CN101574328A - 一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸，其特征是微丸中心是空白丸芯，外层时滞层用含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂包衣，在空白丸芯和时滞层之间是药物层和有机酸层，其中有机酸层含有两种有机酸的混合物，所述的两种有机酸混合物是选自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一种与选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种进行混合而成。本发明结合早醒人群的睡眠特征，制备的微丸制剂具有一定的释放时滞，经过一段时滞后快速释药，使患者在即将觉醒时获得有效血浓，从而延长患者的睡眠时间。

Description

一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸制剂。

背景技术

失眠是一种常见的睡眠障碍，随着生活节奏的加快和社会老龄化，睡眠障碍成为一种很常见的疾病，其症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒、醒后难以再次入睡，以及醒后疲乏或缺乏清醒感。其中，早醒是指每周多于4次比正常情况早2～3小时或更长时间觉醒，且不能再次入睡的现象。因为安眠药的有效作用时间一般在4-6小时，按常规睡觉前服药，治疗早醒症状是无法奏效，这也是睡眠障碍治疗中的一个空白。

唑吡坦，英文名Zolpidem，一种咪唑吡啶类镇静催眠药物，主要作用于脑中GABA-BZDA亚单位上的ω1受体，具有较强的镇静催眠作用和轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。口服唑吡坦普通制剂，生物利用度为70％，用药0.5～3小时后血药浓度达峰，平均半衰期为2.4小时，持效时间不到6小时。该药物最早由法国圣德拉堡药物研制公司生产，产品为半酒石酸唑吡坦普通片剂，产品名为Stilnox。1993年在美国上市，产品名为Ambian。1996年在中国上市，产品名为思诺思。2005年酒石酸唑吡坦缓释片剂(Ambian CR)在美国上市。

CN 1334729A公布了一种唑吡坦或其盐的控释制剂，该制剂中所含药物可在预定时间里呈现双相释放，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。WO 2007/102714 A1、WO2008/075372、WO 2007/069061、US 2007/0231381 A1、US 2007/0286902 A1、US 2006/0159744A1、EP 1194132等专利(申请)公布了唑吡坦或其盐的缓控释制剂，其中也多为双相释药制剂。如韩国专利(1020070091960 A)，公布了唑吡坦或其盐的组合微丸制剂，该制剂含速释部分和缓释部分。EP 1194132公布了唑吡坦或其盐的一种组合制剂，该制剂包含两部分：速释部分和延迟缓释部分。其中后者为在含药微丸外包水不溶性衣层，然后再包肠溶性衣层，或在含药微丸外包水不溶性与肠溶性材料的混合衣层。US 2006/0159744 A1公布的唑吡坦或其盐的双相释放制剂，含速释部分和延迟释放部分，对于其延迟释放部分，时滞50～200min后开始释放，如果主药为唑吡坦，为使弱碱性药物唑吡坦的溶出呈现非pH依赖性，需在丸芯(或片芯)中加入有机酸，然后包以一种或多种包衣材料。

唑吡坦属于短效安眠药，其半衰期短，作用时间短，睡前服用唑吡坦或其盐的普通制剂不能有效控制早醒的发生。对于缓释制剂或双相释放制剂，入睡没有困难的早醒患者并不需要药物帮助入睡，同时，缓释制剂因其释放时间较长，延长了药物的作用，可能引起患者第二天头脑昏沉等症状，影响正常工作、生活。

关于择时脉冲制剂，CN 1488332A公开的脉冲释放口服制剂及制备方法，以及CN1261533A公开的口服择时控释系统，均为多重包衣制备具有不同时滞颗粒的技术。CN1404389A公开了由一种或多种珠粒组成的剂型，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜。CN 101002755A公开了一种组合脉冲释放制剂及其制备方法，该包芯片脉冲释放制剂的包衣材料为亲水性、疏水性材料和/或溶蚀型材料。CN 1385149A公开了一种择时释药系统，系采用高分子薄膜材料作为包衣材料，在片芯内部含有溶胀性材料，包衣膜可在所需的特定时间破裂，达到定时释放的效果。CN 1389208A公布了用于治疗早醒的苯二氮卓类药物的脉冲片，其片芯含药物、十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂，外层脉冲衣层由丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物与增塑剂组成。

发明内容

本发明针对单纯早醒人群的睡眠特征，旨在设计唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸制剂，用于睡前服药，经过一段时滞后快速释药，使患者在即将觉醒时获得有效血浓，从而延长患者的睡眠时间。时滞长短设计为约4小时，4小时时滞内释药量低于含药量的10％；时滞后的2小时期间的释药量为含药量的80％以上。

本发明涉及的药物为酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦，试验发现，制备时控型脉冲微丸制剂，外层时滞层用含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂包衣，在微丸制备中加入有机酸，基于有机酸诱导原理，可以达到理想的释药时滞后的脉冲释药效果。公认的有机酸诱导机理是：随着外界水分的渗入，含季铵盐基团的丙烯酸树脂与有机酸之间发生离子交换，以及有机酸增加丙烯酸树脂衣膜的弹性，两种效应的共同作用促进了衣膜的水化作用，从而提高了衣膜的渗透性，达到调控药物的释放。

文献报道的利用有机酸诱导原理进行的制剂设计，为药物和有机酸混合作为一层的结构。其释药过程为：介质中的水分缓慢渗入微丸内部，药物与有机酸同时溶解，发生上述机理过程，经一定时滞后药物通过衣膜释放出。在这一过程中，因为药物与有机酸之间将竞争渗入微丸内部的水分，使得有机酸的溶解速度较慢，其与外层衣膜之间的相互作用速度也较为缓慢，因此时滞后的释药速度亦受到影响。

本发明采用单独的药物层和有机酸层，即药物与有机酸在制备时不混合，在空白丸芯外包药物层后再包一层有机酸层，或者在空白丸芯外先包有机酸层，再包药物层，最后在微丸外包以时滞层。与药物/有机酸混合的微丸相比，在相同的包衣增重和有机酸用量下，空白丸芯+药物层+有机酸层+时滞层的结构，以及空白丸芯+有机酸层+药物层+时滞层的结构，均提高时滞后的释药速度，尤其是空白丸芯+药物层+有机酸层+时滞层的结构，时滞后的释药速度更快，见图1。

进一步试验发现，有机酸层中采用不同的有机酸，对其时滞和释药也有一定的影响。由于不同种类有机酸与包衣聚合物分子的相互作用强弱和快慢差异，在对酒石酸唑吡坦和半酒石酸唑吡坦时控型脉冲释药微丸制剂的研究中发现，在包衣增重水平以及有机酸用量相同的条件下，使用某些酸如琥珀酸等，其释药时滞短，时滞后释药速度快；使用某些酸如柠檬酸等，其释药时滞较长，但时滞后的释药速度较慢，见图2。

试验发现，将释放调节作用较强的琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一种，与释放调节作用较弱的柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种搭配使用，可以获得理想的时滞和释药速度，见图3。而且在满足时滞以及时滞后释药速度的基础上，可以降低微丸时滞层的包衣增重水平约10％～20％，从而减少包衣辅料用量，缩短操作时间。

在此基础上，形成了本发明的技术方案，本发明的择时脉冲释放微丸制剂，其活性成分为酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦，该微丸中心是空白丸芯，外层时滞层用含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂包衣，在空白丸芯和时滞层之间是药物层和有机酸层，其中有机酸层含有两种有机酸的混合物，所述的两种有机酸混合物是选自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一种与选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种进行混合而成。

其中选自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的酸与选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的酸重量比为1∶1～4∶1。

药物与有机酸各自独立为一层，按照药物与有机酸的相对位置分为两种结构，即第一种结构由内向外依次为空白丸芯、药物层、有机酸层、时滞层；第二种结构由内向外依次为空白丸芯、有机酸层、药物层、时滞层。

对于第一种结构，其释药过程为：外界水分缓慢渗入微丸内部，有机酸层首先溶解，与衣膜内侧发生离子交换，并进而扩散至全部衣膜，从而大幅提高衣膜渗透性，使药物快速释放。

对于第二种结构，其释药过程为：外界水分缓慢渗入微丸内部，药物层首先溶解，随着水分进一步向内部渗入，内层有机酸层溶解，随后向药物层扩散，继而扩散至衣膜层，最终使药物快速释放。

第一种结构的微丸制剂，以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别优选：空白丸芯46％～54％、药物层6.5％～8.7％、有机酸层1.1％～2.2％、时滞层37.4％～44.2％。

第二种结构的微丸制剂，以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别优选：空白丸芯48％～56％、有机酸层1.9％～3.1％、药物层6.5％～8.8％、时滞层34％～42.5％。

上述择时脉冲释放的微丸制剂，空白丸芯的材质可以是本领域常用的蔗糖和/或淀粉，丸芯直径大小为0.7mm～0.9mm。

药物层除含酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦以外，还含有粘合剂，粘合剂优选羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。

有机酸层除有机酸混合物以外，还含有粘合剂，粘合剂优选羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。

时滞层材料为分子中含有季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂聚合物。时滞层中还含有增塑剂。所述增塑剂优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯。进一步优选柠檬酸三乙酯。增塑剂用量优选包衣聚合物干重的15％～20％。

时滞层中还含有抗粘剂，抗粘剂优选滑石粉，进一步优选1000目的超细滑石粉。其用量优选包衣聚合物干重的40％～60％。

上述择时脉冲释放的微丸制剂，对于第一种结构，优选的组分及重量比如下：

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                           46％～54％

药物层：      酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦         6％～8％

              羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30  0.5％～0.7％

有机酸层：    有机酸混合物                         1％～2％

              羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30  0.1％～0.2％

时滞层        含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂     22％～26％

              柠檬酸三乙酯                         4.4％～5.2％

              超细滑石粉                           11％～13％

上述择时脉冲释放的微丸制剂，对于第二种结构，优选的组分及重量比如下：

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                           48％～56％

有机酸层：    有机酸混合物                         1.8％～2.8％

              羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30  0.1％～0.3％

药物层：      酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦         6％～8％

              羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30  0.5％～0.8％

时滞层：      含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂     20％～25％

              柠檬酸三乙酯                         4％～5％

              超细滑石粉                           10％～12.5％

本发明的择时脉冲释药微丸，可以用药剂学上常用的方法制备得到。较优的，药物以及有机酸均采用溶液层积法，以流化床底喷的方式进行。包衣材料为含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂，同样采用流化床底喷进行包衣。

与多重包衣技术以及单层溶解/溶蚀包衣技术的区别在于：多重包衣技术在实际应用过程中，由于不同包衣材料的收缩性质不同，制剂在贮存过程中衣层之间可能出现缝隙。多重包衣技术需解决包衣材料之间的相容性问题，因此相对而言更为复杂。而对于单层溶解/溶蚀包衣技术，要达到理想的释药时滞，往往需要很高的包衣增重水平，在实际生产中可能出现操作耗时、效率低下等问题。相比之下，采用有机酸诱导原理制备的本制剂，只需一种包衣材料，不存在包衣材料之间的相容性问题，且其包衣增重水平低于单层溶解/溶蚀包衣技术，而与多重包衣技术比较接近或更低。

附图说明

图1为两种结构微丸释药曲线比较

图2为采用不同有机酸的微丸释放度曲线

图3为采用单一有机酸与混合有机酸的微丸释放度曲线

具体实施方式

实施例1

处方：                                            g

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                          51.6

药物层：      酒石酸唑吡坦                        7.5

              聚乙烯吡咯烷酮K30                   0.5

有机酸层：    琥珀酸                              0.8

              柠檬酸                              0.4

              聚乙烯吡咯烷酮K30                   0.2

时滞层：      Eudragit RS30D(按固含量计)          22.9

              柠檬酸三乙酯                        4.5

              1000目超细滑石粉                    11.6

制备方法：

将药物溶于2％(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中，作为上药溶液。称取空白丸芯置于流化床中预热10min，将上药溶液以底喷的方式喷洒到空白丸芯上，制备得到含药微丸。含药微丸置于60℃烘箱中烘干2h备用。将琥珀酸和柠檬酸溶于2％(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中，称取含药微丸置于流化床中预热10min，将有机酸混合物底喷层积于含药微丸上，所得微丸置于60℃烘箱中烘干2h备用。称取柠檬酸三乙酯和超细滑石粉，加入蒸馏水中，用高剪切匀化机匀化10min。将混悬液慢慢倒入Eudragit RS30D(赢创德固赛公司)中，同时用普通搅拌器中速搅拌。再将混悬液过100目筛，即得时滞层包衣液。另称取上述含药物和有机酸的微丸，置于流化床中预热10min，以底喷的方式将包衣液喷洒到微丸上，作为时滞层，包衣过程中持续搅拌。包衣后向微丸中加入0.5％微丸硅胶混合均匀，置于40℃烘箱中老化24h即得。

实施例2

处方：                                          g

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                        51.8

药物层：      半酒石酸唑吡坦                    7.6

              聚乙烯吡咯烷酮K30                 0.5

有机酸层：    琥珀酸                            0.9

              柠檬酸                            0.4

              聚乙烯吡咯烷酮K30                 0.2

时滞层：      Eudragit RS30D(按固含量计)        22.6

              柠檬酸三乙酯                      4.5

              1000目超细滑石粉                  11.5

制备方法：同实施例1。

实施例3

处方：                                          g

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                        52

有机酸层：    琥珀酸                            2

              柠檬酸                            0.8

              聚乙烯吡咯烷酮K30                 0.3

药物层：      酒石酸唑吡坦                      7.5

              聚乙烯吡咯烷酮K30                 0.5

时滞层：      Eudragit RS30D(按固含量计)        21.7

              柠檬酸三乙酯                        4.3

              1000目超细滑石粉                    10.9

制备方法：

将琥珀酸和柠檬酸溶于2％(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中备用。称取空白丸芯置于流化床中预热10min，将有机酸溶液以底喷的方式喷洒到空白丸芯上，制备得到含有机酸微丸，并置于60℃烘箱中烘干2h备用。将酒石酸唑吡坦溶于2％(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中，称取含有机酸的微丸置于流化床中预热10min，将酒石酸唑吡坦底喷层积于微丸上。其余操作同实施例1。

实施例4

处方：                                            g

空白丸芯：    蔗糖和淀粉                          52.3

有机酸层：    琥珀酸                              2.2

              柠檬酸                              0.6

              聚乙烯吡咯烷酮K30                   0.3

药物层：      半酒石酸唑吡坦                      7.4

              聚乙烯吡咯烷酮K30                   0.5

时滞层：      Eudragit RS30D(按固含量计)          21.6

              柠檬酸三乙酯                        4.3

              1000目超细滑石粉                    10.8

制备方法：同实施例3。

以上实施例1-4的微丸，均按照中国药典2005版附录XD释放度测定II法(转篮法)有关规定测定累积释放度。转速100r/min，温度37±0.5℃，释放介质为新鲜脱气的蒸馏水900ml。释放度测定结果见表1。

表1实施例1～4累积释放度(％)

t/h	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					0	0	0	0	0
1	0	0	0	0
					2	0	0	0	0
3	0	0	0	0
					3.5	0	0	0	0
4	2.7±1.3	2.0±2.6	6.8±3.5	5.2±4.7
					4.5	43.8±1.3	38.9±3.5	35.2±2.8	30.3±4.1
5	81.1±2.5	78.7±2.1	72.3±2.1	70.4±3.5
					5.5	95.2±2.1	92.4±1.8	87.8±2.1	84.6±3.6
6	96.8±2.3	97.9±4.6	93.8±3.6	91.8±2.9
					6.5	97.3±1.8	99.4±2.0	95.5±3.4	93.1±2.5
7	99.2±1.7	99.6±1.6	97.2±1.9	94.8±2.6
					8	99.3±1.7	99.6±1.5	99.2±2.0	97.4±2.0
9	99.5±1.9	99.6±2.1	99.2±1.4	99.2±1.6

Claims (10)

1、一种酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦的择时脉冲释放的微丸制剂，其特征是：微丸中心是空白丸芯，外层时滞层用含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂包衣，在空白丸芯和时滞层之间是药物层和有机酸层，其中有机酸层含有两种有机酸的混合物，所述的两种有机酸混合物是选自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一种与选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种进行混合而成。

2、权利要求1的微丸制剂，其中选自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的酸与选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的酸重量比为1∶1～4∶1。

3、权利要求1的微丸制剂，以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别是：空白丸芯46％～54％、药物层6.5％～8.7％、有机酸层1.1％～2.2％、时滞层37.4％～44.2％。

4、权利要求1的微丸制剂，以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别是：空白丸芯48％～56％、有机酸层1.9％～3.1％、药物层6.5％～8.8％、时滞层34％～42.5％。

5、权利要求1的微丸制剂，其中药物层和有机酸层还含有粘合剂。

6、权利要求5的微丸制剂，其中粘合剂为羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。

7、权利要求1的微丸制剂，其中时滞层中还含有增塑剂和抗粘剂。

8、权利要求7的微丸制剂，其中增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉。

9、权利要求1的微丸制剂，按以下组分及重量百分比制备：

空白丸芯：蔗糖和淀粉                            46％～54％

药物层：  酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦          6％～8％

          羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30   0.5％～0.7％

有机酸层：有机酸混合物                          1％～2％

          羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30   0.1％～0.2％

时滞层：  低渗透性丙烯酸树脂                    22％～26％

          柠檬酸三乙酯                          4.4％～5.2％

          超细滑石粉                            11％～13％。

10、权利要求1的微丸制剂，按以下组分及重量百分比制备：

空白丸芯：蔗糖和淀粉                            48％～56％

有机酸层：有机酸混合物                          1.8％～2.8％

          羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30   0.1％～0.3％

药物层：  酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦          6％～8％

        羟丙甲基纤维素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30  0.5％～0.8％

时滞层：低渗透性丙烯酸树脂                   20％～25％

        柠檬酸三乙酯                         4％～5％

        超细滑石粉                           10％～12.5％。

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