakrilata (npr. Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) in hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksietilceluloze, metilceluloze ali polivinilpirolidona. Obloge lahko vsebujejo tudi druge pomožne snovi, ki se običajno uporabljajo v oblogah, kot so polnila, npr. smukec, laktoza, polisaharidi in drugi, mehčala, npr. dibutilsebacat, trietilcitral, polietilenglikol, adipinska kislina, kokosovo olje, oleinska kislina, in drugi, barvila npr. titanov dioksid, laki, pigmenti in drugi, antioksidanti in druge pomožne snovi. Obloga lahko vsebuje tudi bioadhezivne polimere.

Posebej primerna obloga je kombinacija etilceluloze in hidroksipropilceluloze ali kombinacija Surelease® in hidroksipropilmetilceluloze v razmerju 70:30, 60:40 ali 50:50. Surelease® je trgovsko ime za vodno disperzijo etilceluloze proizvajalca Colorcon.

Pred nanosom funkcionalne obloge lahko kapsulo ali dele kapsule obložimo z disperzijo (raztopino ali suspenzijo) hidrofilnega polimera npr. hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksietilceluloze.

Kapsule ali njene dele lahko oblagamo prazne (pred polnjenjem) ali pa oblagamo že napolnjene kapsule z granulatom in tabletami. Nanos obloge je od 0,5 do 10 mg/cm², če jih oblagamo pred polnjenjem, oziroma od 0,5 do 30 mg/cm², če oblagamo že napolnjene kapsule z granulatom in tabletami. Debelina obloge je od 2 do 200 //m, prednostno 10 do 50 //m, če jih oblagamo pred polnjenjem, oziroma 2 do 600 //m, če oblagamo že napolnjene kapsule z granulatom in tabletami.

Odloženo sproščanje dosežemo z vrsto obloge ali kombinacijo obloženega telesa in neobložene kapice ali kombinacijo različnih oblog.

Obloge nanesemo po postopkih, ki so v farmacevtski tehnologiji običajni za oblaganje kapsul. Disperzija za oblaganje je lahko raztopina ali suspenzija polimerov ter drugih pomožnih snovi. Topilo za pripravo disperzije za oblaganje je lahko naprimer voda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, etilacetat, ocetna kislina, glikoli, diklorometan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, kloroform, toluen, metilen klorid, benzen, etoksietil acetat, etilen glikol monoacetat, etil laktat, monoetil acetat, metiletil keton ter njihove kombinacije.

Kapsule ali del kapsule, t.j. telo ali kapico kapsule, lahko poleg prve funkcionalne obloge obložimo še z drugo funkcionalno oblogo, ki je lahko po sestavi enaka ali različna kot prva obloga. V drugi oblogi lahko uporabimo topne ali netopne polimere ali kombinacijo netopnih in topnih polimerov. Druge pomožne snovi so lahko enake kot v prvi oblogi. Postopki za izdelavo druge funkcionalne obloge so enaki kot postopki za izdelavo prve funkcionalne obloge.

Granulat vsebuje amoksicilin in vsaj eno hidrofilno ali lipofilno snov, ki nadzoruje sproščanje. Uporabljajo se polimerne ali nepolimerne snovi. Primerne polimerne snovi so hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksimetilcelulozni ftalat, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, metilhidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, polimeri in kopolimeri akrilne in metakrilne kisline, kopolimeri etilakrilata in metilakrilata, maltodekstrin, guma ksantan, guar guma, guma akacije, alginska kislina in natrijev alginat. Nepolimerne snovi so lahko vosek karnauba, cetilni alkohol, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, zmes mono-, di- in trgliceridov in drugi.

Prednosto se uporabljajo hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza in etilceluloza.

Granulat lahko vsebuje tudi druge pomožne snovi kot naprimer različna polnila, veziva, razgrajevala, drsila, maziva ter snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta. Kot polnila se lahko uporabljajo mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, škrob, preželatiniran škrob, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogen fosfat, aluminijev silikat, natrijev klorid, kalijev klorid, kalcijev karbonat, kalcijev sulfat, dekstrati, dekstrin, maltodekstrin, glicerol palmitostearat, hidrogenirano rastlinsko olje, kaolin, magnezijev karbonat, magnezijev oksid, polimetakrilati, smukec, idr. , prednostno mikrokristalna celuloza in laktoza. Primerna veziva so lahko škrob, preželatiniran škrob, želatina, natrijeva karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, alginska kislina, natrijev alginat, akacia, karbomer, dekstrin, etilceluloza, guar guma, hidrogenirano rastlinsko olje, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, glukozni sirup, magnezijev aluminijev silikat, maltodekstrin, polimetakrilati, zein, prednostno hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in polivinilpirolidon. Kot razgrajevala se lahko uporabljajo škrob, preželatiniran škrob, natrijev škrob glikolat, natrijeva karboksimetilceluloza, premerežena natrijeva karboksimetilceluloza, kalcijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, kalijev polakrilin, premereženi polivinilpirolidon, alginska kislina, natrijev alginat, koloidni silicijev dioksid, guar guma, magnezijev aluminijev silikat, idr., prednostno natrijev škrob glikolat, premrežena natrijeva karboksimetilceluloza in premreženi polivinilpirolidon. Kot drsila se lahko uporabljajo magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, stearinska kislina, palmitinska kislina, cetanol, stearol, polietilenglikoli različnih molskih mas, magnezijev trisilikat, kalcijev fosfat, koloidni silicijev dioksid, smukec, uprašena celuloza, škrob, idr, prednostno koloidni silicijev dioksid. Kot maziva so primerni stearinska kislina, kalcijev, magnezijev, cinkov ali aluminijev stearat, silikonizirani smukec, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, hidrogenirano ricinovo olje, hidrogenirano rastlinsko olje, mineralno olje, lahko mineralno olje, polietilenglikol, natrijev benzoat, natrijev laurilsulfat, natrijev stearilfumarat, smukec, idr. Prednostna maziva so kalcijev ali magnezijev stearat ter stearinska kislina.

Kot pospeševalci absorpcije amoksicilina so primerne površinsko aktivne snovi, maščobne kisline, gliceridi s srednje dolgimi verigami, steroidni detergenti (soli žolčnih kislin), acil karnitini in alkanoil holini (estri karnitina in holina in maščobnih kislin s srednje dolgimi in dolgimi verigami), N-acil derivati alfa-amino kislin in Nacil derivati ne-alfa-amino kislin, hitozani ter drugi mukoadhezivni polimeri. Posebej primerni pospeševalci absorpcije so npr. natrijev deoksiholat, natrijev tauroholat, polisorbat 80, natrijev lavrilsulfat, natrijev dodecilsulfat, oktanojska kislina, natrijev dokuzat, natrijev lavrat, gliceril monolavrat, stearinska kislina, palmitinska kislina, palmitoleinska kislina, glicerilmonooleat, natrijev tauroholat, etilendiamintetraocetna kislina, natrijev edetat, natrijev citrat, β-ciklodekstrin in natrijev salicilat. Prednostni pospeševalci so natrijev deoksiholat, natrijev dokuzat in natrijev lavrilsulfat.

Granulat pripravimo po postopkih, ki se v farmacevtiki običajno uporabljajo za pripravo granulatov, npr. enostavno mešanje prahov (direktna zmes) ter suho ali vlažno granuliranje. Pri suhem granuliranju uporabimo npr. postopek briketiranja ali kompaktiranja. Topilo pri vlažnem granuliranju je lahko naprimer voda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, etilacetat, ocetna kislina, glikoli, diklorometan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, kloroform, toluen, metilen klorid, benzen, etoksietil acetat, etilen glikol monoacetat, etil laktat, monoetil acetat, metiletil keton ter njihove kombinacije.

Tableta vsebuje amoksicilin in pomožne snovi, ki so lahko enake kot v granulatu, lahko pa so različne. Sestava tablete je lahko kvalitativno in procentualno enaka ali različna kot granulat. Opcijsko je lahko tableta pripravljena samo iz pomožnih snovi, brez amoksicilina.

Plavajoča kapsula, ki je predmet izuma, lahko vsebuje eno ali več tablet. Te so lahko po sestavi enake ali različne. Lahko kombiniramo tablete z amoksicilinom s tabletami, ki amoksicilina ne vsebujejo, tablete s sestavo, ki je enaka ali različna od sestave granulata.

Tableta vsebuje vsaj eno hidrofilno ali lipofilno snov, ki nadzoruje sprožanje. Za ta namen lahko uporabimo polimerne ali nepolimerne snovi. Izmed polimernih snovi se lahko uporabljajo hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksimetilcelulozni ftalat, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, metilhidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, polimeri in kopolimeri akrilne in metakrilne kisline, kopolimeri etilakrilata in metilakrilata, maltodekstrin, guma ksantan, guar guma, guma akacije, alginska kislina in natrijev alginat. Nepolimerne snovi so lahko vosek karnauba, cetilni alkohol, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat zmes mono-, di- in trgliceridov in drugi.

Prednosto se uporabljajo hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza in etilceluloza.

Tableta vsebuje tudi pomožne snovi kot so npr. polnila, veziva, razgrajevala, površinsko aktivne snovi, drsila, maziva ter snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina v gastrointestinalnem traktu. Kot polnila se lahko uporabljajo mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, škrob, preželatiniran škrob, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogen fosfat, aluminijev silikat, natrijev klorid, kalijev klorid, kalcijev karbonat, kalcijev sulfat, dekstrati, dekstrin, maltodekstrin, glicerol palmitostearat, hidrogenirano rastlinsko olje, kaolin, magnezijev karbonat, magnezijev oksid, polimetakrilati, smukec, idr. , prednostno mikrokristalna celuloza in laktoza. Primerna veziva so lahko škrob, preželatiniran škrob, želatina, natrijeva karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, alginska kislina, natrijev alginat, akacia, karbomer, dekstrin, etilceluloza, guar guma, hidrogenirano rastlinsko olje, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, glukozni sirup, magnezijev aluminijev silikat, maltodekstrin, polimetakrilati, zein, prednostno hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in polivinilpirolidon. Kot razgrajevala se lahko uporabljajo škrob, preželatiniran škrob, natrijev škrob glikolat, natrijeva karboksimetilceluloza, premerežena natrijeva karboksimetilceluloza, kalcijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, kalijev polakrilin, premereženi polivinilpirolidon, alginska kislina, natrijev alginat, koloidni silicijev dioksid, guar guma, magnezijev aluminijev silikat, idr., prednostno natrijev škrob glikolat, premrežena natrijeva karboksimetilceluloza in premreženi polivinilpirolidon. Kot drsila se lahko uporabljajo magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, stearinska kislina, palmitinska kislina, cetanol, stearol, polietilenglikoli različnih molskih mas, magnezijev trisilikat, kalcijev fosfat, koloidni silicijev dioksid, smukec, uprašena celuloza, škrob, idr, prednostno koloidni silicijev dioksid. Kot maziva so primerni stearinska kislina, kalcijev, magnezijev, cinkov ali aluminijev stearat, siiikonizirani smukec, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, hidrogenirano ricinovo olje, hidrogenirano rastlinsko olje, mineralno olje, lahko mineralno olje, polietilenglikol, natrijev benzoat, natrijev laurilsulfat, natrijev stearilfumarat, smukec, idr. Prednostna maziva so kalcijev ali magnezijev stearat ter stearinska kislina.

Kot pospeševalci absorpcije amoksicilina so primerne površinsko aktivne snovi, maščobne kisline, gliceridi s srednje dolgimi verigami, steroidni detergenti (soli žolčnih kislin), acil karnitini in alkanoil holini (estri karnitina in holina in maščobnih kislin s srednje dolgimi in dolgimi verigami), N-acil derivati alfa-amino kislin in Nacil derivati ne-alfa-amino kislin, hitozani ter drugi mukoadhezivni polimeri. Posebej primerni pospeševalci absorpcije so npr. natrijev deoksiholat, natrijev tauroholat, polisorbat 80, natrijev lavrilsulfat, natrijev dodecilsulfat, oktanojska kislina, natrijev dokuzat, natrijev lavrat, gliceril monolavrat, stearinska kislina, palmitinska kislina, palmitoleinska kislina, glicerilmonooleat, natrijev tauroholat, etilendiamintetraocetna kislina, natrijev edetat, natrijev citrat, /?-ciklodekstrin in natrijev salicilat. Prednostni pospeševalci so natrijev deoksiholat, natrijev dokuzat in natrijev lavrilsulfat.

Tablete pripravimo po postopkih, ki so poznani v farmacevtski tehnologiji, to je z direktnim tabletiranjem zmesi prahov ali tabletiranjem granulata, ki ga pripravimo z vlažnim ali suhim granuliranjem. Pri suhem granuliranju uporabimo npr. postopek briketiranja ali kompaktiranja. Pri vlažnem granuliranju je lahko kot topilo naprimer voda, etanol, metanol, propan-2-ol, aceton, etilacetat, ocetna kislina, glikoli, diklorometan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, kloroform, toluen, metilen klorid, benzen, etoksietil acetat, etilen glikol monoacetat, etil laktat, monoetil acetat, metiletil keton ter njihove kombinacije.

Snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta, so lahko v plavajoči farmacevtski obliki v granulatu in/ali v tableti. Lahko so samo v farmacevtski obliki za takojšnje sproščanje, lahko samo v plavajoči farmacevtski obliki, lahko pa v obeh.

Predmet izuma je tudi metoda za zdravljenje bakterijskih okužb, ki obsega odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline v enkratnem dnevnem odmerku, ki je zagotovljen s terapevtskim sistemom, ki obsega vsaj eno farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline ter vsaj eno farmacevtsko obliko, ki se zadržuje v želodcu in odloženo ter zadržano sprošča amoksicilin. Tako odmerjanje zagotavlja plazemsko koncentracijo amoksicilina najmanj 7 ur nad 4 pg/mL in najmanj 12 ur nad 1 //g/mL, kar je več kot znaša MIK za večino sevov, ki so občutljivi na kombinacijo amoksicilina in klavulanske kisline.

Terapevtski sistem, ki je predmet izuma, t.j. vsaj ena farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline in vsaj ena farmacevtska oblika, ki se zadržuje v želodcu in omogoča odloženo in zadržano sproščanje amoksicilina in predstavlja enkraten dnevni odmerek, je embaliran v ločenem delu pretisnega omota. Posamezni dnevni odmerki so ločeni s perforacijo pretisnega omota in nedvoumno označeni z zaporednimi dnevi od začetka terapije.

Izum obsega tudi terapevtski sistem, ki zagotavlja enkraten dnevni odmerek amoksicilina, brez klavulanske kisline, pri čemer del dnevnega odmerka predstavlja vsaj ena farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem amoksicilina, odloženo in zadržano sproščanje amoksicilina pa zagotavlja vsaj ena farmacevtska oblika, ki se zadržuje v želodcu, prednostno plavajoča kapsula.

Izum obsega tudi terapevtski sistem, ki ga dajemo dvakrat na dan in s katerim dosežemo plazemske koncentracije amoksicilina, ki so dlje časa nad MIK kot obstoječe farmacevtske oblike za dvakrat dnevno odmerjanje.

Zlasti v primeru hujših infekcij lahko terapevtski sistem, ki je predmet izuma, dajemo dvakrat na dan. Primeren enkraten odmerek pri dvakrat dnevnem odmerjanju je naprimer 1600 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline. Tako odmerjanje je ugodno glede preprečevanja rezistence bakterij (najmanj 60% intervala odmerjanja nad MIK=4 gg/mL, najmanj 80% intervala odmerjanja nad MIK=2 gg/mL in najmanj 90% intervala odmerjanja nad MIK=1 gg/mL). S to obliko se približamo infuziji, ki je klinično primernejša oblika odmerjanja beta laktamskih antibiotikov kot odmerjanje v intervalih. Tak način odmerjanja nove oblike dvakrat dnevno bi bil primeren v začetku terapije, kar v medicinski terminologiji imenujejo tudi udarni odmerek, ki omogoča hitro doseganje učinkovite koncentracije protimikrobnega zdravila v krvi.

Izum pojasnujejo, vendar nikakor ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:

Primer 1:

Terapevtski sistem z enkratnim dnevnim odmerkom 1600 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline (1600/125) zagotovimo z običajno lakirano tableto, ki vsebuje 500 mg amoksicilina v obliki trihidrata in 125 mg klavulanske kisline v obliki kalijevega klavulanata (Amoksiklav® 500/125) ter dvema plavajočima kapsulama s po 550 mg amoksicilina v obliki trihidrata.

Sestava plavajoče kapsule:

Sestavine	Masa
Granulat:
Amoksicilin trihidrat	481,76 mg
hidroksipropilmetilceluloza (HPMC, Methocel K100LV)	36,32 mg
mikrokristalna celuloza (Avicel PH102)	36,32 mg
Mg stearat	5,60 mg
Skupaj masa granulata	560,00 mg

Tableta:
Amoksicilin trihidrat	154,84 mg
hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K100LV)	11,68 mg
mikrokristalna celuloza (Avicel PH102)	11,68 mg
Mg stearat	1,80 mg
Skupaj masa tabletke	180,00 mg

kapsula: HPMC vel. 00
obloga telesa kapsule: Surelease.HPMC E6 60:40	6,510 mg/cm²
kapica kapsule neobložena

Postopek izdelave:

Amoksicilin trihidrat, Methocel, Avicel in magnezijev stearat smo homogeno zmešali, da smo pripravili granulat.

Amoksicilin trihidrat, Methocel, Avicel in magnezijev stearat smo homogeno zmešali in tako pripraviljen granulat smo tabletirali v tabletke z maso 180 mg. HPMC E6 smo raztapljali v vodi 45 minut in Surelease suspendirali v raztopini HPMC ob stalnem mešanju 10 minut, da smo dobili 10% suspenzijo. Suspenzijo smo razprševali na telesa HPMC kapsul v perforiranem bobnu za oblaganje pri temperaturi 40°C, da smo dobili ustrezen nanos obloge.

V obložena telesa kapsul smo napolnili 560 mg granulata in tabletko ter zaprli z neobloženo kapico kapsule.

Primer 2:

Terapevtski sistem z enkratnim dnevnim odmerkom 2000 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline (2000/125) zagotovimo z lakirano tableto Amoksiklav® 500/125 in tremi plavajočimi kapsulami s po 500 mg amoksicilina

Sestava plavajoče kapsule:

Sestavina	Masa
granulat
Amoksicilin trihidrat	448,0 mg
hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K100LV)	53,2 mg
mikrokristalna celuloza (Avicel PH102)	53,2 mg
Mg stearat	5,6 mg
Skupaj masa granulata	560,0 mg

tableta
Amoksicilin trihidrat	144,0 mg
hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K100LV)	17,1 mg
mikrokristalna celuloza (Avicel PH102)	17,1 mg
Mg stearat	1,8 mg
Skupaj masa tabletke	180,0 mg


kapsula: HPMC vel. 00
obloga telesa kapsule: Surelease:HPMC E6 60:40	6,510 mg/cm²
kapica kapsule neobložena

Postopek izdelave:

Amoksicilin trihidrat, Methocel, Avicel in magnezijev stearat smo homogeno zmešali in tako pripravljen granulat smo tabletirali v tabletke z maso 180 mg.

HPMC E6 smo raztapljali v vodi 45 minut in Surelease suspendirali v raztopini HPMC ob stalnem mešanju 10 minut, da smo dobili 10% suspenzijo. Suspenzijo smo razprševali na telesa HPMC kapsul v perforiranem bobnu za oblaganje pri temperaturi 40 °C, da smo dobili ustrezen nanos obloge.

Primer 3:

Opis farmakokinetične študije za terapevtski sistem 1600/125 mg:

Študija je bila izvedena na 12-tih zdravih prostovoljcih moškega spola, starosti 1845 let, s telesno težo v območju ±10% idealne telesne teže. Potekala je po navzkrižnem načrtu z enkratnim odmerkom zdravila v pogojih s hrano. Prostovoljci so prejeli v prvi periodi zdravilo Amoksiklav® tableto 500mg/125mg s hitrim sproščanjem in v drugi periodi terapevtski sistem za enkrat dnevno odmerjanje 1600mg/125mg (1 tableta Amoksiklav® 500mg/125mgin 2 plavajoči kapsuli s po 550 mg amoksicilina). Doba izpiranja med dvema periodama je bila 7 dni. Časi odvzemov krvnih vzorcev so bili: pred aplikacijo zdravila nato pa 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 in 24 ur po aplikaciji zdravila, to je 22 vzorcev na prostovoljca na periodo.

V plazmi smo določili koncentracijo amoksicilina in klavulanske kisline. S primerjavo plazemskih koncentracijskih profilov amoksicilina obeh zdravil smo lahko določili prispevek plavajočih kapsul v terapevtskem sistemu za enkrat dnevno odmerjanje. Opazili smo bimodalno plazemsko koncentracijsko krivuljo amoksicilina po aplikaciji terapevtskega sistema za enkrat dnevno odmerjanje 1600mg/125mg.

S študijo smo za amoksicilin določili čas nad MIK=1 pg/mL in čas nad MIK=4 pg/mL za terapevtski sistem za enkrat dnevno odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline 1600mg/125mg.

Rezultati študije so:

čas nad MIK=1 pg/mL: 12,5h, čas nad MIK=4 pg/mL: 7,88h, kar pomeni 52,1% (za MIK=1pg/mL) in 32,8% (za MIK=4 pg/mL ) 24- urnega intervala odmerjanja zdravila. Glede klavulanske kisline sta obe zdravili bioekvivalentni.

Claims

Patentni zahtevki

1. Terapevtski sistem za enkrat dnevno odmerjanje amoksicilina in klavulanske kisline, ki obsega vsaj eno farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline, ter vsaj eno farmacevtsko obliko, ki se zadržuje v želodcu in vsebuje amoksicilin.
2. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje amoksicilin v obliki trihidrata.
3. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje klavulansko kislino v obliki kalijevega klavulanata.
4. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da obsega od 800 do 4000 mg amoksicilina in od 50 do 250 mg klavulanske kisline.
5. Terapevtski sistem po zahtevku 1 in 4 označen s tem, da obsega 1600 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline.
6. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da sta amoksicilin in klavulanska kislina v razmerju od 3:1 do 35:1.
7. Terapevtski sistem po zahtevku 1 and 6, označen s tem, da sta amoksicilin in klavulanska kislina v razmerju 13:1.
8. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je ena ali več farmacevtskih oblik s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tableta, lakirana tableta, disperzibilna tableta, efervescenta tableta, žvečljiva tableta, kapsula, pelete, granulat, suspenzija.
9. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da obsega eno farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline.
10. Terapevtski sistem po zahtevku 1,8 in 9, označen s tem, da je farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem lakirana tableta.
11. Terapevtski sistem po zahtevku 1, 8 in 9, označen s tem, da je farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem disperzibilna tableta.
12. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da ena ali več farmacevtskih oblik s takojšnjim sproščanjem vsebuje od 300 do 2000 mg amoksicilina in od 50 do 250 mg klavulanske kisline.
13. Terapevtski sistem po zahtevkih 1 in 12 , označen s tem, da farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem vsebuje 500 mg amoksicilina in 125 mg klavulanske kisline.
14. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem vsebuje snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta.
15. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označena s tem, da se iz ene ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, amoksicilin sprošča odloženo in zadržano.
16. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da eno ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, predstavljajo plavajoče farmacevtske oblike.
17. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da eno ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu predstavlja ena ali več plavajočih kapsul.
18. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da ena ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, vsebuje od 500 do 2000 mg amoksicilina.
19. Terapevtski sistem po zahtevku 1 in 18, označen s tem, da ena ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, vsebuje od 1000 do 1650 mg amoksicilina .
20. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da ena ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, vsebuje snovi, ki izboljšajo absorbcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta.
21. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da zagotavlja plazemske koncentracije amoksicilina 4 gg/mL več kot 7 ur dozirnega intervala.
22. Terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da zagotavlja plazemske koncentracije amoksicilina 1 gg/ml_ več kot 12 ur dozirnega intervala.
23. Plavajoča kapsula, ki vsebuje amoksicilin in obsega:

- obloženo telo kapsule

- obloženo ali neobloženo kapico kapsule

- vsaj eno tableto

- granulat
24. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da je v osnovi iz hidroksipropilmetilceluloze.
25. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da je telo kapsule obloženo z oblogo, ki je slabo topna.
26. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da je telo kapsule obloženo z oblogo, ki je kombinacija topnih in netopnih polimerov.
27. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da sta telo in kapica kapsule obloženi z enako oblogo.
28. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da sta telo in kapica kapsule obloženi z različno oblogo.
29. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da je kapica kapsule neobložena.
30. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da obloga telesa kapsule vsebuje kombinacijo etilceluloze in hidroksipropilmetilceluloze.
31. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da obloga telesa kapsule vsebuje kopolimere akrilne in metakrilne kisline.
32. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da granulat vsebuje snov, ki nadzoruje sproščanje.
33. Plavajoča kapsula po zahtevku 22 in 32, označena s tem, da granulat vsebuje hidroksipropilmetilcelulozo.
34. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da granulat vsebuje snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta.
35. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da tableta vsebuje snov, ki nadzoruje sproščanje.
36. Plavajoča kapsula po zahtevku 23 in 35, označena s tem, da tableta vsebuje hidroksipropilmetilcelulozo.
37. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da je sestava tablete enaka sestavi granulata.
38. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da sta sestavi tablete in granulata različni.
39. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da tableta vsebuje snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta.
40. Plavajoča kapsula po zahtevku 23, označena s tem, da granulat in tableta vsebujeta snovi, ki izboljšajo absorpcijo amoksicilina iz gastrointestinalnega trakta.
41. Uporaba amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata v kombinaciji za pripravo zdravila za zdravljenje bakterijskih okužb z enkratnim dnevnim odmerkom, pri čemer je zdravilo terapevtski sistem, ki obsega vsaj eno farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem amoksicilina in klavulanske kisline ter vsaj eno farmacevtsko obliko, ki vsebuje amoksicilin in se zadržuje v želodcu.
42. Uporaba po zahtevku 41, označena s tem, da je ena ali več farmacevtskih oblik, ki se zadržujejo v želodcu, plavajoča kapsula.
43. Pretisni omot, ki vsebuje terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da so posamezni odmerki ločeni in označeni.
44. Pretisni omot, ki vsebuje terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da so posamezni dnevni odmerki ločeni in označeni.