CN112999229B - 一种包含布地奈德的口服药物组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种包含布地奈德的口服药物组合物。具体的，所述组合物包含：a)持续释放组分，所述持续释放组分包括含药核芯、隔离层和含碱的乙基纤维素，其中所述含药核芯包含布地奈德和稳定剂，所述隔离层不含酸，b)延时释放组分，所述延时释放组分保护组合物口服后基本上在肠道中释放。本公开的药物组合物在制剂稳定性方面展现了优异的特性。

Description

一种包含布地奈德的口服药物组合物

技术领域

本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种肠道持续释放的包含布地奈德的口服药物组合物及其制备方法。

背景技术

布地奈德是一种合成的皮质类固醇，结构如式1所示，其通过抑制炎症应答的作用用于治疗肠道炎症性疾病，如克罗恩病、溃疡性的结肠炎。口服或通过静脉输注的皮质类固醇也可以用于治疗肾小球肾炎，但是这种方法容易引起严重的副作用且不是特别有效。皮质类固醇长期暴露会导致库欣综合征和骨质疏松，因此临床上通常用于治疗急性症状，不常用于长期治疗。

已知肠道定位给药系统可将药物靶向输送至肠道，降低了常规口服或直肠给药的毒副作用，且能将药物递送至病灶处，减少给药剂量，提高疗效，提高患者的顺应性。

现有技术CN1152688A公开了口服肠道释放的布地奈德制剂可用于有效控制天然或肾脏移植物中的肾小球肾炎的方法，特别是IgA肾病，药物活性物质优选在小肠的下三分之一和大肠的上四分之一的肠壁内发挥作用，该方法避免了全身给药所导致的严重副作用。

现有技术US5643602公开了一种用于治疗炎性肠疾病的口服肠溶的控释颗粒制剂，采用水溶性或水不溶性聚合物作为释放速率限制材料和布地奈德一起包裹种子的第一层，并进一步用含阴离子羧酸聚合物作为肠溶包衣涂覆。

现有技术CN102088962B公开了一种肠道中持续释放的布地奈德口服制剂，该制剂包含持续释放组分和延时释放组分，其中持续释放组分包含布地奈德，苏丽丝以及酸。该现有技术发现苏丽丝的碱性会造成布地奈德的降解，加入含酸层可以降低该现象。

发明内容

本公开提供了一种肠道持续释放的口服药物组合物，其包含a)持续释放组分，所述持续释放组分包括含药核芯、隔离层和含碱的乙基纤维素，其中所述含药核芯包含布地奈德和稳定剂，所述隔离层不含酸，b)延时释放组分，所述延时释放组分保护组合物口服后基本上在肠道释放。

在某些实施方式中，持续释放组分中含药核芯被隔离层包覆，所述隔离层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆。

在某些实施方式中，所述含药核芯中活性物质可以分散在惰性基质中，也可以包覆在惰性核芯上，所述的“惰性”是指不含有活性物质，优选后者作为核芯。其中，惰性核芯可以是丸芯或片芯，优选丸芯。

在某些实施方式中，所述惰性基质或惰性核芯的含量为基于持续释放组分的总重量的0.1-90％，优选1-85％，最优选10-80％。

在某些实施方式中，所述含药核芯可进一步含有粘合剂，可选择但是不限于甲基纤维素、聚乙二醇、凝胶以及阿拉伯胶，或商品化的产品，例如欧巴代。所述粘合剂的含量为基于持续释放组分的总重量的0.1-50％，例如1-45％、1-40％、1-30％。

在某些实施方式中，所述含药核芯可进一步含有粘合剂，优选包含欧巴代。

在某些实施方式中，所述含碱的乙基纤维素可以是苏丽丝(Surelease^@)。苏丽丝是一种碱性的乙基纤维素材料，是将乙基纤维素与增塑剂混合，挤压融化，一定条件下高剪切搅拌的作用下，已塑化的熔融的乙基纤维素直接在氨水中乳化，形成油酸铵以稳定并形成塑化乙基纤维素颗粒的分散体，加入纯水达到最终固含量(美国专利US4123403和美国专利US4502888)。

在某些实施方式中，所述药物组合物中包含含碱的乙基纤维素的层进一步包含其他控制释放速率的水溶性材料，可选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、甲基纤维素、羟丙基纤维素、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙烯醇、聚山梨醇和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，例如羟丙甲纤维素与聚乙二醇的混合物，如商业可获得的欧巴代；也可以包含其他控制释放速率的水不溶性材料，如硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉和滑石粉。其他控制释放速率材料与含碱的乙基纤维素，例如苏丽丝，组合可以控制药物释放的速度。所述其他控制释放速率材料的含量为基于持续释放组分的总重量的0.5-50％，例如1-40％、1-30％。

在某些实施方式中，所述药物组合物中包含乙基纤维素的层进一步包含其他控制释放速率的水溶性材料，优选包含欧巴代。

在某些实施方式中，含碱的乙基纤维素的含量为基于持续释放组分的总重量的0.5-50％，优选1-45％，更优选1-40％，其中含碱的乙基纤维素可以是苏丽丝。

含碱的乙基纤维素，例如苏丽丝，作为持续释放材料可以为布地奈德提供持续释放的效果，但是其碱性会引起布地奈德的降解，影响制剂的稳定储存。令人意外的是，本公开发现在药物组合物中加入稳定剂可以克服含碱的乙基纤维素所引起的布地奈德降解，增加制剂的稳定性，有利于布地奈德组合物的稳定储存。

在某些实施方式中，将所述稳定剂与布地奈德直接混合。

在某些实施方式中，所述稳定剂可选自糖或糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、脂质材料、环糊精及其衍生物和纤维素及其衍生物中的一种或多种，优选环糊精及其衍生物，纤维素及其衍生物，更优选纤维素及其衍生物。

所述的糖或糖醇可选自乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉、半乳糖和果糖中的一种或多种，优选乳糖。

所述的纤维素及其衍生物可选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素。

所述的脂质材料可选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、新葵酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、油酸中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。

某些实施方式中，所述环糊精及其衍生物可选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、2,6-二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基化-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、二麦芽糖-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精中的一种或几种，优选磺丁基-β-环糊精。

在某些实施方式中，稳定剂与布地奈德的质量比可以为1:0.1-1:20，优选1:0.1-1:15，更优选1:0.1-1:10，最优选1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，1:10。

在某些实施方式中，布地奈德的含量为基于持续释放组分的总重量的0.1-15％，优选0.5-10％。

在某些实施方式中，所述药物组合物中包含隔离层，其功能包括但不限于阻止活性物质与持续释放层的直接接触，尤其在某些持续释放层对活性物质具有不利影响的情况下；使含药核芯更为光滑，避免因核芯的突起及不规则而使持续层在某些点形成薄的点，有利于进一步涂覆持续释放层；增强制剂的强度，不易于破碎；有利于得到粒径均匀的颗粒。

在某些实施方式中，所述隔离层设置在含药核芯和持续释放层之间，其中隔离层不包含酸，所述的酸包括有机酸和无机酸，例如柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、碳酸以及醋酸。

在某些实施方式中，隔离层包含聚合物材料，例如水溶性成膜材料，可选自羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇，优选羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物，或其商业化产品，例如欧巴代。所述聚合物的含量为基于持续释放组分的总重量的1-60％，优选1-55％，最优选1-50％。

在某些实施方式中，隔离层包含聚合物材料，所述聚合物优选羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物，例如欧巴代。

在某些实施方式中，口服药物组合物，包括：a)包含以持续释放组分重量计的：

其中，所述含药核芯被隔离层包覆，所述隔离层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆，所述隔离层不含酸，以及b)延时释放组分，所述延时释放组分保护组合物口服后基本上在肠道释放；

所述稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:20，优选1:0.1-1:15，更优选1:0.1-1:10，其中，稳定剂选自乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、磺丁基-β-环糊精、羟丙甲基纤维素和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述聚合物材料选自羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。

在某些实施方式中，布地奈德口服药物组合物以片剂、微片、颗粒剂、丸剂等形式存在；或者药物组合物中持续释放组分以片剂、微片、颗粒剂、丸剂等形式存在，并进一步包覆延迟释放组分；或者持续释放组分被包含在含延时释放组分的胶囊，所述胶囊可以是商品化的含延时释放组分的胶囊，也可以是进一步被延时释放组分包覆的胶囊；或者持续释放组分以微片、颗粒剂、丸剂等形式存在，直接填充在普通胶囊(即不含延时释放组分)中。

在某些实施方式中，制备布地奈德口服药物组合物的方法，包括：制备含药核芯的步骤，隔离层包覆含药核芯的步骤以及包含含碱的乙基纤维素的层包覆隔离层的步骤，其中含药核芯中布地奈德分散在惰性基质中或布地奈德包覆在惰性核芯上，所述隔离层不含酸。

用于制备布地奈德分散在惰性基质中的合适方法包括但不限于制粒法、挤出滚圆法、微胶囊法和制片法。

用于制备布地奈德包裹惰性核芯的合适方法，优选通过将含布地奈德的包衣液喷涂在惰性核芯上，该惰性核芯可以通过制粒法、挤出滚圆法和制片法获得，也可通过商业路径购得。然而，优选的惰性核芯是商业购得的蔗糖丸芯、乳糖丸芯等。

为了提供活性物质的延时释放，可以采用延时释放组分进一步加工(例如涂覆肠溶性质的聚合物)持续释组分或者持续释放组分填充的胶囊，例如基本上阻止组合物释放直到到达肠道。当然，也可以通过商业途径获得含有延迟释放组分的胶囊。

在某些实施方式中，布地奈德口服药物组合物的制备方法进一步包含延时释放组分包覆持续释放组分的步骤，或包含持续释放组分被包含在胶囊中，所述胶囊被延时释放组分包覆的步骤。

具体的，将持续释放组分灌装在胶囊中，胶囊再包覆肠溶性质的聚合物，最终起到延迟释放的效果，优选包含在硬胶囊内，例如，凝胶胶囊、羟丙甲纤维素胶囊、淀粉胶囊。或者，将持续释组分直接灌装在市售肠溶胶囊中，最终起到延迟释放的效果。或者，将被延时释放组分包覆的持续释放组分灌装在普通胶囊(不含延时释放组分)中。

在某些实施方式中，延迟释放组分包含肠溶性质的聚合物，该肠溶聚合物可以是pH依赖性的，在pH低的胃中不溶，但在pH高的肠道环境中溶解，或该聚合物能被存在于肠道中的酶或细菌分解。

合适的肠溶性质的聚合物可以为肠溶性纤维素酯类，例如纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素三辛酯等，也可以为肠溶性丙烯酸类共聚物，例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS等。

在某些实施方式中，延迟释放组分的含量基于药物组合物的总重量的1-60％，优选5-50％。

在某些实施方式中，本公开的持续释放组分在60℃条件于敞口的玻璃瓶中存放1个月，持续释放组分中杂质增长率不高于1.60％，例如，不高于1.55％、1.50％、1.45％、1.40％、1.35％、1.30％、1.25％、1.20％、1.15％、1.10％、1.05％、、1.00％或更低，优选不高于1.40％，更优选不高于1.20％，最优选不高于1.10％。

本文中的“肠道”是指从胃幽门到肛门的消化管。哺乳动物的肠包括小肠和大肠。人的小肠包括十二指肠、空肠、回肠；大肠包括盲肠、结肠。

本文中的“基本上在肠道释放”通常是指药物组合物口服后在到达肠道之前基本上不释放活性物质，药物到达肠道后开始释放。例如，在到达肠道前，不超过15％，优选不超过10％，最优选不超过5％的药物从药物组合物中释放。通常药物释放开始与小肠内。药物释放也可能被延迟，直到药物组合物到达肠的特定部位，比如十二指肠、结肠、回肠、盲肠。

本文中的“持续释放”表示的是延时释放组分溶解或分解时，不是所有的药物都立即释放，在经过一段时间后该药物才释放。这段药物释放的时间可以控制，这段药物的释放时间长短取决于或部分取决药物的加工情况。

本文中的“稳定剂”是指对布地奈德制剂起稳定作用的材料，可以减少布地奈德降解杂质的产生，在所述药物组合物中稳定剂与布地奈德直接接触，稳定剂可以与布地奈德形成混合物。

本公开提供的药物组合物可以用于治疗肠道炎症性疾病，如克罗恩病或溃疡性的结肠炎。

本公开提供的药物组合物可以用于治疗肾炎，如肾小球肾炎。

具体实施方式

以下为本公开的具体实施例，实施例是为了进一步描述本公开而不是限制本公开，凡是与本公开等效的技术方案均属于本公开的保护范围。

实施例1：持续释放的布地奈德微丸的制备

1、制备含药微丸：

称取16.2g PVP K30作为稳定剂分散在319.2g纯化水中，充分溶胀至澄清，称取19.2g欧巴代包衣混合物(卡乐康)分散在上述溶液中。称取5.4g布地奈德加入其中，充分搅拌后形成均一的混悬液，即上药液。称取300.0g上药液，采用流化床对150g空白蔗糖丸芯进行丸芯上药，获得含药微丸。

2、包覆隔离层：

称取8.0g欧巴代包衣混合物，加入纯化水至80.0g，充分搅拌使分散均匀，获得隔离层包衣液。称取包衣液50.0g，在流化床中对上述含药微丸进行包衣，获得微丸颗粒。

3、制备持续释放的微丸：

称取72.0g苏丽丝水分散体，3.6g欧巴代包衣混合物分散在44.4g纯化水中，并将分散好的欧巴代包衣液缓缓混合到苏丽丝水分散体中形成包衣液。称取包衣液50.0g，在流化床中对步骤2中的微丸颗粒进行包衣，获得持续释放的微丸颗粒。

每次包衣结束后，继续流化干燥15min，并对包衣后的微丸进行过筛，去除过大或过小的颗粒。

分别采用SBE-β-CD、甘露醇、山嵛酸甘油酯、乳糖、HPMC E5 LV和Labrasol作为稳定剂，按照上述方法制备含不同稳定剂的持续释放的布地奈德微丸，其中布地奈德与稳定剂的重量比为1：3。

对比例：

按照下表的处方制备不同的布地奈德微丸作为对比例，

对比例1：

按照实施例1所述方法制备布地奈德持续释放的微丸，在含药层中不加入稳定剂。

对比例2：

按照实施例1中步骤1和步骤2所述方法制备，得到布地奈德微丸(对比例2-1)；按照实施例1中步骤1方法制备布地奈德微丸(对比例2-2)。

对比例3：

重现现有技术CN102088962实施例1中的布地奈德缓释微丸。

实施例2：稳定剂对布地奈德持续释放微丸稳定性影响的研究

将前述实施例1和对比例所制备的布地奈德微丸放于敞口的玻璃瓶中，60℃恒温箱中存放。第1周、第2周、1个月时取样，采用高效液相色谱仪检测布地奈德微丸中杂质的含量以及1个月相对于第0天杂质的增长率。

如下表中实验数据显示，将稳定剂与布地奈德一起混悬上药，其中以乳糖、PVPK30、甘露醇、HPMC E5、山嵛酸甘油酯和SBE-β-CD和Labrasol作为稳定剂的持续释放颗粒，在60℃敞口放置1个月时，杂质降解分别为1.06％、1.25％、1.40％、0.78％、1.48％、0.81％，27.79％。与对比例1(杂质降解2.39％)相比，其中以乳糖、PVP K30、甘露醇、HPMCE5、山嵛酸甘油酯、SBE-β-CD作为稳定剂的持续释放颗粒杂质降解明显减少。说明苏丽丝与布地奈德直接接触会引起布地奈德的降解，而在含药层中加入合适的稳定剂能够克服苏丽丝对布地奈德的降解作用，起到布地奈德制剂稳定的作用。

实施例3：制备布地奈德肠溶微丸

称取9.0g尤特奇L100、3.0g尤特奇S100分散在120.0g 95％乙醇中，搅拌使溶解；称取2.4g滑石粉、1.2g柠檬酸三乙酯分散在64.4g 95％乙醇分散在烧杯中，搅拌匀化10min；将混悬液缓缓倒入尤特奇L/S混合溶液中，持续搅拌高剪切，得到肠溶包衣液。称取250.0g上述肠溶包衣液在流化床上对60g实施例1中制备的持续释放微丸进行包衣，最终得到肠溶布地奈德微丸。

实施例4：制备布地奈德肠溶胶囊

将240mg实施例1中制备的持续微丸灌装在0号硬胶囊中，将2400个胶囊转移到包衣机的包衣锅中，称取125.0g实施例3所述的肠溶包衣液在包衣机上对胶囊进行包衣，最终得到布地奈德持续释放的肠溶胶囊。

Claims (30)

1.一种口服药物组合物，所述组合物包含：a)持续释放组分，所述持续释放组分包括含药核芯、隔离层和含碱的乙基纤维素，其中所述含药核芯包含布地奈德和稳定剂，所述隔离层不含酸，b)延时释放组分；所述隔离层包含聚合物材料，所述聚合物材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯醇中的一种或多种；所述稳定剂选自糖或糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精及其衍生物、脂质材料和纤维素及其衍生物中的一种或多种；所述延时释放组分选自纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素三辛酯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述含药核芯中布地奈德分散在惰性基质中或布地奈德包覆在惰性核芯上。

3.根据权利要求1或2中任意一项所述的药物组合物，所述持续释放组分中含药核芯被隔离层包覆，所述隔离层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，所述隔离层选自羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，所述糖或糖醇选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、半乳糖和果糖中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述糖或糖醇选自乳糖。

7.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，磺丁基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基化-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、二麦芽糖-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述环糊精选自磺丁基-β-环糊精。

9.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲基纤维素。

11.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，所述脂质材料选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、新葵酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、油酸中的一种或多种。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述脂质材料选自山嵛酸甘油酯。

13.根据权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物，其中布地奈德的含量为基于持续释放组分的总重量的0.1-15％。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中布地奈德的含量为基于持续释放组分的总重量的0.5-10％。

15.根据权利要求1-13中任意一项所述的药物组合物，其中稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:20。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:15。

17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:10。

18.根据权利要求1-15中任意一项所述的药物组合物，其中所述含碱的乙基纤维素的含量为基于持续释放组分的总重量的0.5-50％。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述含碱的乙基纤维素的含量为基于持续释放组分的总重量的1-45％。

20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述含碱的乙基纤维素的含量为基于持续释放组分的总重量的1-40％。

21.根据权利要求1-20中任意一项所述的药物组合物，其中所述持续释放组分以片剂、微片、颗粒或丸剂形式存在，并进一步被所述延迟释放组分包覆。

22.根据权利要求1-20中任意一项所述的药物组合物，其中所述持续释放组分被包含在含延时释放组分的胶囊中。

23.一种口服药物组合物，所述组合物包括：a)包含以持续释放组分重量计的：

其中，所述含药核芯被隔离层包覆，所述隔离层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆，所述隔离层不含酸，以及b)延时释放组分；

所述稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:20，其中，稳定剂选自乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、磺丁基-β-环糊精、羟丙甲基纤维素和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述聚合物材料选自羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物；所述延时释放组分选自纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素三辛酯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物的一种或多种。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，所述稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:15。

25.根据权利要求23所述的药物组合物，所述稳定剂与布地奈德的重量比为1:0.1-1:10。

26.根据权利要求1-25中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗肠道炎症性疾病或肾小球肾炎性疾病的药物中的用途。

27.根据权利要求26所述的用途，所述肠道炎症性疾病包括克罗恩病或溃疡性的结肠炎。

28.一种制备如权利要求1-25中任意一项所述药物组合物的方法，包括制备含药核芯的步骤，隔离层包覆含药核芯的步骤以及包含含碱的乙基纤维素的层包覆隔离层的步骤。

29.根据权利要求28所述的方法，进一步包含延时释放组分包覆持续释放组分的步骤，或持续释放组分被包含在胶囊中，所述胶囊被延时释放组分包覆的步骤。

30.根据权利要求28或29中任意一项所述的方法，所述含药核芯中布地奈德分散在惰性基质中或布地奈德包覆在惰性芯上。