KR20080099270A - 경구 투여용 다중미립자 제형 - Google Patents

경구 투여용 다중미립자 제형 Download PDF

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플로랑스 겜베르토
프레데리끄 다르겔라
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플라멜 테크놀로지스
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Abstract

본 발명의 목적은 알콜과 소정의 변형-방출 제형 또는 식이형의 동시 소비와 관련된 복용량 덤핑의 위험을 최소화하는 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 활성 성분(AP)의 변형 방출을 위한 저장조 형태의 미립자를 포함하는 경구 제형에 관한 것이고, 알콜의 존재하에서 AP의 복용량의 즉각적인 덤핑에 대한 저항력을 갖는 것을 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따른 경구 제형은 알콜 용액에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간이 알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 3배 이상 감소하지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 제형은 미립자 및 수화 또는 용매화 속도 또는 용량이 알콜 용액에서보다 알콜 제거 수용성 매질에서 더 큰 약학적으로 허용가능한 화합물인 물질 D를 포함한다.
활성 성분, 경구 제형

Description

경구 투여용 다중미립자 제형{Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration}
본 발명은 경구 투여용 의료 활성 성분(AP)의 변형 방출을 위한 제형 또는 유전체 형태의 분야에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 AP를 함유하고 알콜 용액에 AP의 변형 방출을 유지할 수 있는 경구 투여용 제형에 관한 것으로, 즉, 이들은 알콜의 존재하에서 약물을 방출하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명은 방출 형태(release profile)가 알콜 용액에서 크게 영향을 받지 않는 변형 방출 제형에 관한 것이다.
본 발명은 특히 복수의 저장 미세입자를 포함하는 상기한 형태의 제형에 관한 것이다.
본 발명은 특히 투여 중 알콜의 섭취가 바람직하지 않은 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
약물의 투여를 위한 변형 방출 제형의 가치는 주지되어 있다. 특히, 이들은 유용한 플라즈마 AP 농도가 즉각적인-방출 제형의 경우에 더 길게 유지될 수 있기 때문에 치료 요구의 더 좋은 구실을 제공한다. 또한, 이들은 과량의 플라즈마 AP 농도의 최대치의 규모와 수를 피하거나 제한할 수 있어서, 약물의 독성과 부작용을 감소시킨다.
따라서 약물의 작용을 연장할 수 있는 시스템을 찾아왔고 이 목적은 여러 참조문헌의 주제이다. Formes Pharmaceutiques Nouvelles( New Pharmaceutical Forms), Lavoisier 1985, pp 175-227란 제목으로 부리, 푸이시우엑스, 도엘커 및 베노이트에 의한 연구는 이에 관해 연구하였다.
특히 좁은 치료 범위를 가진 AP, 즉, 이의 유효 복용량이 바람직하지 않은 효과가 자체로 바람직하지 않은 효과를 증명할 수 있는 복용량과 유사한 AP를 위한 변형 방출(MR) 제형이 개발되어왔고, 플라즈마 피크(Cmax)를 절단하기 위해서, 목표는 바람직하지 못한 효과의 위험이 있는 값 이하의 값에서 연장된 기간 동안 플라즈마 농도를 유지하는 것이다.
이런 제형은 복용 장치의 수를 증가할 필요 없이 AP에 의한 유기체의 더욱 안정적이고 연속적인 주입을 위해 개발되었다. 따라서 하나 복용 장치 내에, 24시간의 치료에 필용한 AP의 양을 함유하는 제형이 있으며, 물론 이런 제형은 하루에 단지 1회 투여된다.
변형-방출 제형은 AP의 방출이 AP를 둘러싸는 코팅제에 의해 제어되는 시스템을 포함하며, 또한 이런 시스템은 저장 시스템으로 불린다. 다른 그룹에서, 매트릭스 시스템으로 불리는, 폴리머를 기초로 하는 매트릭스에 즉시 분산되는 AP는 확산과 침식으로 배출된다.
연장된 방출을 위한 AP의 양의 우연한 즉시의 방출을 초래할 수 있는 다량의 과복용을 피하기 위해 AP의 방출이 효과적으로 제어되도록 여러 연구들이 수행되었다. AP는 변형 방출 기술로부터 가장 자주 이득을 보는 좁은 치료 범위를 가진 활성 제품이기 때문에 이런 제어는 실제로 매우 중요하다. 이런 경우 상기 우연한 즉시 방출((복용량 덤핑)(dose dumping))은 사용된 기술이 얻기 위해 시도했던 것과 정반대 효과를 가질 것이다.
복용량 덤핑은 예를 들어 삼켜서 위에서 느린 분해 단계를 짧게 순환하기 전에 환자가 씹는 모놀리스 매트릭스 정제의 경우에, 발생할 수 있다. 씹는 것과 관련한 위험을 피하는 유리한 방식은 각 입자들이 변형 방출의 특성을 갖는 미립자 형태로 제조하는 것으로 이루어진다.
다중(미세)입자 제형의 사용은 다량 방출의 위험을 제한하며 위 내용물 배출과 관련된 개인간 및 개인내 변이성을 감소시킬 수 있다.
PCT 출원 WO-A-96/11675는 의약적 및/또는 영양적 활성 성분(AP)의 경구 투여용 변형 방출 미세 캡슐을 개시하며, 이의 크기는 1000㎛ 미만이거나 이와 동일하다. 이런 미세 캡슐은 막-형성 폴리머(에틸 셀룰로오스), 친유성 가소제(캐스터 오일), 계면활성제 및/또는 윤활제(스테아르산 마그네슘) 및 질소-함유 폴리머(폴리바이닐파이롤리돈: 포비돈, PVP)의 혼합물로 이루어진 코팅 물질로 덮인 입자들로 이루어진다. 이런 미세 캡슐은 장시간(적어도 5시간) 동안 소장에 잔류할 수 있는 능력과 이 잔류 시간 동안 소장에서 자연적인 통과 시간보다 더 긴 기간 동안 AP의 흡수를 허용하는 이들의 능력을 특징으로 한다.
PCT 출원 WO-A-03/030878은 AP의 방출이 이중 방출 유발 메커니즘: "유발 시 간" 및 "유발 pH"에 의해 지배되는 다중 미세 캡슐 경구 제형을 개시한다. 이런 제형은 AP를 함유하고 중성 pH에서 이온화된 작용기를 가진 친수성 폴리머 A(Eudragit® L) 및 친유성 화합물 B(40-90℃에서 용융되는 식물 왁스)를 포함하는 코팅제(최대 40중량%)로 덮인 코어를 포함하는 미세 캡슐(200 내지 600㎛)로 이루어지며, B/A는 0.2 내지 1.5이다.
필수 성분 A 및 B 이외에, 미세 캡슐 코팅제는 특히 아래와 같은 다른 통상적인 성분들을 포함할 수 있다:
- 착색제;
- 가소제, 예를 들어 세박산 다이부틸;
- 친수성 화합물, 예를 들어, 셀룰로오스 및 이의 유도체 또는 폴리바이닐-파이롤리돈 및 이의 유도체;
- 및 이의 혼합물.
이런 예들은 다른 AP 변형 방출 시스템의 실패를 피하기 위해 가해진 노력을 나타낸다.
그러나, 이런 노력에도 불구하고, MR 제형이 알콜과 동시에 주입될 때 AP의 부피는 빠르게 방출될 수 있다는 것이 최근에 밝혀졌다.
따라서, 2005년 10월 미국에서, 식약청은 알콜에 의해 부분적으로 유발된 복용량 덤핑에 대한 MR 제형의 저항의 연구는 특정 약물에 대해 수행할 가치가 있다고 밝혔다.
사실상, 최근 연구들은 알콜의 존재는 MR 제형에 함유된 AP의 방출을 가속할 수 있다는 것을 보여주었다. 첫 번째 분석에서, 이 알콜 효과는 변형 방출 시스템의 열화 또는 상당량의 알콜의 존재하에서 AP의 용해도의 변형에 의해 설명될 수 있다. 이런 상황은 만일 다량의 알콜 드링크가 주입되고, 드링크가 높은 알콜 강도를 가지며 환자의 위가 빈 경우에 발생할 가능성이 더 높고 결과는 가장 심할 것이다. 사실, 마지막의 경우, 위는 필수적으로 소량의 위액과 혼합된 주입된 드링크를 함유할 것이다. 따라서, 실제로 MR 제형의 투여와 동시에 알콜의 주입은 환자의 AP의 가속되고 잠재적으로 위험한 방출을 초래할 수 있다. AP의 형태에 따라, AP의 이런 가속된 방출은 잘해야 MR 제형을 완전히 비효과적이게 하고, 최악의 경우 환자의 바이탈 예후를 위험하게 한다.
방출의 이런 해로운 가속은 예를 들어 산성 위 매질에서 과량의 초기 방출이 이들의 열화와 치료의 무효과를 유도하는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor)의 경우와 같이 약물의 활성의 손실을 초래할 수 있다.
반대로, 더욱 위험한 경우는 어떤 안정제, 항우울제 또는 아편 진통제의 경우이고, 과복용에 이은 부작용의 심각성 때문에 문제가 될 수 있는 것은 바이탈 예후이다.
AP의 다량 방출이 특히 해로울 수 있는 약물들의 한 특정 그룹은 알콜과 바람직하지 않은 약리학적 상호작용, 불화합성 또는 부작용의 악화를 갖는 제품들의 그룹이다.
- 따라서, 예를 들어, 약물들의 아편 진통제 그룹의 바람직하지 않은 효과는 호흡 억제를 일으킬 수 있다는 것이다; 호흡 억제는 알콜의 동시 소비에 의해 악화될 수 있는데 이는 거짓 경로(false route) 및 식도 폐질환(swallowing pneumopathies)이 알콜 남용에 의해 통상적으로 유발되기 때문이다.
- 마찬가지로, 안정제 및 항우울제와 같은 매우 넓게 사용되는 약물은 알콜의 동시 소비에 의해 악화되는 중추 신경계에 대한 효과(경계심의 손실, 졸림의 위험)를 가진다.
- 알콜과 항히스타민(진정 효과, 졸림 및 주의력 손실, 경솔함의 강화) 및 비-스테로이드 항염증 또는 NASI(위장관 출혈의 위험의 강화)의 상호작용이 언급될 수 있다.
모놀리스 매트릭스 제형의 경우, 우발적인 복용량 방출은 소화계에 매우 고농도의 AP를 발생시키고, 제형이 정착하고, 이것이 상처를 유발할 수 있다.
알콜의 존재하에서의 복용량 덤핑의 문제는 특히 다중미립자 제형의 경우에, 아직 만족할 만하게 해결되지 않았다. 특히, 알콜 용액에 AP의 변형 방출을 유지할 수 있는 즉, AP 방출 형태가 환자 바이탈 예후를 손상시키는 위험에서 증가하지 않고 바람직하게는 AP 방출 형태가 알콜 용액에 현저하게 영향을 받지 않는 AP의 경구 투여용 변형 방출 다중미립자 제형에 대한 요구가 있다.
본 발명의 한 필수 목적은 경구용이고 상기 제형의 투여 동안 알콜의 소비에 의해 유발된 복용량 덤핑을 피하거나 제한할 수 있어, 더 큰 치료 안정성과 더 나은 효과를 제공하는 적어도 하나의 의약 또는 식이 활성 성분(AP)의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 경구 투여용이고 AP의 방출이 알콜의 존재에 의해 크게 영향받지 않는 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 제안하는 것이다.
본 발명에 따른 미립자들은 선택적으로 경구로 투여될 수 있는 정제, 향주머니, 캡슐, 현탁액 등으로 가공될 수 있다.
본 발명의 다른 필수 목적은 경구용이고 통상적으로 사용된 에탄올-제거 용해 매질에서 생체 밖 AP 방출 형태가 에탄올이 첨가된 동일한 매질에서 얻은 형태와 유사한 적어도 하나의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 경구용이고 환자의 바이탈 예후를 손상시키지 않는 에탄올의 존재하에서 생체밖 방출 형태를 가진 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 경구용이고 특히 알콜 용액에서의 행동의 면에서 국제특허출원 WO-A-96/11675 및 WO-A-03/03878에 개시된 제형에 비해 개선점을 나타내는 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 경구용이고 생체밖 AP 방출 형태가 알콜 용액에 현저하게 영향을 받지 않거나 적어도 방출이 환자의 바이탈 예후를 손상시키는 위험에서 증가하지 않는 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 다중미립자 제형을 얻기 위한 방법을 제안하는 것이다.
정의
본 발명의 상세한 설명에서
- 약어 "AP"는 하나의 활성 성분 및 여러 활성 성분의 혼합물 모두를 나타낸다. AP는 자유 형태이거나 염, 에스터, 수화물, 용매 화합물, 다형성, 이성질체 또는 다른 약학적으로 허용가능한 제형일 수 있다;
- 주입된 알콜은 맥주, 와인, 칵테일, 증류 알콜 또는 이의 혼합물과 같은 다른 알콜 드링크 또는 음료로부터 얻을 수 있다.
- "알콜"이란 용어는 에탄올을 나타내고 "알콜 용액" 또는 "알콜 매질"은 에탄올의 수용액을 나타낸다;
- "하이프로멜로오스"란 용어는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 HPMC를 나타낸다;
- "저장조 미립자"는 AP의 변형 방출을 허용하는 적어도 하나의 코팅제로 개별적으로 덮인 AP를 포함하는 미립자를 나타낸다;
- "미립자"는 저장조 미립자 및/또는 필수적으로 코팅되지 않은 AP를 포함하는 미립자를 임의적으로 나타낸다;
- 생체 밖 용해 형태는 통상적으로 사용된 용해 매질을 개시하는 유럽 약전(5판, §2.9.3)에 지시된 대로 제조하였다. 다량의 알콜을 흡수한 환자의 위 매질을 모방하기 위해, 용해 매질은 에탄올(qsp 20부피% 내지 40부피%)을 첨가하여 변형한다;
- 약어 "MR"은 변형 방출을 의미한다;
- "변형 방출"이란 용어는 AP의 생체 밖 방출이 AP의 75%가 0.75시간, 바람직하게는 1시간 이상 및 특히 바람직하게는 1.5시간 이상의 기간 동안 방출되는 것을 의미한다. 변형 방출 제형은 즉시-방출 상과 느린 방출 상을 포함할 수 있다. 변형 방출은 필수적으로 연장 및/또는 지연 방출일 수 있다. 변형 방출 제형은 이 분야에서 주지되었다; 예를 들어, 레밍턴: The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA;
- "즉시 방출"은 방출은 변형 형태가 아니고 즉시 방출 제형에 의한 비교적 짧은 기간 동안 AP의 상당 부분의 방출, 예를 들어 적어도 75%의 AP가 0.75시간 후, 바람직하게는 30분 후에 방출된다는 것을 의미한다;
- 본 발명에 따른 다중미립자 경구 형태는 크기가 밀리미터 미만인 여러 미립자들로 구성된다. 달리 나타내지 않으면, 본 발명에서 언급된 미립자들의 지름은 부피-평균 지름이다. 이런 다중미립자 형태는 정제, 캡슐, 향주머니 및 재구성 현탁액과 같은 모놀리스 경구 제형으로 변환될 수 있다;
- 두 개의 용해 형태 사이의 유사성은 유럽 약물 평가국, 문헌 번호 CPMP/QWP/604/96(부록 3)의 문헌 "변형-방출 제품의 품질"에 개시된 유사성 인자 f2를 사용하여 평가한다. 50 내지 100 사이의 f2 값은 2개 용해 프로파일이 유사하다는 것을 나타낸다;
- "복용량 덤핑"은 경구 주입 후 복용량의 즉각적이고 원치 않는 방출을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 발명자들은 알콜 용액에서 관찰된 AP 방출 형태의 변형을 제거하거나 감소하게 하는 제제를 발견하였다.
본 발명의 발명자들은 알콜-유도 복용량 덤핑에 대한 저항력을 가진 발달한 MR 제형을 가진다. 이런 유리한 특성은 특히 생체 내에서 예상된 물리화학적 특성을 재생하는 조건하에서 증명될 수 있다. 오랜 기간의 금주 또는 절제를 번갈아 가면서, 통상적으로 주말에, 한 번에 다량을 소비하는 것을 특징으로 하는 알콜 중독 형태인 폭탄 음주는 특정 계층에서 크게 퍼진 사화 활동이 되었고 다량의 알콜이 주입된 환자에서 MR 제형에 함유된 AP의 우연한 방출에 의해 나타내는 위험도 비슷하게 증가되었다.
본 발명자들은 알콜의 존재하에서 여러 MR 제형의 민감성을 연구하였다. 알콜-유도 복용량 덤핑에 대한 MR 제형의 저항성을 측정하기 위해 선택된 방법은 예를 들어, 20% 또는 40%(v/v)의 농도로 에탄올을 용해 매질 속에 주입함으로써 MR 제형에 대한 통상적인 용해 검사를 변형시키는 것으로 이루어진다. 최종 부피의 크기는 50 내지 900ml이다.
여러 MR 제형의 경우에, 상기 제형과 알콜 음료의 동시 투여는 AP의 배출의 원치하는 증가를 유도한다는 것이 관찰되었다. 이런 문제를 해결하기 위해서, 본 발명은 경구용이고, 알콜 용액에서 AP의 변형 방출을 유지할 수 있고, 바람직하게는 변형 방출이 알콜 용액에서 현저하지 않게 영향을 받지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 의약적 AP의 변형 방출을 위한 새로운 다중미립자 제형에 관한 것이다.
더욱 정확하게는, 본 발명은 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 저장조 형의 미립자를 포함하는 경구 제형에 관한 것이고, 상기 제형은 알콜의 존재하에서 AP의 복용량의 즉각적인 덤핑에 대한 저항력을 가진다.
바람직하게는, 수용액 매질 및 알콜 용액 모두에서 적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 저장조 형태의 미립자를 포함하는 본 발명에 따른 경구 제형은 알콜 용액에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간은:
- 알콜 제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 3배 이상 감소하지 않는다;
- 알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 2배 이상 감소하지 않는 것이 바람직하다;
- 알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 1.5배 이상 감소하지 않는 것이 바람직하다;
- 상기한 유사성 인자 f2에 따른 수용성 매질에서 걸리는 시간과 유사한 것이 바람직하다;
또는 알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간보다 더 길다는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제형은 저장조 형태의 미립자 및 수화 또는 용매화 속도 또는 용량이 알콜 용액에서보다 알콜 제거 수용성 매질에서 더 큰 약학적으로 허용가능한 화합물인 적어도 하나의 물질 D를 포함한다. 저장조 미립자는 2000㎛ 미만, 특히 바람직하게는 50 내지 800㎛ 및 매우 특히 바람직하게는 100 내지 600㎛의 평균 지름을 가진다. 또한, 저장조 미립자는 개별적으로 AP를 포함하며 다음을 포함하는 코팅제로 덮인 코어로 이루어진다:
- 위장관의 유체에서 용해되지 않는 적어도 하나의 폴리머 A;
- 적어도 하나의 가소제 B;
- 및 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제 C.
본 발명에 따른 경구 제형 또는 식이형(dietetic form)은 저장조 형태의 미립자를 포함하고 수용성 용해 매질과 알콜 용액 모두에서 AP의 변형 방출을 허용한다. 본 발명에 따른 이 제형은 다중미립자이고, 즉, 특히 AP를 포함하는 코팅된 또는 피막-코팅된 코어를 가진 저장조 미립자를 포함한다. AP 코어 또는 AP 미립자는:
- 분말 제형에서 원료(순수) AP, 및/또는
- 다양한 다른 성분들과 혼합된 매트릭스 과립, 및/또는
- AP를 함유하는 적어도 하나의 층으로 덮인 셀룰로오스 또는 설탕의 불활성 지지체(inert support)와 같은 지지된 과립일 수 있다.
매트릭스 과립의 경우에, 매트릭스는 AP를 함유하고 선택적으로 접합제, 계면활성제, 분해제, 충전제 및 pH를 제어하거나 변형하는 물질(버퍼)과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
지지된 과립의 경우에, 불활성 지지체는 수크로오스 및/또는 덱스트로스 및/또는 락토오스 및/또는 수크로오스/전분 혼합물로 구성될 수 있다. 불활성 지지체는 또한 셀룰로오스 미세구 또는 약학적으로 허용가능한 부형제의 임의의 다른 입자일 수 있다. 유리하게는, 불활성 지지체는 1 내지 800㎛, 바람직하게는 20 내지 500㎛의 평균 지름을 가진다.
AP와는 별개로, 활성층은 선택적으로 접합제, 계면활성제, 분해제, 충전제 및 pH를 제어하거나 변형하는 물질(버퍼)과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
본 발명에 따른 제형은 저장조 입자 이외의 AP 미립자를 포함할 수 있고, 가능한 예는 AP의 즉시 방출용 미립자이다. 후자는 예를 들어, 본 발명에 따른 저장조 미립자의 제조에 유용하고 하나 이상의 AP를 포함하는 동일한 형태의 코팅되지 않은 AP 미립자일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제형을 구성하는 미립자들(저장조 미립자 및/또는 코팅되지 않은 미립자)의 그룹은 미립자의 다른 집단으로 구성될 수 있고, 이런 집단은 적어도 상기 미립자에 함유된 AP의 특성 및/또는 코팅제의 조성물 및 및/또는 코팅제의 두께에서 서로 다르다.
제 1 실시예에서, AP의 변형 방출을 위한 미립자들의 적어도 일부는 AP의 변형 방출을 허용하는 적어도 하나의 코팅제로 덮인 AP 미립자를 각각 함유한다.
바람직하게는, AP 미립자는 AP 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립이다.
제 2 실시예에서, AP의 변형 방출을 위한 미립자들의 적어도 일부는 불활성 지지체, AP를 포함하고 불활성 지지체를 코팅하는 적어도 하나의 활성층 및 AP의 변형 방출을 허용하는 적어도 하나의 코팅제를 함유한다.
상기한 대로, 저장조 미립자들은 AP를 포함하고 코팅제로 덮인 코어로 개별적으로 이루어진다. 코팅제는 AP의 변형 방출을 주도한다. 코팅제는
- 위장관의 유체에서 용해되지 않는 적어도 하나의 폴리머 A;
- 적어도 하나의 가소제 B;
- 및 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제 C를 포함한다.
저장조 미립자의 코팅제는 위장관에서 불용성이고, 물질 D를 제외하고 코팅제의 70중량% 내지 95중량%, 바람직하게는 75중량% 내지 95중량% 및 특히 바람직하게는 80중량% 내지 95중량%의 양으로 폴리머 A를 함유한다. 폴리머 A는 다음 그룹의 제품으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
- 불수용성 셀룰로오스 유도체,
- (메타)아크릴(코)폴리머 유도체,
- 및 이의 혼합물.
특히 바람직하게는, 폴리머 A는 다음 그룹의 제품으로부터 선택된다: 에틸 셀룰로오스, 아세트산-뷰틸산 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, A형 및 B형 암모니오-메타크릴 코폴리머(Eudragit®RS, Eudragit®RL, Eudragit®RS PO, Eudragit®PL PO), 폴리(메타)아크릴 산 에스터 및 이의 혼합물, 셀룰로오스 에틸 및/또는 아세트산 셀룰로오스가 특히 바람직하다.
가소제 B는 물질 D를 제외하고 코팅제의 1% 내지 30% w/w, 바람직하게는 2% 내지 25% w/w 및 특히 바람직하게는 5% 내지 20%의 양으로 저장조 미립자의 코팅제에 존재한다. 가소제 B는 특히 다음 그룹의 제품으로부터 선택된다:
- 글리세롤 및 이의 에스터, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 아세틸화된 글리세라이드, 모노스테아르산 글리세릴, 트라이아세트산 글리세릴, 트라이뷰틸산 글리세릴,
- 프탈산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 프탈산염 다이뷰틸, 프탈산염 다이에틸, 프탈산염 다이메틸, 프탈산염 다이옥틸,
- 시트르산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 아세틸시트르산 트라이뷰틸 에스터, 아세틸시트르산 에스터, 시트르산 트라이뷰틸, 시트르산 트라이에틸,
- 세박산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 세박산 다이에틸, 세박산 다이뷰틸,
- 아디프산염,
- 아젤산염,
- 벤조산염,
- 클로로뷰탄올,
- 폴리에틸렌 글리콜,
- 식물유,
- 푸마레산염, 바람직하게는 푸마레산 다이에틸,
- 말레산염, 바람직하게는 말레산 다이에틸,
- 옥살산염, 바람직하게는 옥살산 다이에틸,
- 숙신산염, 바람직하게는 숙신산 다이뷰틸,
- 뷰틸산염,
- 세틸 알콜 에스터,
- 말론산염, 바람직하게는 말론산 다이에틸,
- 캐스터 오일(이것이 특히 바람직함),
- 및 이의 혼합물.
계면활성제 C는 물질 D를 제외한 코팅제의 0 내지 30% w/w, 바람직하게는 0 내지 20% w/w 및 특히 바람직하게는 5 내지 15중량%이다. 계면활성제 C는 바람직하게는 다음 그룹의 제품으로부터 선택된다:
- 알칼리 금속 또는 지방산의 알칼리 토금속, 도데실황산 나트륨 및 도쿠산 나트륨(sodium docusate)가 바람직하다,
- 폴리옥시에틸렌 오일, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일,
- 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머,
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터,
- 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체,
- 스테아르산염, 바람직하게는 스테이르산 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연,
- 폴리소르베이트,
- 스테아릴푸마르산염, 바람직하게는 스테아릴푸마르산 나트륨,
- 글리세릴비히네이트,
- 염화 벤즈알코늄,
- 브롬 세틸트라이메틸암모늄,
- 및 이의 혼합물.
단층 또는 다층 코팅제는 코팅 분야에서 통상적으로 사용되는 여러 다른 추가 보조제를 포함할 수 있고, 가능한 예는 염료, 착색제, 충전제, 소포제 등이다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 저장조 미립자에 의한 AP의 변형 방출을 주도하는 코팅제는 단층 또는 단일 막 코팅제로 이루어진다. 이것이 이들의 제조를 단순화하며 코팅 속도를 제한한다.
유리하게는, 코팅제는 AP의 방출이 종료될 때까지 유기체에서 찢어짐 및/또는 터짐을 피하기 위해 충분한 기계적 강도를 가진다. AP의 완전한 용출 후 이의 물리적 무결성을 보존하기 위한 코팅제의 이런 능력은 2㎛ 내지 100㎛의 코팅제 두께, 즉 3 내지 85%의 코팅 속도(미립자의 전체 중량에 대한 물질 D를 제외한 코팅제의 중량)에서 관찰된다.
알콜 저항의 기능성은 변형-방출 제형에 요구되는 다른 규격을 사용하여 얻을 수 없다는 것을 아는 것이 중요하다. 특히, 본 발명에 따른 제형은 물속에서 매우 다양한 넓은 다양성을 가진 다량의 AP, 예를 들어, 리터당 밀리그램의 수 백분의 1 내지 리터당 수백 그램에 적합할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 제형은 매우 넓고 다양한 기간, 예를 들어 1시간 내지 30시간, 바람직하게는 2시간 내지 16시간 동안 AP의 변형 방출을 조절할 수 있다. 코팅제의 조성물 및/또는 두께, 특히 미립자의 평균 크기를 변화시킴으로써 방출 시간을 조절하는 것은 당업자가 알 수 있는 것이다.
물질 D는 수화 또는 용매화 속도 또는 용량이 알콜에서보다 알콜-제거 수용성 매질에서 더 큰 약학적으로 허용가능한 화합물이다. 이 화합물은:
- 용해 속도가 알콜 용액에서보다 물에서 더 큰 화합물;
- 물에서 용해되고 알콜 용액에서 용해되지 않는 화합물;
- 또는 물과 알콜 용액에서 용해되지 않고 알콜 용액보다 물에서 더욱 빠르게 팽창하는 화합물일 수 있다.
바람직하게는, 물질 D는 다음 그룹의 제품으로부터 선택된다:
- 가교된 카복시알킬 셀룰로오스: 가교된 카복시메틸 셀룰로오스(예를 들어, 소듐 크로스카멜로스),
- 산화 폴리알킬렌(예를 들어, 산화 폴리에틸렌 또는 산화 폴리프로필렌),
- (하이드록시)(알킬) 셀룰로오스(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스[또는 HPMC]),
- 카복시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스) 및 이의 염,
- 셀룰로오스(분말 또는 미세결정),
- 포라크릴린 칼륨,
- 폴리사카라이드, 예를 들어:
● 천연 전분(예를 들어, 옥수수, 밀 또는 감자 전분) 또는 변형 전분(예를 들어, 글리콜산 나트륨으로 변형),
● 알지네이트 및 알진산 나트륨과 같은 이의 염,
● 구아검,
● 카라기난,
● 풀루란,
● 펙틴,
● 키토산 및 이의 유도체,
● 및 이의 혼합물,
- 단백질, 예를 들어:
- ● 젤라틴,
● 알부민,
● 카세인,
● 락토글로불린,
● 및 이의 혼합물,
- 벤토나이트, 라포나이트와 같은 진흙,
- 및 이의 혼합물.
특히 바람직하게는, 물질 D는 다음 그룹의 제품으로부터 선택된다:
- 하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스[또는 HPMC]),
- 구아검,
- 카라기난,
- 풀루란,
- 및 이의 혼합물.
물질 D는 다른 방식으로, 선택적으로 다른 것과 결합되어, 본 발명에 따른 제형 속에 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은:
- 다음 속에 있는 AP 코어의 성분들 중 하나(또는 코팅되지 않은 AP 미립자), 즉:
● 미립자들의 불활성 지지체,
● 및/또는 미립자들의 불활성 지지체 상에 증착된 AP를 함유하는 층,
● 및/또는 AP를 함유하는 과립;
- 및/또는 미립자의 코팅제의 성분들 중 하나;
- 및/또는 미립자들과 혼합된다;
- 및/또는 모놀리스 형태의 외부 성분들(예를 들어, 캡슐의 성분, 정제 또는 캡슐의 코팅제) 중 하나이다.
본 발명의 제 1 실시예에서, 물질 D는 AP 코어 또는 코팅되지 않은 AP 미립자에 존재한다. 바람직하게는, 물질 D는 AP 코어의 총 중량의 5 내지 70%, 바람직하게는 15% 내지 60%의 양으로 미립자의 코어에 존재한다.
본 발명의 제 2 실시예에서, 물질 D는 미립자의 코팅제 속에 있다. 이런 경우, 물질 D는 단독으로 분산을 제어하는 코팅제 내부 또는 외부에 코팅층을 구성할 수 있다. 또한 AP의 변형 방출을 지배하는 코팅제의 성분 A, B 및 선택적으로 C와 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 물질 D는 코팅제의 총 중량의 3 내지 30%, 바람직하게는 10% 내지 20%의 양으로 코팅제 속에 존재한다. 다음 화합물은 우선적으로 선택된다: 폴리머 A는 에틸 셀룰로오스, 가소제 B는 캐스터 오일, 계면활성제 C는 폴리소르베이트 및 물질 D는 구아검, 하이프로멜로스[또는 HPMC], 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 풀루란, 글리콜산 전분 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
제 3 실시예에서, 물질 D는 미립자들을 포함하는 과립 또는 펠렛 또는 다른 정제의 접합제 상에 포함된다. 과립, 펠렛 또는 정제는 당업자에게 공지된 기술, 예를 들어, 과립화, 압출 또는 압축에 의해 얻어진다. 물질 D는 혼합물의 총 중량을 기초로 2 내지 30% w/w, 바람직하게는 5% 내지 25% w/w 및 특히 바람직하게는 5% 내지 20% w/w의 양으로 미립자들과의 혼합물에 존재한다.
제 4 실시예에서, 물질 D는 미립자를 함유하는 캡슐로 이루어진 물질의 성분들 중 하나이다. 예를 들어, 캡슐은 물질 D를 기초로 한, 바람직하게는 풀루란, 하이프로멜로스[또는 HPMC] 또는 이의 혼합물을 기초로 한 캡슐 형태이다.
제 5 실시예에서, 물질 D는 미립자를 함유하는 캡슐 또는 미립자를 함유하는 정제 상에 증착된 코팅제 속에 있다. 예를 들어, 캡슐은 젤라틴을 기초로 하며 코팅제는 물질 D로서 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 빈 캡슐의 중량을 기초로 25% w/w의 소듐 카복시메틸 셀룰로오스를 함유한다.
제 4 및 제 5 실시예의 경우에, 마무리 층은 캡슐 또는 정제 상에 증착될 수 있다.
물질 D에 관한 한, 제 5 실시예는 서로 결합될 수 있다. 또한 실시예들의 각각은 다른 물질 D를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 각각 미립자를 함유하는 1회 복용 형태 또는 수회 동일한 복용 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 또는 향주머니)로 제조된다.
본 발명에 따른 제형은 투여하기 전에 분말과 물로 재구성된 다중 복용 경구 현탁액일 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 정제를 함유하는 캡슐일 수 있고, 상기 정제는 AP의 저장조 미립자를 함유한다; 정제는 하나 이상의 물질 D를 함유할 수 있고 캡슐은 하나 이상의 물질 D로 코팅될 수 있다.
유리하게는, AP의 변형 방출을 위한 미립자를 함유하는 제형은 통상적이고, 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 정제 형태로 미립자를 제공하는데 효과적인 것을 포함한다. 이런 부형제는 특히 다음일 수 있다:
- 미세결정 셀룰로오스 또는 만니톨과 같은 압축 보조제,
- 착색제,
- 분해제,
- 활석 또는 콜로이드 실리카와 같은 유동 향상제,
- 글리세롤 비히네이트 또는 스테아레이트와 같은 윤활제,
- 향신료,
- 방부제,
- 및 이의 혼합물.
정제 또는 캡슐과 같은 최종 제형은 이의 외양: 색, 외관, 맛 차폐 등을 향상시키기 위해서 당업자에게 공지된 기술과 제제화에 따라 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 새로운 AP-계 제형은 이의 구조, 외양 및 조성물에서 독창적이고 경구로, 특히 1회 매일 복용으로 투여될 수 있다.
하나 및 동일한 캡슐, 하나 및 동일한 정제 또는 경구로 투여되는 현탁액을 위한 하나 및 동일한 분말에, 다른 AP 방출 동역학, 예를 들어, 즉시 방출과 변형 방출을 가진 적어도 2가지 형태의 미립자를 혼합하는 것이 유리할 수 있다. 방출 형태에 따라 방출된 다른 AP를 각각 함유하는 2 (또는 그 이상) 형태의 미립자를 혼합하는 것이 유리할 수 있다.
따라서 본 발명은 특히 다중미립자 제형에 관한 것으로, 복수의 집단의 미립자들을 함유하는 것을 특징으로 하고, 상기 집단은 적어도 존재하는 AP의 특성 및/또는 코팅제의 조성물 및/또는 코팅제의 두께 및/또는 물질 D의 위치가 서로 다르다.
본 발명은 다른 AP 방출 동역학, 예를 들어 즉시 방출 및 변형 방출을 가진 적어도 두 가지 형태의 미립자 또는 다른 방출 동역학에 따른 변형 방출을 가진 다른 것을 포함하는 다중미립자 제형에 관한 것이다.
본 발명은 여러 AP의 혼합물을 추가로 포함하는 다중미립자 제형에 관한 것이고, 이들 중 각각은 동일하거나 다른 방출 동역학을 가진 미립자에 함유된다.
제한을 의미하지 않고, 본 발명에 따른 제형은 AP를 함유하는 100 내지 500,000 저장조 미립자를 포함하는 1회 매일 경구 복용량을 제공할 수 있다는 점에서 특히 중요하다는 것이 강조되어야 한다.
또한, 본 발명은 상기한 대로 다중미립자 경구 제형 또는 식이형, 바람직하게는 정제, 경구로 투여되기 위한 현탁액을 위한 분말 또는 캡슐의 제조를 위한 미립자의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 알콜의 존재하에서 복용량 덤핑의 위험에 대해 더 안정한 제형을 투여하는 것으로 필수적으로 이루어진 개선된 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 본 발명은 상기한 대로 본질적으로 미립자에 관한 것이다.
본 발명은 상기한 대로 본 발명에 따른 제형을 얻기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 필수적으로 다음을 포함하는 여러 단계로 구성된다:
a) 다음에 의해 AP의 코어(코팅되지 않은 미립자)를 제조하는 단계:
- 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 압출/구형화; 및/또는
- 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 습식 과립화; 및/또는
- 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 압축; 및/또는
- 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 불활성 지지체 또는 물질 D의 입자상에 수용성 또는 유기 용매에서 분산제 또는 용액으로 AP의 분사; 및/또는
- AP의 분말 또는 결정의 체질;
(b) 다음에 의한 AP의 저장조 미립자의 제조:
- 유동 공기층으로, 하나 이상의 화합물 A 및 B 및 선택적으로 하나 이상의 화합물 C 및/또는 D를 함유하는 용액 또는 분산액의 AP의 미립자 상에 분사; AP의 미립자는 먼저 하나 이상의 물질 D로 코팅될 수 있다; AP의 코팅된 미립자는 선택적으로 하나 이상의 물질 D로 코팅될 수 있다; 및
c) 다음에 의한 최종 형태의 약물 제조:
- 캡슐 또는 향주머니 속에 주입하기 위해 물질 D와 함께 AP의 저장조 미립자의 과립화 및/또는 압출/구형화; 또는
- 정제를 만들기 위해 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 저장조 미립자의 혼합; 이 정제는 물질 D 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 하나 이상의 층과 함께 코팅 드럼에 코팅될 수 있다; 또는
- AP의 저장조 미립자의 캡슐 속으로의 주입; 캡슐은 하나 이상의 물질 D 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제에 의한 드럼 또는 유동 공기층에 선택적으로 코팅될 수 있다; 또는
- 선택적으로 하나 이상의 물질(D) 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, AP의 저장조 미립자의 향주머니 속으로의 주입; 또는
- AP의 저장조 미립자를 함유하는 정제의 캡슐 속으로의 주입, 정제는 하나 이상의 물질 D를 함유하고 캡슐이 하나 이상의 물질 D로 코팅되게 할 수 있다.
이것들이 본 발명의 제형을 단순하고 경제적인 방식으로 생산할 수 있는 유익한 일반적인 방법들이다.
본 발명은 물속에서 AP의 용해도와 무관하게 수행될 수 있다. AP의 네 종류는 이들의 용해도에 따라, 미국 식약청의 생약 분류 시스템에 정의된다(Amidon G.L.et al. "A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability", Pharmaceutical Research, 1995, vol. 12, 413-420). 이런 다른 종류에 속하는 AP는 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 코팅된 미립자에 함유된 AP는 활성 성분들의 다음 집단 중 적어도 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다: 알콜 남용 치료제, 알츠하이머병 치료제, 마취제, 선단 비대증 치료제, 진통제, 천식 방지제, 알레르기 치료제, 항암치료제, 항염증제, 항응고제 및 항혈전제, 항경련제, 항간질제, 항당뇨제, 항구토제, 항녹내장제, 항히스타민제, 항감염제, 항파킨슨제, 항콜린제, 진해제, 탄산탈수효소 억제제, 심혈관제: 혈중지방저하제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제 및 콜린에스테라제 저해제, 중추신경계 질환 치료제, 중추신경계 자극제, 피임약, 임신 향상제, 진통 유발제 및 억제제, 낭성섬유증 치료제, 도파민 수용체 길항제, 자궁내막증 치료제, 발기불능 치료제, 수정능력 치료제, 위장 질환 치료제, 면역 조절제 및 면역 억제제, 기억상실증 치료제, 항편두통제, 근육 이완제, 뉴클레오시드 유사체, 골다공증 치료제, 부교감신경 흥분제, 프로스타글란딘, 정신치료제: 진정제, 최면제, 안정제, 신경이완제, 항불안제, 정신자극제 및 항우울제, 피부 치료제, 스테로이드 및 호르몬, 암페타민, 식욕감퇴제, 무진통 진통제, 항간질제, 바르비투르산염, 벤조다아아제핀, 수면제, 설사제 및 향정신성제.
알콜 남용 치료제의 예는 클로아제페이트, 클로다이아제폭사이드, 다이아제팜, 다이설피람, 하이드록시진, 날트렉손 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
마취제의 예는 리도카인, 미다졸람 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
진통제 및/또는 항염증제의 예는 파라세타몰, 아스피린, 부프레노르핀, 부토르파놀, 셀레콕시브, 클로페나돌, 콜린, 클로니딘, 코데인, 다이클로페낙, 다이플루니살, 다이하이드로코데인, 다이하이드로에르고타민, 다이하이드로모르핀, 에틸모르핀, 에토독락, 엘레트립탄, 에프타조신, 에르고타민, 펜타닐, 페노프로펜, 히아루론산, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이란, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 케토티펜, 레보메타돈, 레발로판, 레보르파놀, 리도카인, 메페나믹산, 멜록시캄, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 나부메톤, 네포팜, 날록손, 날트렉손, 나프로젠, 나라트립탄, 네파조돈, 노르메타돈, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페티딘, 펜파이라미드, 피리트라미드, 테바콘, 틸리딘, 톨메틴, 트라마돌, 졸미트립탄 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항천식제의 예는 아블루카스트, 아젤라스틴, 부나프로라스트, 시나루카스트, 크로미트릴, 크로몰린, 에노펠라스트, 이삼븍솔, 케토티펜, 레브크로마카림, 로독사마이드, 몬테루카스트, 온타졸라스트, 옥사바졸, 옥사토미드, 칼륨 피리프로스트, 피로레이트, 포비루카스트, 에다민, 프란루카스트, 퀴아졸라스트, 리피리나스트, 리토루카스트, 수루카스트, 테트라졸라스트, 메글루민, 티아라미드, 티베넬라스트, 토멜루카스트, 트라닐라스트, 베루카스트, 베로필린, 자리루카스트 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항암제의 예는 아드리아마이신, 알데스루킨, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 아스파라지나제, 베타메타손, 벡사로텐, 바이카루타마이드, 벨로마이신, 부술판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 접합 에스트로겐, 크로티손, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 데카르바진, 다우노루비신, 다시티노마이신, 데닐루킨, 덱사메타손, 디스코데르몰리드, 도세탁셀, 독소루비신, 엘로포시뎀, 에피루비신, 에포에틴, 에포틸론, 에스트라무스틴, 에스테르화 에스트로겐, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 엑세메스탄, 플라보피르돌, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타마이드, 플록우리딘, 젬시타빈, 헥사메틸멜라민, 하이드로코르티손, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 레미포시드, 레트로졸,루프롤리드, 레바미솔, 레보티록신, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 메켑토퓨린, 메게스톨, 메토트렉세이트, 메틸프레디니솔론, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 미토졸로미드, 무타마이신, 닐루타미드, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프레드니솔론, 프로카바진, 세뮤스틴, 스트렙토조인, 타목시펜, 테모졸아마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 토무덱스, 토레미펜, 트레티노인, 세무스틴, 스트렙토졸로신, 베르테프로핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항응고제 및 항혈전제의 예는 와르파린, 다나파로이드, 알프로스타딜, 아나그레리드, 아르가트로반, 아타프로스트, 베타프로스트, 카모나그렐, 실로스타졸, 클린프로스트, 클로피도그렐, 클로리크로멘, 데르마탄, 데시루딘, 도미트로반, 드로타베린, 에포프로스테놀, 프라다피반, 가벡세이트, 리오프로스트, 이스보그렐, 라미피반, 레프라다피반, 레피루딘, 레보시멘단, 렉시파판트, 멜라가트란, 나파그렐, 나파모스타트, 니조페논, 오르비피반, 오자그렐, 파미코그렐, 퀴노벤단, 사르포글라레이트, 사티그렐, 시멘단, 티글로피딘, 바피프로스트, 티로피반, 제밀로피반, Y20811 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항경련제의 예는 카바마제핀, 클로나제팜, 클로아제핀, 다이아제팜, 다이발프로엑스, 에토숙시미드, 에토티온, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라모트리기닌, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항당뇨제의 예는 아카보스, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클롤프로파미드, 에팔레스타트, 글리보르누리드, 글리실아지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리소제피드, 글리부리드, 글리헥사미드, 메트로핀, 미글리톨, 나트글리니드, 오리스타트, 펜부타마이드, 피오글리타존, 리페글리니드, 로시글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클아마이드, 톨레스타트, 트로글리타존, 보글리보스 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항구토제의 예는 알프라졸람, 벤즈퀸아마이드, 벤즈트로핀, 베타히스틴, 클롤프로마진, 덱사메타손, 다이페니돌, 다이멘하이드리네이트, 다이펜하이드라민, 돌라세트론, 돔페리돈, 드로나비놀, 드로페리돌, 글라니세트론, 할로페리돌, 로라제팜, 메실리진, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 온단세트론, 퍼펜아진, 프로클로퍼아진, 프로메타진, 스코폴아민, 트라이뷰틴, 트라이에틸페라진, 트라이플루프로마진, 트라이메톡벤즈아미이드, 트로피세트론 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항녹내장제의 예는 알프레녹심, 다피프라졸, 다이피베프린, 라타노프로스트, 나복테이트, 피마빈 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항히스타민 또는 베타-길항제의 예는 아세프로마진, 아크리바스틴, 액티바스틴, 알부테롤, 알리메마진, 안타졸린, 아젤라스틴, 비톨테롤, 암렉사녹스, 벤즈다민, 브롬페니라민, 세티리진, 클로페니라민, 시메티딘, 시나리진, 클레마스틴, 클로페다놀, 사이클로헵타진, 시프로헵타딘, 다이펜클록사진, 다이페닐하이드라민, 도타리진, 에피드린, 에피나스틴, 에피네프린, 에틸노르에피네프린, 펜펜타디올, 펜포테롤, 펙소페나딘, 플루비프로펜, 하이드로시진, 아이소에테린, 아이소프로테리놀, 케토로락, 레보세티리진, 레보메프로마진, 로라디딘, 메퀴타진, 메타프로테레놀, 니아프라진, 옥사토미드, 옥소메마진, 페닐에피린, 페닐프로파놀아민, 피리부테롤, 프로메타진, 수도에피드린, 피릴아민, 란니티딘, 살메테롤, 데르뷰타린, 터페나딘, 트라닐라스트, 잔틴 유도체 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항감염제, 특히 항생제, 항균제 및 항바이러스제의 예는 아바카버, 아시클로버, 알벤다졸, 아만타딘, 암프로테리신, 아미카신, 아미노실리실산, 아목시실린, 암피실린, 암프레나버, 아토바퀴닌, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 세파클로, 세파드록실, 세파졸린, 세프디너, 세펙심, 세프포독심 프로세틸, 세프프로질, 세프티부텐, 세팔렉신, 클로로퀸, 시도포버, 실라스타틴, 시프로플록사신, 클리트로마이신, 크라블란산, 클린다마이신, 달포프리스틴, 답손, 데라버딘, 디메클로사이클린, 다이다노신, 독시사이클린, 에파버렌즈, 에녹사신, 에리트로마이신, 아탐부톨, 에티온아마이드, 팜사이클로버, 플루코나졸, 플루시토신, 포스카르네트, 간시클로버, 가티플록사신, 그리세오플빈, 하이드록시클로로퀴닌, 인디나버, 아이소니아지드, 이트라코나졸, 이베르멕틸, 케토코나졸, 라미부딘, 레보플록사신, 리니졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 메벤다졸, 메플로퀸, 메탄아민, 메트로니다졸, 미노사이클린, 목세플록사신, 날리딕시산, 넬피나버, 네오마이신, 네버라핀, 나이트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 오셀타미버, 옥시테트라사이클린, 페니실린 V, 퍼플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오셀타미버, 옥시테트라사이클린, 페니실린 V, 퍼플록사신, 프라지쿠안텔, 피라진아마이드, 피리메타아민, 퀴니딘, 퀴누프리스틴, 레토나버, 리바비린, 리파부틴, 리팜피신, 리만타딘, 사퀴나버, 스파플록사신, 스타부딘, 스트렙토마이신, 설파메톡사졸, 테르라마이신, 테르비나핀, 테트라사이클린, 티아벤다졸, 토브라마이신, 트라이메토프림, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 발라사이클로버, 반코마이신, 잘시타빈, 자나미버, 지도부딘 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항파킨슨제의 예는 아만다딘, 아드로골리드, 알티니클린, 벤즈아트로핀, 비페리덴, 브라소펜신, 브로모크립틴, 부디핀, 카베르골린, CHF-1301, 다이하이드렉시딘, 엔타카폰, 에틸레보도파, 아디조센, 이오메토페인, 라자베미드, 멜레보도파, 카르비도파, 레보도파, 모페질린, 목시라프린, 퍼골리드, 프라미페졸, 퀴넬로란, 라사길린, 로피니롤, 셀리길린, 탈리페졸, 톨카폰, 트리헥시페니딜 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항류마트스제의 예는 아자티오프린, 베타메타손, 셀레코시브, 사이클로스포린, 다이클로페낙, 하이드록시클로로퀸, 인도메타신, 머캡토부테인다이오산, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 페니실아민, 피록시캄, 프레드니솔론, 설파살리진 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
혈소판 응집 억제제의 예는 아나그레리드, 아스피린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 다이파이리다몰, 에포프로스테놀, 에피티피바디드, 티클로피딘, 티노피반 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항경련제 및 항콜린제의 예는 아스피린, 아트로핀, 다이클로페낙, 히오시아민, 메소프로스톨, 메토카바몰, 페노바비탈, 스코폴아민 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
진해제의 예는 파라에세타몰, 아크리바스틴, 벤조나테이트, 베락탄트, 브롬페니르아민, 카페인, 칼팍탄트, 카베타펜테인, 클로페니르아민, 코데인, 콜푸스세린, 덱스트로메토로판, 독실아민, 펙소페나딘, 구아페네신, 메타프로테레놀, 몬테루카스트, 펜톡시필린, 페닐에피린, 페닐프로파놀아민, 피루부테롤, 수도에피드린, 피릴아민, 테르부탈린, 테오필린, 자피르루카스트, 지류톤 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
탄산탈수 억제제의 예는 아세타졸아마이드, 다이클로페나미드, 도르졸아마이드, 메타졸아마이드, 세졸아마이드 및 이의 염, 에스터, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
심혈관제, 특히 혈중지방저하제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제 및 혈관보호제의 예는 아세부톨올, 아데노신, 아미다론, 아밀로라이드, 아믈로디핀, 아밀 나이트레이트, 아테놀올, 아토바스타틴, 벤즈프릴, 베피리딜, 베탁살올, 비소프롤올, 칸데사탄, 캡토프릴, 카테놀올, 카브딜올, 세리바스타틴, 클로탈리돈, 클로티아졸, 클로피브레이트, 클로니딘, 콜레스티폴, 콜로시베람, 다이고신, 다이타아젬, 다이소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 독사조신, 에날라프릴, 에포프로스테놀, 에프로사르탄, 에스폴올, 에타크리네이트, 에리트리틸, 펠로디핀, 페노이다팜, 포시노프릴, 플레카이니드, 푸로세미드, 플루바스타틴, 제미피브로질, 하이드로크로로티아지드, 하이드로플루메타진, 이부틸리드, 인다파미드, 아이소소르비드, 이르베사탄, 라베톨올, 라시디핀, 리시노프릴, 로사르탄, 로바스타틴, 메카밀아민, 메토프롤올, 메타미놀, 메타졸론, 메틸클로티아지드, 메틸도파, 메티로신, 멕실레틴, 미드로딘, 밀리논, 모엑시프릴, 나돌올, 니아신, 니카르디핀, 니코란딜, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 페녹시벤즈아민, 페리도프릴, 폴리티아지드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인아마이드, 프로파페논, 프로파놀올, 퀀파신, 퀴나프릴, 퀴니딘, 라니프릴, 심바스타틴, 소탈올, 스피로노락톤, 텔미사르탄, 테라조신, 티몰올, 토카인아마이드, 토르세미드, 트랜돌라프릴, 트라이암테린, 트라피딜, 발사르탄 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
혈관확장제의 예는 아데노신, 알베린, 카페인, 다이하이드로에르고코닌, 에날라프릴, 에녹시몬, 일로프로스트, 칼레원, 일도플라진, 니카르디핀, 니모디핀, 니코틴산, 파파베린, 필로카르핀, 살부타몰, 테오필린, 트랜도라프릴, 우라디필, 빈카민 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
콜린에스테라제 억제제의 예는 도네페질, 네오스티그민, 피리도스티그민, 리바스티그민, 타크린 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
중추 신경계 자극제의 예는 카페인, 독사프람, 덱소암페타민, 도네페질, 메타암페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 네오스티그민, 페몰린, 펜터민, 피리도스티그민, 리바스티그민, 타크린 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
피임약의 예는 데소게스트랄, 에틸닐에스트라다이올, 에틸리노다이올, 레보노르게스트릴, 메드록시프로게스테론, 메스트라놀, 노르게스티메이트, 노르에틴드론, 노르게스트렐 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
낭성섬유증 치료제의 예는 팬크릴파제, 토브라마이신 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
도파민 수용체 길항체의 예는 아만타딘, 카베르골린, 페놀도팜, 퍼골리드, 프라미페잘, 로피니롤 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
자궁내막증 치료제의 예는 다나졸, 노르에틴드론 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
발기불능 치료제의 예는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 요힘빈 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
수정능력 치료제의 예는 클로미펜, 프로게스테론 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
위장관 질환 치료제의 예는 알로스테론, 바이사코딜, 비스뮤스, 수바살리실레이트, 셀레콕시브, 시메티딘, 디폭신, 디페녹실레이트, 도쿠세이트, 에소메프라졸, 파모티딘, 글리코피롤레이트, 란소프라졸, 로페라미드, 메토클로파라미드, 니자티딘, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 라니티딘, 시메티콘, 수크랄페이트 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
면역조절제 및 면역억제제의 예는 아자티오프린, 세프티조심, 사이클로스포린, 레플루노미드, 레바미솔, 마이코페놀레이트, 프탈리도미드, 리바비린, 시로리무스, 타크로리무스 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
알츠하이머 질환 치료제의 예는 CP 118954, 도네페질, 글란타민, 메트리포네이트, 레바스티그민, 타크린, TAK-147 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
항편두통제의 예는 파라세타몰, 다이하이드로에르고타민, 다이발프로엑스, 에르고타민, 프로파라놀올, 리사트립탄, 수마트립탄, 트라이메트렉세이트 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
근육 이완제의 예는 아자프로파존, 바클로펜, 카리소프로돌, 퀴닌 유도체, 클로로메자논, 클로페네신, 카르바메이트, 클로로족사민, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 염화 다이메틸투보쿠라리늄, 페닐라미돌, 구아페네신, 메만틴, 메페네신, 메프로바메이트, 메타미솔, 메탁실론, 메토카바몰, 오르페나드린, 페나존, 펜프로바메이트, 테트라제팜, 트자니딘, 타이바메이트 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
뉴클레오시드 유사체의 예는 아바카버, 아실클로버, 다이다노신, 감시클로버, 젬시타빈, 라미부딘, 라바비린, 스타부딘, 잘시타빈 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
골다공증 치료제의 예는 알렌드로네이트, 칼시토닌, 에스트라다이올, 에스트로피페이트, 메트곡시프로게스테론, 노르에틴드론, 노르게스티메이트, 파미드로네이트, 랄옥시펜, 리스드로네이트, 졸레드로네이트 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
부교감신경제의 예는 베테인촐, 바이페리딘, 에드로포늄, 글리코피롤레이트, 히오스시아민, 필로카르핀, 타크린, 요힘빈 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
프로스타글란딘의 예는 알프로스타딜, 에포프로스테놀, 미소프로스톨 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
신경치료제의 예는 아세토페나진, 알렌테몰, 알페르틴, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아프리프라졸, 아자페론, 바테라핀, 베피피리드, 벤페리돌, 벤진도피린, 바이미틸, 바이리페론, 브로폭신, 브롬페리돌, 브로니페리돌, 부프로피온, 부스피론, 부타클라몰, 부타페라진, 카르페나진, 카르보트롤린, 클로아제핀, 클로디아제폭시드, 클로프로마진, 클로프로티젠, 신페렌, 신트리아마이드, 시탈로프람, 클로마크란, 클로나제팜, 클로펜티졸, 클로피모지드, 클로피파잔, 클로로페론, 클로타이핀, 클로티자미드, 클로자핀, 사이클로페나진, 다피파라졸, 다폭세틴, 데시프라민, 다이발프로엑스, 다이프리다몰, 도제핀, 드로페리돌, 둘로제틴, 엘토프라진, 에피티론, 에타졸레이트, 페니미드, 필리반세린, 플루신돌, 플루메자핀, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루스피페론, 플루스피릴렌, 플루톨린, 플루복사민, 게피론, 게보트롤린, 할로페미드, 할로페리돌, 하이드록시진, 하이드록시노르트립틸린, 일로페리돈, 이미돌린, 라모트리긴, 록사핀, 엔페론, 마자퍼틴, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메소리다진, 밀나시프란, 미르타제핀, 메티아핀, 밀렌페론, 밀리퍼틴, 몰리돈, 나파도트리드, 나라놀, 네파조돈, 네플루모지드, 오카페리돈, 오다피팜, 올란자핀, 옥세티아진, 옥시페로미드, 파고클론, 팔리페리돈, 파록시텐, 펜플루리돌, 펜티아핀, 퍼페나진, 페닐진, 피모지드, 피녹세핀, 피팜페론, 피페라세타진, 피포타이진, 피퀸돈, 피라세탐, 피린돌, 피바카빈, 프라미펙솔, 프로클로페라진, 프로마진, 퀴에티아핀, 레복세틴, 레목시프리드, 리스페리돈, 림카졸, 로볼조탄, 셀레길린, 세페리돌, 세르트라린, 세르틴돌, 세텝틸린, 세토페론, 스피페론, 수니피트론, 데피린돌, 티오리다진, 티오티젠, 티아프리드, 티오페리돈, 티오스피론, 토피라메이트, 트란일사이프로민, 트라이플로페라진, 트라이플루페리돌, 트라이플루프로마진, 트라이미프라민, 벤라팍신, 지프라시돈 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
진정제, 수면제 및 안정제의 예는 브로마제팜, 부스피론, 클라졸람, 클로바잠, 클로아제페이트, 다이아제팜, 데목세팜, 덱스메디토미딘, 다이페닐하이드라민, 독실아민, 엔시프라진, 에스타라졸람, 하이드록시진, 케타졸람, 로라자톤, 로라제팜, 록사핀, 메다제팜, 메페리딘, 메토바르비탈, 미다졸람, 나빌론, 니소바메이트,옥사제팜, 펜토바르비톨, 프로메타진, 프로포폴, 트라이아졸람, 잘레플론, 졸피뎀 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
피부병 치료제의 예는 아시트레틴, 알클로메타손, 알리트레티노인, 베타메타손, 칼시포트리엔, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로트라이마졸, 사이클로스포린, 데소니드, 다이플루오로손, 독세핀, 에플로미틴, 피나스테리드, 플루란드레놀리드, 하이드로클로로퀸, 하이드로퀴논, 하이드록시진, 케토코나졸, 마페니드, 말라티온, 메노벤존, 네오스티그민, 니스타틴, 포도필로톡신, 포비돈, 타자로텐, 트레티노인 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
스테로이드 및 호르몬의 예는 알클로메타손, 베타메타손, 시트로렐릭스, 클로베타솔, 클로코르토론, 코르티손, 다나졸, 데소니드, 데소게스트렐, 데소미메타손, 덱사메타손, 다이플로라손, 에스트라다이올, 에스트로겐, 에스트로피페이트, 에티닐에스트라디올, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 할로베타솔, 하이드로코르티손, 레우프로리드, 레보노르게스트렐, 레보티록신, 메트록시프로게스테론, 메틸프레디니솔론, 메틸테스토스테론, 모메타손, 노르에틴드론, 노르게스트렐, 옥산드로론, 옥시메토론, 프레니카르베이트, 프레드니솔론, 프로게스테론, 스타조놀올, 테스토스테론 및 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체이다.
특허출원 EP0 609 961의 페이지 4 내지 8 페이지에 나타낸 AP의 목록을 참조할 수 있다. 사용된 AP는 활성 성분의 다음 집단 중 적어도 하나에 속한다: 암페타민, 진통제(analgesics), 식욕감퇴제, 진통제(antalgics), 항우울제, 항간질제, 편두통제, 항파킨슨제, 진해제, 항불안제, 바르비투레이트, 벤조다이아제핀, 수면제, 설사제, 신경이완제, 아편제, 신경자극제, 향정신성 약물, 안정제 및 자극제. 이 경우에 AP는 진통제 AP(aAP)이고, 바람직하게는 오피오이드이다.
더욱 더 정확하게는, 사용된 AP는 다음 화합물로부터 선택된다: 아닐레리딘, 아세토르핀, 아세틸알파메틸펜타닐, 아세틸다이하이드로코데인, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파아세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 부토르파놀, 벤즈에티딘, 벤질모르핀, 베타-하이드록시펜탄일, 베타-하이드록시-메틸-3-펜탄일, 베타아세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부틸산 다이옥사페틸, 클로니타젠, 사이클아조신, 칸나비스, 세토베미돈, 클로니타젠, 코데인, 코카, 코케인, 코독심, 데조신, 다이메녹사돌, 부틸산 다이옥사페틸, 디피파논, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 다이암프로미드, 다이에틸-티암부텐, 다이페녹신, 다이하이드로코데인, 다이하이드로에토르핀, 다이하이드로모르핀, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 드로나비놀, 드로테바놀, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 엑고닌, 에피드린, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡제리딘, 펜타닐, 푸레티딘, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르피놀, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 아이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 로펜타닐, 레보메토르판, 레보모라미드, 레보펜아실모르판, 레보르파놀, 멥타지놀, 메페리딘, 메타조신, 메타돈, 메틸데소르핀, 메틸다이하이드로모르핀, 메틸페니데이트, 메틸-3-티오펜타닐, 메틸-3-펜타닐, 메토폰, 모라미드, 모르페리딘, 모르핀, 마이로핀, 나빌론, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모핀, 니코코딘, 니코디코딘, 니코모르핀, 노르아실메타돌, 노르코데인, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 페나독손, 페노페리딘, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 파라플루오로펜탄일, 페타조신, 페티딘, 페남프로미드, 페나조신, 페노모르판, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로파놀올, 프로페리딘, 프로피람, 라세메토르판, 라세모라미드, 라세모프판, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테트라하이드로칸나비놀, 데바콘, 데바인, 티오펜탄일, 티리딘, 트라이메페리딘, 트라마돌 및 이의 약학적으로 허용가능한 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체 및 및 이의 혼합물이다.
다음은 고려될 수 있는 항염증 AP 중에서 언급될 수 있다: 세레콕시브, 이부프로펜, 파라아세타몰, 다이클로페낙, 나프로젠, 베녹사프로펜, 플루바이프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 파이로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트라이옥사프로펜, 수프로펜, 아미네오프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산, 인도메타신, 설리닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 페니티아작, 실다낙, 옥피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플름산, 톨페남산, 다이플루리살, 플루페니살, 파이록시캄, 수독시캄, 아이소시캄 및 이의 약학적으로 허용가능한 이의 염, 수화물, 다형체 및 이성질체 및 및 이의 혼합물이다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 명확하게 설명될 것이고, 실시예들은 단지 설명을 위해 제공되며, 본 발명을 잘 이해하게 하며 이의 장점뿐만 아니라 다른 실시예들 및/또는 실시 방법을 증명할 수 있다. 본 발명의 다양한 실시예는 도 1 내지 5에서 비 제한적인 실시예로 설명된다.
도 1은 AP 코어(12)가 물질 D(14)가 증착된 코팅제(13)로 덮인 미립자(11)를 도시한다. 코팅제(13)는 폴리머 A, 가소제 B 및 선택적으로 계면활성제 C를 함유한다.
도 2는 AP 코어(22)가 물질 D1을 함유하는 미립자(21)를 도시한다. AP 코어(22)는 물질 D2를 함유하는 코팅제로 덮인다. 물질 D1 및 D2는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
도 3은 압출에 의해 얻은 펠렛 또는 과립(39)을 도시하며, 적어도 하나의 물질 D를 함유하는 접합제 상(35)에 미립자(31)를 함유한다. 미립자(31)는 저장조 미립자 및 선택적으로 코팅되지 않은 AP 미립자를 포함한다.
도 4는 본 발명에 따른 미립자(41), 예를 들어, 물질 D2를 함유하는 접합제(42)에 저장조 미립자 및 선택적으로 즉시-방출 미립자를 함유하는 정제(49)를 도시한다. 정제(49)는 물질 D1을 함유하는 코팅제(45)로 덮인다. 물질 D1 및 D2는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
도 5는 벽(56)이 물질 D를 기초로 한 코팅제(55)로 덮인 캡슐(59)을 도시한다. 캡슐(59)은 본 발명에 따른 미립자(51), 예를 들어, 저장조 미립자 및 선택적으로 즉시-방출 미립자를 함유한다.
도 1은 코팅된 미립자의 구조의 개략도이다.
도 2는 코팅된 미립자의 구조의 개략도이다.
도 3은 미립자와 접합제로서 물질 D를 포함하는 펠렛 또는 과립의 구조의 개략도이다.
도 4는 미립자를 함유하는 코팅된 정제의 개략도이다.
도 5는 물질 D를 기초로 한 코팅제로 덮이고, 미립자를 포함하는 캡슐의 개략도이다.
도 6은 실시예 1에서 제조된 아시클로버 캡슐의 용해를 나타낸다.
도 7은 실시예 2에서 제조된 메트포민 캡슐의 용해를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에서 제조된 아시클로버 캡슐의 용해를 나타낸다.
도 9는 실시예 4에서 제조된 메트포민 캡슐의 용해를 나타낸다.
도 10은 15분의 접촉 시간 후 물(도 10a) 및 알콜 용액(도 10b)에서 글리콜산 나트륨 전분(Primojel®/Avebe)의 행동을 나타낸다.
도 11은 15분의 접촉 시간 후 물(도 11a) 및 알콜 용액(도 11b)에서 구아검(Grindsted® Guar/Danisco)의 행동을 나타낸다.
도 12는 30분의 접촉 시간 후 물(도 12a) 및 알콜 용액(도 12b)에서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Methocel® E5/Dow)의 행동을 나타낸다.
도 13은 실시예 6에 제조된 메트포민 캡슐의 용해를 나타낸다.
실시예 1: 아실클로버 캡슐 - 물질 D는 미립자의 불활성 지지체에 함유된다
단계 1:
288g의 아실클로버와 72g의 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel EF®/아쿠아론)를 840g의 물에 분산한다. 현탁액을 유동 공기층(Glatt GPCG1)에서 240g의 구아검(다니스코) 상에 분사한다.
단계 2:
1.4g의 에틸 셀룰로오스(에토셀 20 프리미엄/다우), 9.24g의 셀룰로오스 아세트산염-부틸산염(CAB 171-15/이스트만), 1.68g의 폴리소르베이트 80(트윈 80/유니퀴마) 및 1.68g의 시트르산 트라이에틸(모르플렉)을 94%의 아세톤과 6%의 물로 이루어진 혼합물에 용해한다. 이 용액을 56g의 아실클로버 과립(단계 1에서 제조) 상에 분사한다.
그런 후에 얻은 미립자를 (캡슐당 150mg의 아실클로버 복용량을 제공하기 위해) 크기 0 젤라틴 캡슐에 놓는다.
75rpm에서 패들로 교반하면서, 900ml의 0.1N HCl과 500ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(40/60 v/v)에서 시간(h)의 함수로서 용해 D(%) 형태는 도 6에 제공된다.
매질 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl(40/60 v/v)에서 용해 형태는 매우 유사하다. 특히, 에탄올의 존재하에서 방출된 양의 상당한 증가가 없다(즉, 복용량 덤핑 이 없다).
실시예 2: 메트포민 캡슐 - 물질 D는 캡슐 코팅제에 함유된다
단계 1:
500g의 메트포민은 2586g의 물에 분산된다. 용액은 Glatt GPCG1에서 450g의 셀룰로오스 구(아사히-카세이) 상에 분사된다.
단계 2:
228g의 에틸 셀룰로오스(에토셀 20 프리미엄/다우), 30g의 포비돈(플라스돈 K 29-32/인터내셔날 스페셜티 프로덕트 사), 12g의 폴리옥시-40 수소화 캐스터 오일(폴리옥시에틸렌 글리세롤 트라이하이드록시스테아르산염: 크레모포어 RH 40/ISP) 및 30g의 캐스터 오일은 60%의 아세톤과 40%의 아이소프로파놀로 이루어진 혼합물에 용해된다. 이 용액은 단계 1에서 제조된 700g의 메트포민 과립 상에 분사된다.
그런 후에 얻은 미립자를 (캡슐당 150mg의 메트포민 복용량을 제공하기 위해) 크기 2 젤라틴 캡슐에 놓는다. 그런 후에 이 캡슐은 60mg의 젤라틴 당 20mg의 카복시메틸 소듐 셀룰로오스의 비율로 카복시메틸 소듐 셀룰로오스(블라노스 7 LF/아쿠아론)의 용액으로 박막-코팅된다.
75rpm에서 패들로 교반하면서, 900ml의 0.1N HCl과 500ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(40/60 v/v)에서 용해 형태는 도 7에 제공된다.
매질 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl(40/60 v/v)에서 용해 형태는 매우 유사하다. 특히, 에탄올의 존재하에서 방출된 양의 상당한 증가가 없다(즉, 복용량 덤핑 이 없다).
실시예 3: 아실클로버 캡슐 - 물질 D는 미립자의 불활성 지지체와 캡슐 성분에 함유된다
단계 1:
288g의 아실클로버와 72g의 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel EF®/아쿠아론)를 840g의 물에 분산한다. 현탁액을 Glatt GPCG1에서 240g의 구아검(다니스코) 상에 분사한다.
단계 2:
9.84g의 에틸 셀룰로오스(에토셀 20 프리미엄/다우), 0.24g의 포비돈(플라스돈 K29-32/ISP), 0.24g의 소르비탄 모노올레이트(스판 80/유니퀴마) 및 1.68g의 캐스터 오일(가르비트 휴일에리에)을 60%의 아세톤과 40%의 아이소프로판올의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 48g의 아실클로버 과립(단계 1에서 제조) 상에 분사한다.
그런 후에 얻은 미립자를 (캡슐당 150mg의 아실클로버 복용량을 제공하기 위해) 크기 0 식물 캡슐(하이프로멜로스[또는 HPMC]를 기초로 함)에 놓는다.
75rpm에서 패들로 교반하면서, 900ml의 0.1N HCl과 500ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(40/60 v/v)에서 용해 형태는 도 8에 제공된다.
매질 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl(40/60 v/v)에서 용해 형태는 매우 유사하다. 특히, 에탄올의 존재하에서 방출된 양의 상당한 증가가 없다(즉, 복용량 덤핑이 없다).
실시예 4: 메트포민 캡슐 - 물질 D는 미립자와 혼합된다
단계 1:
350g의 메트포민, 50g의 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel EF®/아쿠아론) 및 100g의 글리콜산나트륨 전분(프리모젤/아브베)를 700g의 물과 467g의 에탄올에 분산한다. 용액을 Glatt GPCG1에서 500g의 구아검(다니스코) 상에 분사한다.
단계 2:
224g의 에틸 셀룰로오스(에토셀 20 프리미엄/다우), 5.2g의 소르비탄 모노올레이트(스판 80/유니퀴마) 및 31.2g의 캐스터 오일(가르비트 휴일에리에)을 60%의 아세톤과 40%의 아이소프로판올의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 390g의 메트포민 과립(단계 1에서 제조) 상에 분사한다.
단계 3:
단계 2의 마지막에서 얻은 200g의 미립자를 65g의 만니톨(펠리톨 SD 200), 30g의 하이드로멜로스[또는 HPMC](메토셀 E5), 5g의 스테아르산 마그네슘 및 대략 60g의 물과 혼합하고 1.5mm 그리드(피츠패트릭 MG-55 추출기)를 통해 추출한다. 그런 후에 얻은 봉을 1500rpm(피츠패트릭 Q-230.T 실험실 구형화기)의 속도로 1mm 거칠기의 판에서 구형화한다.
그런 후에 얻은 미립자를 (캡슐당 80mg의 메트포민 복용량을 제공하기 위해) 크기 0 젤라틴 캡슐에 놓는다.
75rpm에서 패들로 교반하면서, 900ml의 0.1N HCl과 500ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(40/60 v/v)에서 용해 D(%) 형태는 도 6에 제공된다.
매질 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl(40/60 v/v)에서 용해 형태는 매우 유사하다.
양자의 경우 대략 75%의 AP가 45분 후 방출되어, MR 형태의 한계를 나타낸다. AP의 방출을 낮추기 위해서, 당업자는 특히 미립자의 크기를 증가시키거나 코팅 속도를 증가시킬 수 있다.
실시예 5: 수용액 및 알콜 용액에서 물질 D의 행동
다른 화합물 D를 40/60 v/v(도면에서 오른쪽 단지)의 비율로 물 또는 에탄올/물 용액을 함유하는 단지 속에 주입한다.
도 10은 물과 에탄올에 불용성이나 - 이 경우 글리콜산나트륨 전분(프리모젤®/아베브) - 알콜 용액보다 물에서 더 팽창하는 물질의 경우 15분 후 모습을 나타낸다.
도 11은 물에 용해되나 물/에탄올 혼합물에 용해되지 않는 물질 - 이 경우 구아검(그린드스테드® 구아/다니스코)의 경우를 도시한다.
도 12는 용해 속도가 물/에탄올 혼합물에서보다 물에서 더 높은 물질 - 이 경우 하이드로멜로스[또는 HPMC](메토셀®E5/다우)의 경우에 30분 후 모습을 나타낸다.
실시예 6: 메트포민 캡슐 - 물질 D는 미립자와 혼합된다
단계 1:
1700g의 메트포민을 2348g의 물에 용해한다. 이 용액을 Glatt GPCG1에서 300g의 셀룰로오스 구(셀레트 90/파마트랜스) 상에 분사한다.
단계 2:
249.6g의 에틸 셀룰로오스(에토셀 20 프리미엄/다우), 19.2g의 포비돈(플라돈 K29-32/ISP), 12.8g의 폴리옥실-40 수소화 캐스터 오일(크레모포어 RH 40/BASF) 및 38.4g의 캐스터 오일(가르비트 휴일에리에)을 60%의 아세톤과 40%의 아이소프로판올의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 480g의 메트포민 과립(단계 1에서 제조) 상에 분사한다.
단계 3:
단계 2의 마지막에서 얻은 6g의 미립자를 0.4g의 하이드로멜로스[또는 HPMC](메토셀 E4M/클로로콘), 0.2g의 하이드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 HF/아쿠아론) 및 0.04g의 스테아르산 마그네슘과 30분 동안 회전 드럼 믹서(미니 80/엥겔스만 AG)에서 혼합한다. 그런 후에 얻은 미립자를 (캡슐당 150mg의 메트포민 복용량을 제공하기 위해) 크기 0 젤라틴 캡슐에 놓는다.
75rpm에서 패들로 교반하면서, 900ml의 0.1N HCl과 900ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(5/95 v/v) 및 900ml의 에탄올/0.1N HCl 혼합물(20/80 v/v)에서 용해 형태는 도 13에 제공된다.
매질 0.1N HCl에서 용해 형태는 에탄올을 함유하는 매질에서의 것과 유사하거나 더욱 빠르다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (24)

  1. 적어도 하나의 활성 성분(AP)의 변형 방출을 위한 저장조 형태의 미립자를 포함하는 경구 제형 또는 식이형으로서, 알콜의 존재하에서 AP의 복용량의 즉각적인 덤핑(dumping)에 저항력이 있는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    알콜 용액에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간은:
    알콜 제거 수용성 매질에 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 3배 이상 감소하지 않는다;
    알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 2배 이상 감소하지 않는 것이 바람직하다;
    알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간에 비해 1.5배 이상 감소하지 않는 것이 바람직하다;
    상기한 유사성 인자 f2에 따른 수용성 매질에서 걸리는 시간과 유사한 것이 바람직하다;
    또는 알콜-제거 수용성 매질에서 AP의 50%를 방출하는데 걸리는 시간보다 더 길다는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    미립자 및 수화 또는 용매화 속도 또는 용량이 알콜 용액에서보다 알콜 제거 수용성 매질에서 더 큰 약학적으로 허용가능한 화합물인 적어도 하나의 물질 D를 포함하는 경구 제형 또는 식이형.
  4. 제 3 항에 있어서,
    평균 지름이 2000㎛ 미만, 특히 바람직하게는 50 내지 800㎛ 및 매우 특히 바람직하게는 100 내지 600㎛이고,
    개별적으로 AP를 포함하며:
    위장관의 유체에서 용해되지 않는 적어도 하나의 폴리머 A;
    적어도 하나의 가소제 B;
    및 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제 C를 포함하는 코팅제로 덮인 코어로 개별적으로 이루어지는 저장조 형태의 미립자를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 물질 D는 다음 속에 있는 AP 코어의 성분들 중 하나(또는 코팅되지 않은 AP 미립자), 즉:
    미립자들의 불활성 지지체,
    및/또는 미립자들의 불활성 지지체 상에 증착된 AP를 함유하는 층,
    및/또는 AP를 함유하는 과립;
    및/또는 미립자의 코팅제의 성분들 중 하나;
    및/또는 미립자들과 혼합된다;
    및/또는 모놀리스 형태의 외부 성분들(예를 들어, 캡슐의 성분, 정제 또는 캡슐의 코팅제) 중 하나인 것을 특징으로 하는 미립자 제형 또는 식이형.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 물질 D는 AP 코어의 총 중량을 기초로 5% 내지 70% w/w, 바람직하게는 15% 내지 60% w/w의 양으로 코팅제에 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 물질 D는 AP 코어의 총 중량을 기초로 2% 내지 30% w/w, 바람직하게는 5% 내지 25% w/w 및 특히 바람직하게는 5% 내지 20% w/w의 양으로 코팅제에 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 물질 D는 혼합물의 총 중량을 기초로 2% 내지 30% w/w, 바람직하게는 5% 내지 25% w/w 및 특히 바람직하게는 5% 내지 20% w/w의 양으로 미립자와의 혼합물에 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물질 D는 다음 그룹의 제품:
    가교된 카복시알킬 셀룰로오스: 가교된 카복시메틸 셀룰로오스(예를 들어, 소듐 크로스카멜로스),
    산화 폴리알킬렌(예를 들어, 산화 폴리에틸렌 또는 산화 폴리프로필렌),
    (하이드록시)(알킬) 셀룰로오스(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스[또는 HPMC]),
    카복시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스) 및 이의 염,
    셀룰로오스(분말 또는 미세결정),
    포라크릴린 칼륨,
    폴리사카라이드, 예를 들어:
    천연 전분(예를 들어, 옥수수, 밀 또는 감자 전분) 또는 변형 전분(예를 들어, 글리콜산 나트륨으로 변형),
    알지네이트 및 알진산 나트륨과 같은 이의 염,
    구아검,
    카라기난,
    풀루란,
    펙틴,
    키토산 및 이의 유도체,
    및 이의 혼합물,
    단백질, 예를 들어:
    젤라틴,
    알부민,
    카세인,
    락토글로불린,
    및 이의 혼합물,
    벤토나이트, 라포나이트와 같은 진흙,
    및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제형 또는 식이형.
  10. 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물질 D는 다음 그룹의 제품:
    하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스[또는 HPMC]),
    구아검,
    카라기난,
    풀루란,
    및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 다중미립자 제형.
  11. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 A는 물질 D를 제외하고 코팅제의 총 중량의 70% 내지 95% w/w, 바람직하게는 75% 내지 95% w/w 및 특히 바람직하게는 80 내지 95%의 양으로 저장조 미립자의 코팅제에 존재하고,
    상기 가소제 B는 물질 D를 제외하고 코팅제의 총 중량의 1% 내지 30% w/w, 바람직하게는 2% 내지 25% w/w 및 특히 바람직하게는 5 내지 20%의 양으로 저장조 미립자의 코팅제에 존재하고,
    및 상기 계면활성제 C는 물질 D를 제외하고 코팅제의 총 중량의 0% 내지 30% w/w, 바람직하게는 0% 내지 20% w/w 및 특히 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 저장조 미립자의 코팅제에 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제 4 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리머 A는 다음 그룹의 제품:
    불수용성 셀룰로오스 유도체,
    (메타)아크릴(코)폴리머 유도체,
    및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 12 항에 있어서,
    폴리머 A는 다음 그룹의 제품: 에틸 셀룰로오스, 아세트산-뷰틸산 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, A형 및 B형 암모니오-메타크릴 코폴리머(Eudragit®RS, Eudragit®RL, Eudragit®RS PO, Eudragit®PL PO), 폴리(메타)아크릴 산 에스터 및 이의 혼합물로부터 선택되며, 셀룰로오스 에틸 및/또는 아세트산 셀룰로오스가 특히 바람직한 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제 4 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가소제 B는 다음 그룹의 제품:
    글리세롤 및 이의 에스터, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 아세틸화된 글리세라이드, 모노스테아르산 글리세릴, 트라이아세트산 글리세릴, 트라이뷰틸산 글리세릴,
    프탈산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 프탈산염 다이뷰틸, 프탈산염 다이에틸, 프탈산염 다이메틸, 프탈산염 다이옥틸,
    시트르산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 아세틸시트르산 트라이뷰틸 에스터, 아세틸시트르산 에스터, 시트르산 트라이뷰틸, 시트르산 트라이에틸,
    세박산염, 바람직하게는 다음 하부 그룹: 세박산 다이에틸, 세박산 다이뷰틸,
    아디프산염,
    아젤산염,
    벤조산염,
    클로로뷰탄올,
    폴리에틸렌 글리콜,
    식물유,
    푸마레산염, 바람직하게는 푸마레산 다이에틸,
    말레산염, 바람직하게는 말레산 다이에틸,
    옥살산염, 바람직하게는 옥살산 다이에틸,
    숙신산염, 바람직하게는 숙신산 다이뷰틸,
    뷰틸산염,
    세틸 알콜 에스터,
    말론산염, 바람직하게는 말론산 다이에틸,
    캐스터 오일(특히 바람직함),
    및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제 C는 다음 그룹의 제품:
    알칼리 금속 또는 지방산의 알칼리 토금속, 도데실황산 나트륨 및 도쿠산 나트륨(sodium docusate)가 바람직하다,
    폴리옥시에틸렌 오일, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일,
    폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머,
    폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터,
    폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체,
    스테아르산염, 바람직하게는 스테이르산 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연,
    폴리소르베이트,
    스테아릴푸마르산염, 바람직하게는 스테아릴푸마르산 나트륨,
    글리세릴비히네이트,
    염화 벤즈알코늄,
    브롬 세틸트라이메틸암모늄,
    및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 제 4 항에 있어서,
    상기 폴리머 A는 에틸 셀룰로오스;
    상기 가소제 B는 캐스터 오일;
    상기 계면활성제 C는 폴리소르베이트;
    및 상기 물질 D는 구아검, 하이프로멜로스[또는 HPMC], 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 풀루란, 글리콜산 전분 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  17. 제 3 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 AP의 변형 방출을 위한 저장조 형태의 미립자, 및
    5 내지 20% w/w의 미립자를 나타내는 적어도 하나의 물질 D를 포함하는 압출 된 미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 제형.
  18. 제 3 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    빈 캡슐의 중량을 기초로 25% w/w의 카복시메틸나트륨 셀룰로오스의 양으로 카복시메틸나트륨 셀룰로오스를 기초로 한 코팅제로 덮이고,
    저장조 미립자를 함유하는 젤라틴-계 캡슐인 것을 특징으로 하는 제형.
  19. 제 3 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    물질 D, 바람직하게는 풀루란을 기초로 하는 캡슐인 것을 특징으로 하는 제형.
  20. 제 3 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    물질 D, 바람직하게는 하이프로멜로스[또는 HPMC]를 기초로 하는 캡슐인 것을 특징으로 하는 제형.
  21. 제 3 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 집단의 미립자들을 함유하고, 상기 집단은 적어도 존재하는 AP의 특성 및/또는 코팅제의 조성물 및/또는 코팅제의 두께 및/또는 물질 D의 위치가 서로 다른 것을 특징으로 하는 제형.
  22. 제 20 항에 있어서,
    다른 AP 방출 동역학, 예를 들어 즉시 방출 및 변형 방출을 가진 적어도 두 가지 형태의 미립자 또는 다른 방출 동역학에 따른 변형 방출을 가진 다른 것을 포함하는 제형.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    추가로 여러 AP의 혼합물을 포함하고, AP의 각각은 동일하거나 다른 방출 동역학을 가진 미립자에 함유되는 제형.
  24. 필수적으로 다음으로 이루어진 여러 단계에서 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 제조하는 방법:
    a) 다음에 의해 AP의 코어(코팅되지 않은 미립자)를 제조하는 단계:
    선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 압출/구형화; 및/또는
    선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 습식 과립화; 및/또는
    선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 압축; 및/또는
    선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 불활성 지지체 또는 물질 D의 입자상에 수용성 또는 유기 용매에서 분산제 또 는 용액으로 AP의 분사; 및/또는
    AP의 분말 또는 결정의 체질;
    (b) 다음에 의한 AP의 저장조 미립자의 제조:
    유동 공기층으로, 하나 이상의 화합물 A 및 B 및 선택적으로 하나 이상의 화합물 C 및/또는 D를 함유하는 용액 또는 분산액의 AP의 미립자 상에 분사; AP의 미립자는 먼저 하나 이상의 물질 D로 코팅될 수 있다; AP의 코팅된 미립자는 선택적으로 하나 이상의 물질 D로 코팅될 수 있다; 및
    c) 다음에 의한 최종 형태의 약물 제조:
    캡슐 또는 향주머니 속에 주입하기 위해 물질 D와 함께 AP의 저장조 미립자의 과립화 및/또는 압출/구형화; 또는
    정제를 만들기 위해 선택적으로 하나 이상의 물질 D 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 AP의 저장조 미립자의 혼합; 이 정제는 물질 D 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 하나 이상의 층과 함께 코팅 드럼에 코팅될 수 있다; 또는
    AP의 저장조 미립자의 캡슐 속으로의 주입; 캡슐은 하나 이상의 물질 D 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제에 의한 드럼 또는 유동 공기층에 선택적으로 코팅될 수 있다; 또는
    선택적으로 하나 이상의 물질(D) 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, AP의 저장조 미립자의 향주머니 속으로의 주입; 또는
    AP의 저장조 미립자를 함유하는 정제의 캡슐 속으로의 주입, 정제는 하나 이상의 물질 D를 함유하고 캡슐이 하나 이상의 물질 D로 코팅되게 할 수 있다.
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