CN107174572B - 用于结肠特异性递送的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开的是一种在口服施用后释放药物化合物到结肠内的药物微粒。一种微粒包括：包含药物化合物的内核；围绕内核的内包衣，其中，所述内包衣包含药学上可接受的多糖，所述多糖容易由存在于结肠微生物群中的一种或多种酶酶消化；和围绕内包衣的外包衣，其中，所述外包衣包含聚合物，其在上消化道pH下稳定但可在结肠管腔pH下在少于约60分钟内溶解。微粒的内核可进一步包括赋形剂，诸如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或它们的组合。微粒可包括用于治疗结肠疾病，如艰难梭菌结肠炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的药物化合物。

Description

用于结肠特异性递送的药物组合物
背景技术
结肠疾病诸如艰难梭菌(C.difficile)结肠炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的药物治疗要求药物以有效的形式到达结肠。当前的药物治疗包括口服剂型和注射剂，然而，这些剂量施用形式相对于本发明的教导具有若干缺点。非靶向剂型经常具有对全身的副作用。此外，非靶向剂型可能无法有效到达受感染的位置，因为它们在整个胃肠道中释放。
因此，许多不同的小组已试图开发靶向结肠的制剂。多数制剂包括pH依赖性包衣。小肠的空肠可以具有5.0-6.0的管腔pH并且小肠的回肠可以具有6.0-7.5的管腔pH(Kumar,R.et al.Intern.J.PharmTech Res.,2008,1，334-346)。结肠腔pH的范围可以是6.0-7.6(Kumar,R.et al.Intern.J.PharmTech Res.,2008,1，334-346)。由于小肠的远端可以具有与结肠的pH类似的pH，因此，具有pH依赖性包衣的现有制剂并非主要在结肠处溶解。
Shah等人的美国专利9192583公开了一种用于挥发性萜烯基活性成分的多微粒制剂。本公开的微粒包括含有萜烯基活性成分和微纤维素赋形剂的固体内核，内核上的连续蛋白质底衣，和底衣上的肠溶性包衣。该专利没有公开果胶或其它多糖的使用。此外，该专利所教导的多微粒在1小时内释放其萜烯基活性成分的50％且在8小时内全部释放。
Ullah等人的美国专利6224910教导了具有聚甲基丙烯酸酯包衣如
Figure BDA0001019068560000011
L(Evonik公司,帕西帕尼，NJ)和任选的防粘剂表面包衣的剂型，所述防粘剂可以是疏水材料，诸如滑石粉、硬脂酸镁或气相二氧化硅。该制剂在pH3下稳定，但在pH4.5下释放。该专利没有公开果胶或其它多糖的使用。
Kelm等人的美国专利5,914,132教导了具有两个pH依赖性聚合物包衣的药物剂型。该专利没有公开果胶或其它多糖的使用。
多糖在意图靶向药物到结肠的制剂中有使用。然而，这种制剂是缓释配方，其不提供在结肠处集中的药物释放。
Ravishankar等人的美国专利9,237,760公开了一种药物或保健品内核，其由两个控释层围绕。内控释层围绕内核并且包括阳离子共聚物和阴离子共聚物；外控制层包括阴离子共聚物。然而，该专利公开的不是共聚物和多糖在分别单独的层，也未公开果胶。该专利公开的还是一种缓释制剂：将完全释放描述为在“8小时或更短的时间”内发生。
Newton，A.M.J.等人(Intern.J.Appl.Res.Nat.Prod.,2012,5,1-16)比较了用果胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物或EUDRAGIT.L100聚甲基丙烯酸酯(Evonik公司，Parsippany，NJ)包衣以形成缓释制剂的美沙拉嗪(mesalamine)片剂的溶解。该参考文献没有公开用果胶和聚甲基丙烯酸酯两者包衣的剂型。
Auriemma，G.等人(Carbohydrate Polymers,2013,92,367-373)描述了一种通过结合肠溶包衣的造粒技术制备的多微粒药物递送系统。该参考文献描述了一种制剂，是活性药物(吡罗昔康)，Zn+-果胶和
Figure BDA0001019068560000021
S 100聚甲基丙烯酸酯混合的包衣。然而，该文献没有公开使用果胶作为微粒物的包衣的一部分。该参考文献还公开了其制剂在模拟胃液中有约50-65％的药物释放。
Basit等人的美国专利9,023,368描述了一种缓释肠溶包衣，其是高多糖淀粉(直链淀粉，支链淀粉)和聚合物诸如
Figure BDA0001019068560000022
S聚甲基丙烯酸酯的混合物，但明确排除多层剂型。
Milojevic，S.等人(J.Controlled Release,1996,38,75-94)描述了用直链淀粉和非pH依赖性聚合物
Figure BDA0001019068560000023
RS/RL 30D聚甲基丙烯酸酯分散体分层包衣的各种制剂(用PEG 300增塑)，但是利用这样的制剂无法实现结肠靶向的递送。因此，该参考文献建议包括
Figure BDA0001019068560000024
乙基纤维素(陶氏化学公司，Midland，MI)的混合物。
Watts的美国专利6,228,396描述了意图在结肠中靶向释放药物的淀粉胶囊。该胶囊具有在pH5或更高的pH下溶解的包衣，该包衣是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。尽管该专利公开了用于填充淀粉胶囊的微粒诸如小片，其没有公开将pH依赖性包衣直接应用到微粒。该专利公开了多糖(包括果胶)作为促进结肠中释放的潜在的胶囊包衣材料，但是没有描述包括果胶的微粒或具有pH依赖性外包衣的微粒。此外，该制剂也作为缓释制剂：在专利中描述的胶囊中的药物在转移到中性pH缓冲液后的一个多小时不释放。
因此，需要这样一种药物制剂，其在口服之后，在到达结肠时快速释放药物化合物。
发明内容
本发明人开发了药物递送系统，其包括可用于靶向药物至结肠的口服组合物，以及施用这些组合物的方法。在各种实施方案中，本发明教导的口服组合物可以是微粒，其包括a)包含活性药物化合物或其盐的内核，b)围绕所述内核的内包衣，以及c)围绕所述内包衣的外包衣。在各种配置中，本发明教导的微粒可以是微球、微丸或小片。
在各种配置中，本发明教导的微粒的内核可以包括各种活性药物化合物的一种，诸如，例如但不限于，一种抗生素或抗炎药。可以包括于本发明教导的口服组合物的内核的药物化合物的非限制性实例包括甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦(mesalazine)、万古霉素、非达霉素、利福昔明、环丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮、泼尼松、氢化可的松、英利昔单抗、阿达木单抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巯嘌呤、维多珠单抗、环丙沙星、戈利木单抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤和泮托拉唑。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物可包含药学上可接受量的药物化合物。在一些配置中，微粒中的活性药物成分的量的范围可以是1mg直至1000mg，或更高，100-900mg，200-800mg或250-750mg。在各种配置中，本发明教导的微粒中的活性药物成分的重量可以是5mg直至15mg，或约5mg直至约15mg。在各种配置中，药物化合物的药学上可接受的量可以是，例如但不限于，1mg、约1mg、2mg、约2mg、3mg、约3mg、4mg、约4mg、5mg、约5mg、6mg、约6mg、7mg、约7mg、8mg、约8mg、9mg、约9mg、10mg、约10mg、15mg、约15mg、20mg、约20mg、25mg、约25mg、30mg、约30mg、35mg、约35mg、40mg、约40mg、45mg、约45mg、50mg、约50mg、75mg、约75mg、100mg、约100mg、150mg、约150mg、200mg、约200mg、250mg、约250mg、300mg、约300mg、350mg、约350mg、400mg、约400mg、450mg、约450mg、500mg、约500mg、550mg、约550mg、600mg、约600mg、650mg、约650mg、700mg、约700mg、750mg、约750mg、800mg、约800mg、850mg、约850mg、900mg、约900mg、950mg、约950mg、1000mg或约1000mg的药物化合物。在本发明教导的口服组合物的一些配置中，药物化合物的药学上可接受的量可以是250mg、500mg或750mg的甲硝唑。
在一些配置中，根据本发明教导的内核可进一步包括赋形剂，以使得内核可以包括活性药物化合物或其盐和赋形剂的混合物，基本上由或由活性药物化合物或其盐和赋形剂的混合物组成。在一些配置中，赋形剂可以是或可以包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或它们的组合。在一些配置中，赋形剂可以是微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、乳糖一水合物、交联的聚乙烯N-吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁或它们的组合。
在一些配置中，本发明教导的内核中的药物与赋形剂的重量比可以是1:20至20：1，诸如1:20、约1:20、1:10、约1:10、3:20、约3:20、1:5、约1:5、1:4、约1:4、3:10、约3:10、7:20、约7:20、2:5、约2:5、9:20、约9:20、1:2、约1:2、11:20、约11:20、3:5、约3:5、13:20、约13:20、7:10、约7:10、3:4、约3:4、4:5、约4:5、17:20、约17:20、9:10、约9:10、19:20、约19:20、1:1、约1:1、20:19、约20:19、10:9、约10:9、20:17、约20:17、5:4、约5:4、4:3、约4:3、10:7、约10:7、20:13、约10:13、5:3、约5:3、20:11、约20:11、2:1、约2:1、20:9、约20:9、5:2、约5:2、20:7、20:7、10:3、约10:3、4:1、约4:1、5:1、约5:1、20:3、约20:3、10:1、约10:1、20:1或约20:1。
在一些配置中，根据本发明教导的内核可包含药物化合物，诸如，但不限于，甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦、万古霉素、非达霉素、利福昔明、环丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮、泼尼松、氢化可的松、英利昔单抗、阿达木单抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巯嘌呤、维多珠单抗、环丙沙星、戈利木单抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤、泮托拉唑、其药学上可接受的盐、或它们的组合。在一些配置中，药物化合物可以是甲硝唑或其药学上可接受的盐。
在各种配置中，内包衣可包括至少一种药学上可接受的多糖，基本上由或由至少一种药学上可接受的多糖组成，所述至少一种药学上可接受的多糖受存在于结肠微生物群(例如结肠细菌)中的一种或多种酶的酶消化(参见，例如,Flint,H.J.,et al.,GutMicrobes 3:4,289-306,2012)。在一些配置中，所述多糖可以是受由结肠微生物群产生的酶(诸如，例如，果胶酶)水解的多糖。在一些配置中，内包衣所包含的多糖可以是果胶或果胶酶的另一多糖底物。
在一些配置中，本发明教导的内包衣可提供本发明教导的内核的密封包衣。
在一些配置中，本发明教导的内包衣可包括多糖，基本上由或由多糖组成。在某些配置中，多糖可以是药学上可接受的多糖，并且可以是果胶酶底物，或受结肠微生物群产生的(多种)酶消化的另一多糖(Nugent,S.G.,et al.,Gut 48:571-577,2001)。在一些配置中，所述多糖可以是果胶、直链淀粉、瓜尔胶、菊粉、右旋糖酐、壳聚糖、硫酸软骨素或它们的组合。在一些配置中，所述多糖可以是果胶。在一些配置中，果胶可以是高甲酯(HM)果胶。
在各种配置中，本发明教导的微粒的内包衣的重量可以是相对于内核的重量的1％，相对于内核的重量的约1％、2％、约2％、3％、约3％、4％、约4％、5％、约5％、6％、约6％、7％、约7％、8％、约8％、9％、约9％、10％、约10％、11％、约11％、12％、约12％、13％、约13％、14％、约14％、15％、约15％、16％、约16％、17％、约17％、18％、约18％、19％、约19％、20％或约20％。
在一些配置中，外包衣可包含在低pH即pH≤6.0时稳定但在pH>6.0时可溶解的聚合物，基本上由或由在低pH即pH≤6.0时稳定但在pH>6.0时可溶解的聚合物组成。在各种配置中，外包衣可包含在酸性条件诸如胃中稳定但在较高的pH范围内诸如结肠的管腔的pH下溶解的聚合物，基本上由或由在酸性条件诸如胃中稳定但在较高的pH范围内诸如结肠的管腔的pH下溶解的聚合物组成。在各种配置中，本发明教导的口服组合物的外包衣可以在胃pH和上肠道管腔的pH下是稳定的，但在结肠腔pH下可以在30分钟或更少、约30分钟或更少、40分钟或更少、约40分钟或更少、50分钟或更少、约50分钟或更少、60分钟或更少，或约60分钟或更少内溶解。
在各种配置中，能够在胃环境中抵抗溶解但可在结肠环境中溶解的外包衣可以包括药学上可接受的pH敏感的聚合物，基本上由或由药学上可接受的pH敏感的聚合物组成，所述药学上可接受的pH敏感的聚合物诸如但不限于聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或它们的组合。
在一些配置中，外包衣可包含这样的药学上可接受的聚合物，基本上由或由这样的药学上可接受的聚合物组成，所述药学上可接受的聚合物可以在包括胃pH(pH 1.5-3.5)和上肠道管腔pH(pH4.0-5.0)的低于pH6.0的pH范围内稳定但可在包括回肠末端管腔pH和结肠管腔pH的pH范围(pH>6)内溶解。在各种配置中，外包衣可在pH>6.0直至约pH7.7，至少pH6、至少pH6.5、约pH6.5、至少pH7、约pH7、至少pH7.5、约pH7.5或更高下溶解。在各种配置中，本发明教导的微粒可以包括在pH小于6.0时不溶解但在pH≥6.0时溶解的外包衣。在各种配置中，所述外包衣在pH≤6.0下至少两小时不溶解，诸如，例如，在pH1.0至pH6.0下，但在pH>6.0、pH≥6.1、pH≥6.2、pH≥6.3、pH≥6.4、pH≥6.5、pH≥6.6、pH≥6.7、pH≥6.8、pH≥6.9、pH≥7.0、pH≥7.1或pH≥7.2时在约60分钟内溶解。在一些配置中，外包衣可在pH≥7.0时溶解。在各种配置中，外包衣可在pH1，约pH1、pH≤1.5、约pH1.5、pH≤2、约pH2、pH≤2.5、约pH2.5、pH≤3、约pH3、pH≤3.5、约pH3.5、pH≤4、约4、pH≤4.5、约4.5、pH≤5、约pH5、pH≤5.5、约pH5.5或≤pH6.0时稳定。
在一些配置中，本发明教导的微粒的外包衣，按比例是总微粒重量的3％，约3％、4％、约4％、5％、约5％、6％、约6％、7％、约7％、8％、约8％、9％、约9％、10％、约10％、11％、约11％、12％、约12％、13％、约13％、14％、约14％、15％、约15％、16％、约16％、17％、约17％、18％、约18％、19％、约19％、20％、约20％、21％、约21％、22％、约22％、23％、约23％、24％、约24％、25％、约25％、26％、约26％、27％、约27％、28％、约28％、29％、约29％、30％或约30％的总微粒重量。
在一些配置中，根据本发明教导的微粒的外包衣可包含药学上可接受的pH敏感的聚合物，基本上由或由药学上可接受的pH敏感的聚合物组成，所述药学上可接受的pH敏感的聚合物诸如但不限于聚甲基丙烯酸酯。在各种配置中，聚甲基丙烯酸酯可以是，例如但不限于，聚合物诸如聚(丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(例如，
Figure BDA0001019068560000071
FS 30D)(Evonik公司，Parsippany，NJ)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(例如，
Figure BDA0001019068560000072
L100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(例如，
Figure BDA0001019068560000073
S 100)，其单独使用或与聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(例如，
Figure BDA0001019068560000074
L 30D-55)的组合使用。
在一些配置中，本发明教导的微粒的外包衣可进一步包括一种或多种药学上可接受的包衣添加剂，例如，但不限于，防粘剂、增塑剂、稳定剂或它们的组合。在各种配置中，包衣添加剂可以是，例如但不限于，PLASACRYLTM诸如PLASACRYLTMT20(Evonik公司，Parsippany，NJ)、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲基醚、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇、TiO2、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明教导的药物剂型可以包括多个微粒，每个微粒包含含有药物化合物的内核，围绕内核的多糖内包衣和包含聚合物的外包衣，所述聚合物诸如聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或它们的组合，其中，所述外包衣围绕内包衣。在一些配置中，外壳可以包封多个微粒。
在一些配置中，本发明教导的药物剂型可以是片剂，其可以包含多个微粒加上额外的赋形剂材料，诸如粘合剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、调味剂、防腐剂、稀释剂或它们的组合。
在一些配置中，本发明教导的药物剂型可以包含多个微粒和胶囊外壳。在一些配置中，外壳可以包含药学上可接受的材料，例如，但不限于，明胶、羟丙甲基纤维素或它们的组合。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物诸如片剂或胶囊可包含多个微粒，每个微粒包括含有药学上可接受的多糖的内包衣。在一些配置中，所述多糖可以是果胶酶底物。在各种配置中，所述多糖可以是，例如但不限于果胶、瓜尔胶、直链淀粉、菊粉、右旋糖酐、壳聚糖、硫酸软骨素或它们的组合。在各种配置中，所述多糖可以是果胶。在一些配置中，果胶可以是HM级果胶。
在一些配置中，本发明教导的微粒的外包衣可以包含药学上可接受的聚合物诸如聚甲基丙烯酸酯。在一些配置中，聚甲基丙烯酸酯可以是聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1或聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1的混合物。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物可以包括含有一种或多种包衣添加剂的外包衣。在一些配置中，包衣添加剂可以是防粘剂、增塑剂和稳定剂。在各种配置中，包衣添加剂可以是，但不限于，PLASACRYLTM(Evonik公司，Parsippany，NJ)、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲基醚、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇、TiO2、滑石粉、单硬脂酸甘油酯或聚山梨醇酯。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物可包含在pH小于6.0时不溶解但在pH≥6.0时溶解的外包衣。在一些配置中，外包衣可在pH>6、pH6.5、约pH6.5、pH7、约pH7、pH7.5或约pH7.5时溶解。在一些配置中，外包衣在pH小于6.0时在至少120分钟内不溶解，但在pH≥6.0时在30分钟或更少时间内溶解。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物的微粒可以进一步包含赋形剂，例如但不限于，微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或它们的组合。在各种配置中，微粒可以包括约15％的微晶纤维素、约5％的羟丙基纤维素、约3％的交联羧甲基纤维素钠和大约0.3％的硬脂酸镁。
在一些配置中，本发明教导的口服组合物可以包括外包衣，其包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PasACRYLTMT20，基本上由或由聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20组成。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:PlasACRYLTMT20比可以是10:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:PlasACRYLTMT20比可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各种配置中，外包衣可以包含10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20的比值可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20的比值可以是但不限于20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、17:3、5:1、4:1、3:1、7:3、2:1、13:7、3:2、11:9或1:1(w/w)。
在各种配置中，外包衣可包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(w/w)，基本上由或由聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(w/w)组成。在各种配置中，外包衣可以包含6:1比值(w/w)的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)的比值可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1(w/w)。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是99:1至1:1，诸如但不限于95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或者50:50(％w/w)。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可以是85:15(％w/w)或约85:15。
在一些配置中，外包衣可包含柠檬酸三乙酯、二氧化钛、和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是6:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比范围可以是1:1直至10:1，并且可以是，例如，1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可以是95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或者50:50(％w/w)。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比的范围可以是20:1至1:1，并且可以是，例如，20:1、19:1、18:1、17:1，16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1，9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在各种配置中，聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可为约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或约1:1。在各种配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是85:15(％w/w)。
在各种配置中，本发明教导的口服组合物可包含含有果胶和二氧化钛的内包衣。在各种配置中，果胶：二氧化钛比可以是10:1。在各种配置中，果胶：二氧化钛比可以是1:1，约1:1、2:1、约2:1、3:1，约3:1、4:1、约4:1、5:1、约5:1、6:1、约6:1、7:1、约7:1、8:1、约8:1、9:1、约9:1、10:1、约10:1或更大。
在一些实施方案中，本发明教导的口服组合物可以是包括多个微粒以及胶囊壳的胶囊。在各种配置中，每个微粒可以包括含有药物化合物的内核，围绕内核的果胶酶敏感的内包衣，以及包含聚合物的外包衣，所述聚合物选自由聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和它们的组合组成的组，其中，外包衣包封内包衣。在一些配置中，胶囊中的药物化合物的总量可以是200至800mg甲硝唑，诸如，例如，250、500或750mg甲硝唑。在一些配置中，每个微粒可以进一步包含一种或多种赋形剂，诸如但不限于，微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些配置中，内包衣可以包括果胶，并且可以进一步包括二氧化钛。在一些配置中，果胶：二氧化钛的比例范围可以是5:1至20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1(w/w)。在一些配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:PlasACRYLTMT20的范围可以是5:1至20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1(w/w)。
在一些实施方案中，本发明教导的胶囊可以包括：多个微粒，每个微粒可以包括含有甲硝唑、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的内核，其中胶囊中的甲硝唑的总量可以是500mg；内包衣，其包含10:1比率的果胶和二氧化钛，其中所述内包衣围绕内核；和外包衣，其包含85:15(％w/w)比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，其中外包衣包封内包衣；且其中胶囊外壳填装多个微粒。
在一些实施方案中，根据本发明教导的药物胶囊可以包括多个微粒填充在胶囊外壳中，其中每个微粒包括：含有甲硝唑、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的内核；包含10:1比率的果胶和二氧化钛的内包衣；和包含10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20的外包衣。在一些配置中，药物胶囊可以包括500mg的甲硝唑。
在一些实施方案中，治疗结肠疾病的方法可以包括对需要的患者施用根据本发明的教导的药物剂型。在一些配置中，结肠疾病可以是炎症性肠病，例如艰难梭菌结肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一些配置中，所施用的药物剂型的药物化合物可以是甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦、万古霉素、非达霉素、利福昔明、环丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮、泼尼松、氢化可的松、英利昔单抗、阿达木单抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巯嘌呤、维多珠单抗、环丙沙星、戈利木单抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤和泮托拉唑，其药学上可接受的盐或它们的组合。在各种配置中，所述内核可以包括甲硝唑或其药学上可接受的盐。在各种配置中，药物剂型可以具有500mg的甲硝唑。在一些配置中，所施用的药物剂型可以包括多个微粒，每个微粒包含含有药物化合物的内核；围绕内核的果胶酶敏感的内包衣；和包含聚合物的外包衣，所述聚合物选自由聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和它们的组合组成的组，其中外包衣围绕内包衣；且其中胶囊外壳包封多个微粒。在一些配置中，胶囊中的药物化合物的总量可以是500mg甲硝唑；每个微粒还可以包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；内包衣可以包括10:1比率的果胶和二氧化钛；以及外包衣可以包括10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和PlasACRYLTMT20。
附图说明
图1是本发明教导的微粒的示意图。
图2是填充有本发明教导的微粒的胶囊的示意图。
图3是由本发明教导的微粒和赋形剂压制成的片剂的示意图。
图4示出在实施例3中描述的内核(具有或不具有羟丙甲基纤维素的密封(内)包衣)在pH7.0下在50rpm的篮法装置中的溶出测试。
图5示出具有羟丙甲基纤维素内包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在pH7.0下在50rpm的浆法装置中的溶出曲线。
图6示出具有果胶内包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在pH7.0下在75rpm的浆法装置中的溶出曲线。
图7示出具有果胶或羟丙甲基纤维素内包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在pH6.0下在75rpm的浆法装置中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明教导的描述不打算限制任何权利要求的范围。提供的实施例和方法以进一步说明本发明的教导。本领域的技术人员根据本公开将理解可以在所公开的具体实施方案中进行许多变化并仍然获得相同或类似的结果而不背离本发明教导的精神和范围。如本文中所使用的，单数形式“一”和“所述”也意图包括复数形式，除非上下文另有说明。
本文描述的方法和组合物利用本领域技术人员所公知的实验室技术。药物和剂量方案的施用方法可以根据本领域技术人员熟知的药理学的标准原则来确定，使用由标准参考文本如Remington：the Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro编著，第19版本，1995)；Hardman,J.G.等人,Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版,McGraw-Hill,1996,Augsburger,L.L.等人，Pharmaceutical DosageForms-Tablets,CRC Press,2008,Thakur,V.K.等人，Handbook of Polymers forPharmaceutical Technologies,Biodegradable Polymers,John Wiley&Sons,2015和Rowe,R.C.等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press,2012所提供的方法。本文引用的所有出版物各自都通过引用的方式以其整体并入。
如图1所示，本发明教导的微粒(4)可包含内核(1)，内包衣(2)和外包衣(3)，基本上由或由内核(1)，内包衣(2)和外包衣(3)组成，内包衣(2)围绕内核(1)，内包衣(2)包含多糖，由或基本上由多糖组成，以及外包衣(3)围绕内包衣，外包衣(3)包含pH依赖性聚合物，基本上由或由pH依赖性聚合物组成。额外的包衣或层，诸如但不限于外观包衣或非反应性包衣，也可以分隔内包衣和外包衣或作为微粒外部的进一步包衣。
本发明教导的微粒可包含单一的口服剂型，或可以是包装成较大的口服剂型的多微粒的一部分。如图2所示，明胶胶囊壳(5)可以包含多个微粒(4)。胶囊(8)可以包括主体(6)和帽(7)。口服给药后，明胶胶囊壳可在胃中溶解，然后多个微粒可以继续行进到结肠。或者，如图3所示，多个微粒(4)可以与一种或多种赋形剂(9)组合并压制成片剂(10)。在各种配置中，片剂可进一步包有包衣，例如，但不限于，外观包衣。
如本文中所使用的，“微粒”可以是微丸、微球或小片，并且可以是较大的剂型的一部分。根据本发明教导，微粒、微丸或小片包括内核、内包衣和外包衣。
在各种配置中，微粒可以是，但不限于，球形或圆柱形。在一些配置中，微粒可以包括1-l0mg的药物化合物，诸如，例如甲硝唑。在一些配置中，微粒可具有约0.3mm直至约5mm的直径。在各种配置中，微粒的总重量可为约1mg直至约25mg。
在各种配置中，剂型可由多个微粒组成。包含多个微粒的剂型可以具有，例如，250mg-1000mg，例如500mg的药物化合物，如甲硝唑。
如本文所用，内核包含药学活性物质，并且可以进一步包括根据本发明教导的一种或多种赋形剂。
如本文所用，内包衣包含的多糖对结肠的管腔中存在的酶尤其是结肠微生物群中存在的水解酶引起的消化敏感。内包衣可以进一步包括根据本发明教导的包衣添加剂。
如本文所用，外包衣包括在pH≤6.0时稳定，但在pH>6.0时溶解的pH依赖性聚合物。
如本文所使用的，密封包衣的内核是包有内包衣的内核。
本发明教导的多糖包括经受结肠微生物的酶水解的多糖。本发明教导的多糖包括，但不限于，直链淀粉、阿拉伯半乳糖(arabinoga lactose)、壳糖、环糊精、硫酸软骨素、果胶、右旋糖酐、瓜尔胶、木聚糖和菊粉。
果胶是从植物初生细胞壁提取的阴离子多糖。医药级果胶以各种商品名市售，例如，
Figure BDA0001019068560000151
(CP Kelco,Atlanta,GA)。根据酯化度，果胶以三个等级市售：高甲酯(HM)，传统的低甲酯果胶(LMC)和低甲酯酰胺化的(LMA)。
外包衣。如本文所使用的，外包衣是pH依赖性的肠溶衣，其在pH1-6(胃)下稳定，但在pH>6(即，在结肠的管腔中发现的pH范围内)溶解。pH依赖性包衣可以包括，但不限于，聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(COATERICTM，Colorcon有限公司，Harleysville，PA)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(SURETERICTMColorcon有限公司)和邻苯二甲酸乙酸纤维素(AQUATERICTM，FMC公司，费城，PA)。
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以不同的商品名以几个等级市售，诸如，但不限于，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP50(HPMCP-HP50)(USP/NF 220824)、HP55(HPMCP-HP55)(USP/NF级200731)和HP55S(Shin Etsu Chemical，东京，日本)。
聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯包括可在药物包衣中使用的聚合物。聚甲基丙烯酸酯以几种商品名市售，诸如，例如但不限于，
Figure BDA0001019068560000161
(Evonik公司，Parsippany，NJ)。以商品名
Figure BDA0001019068560000162
市售的几种聚甲基丙烯酸酯可以用于本发明教导的微粒中，诸如但不限于聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(L 30D-55，L 100-55)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(L100，L 12,5)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(S100，S 12,5)和聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(FS30D)。聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1以商品名
Figure BDA0001019068560000163
FS 30D在30％的水性分散体中提供并在pH7.0下溶解。聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1以商品名
Figure BDA0001019068560000164
L-30-D-55在30％的水性分散体中提供并在pH5.5下溶解。两种聚甲基丙烯酸酯的组合可以用于形成在不同的pH水平下溶解的包衣；可以调整聚甲基丙烯酸酯以及包衣添加剂的相对量以改变包衣的pH稳定性。
包衣添加剂。可以将各种材料添加到内包衣或外包衣，例如稳定剂、增塑剂和/或防粘剂。在一些配置中，稳定剂可以是乳化剂，诸如，例如，聚山梨醇酯80。在一些配置中，增塑剂可以是，例如，乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、丙三醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇溶液、三醋酸甘油酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯。在一些配置中，防粘剂可以是，例如，胶态二氧化硅、气相二氧化硅、单硬脂酸甘油酯(GMS)、硬脂酸镁或滑石粉。市售的包衣添加剂可以包含任何前述类型的包衣添加剂的组合。例如，但不限于，以商品名PLASACRYLTM(Evonik公司，Parsippany，NJ)市售的添加剂，其含有稳定剂、增塑剂和抗粘剂。PLASACRYLTMT20可以与聚甲基丙烯酸酯
Figure BDA0001019068560000165
FS 30D和
Figure BDA0001019068560000166
L-30-D-55(Evonik公司，Parsippany，NJ)一起使用。其它的包衣添加剂可以包括遮光剂或颜料，诸如但不限于，二氧化钛(TiO2)。
赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素，诸如，例如，Polyvinylpyrrolidone提供若干不同的级别，诸如，例如但不限于，K15、K25、K30和K90。羟丙基纤维素可以各种商品名购自各个供应商，诸如KLUCELTM(Ashland公司,Covington,KY)HF Pharm、HXF Pharm、MF Pharm、MXF Pharm、GF Pharm、GXF Pharm、JFPharm、JXF Pharm、LF Pharm、JXF Pharm、LF Pharm、LXF Pharm、EF Pharm、EXF Pharm、ELPPharm；Nisso HPC(Nissc America公司，New York，NY)SSL、SL、L和M。
稀释剂。稀释剂的非限制性实例包括微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉、糖如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、或果糖、高岭土、磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙。微晶纤维素的非限制性实例包括
Figure BDA0001019068560000171
PH101、PH-102、PH-103、PH-105、pH-112、PH-113、PH-200、PH301和PH-302(FMC公司，费城，宾夕法尼亚州)；
Figure BDA0001019068560000172
101、102和112(DFE Pharma，Paramus，NJ)；和
Figure BDA0001019068560000173
(Danisco，Madison，WI)。
粘合剂。粘合剂的非限制性实例包括微晶纤维素、羟丙基纤维素，诸如KLUCELTM(Ashland公司，Covington，KY)HF、HXF、MF、MXF、GF、GXF、JF、JXF、LF、JXF、LF、LXF、EF、EXF、ELP、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、蔗糖、液体葡萄糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、淀粉糊、预胶化淀粉、藻酸、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钾和海藻酸钠。
崩解剂。崩解剂的非限制性实例包括预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
润滑剂。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠和硬脂酰富马酸钠。
助流剂。助流剂的非限制性实例包括胶态二氧化硅、二氧化硅和滑石粉。
实施例
除非在之前明确提出，实施例可以是预见性或实际的实施例。
实施例1
该实施例说明了本发明教导的无包衣内核的制备。
表1
Figure BDA0001019068560000181
*添加但不保留
为了制造未包衣的内核，在高剪切制粒机中按表1中列出的比例混合美沙拉嗪、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠，然后用水造粒以形成湿颗粒。湿材料被挤出滚圆制成微丸。然后将微丸在流化床中干燥以形成含药微丸。
实施例2
这个实施例示出可以用于形成本发明教导的微粒的未包衣内核的制备。
表2
Figure BDA0001019068560000182
Figure BDA0001019068560000191
*添加但不保留
在该程序中，在配备有底部转轮的流化床中以表2中列出的比例混合万古霉素和赋形剂乳糖一水合物、微晶纤维素和交联聚维酮，然后通过侧喷聚乙烯吡咯烷酮在水中的粘合溶液来制成微球。然后将所得的微球在流化床中干燥。
实施例3
该实施例示出具有羟丙甲基纤维素包衣的密封包衣的内核的制备。
表3
Figure BDA0001019068560000192
*添加但不保留
制造过程:
为了制造内核，以表3中列出的比例在混合器中混合甲硝唑、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。然后在装有多尖端冲头的旋转压片机上将该混合物压制成小片。然后使用多孔板片剂包衣机对小片进行以HPMC为基底的的密封包衣(SPECTRABLENDTM白色)。
实施例4
本实施例示出形成以果胶为内包衣的的密封包衣内核的过程。
表4
Figure BDA0001019068560000201
*添加但不保留
制造过程:
为了产生内核，以表4中显示的量在混合器中混合甲硝唑、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，然后在装有多尖端冲头的旋转压片机上压制成小片。然后使用多孔板片剂包衣机以表4中显示的量，使内核包于以果胶为基底的的内包衣以形成密封包衣的内核。
实施例5
本实施例示出用pH依赖性外包衣包被HPMC密封包衣的内核。
表5
Figure BDA0001019068560000211
*添加但不保留
使用多孔板片剂包衣机以表5中显示的量用
Figure BDA0001019068560000213
FS 30D和PlasACRYLTMT20对实施例3中制备的密封包衣的内核，进行进一步外包衣。
实施例6
这个实施例示出用pH依赖性外包衣包被HPMC密封包衣的内核。
表6
Figure BDA0001019068560000212
*添加但不保留
制造过程：
使用多孔板片剂包衣机以表6中显示的量用85:15(％w/w)的
Figure BDA0001019068560000221
FS30D：
Figure BDA0001019068560000222
L 30D-55，柠檬酸三乙酯和TiO2分散体的混合物作为外包衣，对实施例3中制备的密封包衣的内核进行进一步外包衣。
实施例7
本实施例说明了本发明教导的微粒的制造。
表7
Figure BDA0001019068560000223
*添加但不保留
制造过程:
以表7中描述的量用
Figure BDA0001019068560000224
FS 30D和PlasACRYLTMT20进一步包被具有果胶内包衣的在实施例4中制备的密封包衣的内核。多孔板片剂包衣机被用于外包衣的添加制备。
实施例8
本实施例示出本发明教导的微粒的制造。
如实施例4制造以果胶为内包衣的密封包衣的内核。然后通过在多孔板片剂包衣机中用85:15(％w/w)的
Figure BDA0001019068560000225
FS 30D：
Figure BDA0001019068560000226
30D-55、柠檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80和TiO2分散体喷雾而将外包衣添加到密封包衣的内核。
实施例9
这个实施例说明了本发明教导的胶囊的形成。
如实施例1制造美沙拉嗪内核。然后使用多孔板片剂包衣机用果胶和滑石粉对这些内核进行包衣。然后使用多孔板片剂包衣机通过施加
Figure BDA0001019068560000233
FS 30D、柠檬酸三乙酯和滑石粉的分散体添加外包衣。然后，将微粒填入明胶胶囊中。
实施例10
这个实施例示出了本发明教导的片剂的形成。
根据实施例2制成万古霉素微球内核。然后，使用多孔板片剂包衣机对这些微球包以瓜尔胶层。然后将包含邻苯二甲酸乙酸纤维素的外包衣施加到瓜尔胶包衣的微球。然后，这些微球与微晶纤维素和乳糖混合并压成片剂。
实施例11
该实施例示出根据本发明教导的微粒的崩解。
将相当于一个剂量的，来自实施例5-7中的甲硝唑的微粒浸入10mL的各种pH缓冲液中并观察崩解时间(DT)。结果记录在表8中。
表8
Figure BDA0001019068560000231
在实施例5和6中描述的微粒具有包含HPMC(SPECTRABLENDTM白色)的内包衣，而实施例7中描述的微粒具有包含果胶的内包衣。在实施例5和7中描述的微粒具有包含聚甲基丙烯酸酯
Figure BDA0001019068560000232
FS 30D和增塑剂PlasACRYLTM的外包衣。在实施例6中描述的微粒具有包含聚甲基丙烯酸酯
Figure BDA0001019068560000241
FS 30D和
Figure BDA0001019068560000242
L30D-55，和增塑剂柠檬酸三乙酯的混合物的外包衣。实施例5和7的微粒在pH6.0或更低的pH下不溶解。在微粒的内包衣中存在果胶(实施例7)相比于具有HPMC内包衣的微粒(实施例5)在pH7.0下的崩解时间增加了一倍。
实施例12
本实施例示出了在pH7.0下的体外溶出试验的结果。
在这些实验中，根据美国药典装置1(转篮法)或装置2(桨法)进行溶出试验。
在这些实验中，在实施例3中描述的未包衣的甲硝唑内核(不具有内或外包衣)在pH7.0(50rpm)下的溶出试验中在15分钟内在篮法装置中溶解大约70％，在30分钟之后达到约72％的溶解(图4)。
如实施例3所描述的以HPMC(SPECTRABLENDTM白色)密封包衣的内核在相同的条件下在15分钟内溶解大约55％且在30分钟内溶解大约65％。
本发明教导的微粒的药物释放速率是以桨法装置测试。
具有HPMC内包衣和聚甲基丙烯酸酯
Figure BDA0001019068560000243
FS 30D和增塑剂PlasACRYLTM的外包衣的微粒(实施例5)在pH7.0下在15分钟内溶解约40％，且在30分钟内溶解几乎90％(50rpm持续20分钟，100rpm持续30分钟)(图5)。85:15比例的
Figure BDA0001019068560000244
FS 30
Figure BDA0001019068560000245
L 30D-55(实施例6)得到类似的结果(图5)。
相反，当通过浆法在75rpm，pH7.0下测试时，具有果胶内包衣和聚甲基丙烯酸酯
Figure BDA0001019068560000246
FS 30D和增塑剂PlasACRYLTM的外包衣的微粒在15分钟内溶解大约5％，且在60分钟内溶解＞80％(图6)。这些数据表明，在pH7.0下，果胶内包衣能在15分钟时延缓药物释放，但到60分钟时促进完全释放。因此，具有果胶内包衣和本发明教导的聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒可以在到达结肠之前延迟初始药物释放并且在到达结肠时提供完全的药物释放。
实施例13
该实施例示出在存在或不存在果胶酶时具有果胶内包衣的微粒的溶出。
在这些实验中，对如实施例7所描述的具有果胶内包衣的微粒进行使用浆法(pH7.0磷酸盐缓冲液，75rpm)的溶出试验。相比于在不存在果胶酶时在相同的pH7.0缓冲液中的溶出，在果胶酶(1.1％v/v)的存在下这些微粒在30分钟内表现出40％更快的溶解(图6)。不受理论的限制，由于来自微生物群落的果胶酶的存在，果胶内包衣能够促进药物活性物在结肠管腔中的靶向释放。
实施例14
本实施例示出在pH6.0下的体外溶出试验的结果。
根据USP标准使用装置2(桨法)进行溶出试验。
在这些实验中，在75rpm桨法和pH6.0下，测试具有
Figure BDA0001019068560000251
FS 30D和PlasACRYLTM外包衣的微粒的溶出。在这些条件下，微粒表现出不超过5％的药物释放，不管是否有内包衣(图7)。这些数据表明，本发明教导的微粒在诸如上胃肠道中可见的酸性条件下抵抗溶解。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献，每篇以其整体，被参考引用。

Claims (12)

1.一种药物小片，其包括：
包含药物化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的内核，所述药物化合物选自由甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、万古霉素或巯嘌呤组成的组，所述赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和它们的组合组成的组，其中所述内核为速释剂型；
围绕内核的内包衣，其中，所述内包衣包含果胶以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中相对于所述内核的重量，所述内包衣的重量至少是3wt％；和
围绕内包衣的外包衣，其中，所述外包衣包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，其中相对于小片的总重量，所述外包衣的重量至少是10wt％，且在pH≤6.0时不溶解；
其中当使用美国药典(USP)桨法在75rpm、pH值为7.0的条件下进行测试时，大约60分钟内，有超过80％的药物化合物从包有内包衣和外包衣的小片中释放出来。
2.根据权利要求1所述的小片，其中，所述药物化合物是甲硝唑。
3.根据权利要求1所述的小片，其中，所述外包衣还包含选自由以下组成的组的第二聚甲基丙烯酸酯：聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1和它们的组合。
4.根据权利要求1所述的小片，其中，所述内包衣的重量为所述内核重量的3％-20％。
5.根据权利要求1所述的小片，其中，所述内包衣的重量为所述内核重量的5％至10％。
6.根据权利要求1所述的小片，其中，所述外包衣的重量为所述小片总重量的10％-20％。
7.根据权利要求1所述的小片，其中当使用美国药典(USP)桨法在75rpm、pH值为6.0的条件下进行测试120分钟时，药物从包有内包衣和外包衣的小片中的释放少于5％。
8.根据权利要求1所述的小片，其中所述小片的直径为0.3mm至5mm。
9.一种药物剂型，其包括：
多个根据权利要求1的小片。
10.根据权利要求9所述的药物剂型，其中，所述药物剂型是胶囊并进一步包括外壳，所述外壳包含选自由明胶、羟丙基甲基纤维素和它们的组合组成的组的材料。
11.根据权利要求9所述的药物剂型，其中，所述药物化合物是甲硝唑。
12.根据权利要求10所述的药物剂型，其中，所述药物剂型是胶囊，所述药物化合物是甲硝唑，并且胶囊中的甲硝唑的总量为200-800mg。
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