CN104257669A - 一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，所述组合物包括持续释放组分、胶囊和延时释放组分，胶囊包覆在持续释放组分外侧，胶囊被延时释放组分包覆；持续释放组分包括药物核心、有机酸层和含碱的乙基纤维素层，有机酸包覆在药物核心外侧，含碱的乙基纤维素包覆在有机酸外侧，其中药物核心包含柳氮磺胺吡啶和/或5-氨基水杨酸；胶囊由凝胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉制得；延时释放组分包括具有肠溶性质的聚合物。本发明在使用时、口服给药后，将该药物传递到肠，且在肠中控制药物释放以提供药物的持续释放，水杨酸类药物以足够的浓度到达要治疗的区域，并在该区域持续足够长的时间，以提供局部治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及治疗胃肠道疾病的药物技术领域，尤其涉及一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物。
背景技术
水杨酸类药物用于治疗胃肠道炎症性疾病，如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。柳氮磺胺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)适用于慢性期和轻、中度活动期病人。一般认为SASP不能预防克罗恩病复发。对不能耐受SASP或过敏者可改用5-ASA。对直肠和乙状、降结肠病变可采用SASP或5-ASA制剂灌肠，经肛门用药。严重肝、肾疾患、婴幼儿、出血性体质以及对水杨酸制剂过敏者不宜应用SASP及5-ASA制剂。
水杨酸类药物存在药效不能长期持续的问题，主要是药物的活性成分释放过快，很可能药物还没有到达期望的作用位点，比如直肠内，其活性成分就已经释放完毕，严重影响药效的发挥。
一种方法是用直肠给药形式如栓剂和灌肠剂，其能有效地将药物传递到结肠的末梢区域。而且也已研制出对小肠和结肠提供靶向药物传递的口服制剂。这些制剂通常包括片剂和丸剂，其被涂上包衣以阻止药物在胃肠道的上部区域内释放。上述用于该目的的包衣包含不溶于胃酸但溶于肠液的肠性(肠溶)材料。在US6,534,549中，也已描述了该辅料能被存在于结肠中的微植物群生物降解。
现需要一种能向肠或部分肠或肠的特定部分传递水杨酸类药物的口服药物缓释组合物，该组合物允许水杨酸类药物以足够的浓度到达要治疗的区域，如肠的发炎部分，并在该区域持续足够长的时间，以提供局部治疗效果。例如，对克罗恩病而言，治疗效果需要在整个肠内或在小肠内，而对溃疡性结肠炎而言，治疗效果可能需要在盲肠，结肠以及直肠内。对肾小球肾炎而言，在小肠底部三分之一处和大肠上部四分之一处需要足够的药物浓度，以便该药物能通过这些部分的肠的肠壁发挥其效果。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，在使用时、口服给药后，将该药物传递到肠，且在肠中控制药物释放以提供药物的持续释放，水杨酸类药物以足够的浓度到达要治疗的区域，并在该区域持续足够长的时间，以提供局部治疗效果。
本发明提出的一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，所述组合物包括持续释放组分、胶囊和延时释放组分，胶囊包覆在持续释放组分外侧，胶囊被延时释放组分包覆；
持续释放组分包括药物核心、有机酸层和含碱的乙基纤维素层，有机酸包覆在药物核心外侧，含碱的乙基纤维素包覆在有机酸外侧，其中药物核心包含柳氮磺胺吡啶和/或5-氨基水杨酸；
胶囊由凝胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉制得；
延时释放组分用于口服后阻止持续释放组分在到达肠道之前释放。
本发明的组合物提供了药物的延时和可控/持续释放。其包括延时释放组分以及持续释放组分。该延时释放组分基本阻止了药物在胃中释放；更确切地说，口服后，释放延时，直到该组合物到达肠。当该组合物到达肠时，延时释放组分溶解或分解以允许持续释放组分被释放。该持续释放组分阻止全部药物立即释放。经过一段时间后，当通过肠时，该药物被释放。
优选地，含碱的乙基纤维素层包括含氨的乙基纤维素。
优选地，含氨的乙基纤维素是Surelease。
优选地，含碱的乙基纤维素层还包括甘露醇的水溶性材料、葡萄糖的水溶性材料、蔗糖的水溶性材料、聚乙二醇的水溶性材料、羟丙基甲基纤维素的水溶性材料、羟丙基纤维素的水溶性材料、甲基纤维素的水溶性材料、三醋酸甘油酯的水溶性材料以及聚乙烯醇的水溶性材料。
优选地，其用于在制备治疗胃肠道炎性疾病的药物中的应用。
优选地，其用于在制备治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎的药物中的应用。
优选地，其用于在制备治疗肾小球肾炎的药物中的应用。
本文所使用的术语“肠”是指从胃延伸到肛门的消化道部分，在人类和其他动物中，包括小肠和大肠两部分。在人类中，小肠包括十二指肠，空肠和回肠，大肠包括盲肠和结肠。
通过使用例如“向肠传递水杨酸类药物”或“向肠传递持续释放组分”，“药物在肠中首先从胶囊中释放”或“持续释放组分在肠中首先从胶囊中释放”这些短语，我们表示的是口服后，大体上没有药物在胃肠道的上部区域(例如胃)释放。例如，在到达肠前，不超过15％，优选不超过10％，最优选不超过5％的药物从药物传递组合物中释放。通常，药物释放开始于小肠内。然而，药物释放可能会被大大延时，直到该药物传递组合物到达大肠或定向开始于肠的特定部分，例如十二指肠，空肠，回肠，盲肠或结肠。
持续释放组分控制药物从剂型中释放的速率。更具体地，一旦该剂型在口服后已经到达肠，该持续释放组分也能控制药物释放的速率。
通过术语“持续释放”，我们表示的是在延时释放组分溶解或分解时，不是所有的药物都会立即释放，更确切地说，在经历一段时间后，该药物才释放。这段药物释放的时间能够控制，且药物释放的所需时间长短将取决于或至少部分取决于药物加工的情况。
对人类而言，口服物质通常经过3至5小时通过小肠，经过25至50小时通过大肠。
人们将意识到通过本发明的组合物显示的释放分布(体外和体内)取决于被治疗的疾病症状。例如，适当的用于治疗克罗恩病的体内分布为药物在胃中最小(例如小于5％的剂量)释放，在小肠上部(十二指肠/空肠)开始大量释放(大于5％的剂量)并持续约6至约24小时。对溃疡性结肠炎而言，适当的分布为药物在小肠底部(回肠末端)或盲肠内大量释放并持续约6至24小时。对肾小球肾炎而言，适当的分布为药物在回肠内大量释放并持续约2至6小时或使药物释放首先发生在小肠下部三分之一处和大肠上部四分之一处。
适当的体外溶解测试是使用欧洲药典浆式或篮式仪器，或美国药典仪器1或2，以及pH变化方法，例如在酸环境中2小时，随后在37℃下，在例如pH6.8的磷酸盐缓冲液所模拟的肠环境中。下表提供了能适当治疗不同疾病症状的体外溶解分布的例子：
本发明的组合物的持续释放组分包括水杨酸类药物，以及速率控制材料例如速率控制聚合物。
通过“速率控制材料”，我们表示的是任何阻止所有药物立即释放的材料，只要持续释放组分已经从延时释放组分中释放并在一段时间内提供药物释放。
如果延时释放组分是一种已加工过的淀粉胶囊，以使持续释放组分在肠内首先从胶囊中释放，则可以使用任何合适的速率控制材料。合适的速率控制材料的例子包括但不限于纤维素衍生物、丙烯酸聚合物及共聚物、乙烯聚合物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其组合。
在本发明组合物的持续释放组分中使用的速率控制聚合物是乙基纤维素。乙基纤维素是疏水聚合物，其能对药物扩散形成极好的屏障。然而，该材料不溶于水且只能在有机溶剂例如氯仿和四氢呋喃中形成溶液。已经研制出某些水性乙基纤维素包衣体系，聚合物在该体系中以乳胶的形式存在，当乳胶在表面上干燥时，其能融化并形成连续层。有专利权的水性乙基纤维素配置剂包括Surelease(Colorcon，West Point，PA，美国)和乙基纤维素Aquacoat ECD(FMC生物高聚物，Philadelphia，美国)。
Surelease是一种含氨乙基纤维素材料。将乙基纤维素与油酸和癸二酸二丁酯混合并随后进行挤压和溶解来生产Surelease。溶解的塑化乙基纤维素随后在氨化水中被直接乳化。油酸铵在原位形成以稳定并形成塑化乙基纤维素颗粒的分散体(美国专利4,123,403和美国专利4,502,888)。由于含氨，Surelease具有碱性pH。
当延时释放组分是已经加工过的淀粉胶囊以便肠内的持续释放组分最先从胶囊中释放出时，速率控制材料为含碱乙基纤维素材料，优选为含氨乙基纤维素材料，例如Surelease。
对于本发明的其他组合物，速率控制材料包括含碱乙基纤维素材料，优选含氨乙基纤维素，例如Surelease。
该速率控制材料可以包括一种或多种组分。例如，可以使用控制药物释放速率的组分的结合物。通过适当选择速率控制材料的组分或每一种组分，可以控制药物释放的时间。
速率控制材料通常包括含碱乙基纤维素材料。然而，已经发现某些含碱乙基纤维素材料，例如含氨乙基纤维素材料如Surelease，当其单独使用时，能够对水杨酸类释放提供重要的屏障，允许药物缓慢释放。这对某些应用是合适的。然而，如果需要提供更快的水杨酸类释放的速率，优选将水溶性材料(即在20℃时，在水中具有至少10mg/ml的溶解度的材料)与含碱乙基纤维素材料混合，以便当将其放入水相环境如胃肠道中时，可以增加速率控制材料的渗透性。
优选地，包括速率控制材料的水溶性材料，包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、三醋酸甘油酯以及聚乙烯醇。
尽管含碱乙基纤维素材料，如含氨乙基纤维素，例如Surelease，能与具有优选释放分布的水杨酸类形成持续释放组分，但是已经发现其碱性能引起水杨酸类的降解，这使得该药物制剂只具有有限的保质期。
本发明人已经发现在现有的含碱乙基纤维素材料中的水杨酸类药物的稳定性可以通过向本发明的组合物的持续释放组分中加入酸的方式得到提高。
使用的酸优选弱酸。通过术语“弱酸”，我们表示的是pKa＜6.5的酸。合适的酸包括有机酸。合适的酸的例子包括柠檬酸、谷氨酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苹果酸以及磷酸二氢钠。特别优选的酸是柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸以及磷酸二氢钠。最优选的酸是柠檬酸。
本发明组合物的持续释放组分通常包括被一层或多层包衣层包裹的含药核。然而，也可以是其他结构。例如，药物，酸以及含碱乙基纤维素材料中的两种或多种可与一种或多种合适的惰性基质型材料一起包含在基质内。该基质可以以例如微球，片剂或小球的形式存在。
为提供持续释放组分的延时释放，将该持续释放组分或包括该持续释放组分的胶囊进行加工，例如用基本阻止该持续释放组分释放直到该组合物到达肠(例如小肠底部)的材料进行涂覆。优选加工(例如涂覆)含有可持续释放组分和能大大阻止该持续释放组分释放直到该组合物到达肠的材料。
优选地延时释放材料是具有肠溶性质的聚合物。肠溶材料或聚合物在低pH的胃中不溶，但在肠的高pH值环境，如小肠中溶解，例如其能在pH为5.5或5.5以上时溶解，或其具有氧化还原敏感性，或其能被存在于肠中的酶或细菌分解，例如存在于结肠中的酶或细菌。
可以在本发明中使用的具有肠溶性质的聚合物的例子包括但不限于乙酸纤维素三辛酯(CAT)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，紫胶，氧杂环丁烷聚合物，二硫化物聚合物，异丁烯酸甲酯以及甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的共聚物。后面的聚合物在美国药典中具有专题文章，该聚合物指的是“甲基丙烯酸共聚物”，在欧洲药典中，该聚合物指的是“甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)”和“甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)”。不同的游离羧基基团与酯的比率提供了不同的溶解特性：当pH超过6时，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)溶解，当pH超过7时，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)溶解。甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)的商业来源分别是是L100和S100(Degussa，德国)。
特别优选的延时释放材料(例如包衣组合物)是基于Eudragit L100和Eudragit S100，在100份L100∶1份S100至18份L100∶75份S100的范围内。最优选的范围是60份L100∶30份S100至70份L100∶20份S100。该包衣可选地包括成分如防粘剂(例如滑石，硬脂酸镁)，可塑剂(例如邻苯二甲酸酯)以及色素。
表达成每cm2表面区域的包衣mg数，胶囊上延时释放包衣的含量或持续释放组分地含量优选1mg/cm2至30mg/cm2，更优选2mg/cm2至25mg/cm2，最优选3mg/cm2至20mg/cm2。因此，胶囊具有5cm2的表面区域，最优选含有15mg至100mg包衣。
作为适合用于本发明的特定包衣的例子，3mg/cm2至6mg/cm2的包衣层适合用于治疗克罗恩病的剂型中，6mg/cm2至10mg/cm2的包衣层适合用于治疗肾小球肾炎的剂型中，10mg/cm2至20mg/cm2的包衣层适合用于治疗溃疡性结肠炎的剂型中。人们将意识到包衣层的厚度取决于包衣材料的性质以及所要治疗的病症。上述包衣层的厚度最适合选择75份∶25份Eudragit L100∶S100的包衣体系。
所属领域技术人员能够容易地确定上述用于体外溶解测试的给定包衣材料的适当的包衣厚度。
在特别优选的方面，胶囊如在WO95/35100中描述的淀粉胶囊可以用在本发明的药物缓释组合物中。
优选的包括持续释放组分的本发明口服药物缓释组合物，该组合物包括包含柳氮磺胺吡啶的核，优选包括柠檬酸的含酸屏障层，以及包含持续释放组分的层，该持续释放组分包括含氨乙基纤维素如并被包含在淀粉胶囊内，该淀粉胶囊被涂覆上延时释放材料，该延时释放材料可以大大阻止持续释放组分的释放直到该组合物到达肠，该延时释放材料优选包括Eudragit L100和/或Eudragit S100。
本发明的口服药物缓释组合物可以另外包括某些配制用于立即释放的水杨酸类药物。通过这种方式，我们表示的是水杨酸类药物的比例，例如达到50％，会使其在延时释放组分溶解或分解时立即释放。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1：持续释放的柳氮磺胺吡啶小球的制备
(i)含有药物的包衣溶液
通过充分搅拌，将242g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(Colorcon，Dartford，英国)溶解在2850g水中。随后将68g微粒化柳氮磺胺吡啶在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。该悬浮液使用水配制成重量为3160g。
(ii)酸化密封剂层
将124g的Opadry(如上所述)和6g的柠檬酸(Thornton和Ross)溶解在1450g水中。将该溶液以水配制成1580g。
(iii)涂覆药物和密封剂层
Aeromatic-Fielder MP-1流化床包衣机的包衣室充满了4000g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸，Paulaur，美国)，其中流化空气体积为80m3/h，进口温度为70℃，雾化压力为29psi(2bar)；将2800g由步骤(i)得到的柳氮磺胺吡啶/Opadry包衣分散体以13g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化16分钟以干燥小球。进口温度随后降低至50℃，且将由步骤(ii)得到的1200g密封剂层溶液以8g/min的速率进行涂覆。最后，小球在50℃时干燥20分钟后，再在30℃下干燥20分钟。经干燥的小球通过1.3mm的筛并在0.45mm的筛上去除任何过大或不够大的颗粒。产品的产量为3.58kg。
(iv)控制释放层
将900g Surelease(25wt％的乙基纤维素水分散体)转移到烧杯中。将45gOpadry(羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物)溶解在555g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将4kg由步骤(iii)得到的涂覆小球转移到MP-1包衣机的包衣室中，MP-1包衣机的包衣室中的流化空气体积为80m3/h，进口温度为70℃，雾化压力为29psi(2bar)；将778g包衣分散体以9g/min的速率涂覆在小球上。将涂覆的小球在60℃下流化15分钟后，再在30℃下流化15分钟进行干燥。
实施例2：含有柳氮磺胺吡啶小球的涂覆胶囊的制备
(a)胶囊填充
由实施例1得到的柳氮磺胺吡啶小球被填入0号淀粉胶囊(Capsugel，Greenwood，SC，美国)：每个胶囊体被填入282mg的小球，相当于4mg的柳氮磺胺吡啶，在水/异丙醇混合物中，用盖子密封每个胶囊体。
(b)胶囊包衣
将47.5g Eudragit L100和15.8g Eudragit S100(Degussa，Darmstadt，德国)溶解在包括714g异丙醇和24.3g水的混合物中。将12.2g癸二酸二丁酯(可塑剂)和15.8g滑石(防粘剂)混合到包衣溶液中。
2400个填充胶囊被转移到Hi-包衣机(Vector Corporation，美国)的包衣锅上并以18rpm的速度旋转。进口温度设定在40℃，空气流为1.16m3/min(41ft3/min)，胶囊被加热10分钟。包衣分散体随后在18psi的压力下进行涂覆，涂覆速率为20g/min。
在所有的分散体都涂覆到胶囊上后，包衣锅中的胶囊在40℃下干燥20分钟，随后其被转移到托盘中并在室温下干燥18小时。
该胶囊适合用于治疗肾小球肾炎。
实施例3：含有柳氮磺胺吡啶小球的涂覆胶囊的长期稳定性
下表列出了在实施例2中制备并在25℃/60％RH下保存在具有儿童安全聚丙烯盖的HDPE瓶中30个月的胶囊的柳氮磺胺吡啶和杂质含量。
实施例4：包含有机酸层对涂覆柳氮磺胺吡啶小球的稳定性的影响
按照实施例1中描述的过程生产两批涂覆蔗糖丸芯。
批次1
制备的水溶液含有悬浮在欧巴代(80％w/w)中的20％w/w的柳氮磺胺吡啶。用该分散体涂覆1500g蔗糖丸芯至重量增加6.4％。最终的涂覆丸芯含有1.3％w/w的柳氮磺胺吡啶。
用500g10％w/w的水欧巴代溶液涂覆药物涂覆丸芯。
制备的包衣分散体含有480g Surelease(＝120g固体)，24g Opadry以及396g水。该包衣分散体被涂覆在1500g涂覆丸芯上。
批次2
制备的水溶液含有悬浮在Opadry(80％w/w)中的20％w/w的柳氮磺胺吡啶。用该分散体涂覆1500g蔗糖丸芯至重量增加6％。最终的涂覆丸芯含有1.3％w/w的柳氮磺胺吡啶。
用500g含有9.6％w/w Opadry和0.4％w/w柠檬酸的水溶液涂覆药物涂覆丸芯。
制备的包衣分散体含有480g Surelease(＝120g固体)，24g Opadry以及396g水。该包衣分散体被涂覆在1500g涂覆丸芯上。
来自批次1和批次2的小球样本被保存在玻璃瓶中，在位于60℃恒温箱中保存8天以加快药物降解。随后用高效液相色谱仪分析样本的柳氮磺胺吡啶降解产物：计算出一些与柳氮磺胺吡啶降解有关的峰以及峰面积的总数。合计的峰面积除以柳氮磺胺吡啶的峰面积，再乘以100，就得到了存在的降解产物(与柳氮磺胺吡啶相比)的百分比。
制备的不包括柠檬酸层的球剂含有1％的柳氮磺胺吡啶降解产物，而包括柠檬酸层的球剂仅含有0.3％的柳氮磺胺吡啶降解产物。这说明在药物和Surelease之间加入酸化层可以降低药物降解。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，所述组合物包括持续释放组分、胶囊和延时释放组分，胶囊包覆在持续释放组分外侧，延时释放组分涂覆在胶囊表面；
持续释放组分包括药物核心、有机酸层和含碱的乙基纤维素层，有机酸包覆在药物核心外侧，含碱的乙基纤维素包覆在有机酸外侧，其中药物核心包含柳氮磺胺吡啶和/或5-氨基水杨酸；
胶囊由凝胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉制得；
延时释放组分包括具有肠溶性质的聚合物。
2.根据权利要求1所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，含碱的乙基纤维素层包括含氨的乙基纤维素。
3.根据权利要求2所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，含氨的乙基纤维素是Surelease。
4.根据权利要求2或3所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，含碱的乙基纤维素层还包括甘露醇的水溶性材料、葡萄糖的水溶性材料、蔗糖的水溶性材料、聚乙二醇的水溶性材料、羟丙基甲基纤维素的水溶性材料、羟丙基纤维素的水溶性材料、甲基纤维素的水溶性材料、三醋酸甘油酯的水溶性材料以及聚乙烯醇的水溶性材料。
5.根据权利要求1或2所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，具有肠溶性质的聚合物为乙酸纤维素三辛酯CAT、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯PVAP、醋酸邻苯二甲酸纤维素CAP、紫胶、氧杂环丁烷聚合物、二硫化物聚合物、异丁烯酸甲酯共聚物和/或甲基丙烯酸共聚物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，其用于在制备治疗胃肠道炎性疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，其用于在制备治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎的药物中的应用。
8.根据权利要求1-5中任一项所述用于向肠道递送水杨酸类药物的口服给药组合物，其特征在于，其用于在制备治疗肾小球肾炎的药物中的应用。
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