JP5416974B2 - 経口投与用の多微粒子状医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、経口投与を目的とした医薬有効成分（ＡＰ）の調節放出用の医薬製剤又は食事療法製剤（dietetic form）の分野に関する。

本発明は、少なくとも１種のＡＰを含有し且つアルコール溶液中でＡＰの調節放出を維持することができる経口投与用の製剤に関する、すなわち製剤は、アルコールの存在下で投与量のダンピングの傾向がない。好ましくは、本発明は、放出特性がアルコール溶液中で著しく影響を受けない調節放出医薬製剤に関する。

本発明は、さらに詳しくは、前述の段落で言及した型の製剤であって、多数のリザーバ微粒子を含む製剤に関する。

本発明は、さらにいっそう詳しくは、投与中のアルコールの摂取が推奨されない医薬製剤に関する。

本発明は、さらに上記で定義した医薬製剤の調製プロセスに関する。

薬物を投与するための調節放出医薬製剤の重要性は、周知である。特に、調節放出医薬製剤は、有効血漿中ＡＰ濃度を即時放出製剤の場合よりも長く維持できることから、治療要求についてよりよい適用範囲を提供する。さらに、調節放出医薬製剤は、過剰血漿中ＡＰ濃度のピークの大きさ及び数を避け、制限することを可能にし、それによって薬物の毒性及び副作用を軽減する。さらにまた、その増加する作用時間によって、これらの系は、１日当たりの投薬単位の数を制限することを可能にし、従って患者に対する制約を減らし且つ治療のコンプライアンスを改善する。

従って、薬物の作用を持続させることを可能にする系が探索され、本目的に関して多数の文献が存在する。Buri、Puisieux、Doelker and BenoitによるFormes Pharmaceutiques Nouvelles (New Pharmaceutical Forms）, Lavoisier 1985, pp175-227(非特許文献１)が、これに関して参照し得る。

調節放出（ＭＲ）製剤が、特に狭い治療域を有するＡＰ、すなわちその有効量が好ましない効果が現われる有効量と類似しているＡＰについて、血漿ピーク（Ｃｍａｘ）を平均化するために開発され、その目的は、血漿中濃度を、望ましくない効果の危険性のある値よりも低い値で長期間維持することにある。

このような製剤はまた、患者が投薬単位の数を増やすことを必要とせずに、ＡＰによる生体のより安定で且つ連続する浸透を可能にするために開発されている。従って、１回の投薬単位中に２４時間の治療に必要とされるＡＰの量を含有する製剤があり、この製剤は、当然のことながら、１日に１回だけの投与を目的とする。

調節放出製剤としては、ＡＰの放出を、ＡＰを包み込むコーティングによって制御する系が挙げられ、これらの系はリザーバ系とも呼ばれる。マトリックス系と呼ばれる別の群においては、例えばポリマーを基材とするマトリックスに均質に分散させたＡＰが、錠剤から拡散と浸食によって放出される。

ＡＰの放出を、持続した放出を目的としたＡＰの量の偶発的な即時放出を招く多量の過剰投与を避けるように、効果的に制御することを確実にするために、多数の研究が行われている。この制御は、ＡＰが調節放出法から最も頻繁に恩恵を受ける狭い治療域を有する活性生成物であることから、実際には極めて重要である。この場合に、前記の偶発的な即時放出（投与量のダンピング）は、使用する技法が達成しようと試みつつあった効果とまさに反対の効果を有する。

投与量のダンピングは、例えば、患者が飲み込む前に咀嚼し、胃内で徐々に崩壊する段階を短絡させるモノリシックマトリックス錠剤の場合に起こり得る。咀嚼に付随する危険性を避ける好都合な方法は、それぞれの微粒子が調節放出特性を有する微粒子製剤を調製することからなる。

多（微細）粒子製剤の使用は、多量放出の危険性を制限し、胃排出に付随する個人間及び個人内変動を減らすことを可能にする。

ＰＣＴ出願第WO-A-96/11675号明細書（特許文献１）には、医薬及び／又は栄養有効成分（ＡＰ）の経口投与用の調節放出マイクロカプセルが記載され、その大きさは１０００μｍまたはそれ未満である。これらのマイクロカプセルは、膜形成性ポリマー（エチルセルロース）、疎水性可塑剤（ヒマシ油）、界面活性剤及び／又は潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）及び窒素含有ポリマー（ポリビニルピロリドン：ポビドン、ＰＶＰ）の混合物からなるコーティング材で被覆された粒子からなる。これらのマイクロカプセルはまた、小腸内に長時間（少なくとも５時間）滞留できること、及びこの滞留時間中に、小腸内で自然通過時間よりも長い時間にわたってＡＰの吸収を可能にすることができることによって特徴付けられる。

ＰＣＴ出願第WO-A-03/030878号明細書（特許文献２）には、ＡＰの放出が二重放出誘発機構、すなわち「誘発時間」及び「誘発ｐＨ」によって制御される多マイクロカプセル経口医薬製剤が記載されている。この製剤は、ＡＰを含有し且つ中性ｐＨでイオン化される官能基を有する親水性ポリマーＡ（Eudragit(登録商標)L）と疎水性化合物Ｂ（４０〜９０℃で溶融する植物性ワックス）を含む（この場合、Ｂ／Ａは０．２〜１．５である）コーティング（最大４０重量％）で被覆されているコアを含むマイクロカプセル（２００〜６００μｍ）からなる。

前記マイクロカプセルのコーティングは、必須成分Ａ及びＢの他に、その他の慣用成分、例えば、特に、
着色剤；
可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル；
親水性化合物、例えばセルロース及びその誘導体又はポリビニルピロリドン及びその誘導体；並びに
これらの混合物
を含むことができる。

これらの例は、種々のＡＰ調節放出系の欠点を回避するためになされた努力を例証する。

しかし、最近、これらの努力にもかかわらず、ＭＲ医薬製剤はアルコールが同時に摂取されると、大量のＡＰがあまりにも急速に放出され得ることが明らかになった。

従って、米国では２００５年１０月に、食品医薬品局（Food and Drug Administration）が、アルコールによって誘発される可能性のある投与量のダンピングに対するＭＲ製剤の耐性の研究がある種の薬物について行う価値があるという見解を表明した。

実際に、最近の研究は、アルコールの存在がＭＲ医薬製剤に含有されるＡＰの放出を促進し得ることを明らかにしている。最初の分析において、このアルコールの作用は、調節放出系の崩壊によって又は有意な量のアルコールの存在下でのＡＰの溶解度の変化によって説明できる。この状況は、多量のアルコール飲料が摂取される場合、アルコール飲料が高いアルコール濃度を有する場合及び患者が空腹である場合に、遭遇する可能性が大きいと思われ、その結果はより深刻であると思われる。実際に、この最後の場合には、胃は、本質的に少量の胃液と混合された摂取飲料を含有する。従って、実際問題として、ＭＲ医薬製剤の投与と同時のアルコールの摂取は、患者においてＡＰの増進性かつ潜在的に危険な放出をもたらし得る。ＡＰの種類によって、このＡＰの増進された放出は、よくても、ＭＲ医薬製剤を全体として効力をなくさせ、最悪の場合では患者の生命予後を危険にさらす。

この有害な放出増進は、例えば酸性の胃媒体中への過度に早い放出がその崩壊をもたらし、従って治療の無効化を招き得るプロトンポンプ阻害剤の場合のように、薬物の活性の失活をもたらし得る。

反対に、より危険な場合は、ある種の精神安定薬、抗うつ薬又はアヘン鎮痛薬の場合であり、この場合にはそれは過剰投与後の副作用の重さのために問題となる生命予後である。

ＡＰの多量放出が特に有害である薬物の一つの具体的な群は、アルコールとの好ましくない薬理学的相互作用、不適合性又は副作用の悪化を有する製品群である。
従って、例えば、アヘン鎮痛薬群の薬物は、呼吸抑制を誘発し得るという望ましくない作用がある；これは、誤った経路及びアルコール依存症によって常習的に引き起こされる嚥下肺臓疾患のために、アルコールの同時消費によって悪化し得る。
同様に、広範囲にわたって使用される薬物、例えば精神安定薬及び抗うつ薬は、中枢神経系に影響を及ぼし（覚醒状態の喪失、傾眠の危険性）、これらはアルコールの同時摂取によって悪化する。
アルコールと抗ヒスタミン薬との相互作用（鎮静効果の増強、傾眠及び注意力の喪失、めまい）及びアルコールと非ステロイド系抗炎症薬すなわちＮＳＡＩ（消化管出血の危険性の増強）もまた挙げ得る。

モノリシックマトリックス製剤の場合には、偶発的な投与量のダンピングは、消化器系内でＡＰの極めて高い濃度をもたらし、そこで製剤が局在し、これが病変を引き起こし得る。

アルコールの存在下での投与量のダンピングの問題は、特に多微粒子状製剤の場合には、未だ十分に解決されていない。特に、アルコール溶液中でＡＰの調節放出を維持できるＡＰの経口投与用の調節放出多微粒子状医薬製剤であって、すなわちそのＡＰ放出特性を患者の生命予後を損なう危険に増進しない、好ましくはそのＡＰ放出特性がアルコール溶液中で著しく影響を受けない調節放出多微粒子状医薬製剤に対する需要がある。
国際公開第96/11675号パンフレット 国際公開第03/030878号パンフレット Buri、Puisieux、Doelker and Benoit, Formes Pharmaceutiques Nouvelles (New Pharmaceutical Forms）, Lavoisier 1985, pp175-227

本発明の一つの重要な目的は、少なくとも１種の医薬又は食事療法有効成分（ＡＰ）の調節放出用の多微粒状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つ前記医薬製剤の投与中のアルコールの摂取によって誘発される投与量のダンピングを回避又は制限することを可能にし、それによって大きな治療安全性及びよりよい効果を提供する多微粒子状医薬製剤を提供することにある。

本発明の別の重要な目的は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用の多微粒子状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つＡＰの放出がアルコールの存在によって著しく影響を受けない多微粒子状医薬製剤を提供することにある。

本発明の微粒子は、場合により経口服用されるべき錠剤、分包剤、カプセル剤、懸濁剤などに加工することができる。

本発明の別の重要な目的は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用の多微粒子状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つ従来使用されているエタノールを含有していない溶解媒体中のインビトロＡＰ放出特性が、エタノールが添加されている同じ媒体中で得られるＡＰ放出特性に類似している多微粒子状医薬製剤を提供することにある。

本発明の別の重要な目的は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用の多微粒子状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つ患者の生命予後を損なわないエタノールの存在下でのインビトロ放出特性を有する多微粒子状医薬製剤を提供することにある。

本発明の別の重要な目的は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用の多微粒子状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つ国際特許出願第WO-A-96/11675号及び第WO-A-03/03878号明細書に記載の製剤に比べて、特にアルコール溶液中の挙動に関して改良されている多微粒子状医薬製剤を提供することにある。

本発明の別の重要な目的は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用の多微粒状医薬製剤であって、経口投与を目的とし且つそのインビトロＡＰ放出特性がアルコール溶液中で著しく影響されないか、又は少なくともその放出を患者の生命予後を損なう危険性には増進しない多微粒状医薬製剤を得るためのプロセスを提供することにある。

定義
本発明の開示に関して、
略語「ＡＰ」は、単一の有効成分と、数種の有効成分の混合物との両方を示す。ＡＰは、遊離の形態であるか、あるいは塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体、異性体の形態又はその他の製薬学的に許容し得る形態であり得る；
摂取されたアルコールは、種々のアルコール飲料、例えばビール、ワイン、カクテル、スピリッツ又はこれらの混合物が起源のものであり得る；
インビトロで、「アルコール」という用語は、エタノールを表し、「アルコール溶液」又は「アルコール媒体」という用語は、エタノールの水溶液を表す；
「ヒプロメロース」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちHPMCを表す；
「リザーバ微粒子」とは、ＡＰの調節放出を可能にする少なくとも一つのコーティングで個々に被覆されている、ＡＰを含む微粒子を示す；
「微粒子」とは、任意に、必ずしも被覆されているとは限らない、ＡＰを含むリザーバ微粒子及び／又はＡＰ微粒子を示す；
インビトロ溶解特性は、従来使用されている溶解媒体を記載している欧州薬局方(第５版、§２．９．３)の指示通りに調製される。多量のアルコールを吸収している患者の胃液をシミュレートするために、溶解媒体は、エタノールを加えることによって変性される（q.s.p. ２０容量％〜４０容量％）；
略号「ＭＲ」は、調節された放出を表す；
「調節放出」という用語は、ＡＰのインビトロでの放出が、ＡＰの７５％が０．７５時間を超える時間、好ましくは１時間を超える時間、特に好ましくは１．５時間を超える時間にわたって放出されるようなものであることを示す。調節放出医薬製剤は、例えば即時放出相及び徐放相を含み得る。調節放出は、特に持続放出及び／又は遅延放出であり得る。調節放出医薬製剤は、当分野では周知である；例えば、Remington：The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA参照；
「即時放出」とは、放出が調節型ではないことを意味し、即時放出製剤による比較的短時間にわたるＡＰの大部分の放出を表し、例えばＡＰの少なくとも７５％が０．７５時間内に、好ましくは３０分内に放出される；
本発明の多微粒子状経口医薬製剤は、サイズが１ミリメートルよりも小さい多数の微粒子からなる。特に明示しない限りは、本開示において言及される微粒子の直径は、体積平均直径である。これらの多微粒子状製剤は、モノリシック経口製剤、例えば錠剤、カプセル剤、分包剤及び再構成可能懸濁剤に変えることができる；
２つの溶解特性の間の類似性は、欧州医薬品評価機関の文献「Qualite des produits a liberation modifiee」、文書番号CPMP/QWP/604/96 (Annex 3) に定義されるような類似性因子ｆ₂を使用して評価される。５０〜１００の間のｆ₂値は、２つの溶解特性が類似していることを示す；
「投与量のダンピング」とは、経口摂取後の用量の即時及び望まれない放出を意味すると理解される。

発明の簡単な説明
本発明者の功績は、アルコール溶液中で観察されるＡＰ放出特性の変化を排除するか又は減らすことを可能にする製剤を見出したことにある。

本発明者らは、アルコールによって誘発される投与量のダンピングに対して抵抗性を有するＭＲ医薬製剤を開発した。この好都合な特性は、特にインビボで予期される物理化学的特性を再現する条件下で実証できる。（典型的には長期間の節酒または控え目と交互する週末の）一時的な高摂取によって特徴付けられるアルコール中毒の形である暴飲（binge drinking）は、ある種の環境においてますます広く行きわたった社会活動になっており、これと平行して、多量のアルコールも摂取した患者内でのＭＲ医薬製剤含有ＡＰ用量の偶発的な放出によって示される危険性が増大している。

本発明者らは、アルコールの存在下で種々のＭＲ医薬製剤の感受性を調べた。アルコールによって誘発される投与量のダンピングに対するＭＲ医薬製剤の抵抗性を測定するために選択されるアプローチは、ＭＲ医薬製剤に関する従来の溶解試験を、エタノールを例えば２０％又は４０％(v/v)の濃度で溶解媒体に導入することによって変更することからなる。最終的な容量の大きさのオーダーは５０〜９００ｍｌである。

多数のＭＲ医薬製剤について、前記製剤のアルコール飲料との同時投与は、ＡＰの放出の望まれていない増進を招くことが観察される。この問題を解決するために、本発明は、経口投与を目的とした少なくとも１種の医薬ＡＰの調節放出用の新規な多微粒子状医薬製剤であって、アルコール溶液中でＡＰの調節放出を維持できること、好ましくは、放出特性がアルコール溶液中で著しく影響を受けないことを特徴とする新規な多微粒子状医薬製剤に関する。

より正確には、本発明は、少なくとも１種のＡＰの調節放出用のリザーバ型微粒子を含む経口医薬製剤に関する。前記製剤は、アルコールの存在下でＡＰの即時放出に対して抵抗性である。

好ましくは、水性溶解媒体中及びアルコール溶液中の両方で少なくとも１種のＡＰの調節放出用のリザーバ型微粒子を含む本発明の経口医薬製剤は、アルコール溶液中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間が、
アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／３未満には短縮されない；
好ましくは、アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／２未満には短縮されない；
好ましくは、アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／１．５未満には短縮されない；
好ましくは、前記で定義された類似性因子ｆ₂に従って水性媒体中で要する時間に類似している；又は
アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間よりも長い；
ことを特徴とする。

本発明のこの医薬製剤は、リザーバ型微粒子と少なくとも１種の薬剤Ｄ（これは、水和又は溶媒和の速度又は能力がアルコール溶液中よりもアルコールを含有していない水性媒体中で大きい製薬学的に許容し得る化合物である）とを含む。リザーバ微粒子は、好ましくは２０００μｍよりも小さい平均直径、特に好ましくは５０〜８００μｍの平均直径、極めて特に好ましくは１００〜６００μｍの平均直径を有する。また、リザーバ微粒子は、個々で、ＡＰを含むコアであって、
消化管の液に溶解しない少なくとも１種のポリマーＡ；
少なくとも１種の可塑剤Ｂ；及び
場合によっては少なくとも１種の界面活性剤Ｃ
を含むコーティングで被覆されているコアからなる。

本発明の経口用医薬又は食事療法製剤は、リザーバ型の微粒子を含み、水性溶解媒体中及びアルコール溶液中の両方でＡＰの調節放出を可能にする。本発明のこの製剤は、多微粒子状である、すなわち、特に、ＡＰを含む被覆されるか又はフィルムコーティングされたコアを有するリザーバ微粒子を含む。このＡＰコア、すなわちＡＰ微粒子は、
粉末状の粗製（精製）ＡＰ、及び／又は
種々のその他の成分と混合されたＡＰのマトリックス顆粒、及び／又は
ＡＰを含有する少なくとも一つの層で被覆された、例えばセルロース又は糖の不活性支持体などの支持された顆粒、
であり得る。

マトリックス顆粒の場合には、マトリックスは、ＡＰと、場合によってはその他の製薬学的に許容し得る賦形剤、例えば結合剤、界面活性剤、崩壊剤、充填剤、及びｐＨを制御又は調節するための薬剤（緩衝剤）を含有する。

支持された顆粒の場合には、不活性支持体は、スクロース及び／又はデキストロース及び／又はラクトース及び／又はスクロース/デンプン混合物から構成され得る。不活性支持体はまた、セルロース微小球であるか又は製薬学的に許容し得る賦形剤の任意のその他の粒子であり得る。好都合には、不活性支持体は、１〜８００μｍ、好ましくは２０〜５００μｍの平均直径を有する。

ＡＰの他に、活性層は、場合によっては１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る賦形剤、例えば結合剤、界面活性剤、崩壊剤、充填剤、及びｐＨを制御又は調節するための薬剤（緩衝剤）を含有し得る。

本発明の製剤は、リザーバ粒子以外のＡＰ微粒子を含むことができ、可能な例はＡＰの即時放出用微粒子である。後者は、本発明のリザーバ微粒子の調製に有用であり且つ１種又はそれ以上のＡＰを含む微粒子と同じ種類の未被覆ＡＰ微粒子であり得る。

また、本発明の製剤を構成する微粒子（リザーバ微粒子及び／又は未被覆微粒子）の群は、種々の微粒子の集団から作製でき、これらの微粒子の集団は、前記微粒子に含有されるＡＰの性質及び／又はコーティングの組成及び／又はコーティングの厚みにおいて少なくとも相互に異なる。

第一の実施形態において、ＡＰの調節放出用の微粒子の少なくともいくつかはそれぞれ、ＡＰの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたＡＰ微粒子を含有する。

好ましくは、ＡＰ微粒子は、ＡＰと、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る賦形剤を含む顆粒である。

第二の実施形態において、ＡＰの調節放出用の微粒子の少なくともいくつかはそれぞれ、不活性支持体、ＡＰを含み且つ不活性支持体を被覆する少なくとも１つの活性層、及びＡＰの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングを含有する。

上記で認められるように、リザーバ微粒子は個々で、ＡＰを含有し且つコーティングで被覆されるコアからなる。コーティングは、ＡＰの調節放出を左右する。コーティングは、
消化管の液に溶解しない少なくとも１種のポリマーＡ；
少なくとも１種の可塑剤Ｂ；及び
場合によっては少なくとも１種の界面活性剤Ｃ
を含む。

リザーバ微粒子のコーティングは、消化管の液に溶解しない少なくとも１種のポリマーＡを、薬剤Ｄを除いたコーティングの重量の７０％〜９５％、好ましくは７５％〜９５％、特に好ましくは８０％〜９５％の量で含有する。ポリマーＡは、好ましくは、次の製品群：
水不溶性セルロース誘導体、
（メタ）アクリル（コ）ポリマー誘導体、及び
これらの混合物
から選択される。

特に好ましくは、ポリマーＡは、次の製品群：すなわち、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、Ａ型及びＢ型アンモニオ−メタクリル酸コポリマー（Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)RS PO、Eudragit(登録商標)PL PO）、ポリ（メタ）アクリル酸エステル（Eudragit(登録商標)NE 30D）及びこれらの混合物から選択され、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースが特に好ましい。

可塑剤Ｂは、リザーバ微粒子のコーティング中に、薬剤Ｄを除いたコーティングの重量の１％〜３０％(w/w)、好ましくは２％〜２５％(w/w)、特に好ましくは５％〜２０％の量で存在する。可塑剤Ｂは、特に、次の製品群：
グリセロール及びそのエステル、好ましくは次の下位群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチラートから選択されるグリセロール及びそのエステル、
フタル酸エステル、好ましくは次の下位群：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、テレフタル酸ジオクルから選択されるフタル酸エステル、
クエン酸エステル、好ましくは次の下位群：アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルから選択されるクエン酸エステル、
セバシン酸エステル、好ましくは次の下位群：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルから選択されるセバシン酸エステル、
アジピン酸エステル、
アゼライン酸エステル、
安息香酸エステル、
クロロブタノール、
ポリエチレングリコール、
植物油、
フマル酸エステル、好ましくはフマル酸ジエチル、
リンゴ酸エステル、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチル、
コハク酸エステル、好ましくはコハク酸ジブチル、
酪酸エステル、
セチルアルコールエステル、
マロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチル、
ヒマシ油（これが特に好ましい）、及び
これらの混合物
から選択される。

界面活性剤Ｃは、リザーバ微粒子のコーティング中に、薬剤Ｄを除いたコーティングの重量の０％〜３０％(w/w)、好ましくは０％〜２０％(w/w)、特に好ましくは５％〜１５％の量で存在する。界面活性剤Ｃは、好ましくは次の製品群：
脂肪酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（ドデシル硫酸ナトリウム塩及びドキュセートナトリウムが好ましい）、
ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、
ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、
ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
ポリソルベート、
ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、
ベヘン酸グリセロール、
塩化ベンザルコニウム、
セチルトリメチルアンモニウムブロミド、及び
これらの混合物
から選択される。

単層又は多層コーティングは、コーティングの分野で従来使用されている種々のその他の追加の補助剤を含むことができ、可能な例は、顔料、着色剤、充填剤、消泡剤などである。
本発明の一つの具体的な実施形態において、リザーバ微粒子によるＡＰの調節放出を左右するコーティングは、単層又は単一コーティングからなる。これは、その調製を簡単にし、コーティング率を制限する。

好都合には、コーティングは、ＡＰの放出が終わるまで生体中で裂ける及び／又は破れるのを回避するのに十分な機械的強度を有する。ＡＰの完全な溶出が観察された後でさえもコーティングがその物理的整合性を保つことができる能力は、特に２μｍ〜１００μｍのコーティング厚、すなわち３〜８５％のコーティング率（微粒子の全重量に対する薬剤Ｄを除くコーティングの重量）について観察される。

アルコール耐性の機能化は調節放出医薬製剤に要求されるその他の規格値を犠牲にしては得られないことに注意することが重要である。特に、本発明の医薬製剤は、水への広範囲にわたる溶解性、例えば１リットル当たり数百ミリグラム〜１リットル当たり数百グラムの溶解性を有する多数のＡＰに適合させることができる。

また、本発明の医薬製剤は、広範囲にわたる時間、例えば１時間〜３０時間、好ましくは２時間〜１６時間にわたってＡＰの放出を調節することを可能にする。コーティングの組成及び／又は厚み、特に、及び／又微粒子の平均サイズを変えることによって放出時間を調節することは、当業者の理解の範囲内である。

薬剤Ｄは、水和又は溶媒和の速度又は能力がアルコール溶液中よりもアルコールを含有していない水性媒体中で大きい製薬学的に許容し得る化合物である。薬剤Ｄは：
溶解速度がアルコール溶液中よりも水中で大きい化合物；
水に溶解し且つアルコール溶液に溶解しない化合物；又は
水及びアルコール溶液に溶解せず且つアルコール溶液中よりも水中でより多く又はより早く膨潤する化合物；
であり得る。

好ましくは、薬剤Ｄは、次の製品群：
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド又はポリプロピレンオキシド）、
（ヒドロキシ）（アルキル）セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース［すなわち、HPMC］）、
カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）及びその塩、
セルロース（粉末状又は微晶性）、
ポラクリリンカリウム、
多糖類、例えば：
天然デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン又はジャガイモデンプン）又は加工デンプン（例えば、グリコール酸ナトリウムで加工されたデンプン）、
アルギン酸及びその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、
グアーガム、
カラゲナン、
プルラン類、
ペクチン、
キトサン及びその誘導体、及び
これらの混合物、
タンパク質、例えば：
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、及び
これらの混合物、
クレー、例えばベントナイト、ラポナイト、並びに
これらの混合物
から選択される。

特に好ましくは、薬剤Ｄは、次の製品群：
ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース［すなわち、HPMC］）、
グアーガム、
カラゲナン、
プルラン、及び
これらの混合物、
から選択される。

薬剤Ｄは、種々の方法で、場合によっては相互に組み合わせて、本発明の医薬製剤に配合することができる。薬剤Ｄは：
ＡＰコア（又は未被覆ＡＰ微粒子）の構成成分の一つ、すなわち、
微粒子の不活性支持体中、及び／又は
微粒子の不活性支持体上に沈着させたＡＰ含有層中、及び／又は
ＡＰを含有する顆粒中
の構成成分の一つ；及び／又は
微粒子のコーティングの構成成分の一つ；及び／又は
微粒子と混合されるもの；及び／又は
モノリシック製剤の外部構成成分（例えば、カプセル、錠剤又はカプセルのコーティングの構成成分）の一つ
であり得る。

本発明の第一の実施形態において、薬剤Ｄは、ＡＰコア又は未被覆ＡＰ微粒子中に存在する。好ましくは、薬剤Ｄは、微粒子のコア中に、ＡＰコアの全重量の５〜７０％、好ましくは１５％〜６０％の量で存在する。

本発明の第二の実施形態において、薬剤Ｄは、微粒子のコーティング中に存在する。この場合には、薬剤Ｄは、コーティング層の内部又は拡散を制御するコーティングの外部を単独で構成することができる。薬剤Ｄはまた、ＡＰの調節放出を左右するコーティングの構成成分Ａ、Ｂ及び場合によってはＣと混合することもできる。好ましくは、薬剤Ｄは、コーティング中に、コーティングの全重量の３〜３０％、好ましくは１０％〜２０％の量で存在する。次の化合物が、好ましいものとして選択される。ポリマーＡがエチルセルロースであり、可塑剤Ｂがヒマシ油であり、界面活性剤がポリソルベートであり且つ薬剤Ｄがグアーガム、ヒプロメロース［すなわち、HPMC］、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プルラン、グリコール酸デンプン及びこれらの混合物から選択される。

第三の実施形態において、薬剤Ｄは、微粒子を含む顆粒又はペレットあるいは錠剤の結合剤層に含まれる。顆粒、ペレット又は錠剤は、当業者に公知の方法、例えば造粒、押出し又は圧縮によって得られる。薬剤Ｄは、微粒子との混合物中に、該混合物の全重量に基づいて２〜３０％(w/w)、好ましくは５％〜２５％(w/w)、特に好ましくは５％〜２０％(w/w)の量で存在する。

第四の実施形態において、薬剤Ｄは、微粒子を含有するカプセルを構成する物質の成分の一つである。例えば、カプセルは、薬剤Ｄ、好ましくはプルラン、ヒプロメロース［すなわち、HPMC］又はこれらの混合物を基材とするカプセルの形態である。

第五の実施形態において、薬剤Ｄは、微粒子を含有するカプセル又は微粒子を含有する錠剤上に沈着させたコーティング中に存在する。例えば、カプセルは、ゼラチンを基材とし、コーティングは、薬剤Ｄとしてカルボキシメチルセルロースナトリウムを、好ましくは空カプセル重量に基づいてカルボキシメチルセルロースナトリウムを２５％(w/w)の量で含有する。

第四及び第五の実施形態において、仕上げ層はカプセル又は錠剤の表面に沈着され得る。

薬剤Ｄが関係する限り、第五の実施形態は、相互に組み合わせ得る。実施形態のそれぞれについて、異なる薬剤Ｄを組み込むこともできる。

好ましくは、本発明の製剤は、それぞれ微粒子を含有する一つの剤形又はいくつかの同じ剤形（例えば、錠剤、カプセル又は分包剤）からなる。

本発明の製剤はまた、投与前に粉末と水から再構成される複数投与量の経口懸濁液であり得る。

本発明の製剤はまた、錠剤を含有するカプセルであり得、前記錠剤はＡＰのリザーバ微粒子を含有する；前記錠剤は、１種又はそれ以上の薬剤Ｄを含有することができ、カプセルは１種又はそれ以上の薬剤Ｄで被覆できる。

都合よくは、ＡＰの調節放出用の微粒子を含有する製剤はまた、従来の製薬学的に許容し得る賦形剤、例えば微粒子を錠剤形態で提供するのに有用な賦形剤を含む。これらの賦形剤は、特に下記の：
圧縮助剤、例えば微晶性セルロース又はマンニトール、
着色剤、
崩壊剤、
流動促進剤、例えばタルク又はコロイドシリカ、
滑剤、例えばベヘン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロール、
香味料、
防腐剤、及び
これらの混合物
であり得る。

最終医薬製剤は、錠剤又はカプセルとして、その体裁、すなわち色、外観、風味マスキングなどを向上させるために当業者に公知の技法及び処方に従って被覆され得る。

本発明の新規ＡＰベースの医薬製剤は、その構造、体裁及び組成において独創的であり、特に１回の１日用量で経口投与され得る。

異なるＡＰ放出動態を有する（例えば即時放出及び調節放出を有する）少なくとも２種類の微粒子を、一つの同じカプセル、一つの同じ錠剤又は経口服用されるべき懸濁剤用の一つの同じ粉末に混合することが好都合であり得る。また、それ自体の放出特性に従って放出されるそれぞれ異なるＡＰを含有する２種類（又はそれ以上）の微粒子を混合することが好都合であり得る。

従って、本発明は、特に多微粒子状医薬製剤であって、複数の微粒子の集団を含有し、前記微粒子の集団が存在するＡＰの性質及び／又はコーティングの組成及び／又はコーティングの厚み及び／又は薬剤Ｄの配置において少なくとも相互に異なるものであることを特徴とする多微粒子状医薬製剤に関する。

本発明はまた、異なるＡＰ放出動態、例えば即時放出及び調節放出を有するか、又は異なるＡＰ放出動態による調節放出を有する、少なくとも２種類の微粒子を含む多微粒子状医薬製剤に関する。

本発明はまた、さらに数種のＡＰの混合物を含み、これらＡＰそれぞれが同じか又は異なる放出動態を有する微粒子に含有される多微粒子状医薬製剤に関する。

限定を意味することなく、それにもかかわらず、本発明の医薬製剤は、ＡＰを含有する１００〜５００，０００個のリザーバ微粒子を含む１回の１日経口用量として提供できることにおいて特に重要であることが強調されねばならない。

また、本発明は、多微粒子状経口用医薬又は食事療法製剤を、好ましくは錠剤、経口服用されるべき懸濁剤用散剤、又はカプセル剤として製造するための前記で定義した微粒子の使用に関する。

最後に、本発明はまた、本質的にアルコールの存在下で投与量のダンピングの危険性に関して安全である医薬製剤を投与することからなる改良された治療処置に関する。

本発明の別の特徴に従って、本発明はまた、前記で定義したような微粒子それ自体に関する。

本発明はまた、上記で定義したような本発明の医薬製剤を得るためのプロセスに関し、前記方法は、本質的に：、
ａ）ＡＰのコア（未被覆微粒子）を：
ＡＰを、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄあるいは製薬学的に許容し得る賦形剤と共に押出／球形化すること；及び／又は
ＡＰを、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄあるいは製薬学的に許容し得る賦形剤と共に湿式造粒すること；及び／又は
ＡＰを、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄあるいは製薬学的に許容し得る賦形剤と共に圧縮すること；及び／又は
ＡＰを、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄあるいは製薬学的に許容し得る賦形剤と共に、水性媒体又は有機溶媒中の分散液又は溶液として、薬剤Ｄの不活性支持体又は粒子の表面に噴霧すること；及び／又は
ＡＰの粉末又は結晶を篩過すること；
によって調製すること；
ｂ）ＡＰのリザーバ微粒子を：
空気流動層において、１種又はそれ以上の化合物Ａ及びＢと、場合によっては１種又はそれ以上の化合物Ｃ及び／又はＤとを含有する溶液又は分散液を、ＡＰの微粒子上に噴霧する（但し、ＡＰの微粒子は、１種又はそれ以上の薬剤Ｄで予め被覆されていてもよく；ＡＰの被覆微粒子は、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄで被覆されることができる）ことによって調製すること；
ｃ）薬物の最終製剤を：
カプセル剤又は分包剤に導入するために、ＡＰのリザーバ微粒子を、薬剤Ｄと共に造粒する及び／又は押出／球形化すること；又は
ＡＰのリザーバ微粒子を、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄ及び製薬学的に許容し得る賦形剤と共に混合して、錠剤を得ること（但し、この錠剤は、場合によってはコーティングドラム中で、薬剤Ｄ及び／又は製薬学的に許容し得る賦形剤を含有する１つ又はそれ以上の層で被覆することができる）；又は
ＡＰのリザーバ微粒子をカプセルに導入すること（但し、前記カプセルは、場合によりドラム又は空気流動層中で１種又はそれ以上の薬剤Ｄ及び／又は製薬学的に許容し得る賦形剤で被覆することができる）；又は
ＡＰのリザーバ微粒子を、場合によっては１種又はそれ以上の薬剤Ｄ及び／又は製薬学的に許容し得る賦形剤と共に分包剤に導入すること；又は
ＡＰのリザーバ微粒子を含有する錠剤をカプセルに導入すること（但し、前記錠剤は１種又はそれ以上の薬剤Ｄを含有し且つカプセルは１種又はそれ以上の薬剤Ｄで被覆することができる）
によって調製すること
からなるいくつかの工程で構成される。

これらは、本発明の製剤を簡単で、経済的な方法で製造することを可能にする好都合な一般的な方法である。

本発明は、水へのＡＰの溶解性と関係なく実施できる。ＡＰの４つの分類が、その溶解性に従って、米国食品医薬局のBiopharmaceutics Classification System（Amidon G.L. et al., 「A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability」, Pharmaceutical Research, 1995, vol.12, 413-420）において定義される。これらの異なる分類に属するＡＰは、本発明に従って使用できる。

本発明の被覆微粒子に含有されるＡＰは、以下の活性物質の分類、すなわちアルコール依存症治療薬、アルツハイマー病治療薬、麻酔薬、先端巨大症治療薬、鎮痛薬、抗喘息薬、アレルギー治療薬、抗癌剤、抗炎症薬、抗凝固薬及び抗血栓薬、抗痙攣薬、抗癲癇薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗パーキンソン病薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害剤、心臓血管薬：脂質低下薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、高血圧治療薬、血管保護剤及びコリンエステラーゼ阻害剤、中枢神経系疾患治療薬、中枢神経系刺激薬、避妊薬、妊娠促進薬、分娩誘発剤及び阻害剤、嚢胞性線維症治療薬、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症治療薬、勃起障害治療薬、不妊治療薬、胃腸疾患治療薬、免疫調節剤及び免疫抑制剤、記憶障害治療薬、抗片頭痛薬、筋弛緩薬、ヌクレオシドアナローグ、骨粗鬆症治療薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、精神治療薬：鎮静薬、睡眠薬、精神安定剤、神経弛緩薬、抗不安薬、精神刺激薬及び抗うつ薬、皮膚科治療薬、ステロイド及びホルモン、アンフェタミン類、食欲減退薬、非鎮痛鎮痛剤（les anti-douleurs non analgesiques）、抗癲癇薬、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類、睡眠薬、緩下薬及び向精神薬の少なくとも一つから選択されることが都合がよい。

アルコール依存症治療薬の例は、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ジスルフィラム、ヒドロキシジン、ナルトレキソン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

麻酔薬の例は、リドカイン、ミダゾラム並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

鎮痛薬及び／又は抗炎症薬の例は、パラセタモール、アスピリン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、セレコキシブ、クロフェナドール（clofenadol）、コリン、クロニジン、コデイン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、エチルモルフィン、エトドラク、エレトリプタン、エプタゾシン、エルゴタミン、フェンタニル、フェノプロフェン、ヒアルロン酸、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒラン（hylane）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ケトチフェン、レボメサドン、レバロルファン、レボルファノール、リドカイン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナブメトン、ネホパム、ナロキソン 、ナルトレキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ノルメタドン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンピラミド、ピリトラミド、ピロキシカム、プロポキシフェン、リザトリプタン、ケトプロフェン、スリンダク、スマトリプタン、テバコン、チリジン、トルメチン、トラマドール、ゾルミトリプタン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗喘息薬の例は、アブルカスト、アゼラスチン、ブナプロラスト、シナルカスト、クロミトリル、クロモリン、エノフェラスト、イサモキソール、ケトチフェン、レブクロマカリム、ロドキサミド、モンテルカスト、オンタゾラスト、オキサルバゾール、オキサトミド、ピリプロストカリウム、ピロラート、ポビルカスト、エダミン、プランルカスト、クァゾラスト、レピリナスト、リトルカスト、スルカスト、テトラゾラストメグルミン、チアラミド、チベネラスト、トメルカスト、トラニラスト、ベルルカスト、ベロフィリン、ザリルルカスト並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗癌剤の例は、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストゾール、アスパラギナーゼ、ベタメタゾン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、共役エストロゲン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、デニロイキン、デキサメタゾン、ディスコデルモライド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロポシデム、エピルビシン、エポエチン、エポチロン類、エストラムスチン、エステル化エストロゲン、エチニルエトラジオール、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルコナゾール、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フロクスウリジン、ゲムシタビン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、レミポシド（lemiposide）、レトロゾール、ロイプロリド、レバミゾール、レボチロキシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メゲストロール、メトトレキセート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサトロン、ミトゾロミド、ムタマイシン、ニルタミド、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プレドニゾロン、プロカルバジン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、トムデックス、トレミフェン、トレチノイン、セムスチン、ストレプトゾシン、ベルテプロフィン（verteprofine）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗凝固薬及び抗血栓薬の例は、ワルファリン、ダナパロイド、アルプロスタジル、アナグレライド、アルガトロバン、アタプロスト、ベータプロスト（betaprost）、カモナグレル、シロスタゾール、クリンプロスト、クロピドグレル、クロリクロメン、デルマタン、デシルジン、ドミトロバン、ドロタベリン、エポプロステノール、フラダフィバン、ガベキサート、イロプロスト、イソボグレル、ラミフィバン、レフラダフィバン、レピルジン、レボシメンダン、レキシパファント、メラガトラン、ナファグレル、ナファモスタット、ニゾフェノン、オルビフィバン（orbifiban）、オザグレル、パミコグレル、キノベンダン（quinobendan）、サルポグラレート、サチグレル、シメンダン、チクロピジン、バピプロスト、チロフィバン、ゼミロフィバン、Ｙ２０８１１並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗痙攣薬の例は、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロルアゼピン（clorazepine）、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、エトチオン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メトスクシミド、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗糖尿病薬の例は、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、エパルレスタット、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、オルリスタット、フェンブタミド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トルレスタット、トログリタゾン、ボグリボース並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

制吐薬の例は、アルプラゾラム、ベンズキナミド、ベンズトロピン、ベタヒスチン、クロルプロマジン、デキサメタゾン、ジフェニドール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メクリジン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリブチン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗緑内障薬の例は、アルプレノキシム、ダピプラゾール、ジピベフリン、ラタノプロスト、ナボクテート、ピマビン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗ヒスタミン薬又はβ作動薬の例は、アセプロマジン、アクリバスチン、アクチバスチン、アルブテロール、アリメマジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビトルテロール、アンレキサノクス、ベンジダミン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シメチジン、シンナリジン、クレスマチン、クロフェダノール、シクロヘプタジン、シプロヘプタジン、ジフェンクロキサジン、ジフェンヒドラミン、ドタリジン、エフェドリン、エピナスチン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェンペンタジオール、フェンポテロール（fenpoterol）、フェキソフェナジン、フルルビプロフェン、ヒドロキシジン、イソエタリン、イソプロテレノール、ケトロラク、レボセチリジン、レボメプロマジン、ロラチジン、メキタジン、メタプロテレノール、ニアプラジン、オキサトミド、オキソメマジン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プロメタジン、シュードエフェドリン、ピリラミン、ラニチジン、サルメテロール、テルブタリン、テルフェナジン、トラニラスト、キサンチン誘導体並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗感染症薬、特に抗生物質、抗真菌薬及び抗ウイルス薬の例は、アバカビル、アシクロビル、アルベンダゾール、アマンタジン、アンホテリシン、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、アンピシリン、アンプレナビル、アトバキン（atovaquine）、アジスロマイシン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリン、セフジニル、セフェキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフチブテン、セファレキシン、クロロキン、シドフォビル、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ダルホプリスチン、ダプソン、デラビルジン、デメクロサイクリン、ジダノシン、ドキシサイクリン、エファビレンツ、エノキサシン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フルコナゾール、フルシトシン、ホスカルネット、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、グリセオフルビン、ヒドロキシクロロキン、インジナビル、イソニアジド、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ラミブジン、レボフロキサシン、リニゾリド（linizolide）、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メベンダゾール、メフロキン、メタンアミン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、モキセフロキサシン、ナリジクス酸、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オセルタミビル、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＶ、ペルフロキサシン、プラジカンテル、ピラチナミド、ピリメタミン、キニジン、キヌプリスチン、レトナビル、リバビリン、リファブチン、リファンピシン、リマンタジン、サキナビル、スパルフロキシン、スタブジン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、テトラマイシン、テルビナフィン、テトラサイクリン、チアベンダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、バラシクロビル、バンコマイシン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗パーキンソン病薬の例は、アマンタジン、アドロゴリド、アルチニクリン、ベンズアトロピン、ビペリデン、ブラゾフェンシン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ＣＨＦ−１３０１、ジヒドレキシジン、エンタカポン、エチレボドパ、イダゾキサン、イオメタパン、ラザベキド、メレボドパ、カルビドパ、レボドパ、モフェギリン、モキシラプリン、ペルゴリド、プラミペキソール、キネロラン、ラサジリン、ロピニロール、セリギリン、タリペキソール、トルカポン、トリヘキシフェニジル並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗リウマチ薬の例は、アザチオプリン、ベタメタゾン、セレコキシブ、シクロスポリン、ジクロフェナク、ヒドロキシクロロキン、インドメタシン、メルカプトブラン二酸、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、ペニシラミン、ピロキシカム、プレドニゾロン、スルファサラジン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

血小板凝集阻害剤の例は、アナグレライド、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、チクロピジン、チノフィバン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

鎮痙薬及び抗コリン作用薬の例は、アスピリン、アトロピン、ジクロフェナク、ヒヨスチアミン、メソプロストール（mesoprostol）、メトカルバモール、フェノバルビタール、スコポラミン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

鎮咳薬の例は、パラセタモール、アクリバスチン、ベンゾナテート、ベラクタント、ブロムフェニラミン、カフェイン、カルファクタント、カルベタペンタン、クロルフェニラミン、コデイン、コルフスセリン（colfuscerine）、デキストロメトロファン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、グアフェネシン、メタプロテレノール、モンテルカスト、ペントキシフィリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、シュードエフェドリン、ピリラミン、テルブタリン、テオフィリン、ザフィルルーカスト、ジロートン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

炭酸脱水酵素阻害剤の例は、アセタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、セゾラミド並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

心臓血管治療薬、特に脂質低下薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、高血圧治療薬及び血管保護薬の例は、アセブトロール、アデノシン、アミダロン、アミロリド、アムロジピン、硝酸塩アミル、アテノロール、アトルバスタチン、ベンゼプリル、ベプリジル、ベタキサロール、ビソプロロール、カンデサルタン、カプトプリル、カルテオロール、カルベジロール、セリバスタチン、クロルタリドン、クロルチアゾール、クロフィブレート、クロニジン、コレスチポール、コレセベラム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポプロステロール、エプロサルタン、エスモロール、エタクリン酸、エリスチリル、フェロジピン、フェノイダパム（fenoidapam）、フォシノプリル、フレカイニド、フロセミド、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメタジン、イブチリド、インダパミド、イソソルビド、イルベサルタン、ラベトロール、ラシジピン、リシノプリル、ロサルタン、ロバスタチン、メカミラミン、メトプロロール、メタルミノル（metarminol）、メタゾロン、メチルクロチアジド、メチルドーパ、メチロシン、メキシレチン、ミドロジン（midrodine）、ミルリノン、モエキシプリル、ナドロール、ナイアシン、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、フェノキシベンズアミン、ペリンドプリル、ポリチアジド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クアンファシン、キナプリル、キニジン、ラニプリル（ranipril）、シムバスタチン、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トカインアミド、トルセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、トラピジル、バルサルタン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

血管拡張薬の例は、アデノシン、アルベリン、カフェイン、ジヒドロエルゴコルニン、エナラプリル、エノキシモン、イロプロスト、カレワン（kalleone）、リドフラジン、ニカルジピン、ニモジピン、ニコチン酸、パパベリン、ピロカルピン、サルブタモール、テオフィリン、トランドラプリル、ウラジピル、ビンカミン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

コリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

中枢神経系刺激薬の例は、カフェイン、ドキサプラム、デキソアンフェタミン、ドネペジル、メタムフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ネオスチグミン、ペモリン、フェンテルミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

避妊薬の例は、デソゲストラール（desogestral）、エチニルエトラジオール、エチノジオール、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、ノルゲストレル並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

嚢胞性線維症治療薬の例は、パンクレリパーゼ、トブラマイシン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

ドーパミン受容体作動薬の例は、アマンタジン、カベルゴリン、フェノルドパム、ペルゴリド、プラミペザル（pramipezal）、ロピニロール並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

子宮内膜症治療薬の例は、ダナゾール、ノルエチンドロン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

勃起障害治療薬の例は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

不妊治療薬の例は、クロミフェン、プロゲステロン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

胃腸疾患治療薬の例は、アロセトロン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、セレコキシブ、シメチジン、ジフォキシン（difoxine）、ジフェノキシラート、ドキュセート、エソメプラゾール、ファモチジン、グリコピロレート、ランソプラゾール、ロペラミド、メトクロプラミド、ニザチジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ラニチジン、シメチコン、スクラルファート並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

免疫調節剤及び免疫抑制剤の例は、アザチオプリン、セフチゾキシム、シクロスポリン、レフルノミド、レバミゾール、ミコフェノレート、フタリドミド（phthalidomide）、リバビリン、シロリムス、タクロリムス並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

アルツハイマー病治療薬の例は、ＣＰ１１８９５４、ドネペジル、ガランタミン、メトリホネート、レバスチグミン（revastigmine）、タクリン、ＴＡＫ−１４７並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

抗片頭痛薬の例は、パラセタモール、ジヒドロエルゴタミン、ジバルプロエックス、エルゴタミン、プロプラノロール、リザトリプタン、スマトリプタン、トリメトレキセート並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

筋弛緩薬の例は、アザプロパゾン、バクロフェン、カリソプロドール、キニーネ誘導体、クロロメザノン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロロゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、塩化ジメチルツボクラリン、フェニラミドール、グアイフェネシン、メマンチン、メフェネシン、メプロバメート、メタミゾール、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、フェナゾン、フェンプロバメート、テトラゼパム、チザニジン、チバメート並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

ヌクレオシドアナローグの例は、アバカビル、アシクロビル、ジダノシン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ラミブジン、リバビリン、スタブジン、ザルシタビン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

骨粗鬆症治療薬の例は、アレンドロネート、カルシトニン、エストラジオール、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、パミドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ゾレドロネート並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

副交感神経作動薬の例は、ベタネコール、ビペリジン、エドロホニウム、グリコピロレート、ヒオスチアミン、ピロカルピン、タクリン、ヨヒンビン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

プロスタグランジンの例は、アルプロスタジル、エポプロステロール、ミソプロストール並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

精神治療薬の例は、アセトフェナジン、アレンテモール、アルペルチン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アプリプラゾール（apriprazole）、アザペロン、バテラピン、ベフィピリド(befipiride)、ベンペリドール、ベンジンドピリン、ビミチル(bimithil)、ビリペロン、ブロホキシン、ブロムペリドール、ブロニペリドール（broniperidol）、ブプロピオン、ブスピロン、ブタクラモル、ブタペラジン、カルフェナジン、カルボトロリン、クロルアゼピン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド（cintriamide）、シタロプラム、クロマクラン、クロナゼパム、クロペンチキソール、クロピモジド、クロピパザン、クロロペロン、クロチアピン、クロチキサミド、クロザピン、シクロフェナジン、ダピプラゾール、ダポキセチン、デシプラミン、ジバルプロエックス、ジピリダモール、ドキセピン、ドロペリドール、デュロキセチン、エルトプラジン、エプチピロン（eptipirone）、エタゾレート、フェニミド、フリバンセリン、フルシンドール、フルメザピン、フルオキセチン、フルフェナジン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、フルボキサミン、ジェピロン、ゲボトロリン、ハロペミド、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒドロキシノルトリプチリン、イロペリドン、イミドリン、ラモトリジン、ロクサピン、エンペロン、マザペルチン、メホバルビタール、メプロバメート、メソリダジン、メソリダジン、ミルナシプラン、ミルタゼピン、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、モリンドン、ナファドトリド、ナラノール、ネファゾドン、ネフルモジド、オカペリドン、オダピパム、オランザピン、オキセチアジン、オキシペロミド、パゴクロン、パリペリドン、パロキセテン、ペンフルリドール、ペンチアピン、パーフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピノキセピン、ピパンペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、ピキンドン、ピラセタム、ピルリンドール、ピバガビン、プラミペキソール、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レボキセチン、レモキシプリド、リスペリドン、リムカゾール、ロボルゾタン（robolzotan）、セレギリン、セペリドール（seperidol）、セルトラリン、セルチンドール、セテプチリン（seteptiline）、セトペロン、スピペロン、スニピトロン（sunipitrone）、テピリンドール、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チオペリドン、チオスピロン、トピラメート、トラニルシプロミン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジプラシドン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

鎮静薬、睡眠薬及び精神安定剤の例は、ブロマゼパム、ブスピロン、クラゾラム、クロバザム、クロラゼペート、ジアゼパム、デモキセパム、デキスメデトミジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、エンシプラジン、エストラゾラム（estrazolam）、ヒドロキシジン、ケタゾラム、ロラザトン（lorazatone）、ロラゼパム、ロクサピン、メダゼパム、メペリジン、メトバルビタール、ミダゾラム、ナビロン、ニソバマート、オキサゼパム、ペントバルビタール、プロメタジン、プロポフォール、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

皮膚科治療薬の例は、アシトレチン、アルクロメタゾン、アリトレチノイン、ベタメタゾン、カルシポトリエン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロトリマゾール、シクロスポリン、デソニド、ジフルオロゾン、ドキセピン、エフロミチン（eflomithine）、フィナステリド、フルランドレノリド、ヒドロクロロキン、ヒドロキノン、ヒドロキシジン、ケトコナゾール、マフェニド、マラチオン、メノベンゾン、ネオスチグミン、ナイスタチン、ポドフィロトキシン、ポビドン、タザロテン、トレチノイン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

ステロイド及びホルモンの例は、アルクロメタゾン、ベタメタゾン、シトロレリックス、クロベタゾール、クロコルトロン、コルチゾン類、ダナゾール、デソニド、デソゲストレル、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、エストラジオール、エストロゲン類、エストロピペート、エチニルエストラジオール、フルオシノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、ロイプロリド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、メドロキシプロゲステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、モメタゾン、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、オキサンドロロン、オキシメトロン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プロゲステロン、スタノゾロール、テストステロン並びにこれらの塩、エステル、水和物、多形体及び異性体である。

また、欧州特許出願第ＥＰ０６０９９６１号明細書の第４〜８頁に示されるＡＰのリストも参照し得る。使用するＡＰは例えば、次の活性物質の分類、すなわち、アンフェタミン類、鎮痛薬、食欲減退薬、鎮静薬、抗うつ薬、抗癲癇薬、抗片頭痛薬、抗パーキンソン病薬、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類、睡眠薬、緩下薬、神経弛緩薬、オピエート、精神刺激薬、向精神薬、鎮静薬及び刺激薬の少なくとも一つに属する。ＡＰが鎮痛性ＡＰ(ａＡＰ)である場合には、それはオピオイドであることが好ましい。

さらにより正確には、使用するＡＰは、次の化合物から選択される。すなわち、アニレリジン、アセトルフィン、アセチルアルファメチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファプロジン、アルファメタドール、アルファメチルフェンタニル、α−メチルチオ−フェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシ−メチル−３−フェンタニル、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、酪酸ジオキサフェチル、クロニタゼン、シクラゾシン、大麻、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、ジアムプロミド、ジエチル−チアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシラート、ジピパノン、ドロナビノール、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモルアミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、メチルフェニデート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、パラフルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコデイン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノロール、プロペリジン、プロピラム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、ラミフェンタニル、スフェンタニル、テトラヒドロカンナビノール、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形体及び異性体、並びにこれらの混合物から選択される。

予想することができる抗炎症ＡＰの中で、次のセレコキシブ、イブプロフェン、パラセタモール、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン 、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミネオプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形体及び異性体、並びにこれらの混合物を挙げ得る。

本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。以下の実施例は、単に例として示すものであり、本発明の良好な理解を与え、その種々の実施形態及び／又は実施の様式、並びにその種々の利点を実証することを可能にする。本発明の種々の実施形態は、図１〜５に非限定的な実施例として例証される。

図１は、微粒子１１を表し、そのＡＰコア１２はコーティング１３で被覆され、その上に薬剤Ｄ１４が沈着されている。コーティング１３は、ポリマーＡ、可塑剤Ｂ及び場合によっては界面活性剤Ｃを含有する。

図２は、微粒子２１を表し、そのＡＰコア２２は薬剤Ｄ１を含有する。ＡＰコア２２は、コーティング２３で被覆され、該コーティングもまた薬剤Ｄ２を含有する。薬剤Ｄ１及びＤ２は、互いに同一であるか又は異なることができる。

図３は、例えば押出しによって得られるペレット又は顆粒３９を表し、これは、少なくとも１種の薬剤Ｄを含有する結合剤相３５中に微粒子３１を含有する。微粒子３１は、リザーバ微粒子及び場合によっては未被覆ＡＰ微粒子を含む。

図４は、薬剤Ｄ２を含有する結合剤４２中に、本発明の微粒子４１、例えばリザーバ微粒子及び場合によっては即時放出微粒子を含有する錠剤４９を表す。錠剤４９は、薬剤Ｄ１を含有するコーティング４５で被覆される。薬剤Ｄ１及びＤ２は、互いに同一であるか又は異なることができる。

図５は、カプセル５９を表し、その壁５６は、薬剤Ｄを基材とするコーティング５５で被覆される。カプセル５９は、本発明の微粒子５１、例えばリザーバ微粒子及び場合によっては即時放出微粒子を含有する。

実施例１：アシクロビルカプセル（薬剤Ｄは微粒子の不活性支持体中に含有される。）
工程１
２８８ｇのアシクロビル及び７２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF（登録商標）/Aqualon）を、８４０ｇの水に分散させる。得られる懸濁液を、空気流動層（Glatt GPCG1）中の２４０ｇのグアーガム（Danisco）上に噴霧する。

工程２
１．４ｇのエチルセルロース（Ethocel 20 Premium/Dow）、９．２４ｇの酢酸酪酸セルロース（CAB171-15/Eastman）、１．６８ｇのポリソルベート８０（Tween 80/Uniqema）及び１．６８ｇのクエン酸トリエチル（Morflex）を、アセトン９４％及び水６％からなる混合物に溶解する。この溶液を、５６ｇのアシクロビル顆粒（工程１で調製した）上に噴霧する。

次いで、得られた微粒子を、サイズ０のゼラチンカプセルに入れる（カプセル当たりアシクロビル１５０ｍｇの用量を得る）。

９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で及び５００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（４０／６０(v/v)）中での７５ｒｐｍのパドル攪拌による時間（ｈ）の関数としての溶解Ｄ（％）の特性を、図６に示す。

媒体０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解特性及びエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（４０／６０(v/v)）中での溶解特性は、極めて類似していることが認められる。特に、エタノールの存在下で放出された量の実質的な促進はない（すなわち、投与量のダンピングはない）。

実施例２：メトホルミンカプセル（薬剤Ｄはカプセルコーティング中に含有される。）
工程１
５００ｇのメトホルミンを、２５８６ｇの水に分散させる。得られる溶液を、Glatt GPCG1中で４５０ｇのセルロース微小球（Asahi-Kasei）上に噴霧する。

工程２
２２８ｇのエチルセルロース（Ethocel 20 Premium/Dow）、３０ｇのポビドン（Plasdone K29-32/Intenational Specialty Products Inc.）、１２ｇのポリオキシル−４０硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート：Cremophor RH 40/ISP）及び３０ｇのヒマシ油を、６０％のアセトン及び４０％のイソプロパノールからなる混合物に溶解する。この溶液を、工程１で調製する７００ｇのメトホルミン顆粒上に噴霧する。

次いで、得られる微粒子を、サイズ２のゼラチンカプセルに入れる（カプセル当たりメトホルミン１５０ｍｇの用量を得る）。次いで、このカプセルを、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Blanose 7 LF/Aqualon）の溶液を用いて、６０ｍｇのゼラチン当たり２０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムの割合でフィルムコーティングする。

９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で及び５００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（４０／６０(v/v)）中での７５ｒｐｍのパドル攪拌による溶解特性を、図７に示す。

媒体０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解特性及びエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（４０／６０(v/v)）中での溶解特性は、極めて類似していることが認められる。特に、エタノールの存在下で放出された量の実質的な促進はない（すなわち、投与量のダンピングはない）。

実施例３：アシクロビルカプセル（薬剤Ｄは微粒子の不活性支持体中及びカプセル構成成分中に含有される。）
工程１
２８８ｇのアシクロビル及び７２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF（登録商標）/Aqualon）を、８４０ｇの水に分散させる。得られる懸濁液を、Glatt GPCG1中で２４０ｇのグアーガム（Danisco）上に噴霧する。

工程２
９．８４ｇのエチルセルロース（Ethocel 20 Premium/Dow）、０．２４ｇのポビドン（Plasdone K29-32/ISP）、０．２４ｇのソルビタンモノオレエート（SAPn 80/Uniqema）及び１．６８ｇのヒマシ油（Garbit Huilerie）を、６０％のアセトン及び４０％のイソプロパノールからなる混合物に溶解する。この溶液を、４８ｇのアシクロビル顆粒（工程１で調製した）上に噴霧する。

次いで、得られる微粒子を、サイズ０の植物性カプセル（ヒプロメロース［すなわち、HPMC］を基材とする）に入れる（カプセル当たりアシクロビル１５０ｍｇの用量を得る）。

９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で、及び５００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（４０／６０(v/v)）中での７５ｒｐｍのパドル攪拌による溶解特性を、図８に示す。

媒体０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解特性及びエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（４０／６０(v/v)）中での溶解特性は、極めて類似していることが認められる。特に、エタノールの存在下で放出された量の実質的な促進はない（すなわち、投与量のダンピングはない）。

実施例４：メトホルミンカプセル（薬剤Ｄは微粒子と混合される。）
工程１
３５０ｇのメトホルミン、５０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF（登録商標）/Aqualon）及び１００ｇのデンプングリコール酸ナトリウム（Primojel/Avebe）を、７００ｇの水及び４６７ｇのエタノールに分散させる。得られる溶液を、Glatt GPCG1中で５００ｇのグアーガム（Danisco）上に噴霧する。

工程２
２２４ｇのエチルセルロース（Ethocel 20 Premium/Dow）、５．２ｇのソルビタンモノオレエート（SAPn 80/Uniqema）及び３１．２ｇのヒマシ油（Garbit Huilerie）を、６０％のアセトン及び４０％のイソプロパノールからなる混合物に溶解する。この溶液を、３９０ｇのメトホルミン顆粒（工程１で調製した）上に噴霧する。

工程３
工程２の最後に得られた２００ｇの微粒子を、６５ｇのマンニトール（Pearlitol SD 200）、３０ｇのヒプロメロース［すなわち、HPMC］（Methocel E5）、５ｇのステアリン酸マグネシウム及び約６０ｇの水と混合し、１．５ｍｍの網目（FitzAPtrick MG-55押出機）に通して押出する。次いで、得られる棒状物を、粗度１ｍｍのプレート上で１５００ｒｐｍの速度で球形化する（FitzAPtrick Q-230.T laboratory spheronizer）。

次いで、得られる微粒子を、サイズ０のゼラチンカプセルに入れる（カプセル当たりメトホルミン８０ｍｇの用量を得る）。

９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、及び５００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（４０／６０(v/v)）中での７５ｒｐｍのパドル攪拌による溶解特性を、図９に示す。

媒体０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解特性、及びエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（４０／６０(v/v)）中での溶解特性は、極めて類似していることが認められる。

両方の場合に、ＡＰの約７５％が４５分で放出され、これはＭＲ製剤の限界を表す。さらにＡＰの放出を遅らせるために、当業者は、特に微粒子のサイズを大きくするか又は被覆率を大きくできる。

実施例５：水溶液及びアルコール溶液中での薬剤Ｄの挙動
種々の化合物Ｄを、水を入れた小瓶（図の左側の小瓶）又は４０／６０(v/v)の割合のエタノール／水溶液を入れた小瓶（図の右側の小瓶）に入れた。

図１０は、水及びエタノールに溶解しないがアルコール溶液中よりも水中でよりよく膨潤する物質（この場合はデンプングリコール酸ナトリウム（Primojel(登録商標)/Avebe））の場合の１５分後の外観を表す。

図１１は、水に溶解するが、水/エタノール混合に溶解しない物質（この場合はグアーガム（Grindsted(登録商標)Guar/Danisco））の場合を表す。

図１２は、溶解速度が水／エタノール混合物よりも水でより高い物質｛−この場合はヒプロメロース［すなわち、HPMC］（Methocel(登録商標)E5/Dow）｝の場合の３０分後の外観を表す。

実施例６：メトホルミンカプセル（薬剤Ｄは微粒子と混合される。）
工程１
１７００ｇのメトホルミンを、２３４８ｇの水に溶解する。得られる溶液を、Glatt GPCG1中で３００ｇのセルロース微小球（Cellets 90/Pharmatrans）上に噴霧する。

工程２
２４９．６ｇのエチルセルロース（Ethocel 20 Premium/Dow）、１９．２ｇのポビドン（Plasdone K29-32/ISP）、１２．８ｇのポリオキシ−４０硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40/BASF）及び３８．４ｇのヒマシ油（Garbit Huilerie）を、６０％のアセトン及び４０％のイソプロパノールからなる混合物に溶解する。この溶液を、４８０ｇのメトホルミン顆粒（工程１で調製するもの）上に噴霧する。

工程３
工程２で得られた６ｇの微粒子を、０．４ｇのヒプロメロース［すなわち、HPMC］（Methocel E4M/Colorcon）、０．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel HF/Aqualon）及び０．０４ｇのステアリン酸マグネシウムと、回転ドラム混合機（Mini 80/Engelsmann AG）で３０分間混合する。次いで、得られる混合物を、サイズ０のゼラチンカプセルに入れる（カプセル当たりメトホルミン１５０ｍｇの用量を得る）。

９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、９００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（５／９５(v/v)）中で及び９００ｍｌのエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ混合物（２０／８０(v/v)）中での７５ｒｐｍのパドル攪拌による溶解特性を、図１３に示す。

媒体０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解特性はエタノール含有媒体中での溶解特性に類似するか又はそれよりも速いことが認められる。

被覆された微粒子の構造の略図である。 被覆された微粒子の構造の略図である。 微粒子と結合剤としての薬剤Ｄとを含むペレット又は顆粒の構造の略図である。 微粒子を含有する被覆錠剤の略図である。 薬剤Ｄを基材とするコーティングで被覆されたカプセルの略図である。前記カプセルは微粒子を含有する。 実施例１で調製されたアシクロビルカプセルの溶解を表す。 実施例２で調製されたメトホルミンカプセルの溶解を表す。 実施例３で調製されたアシクロビルカプセルの溶解を表す。 実施例４で調製されたメトホルミンカプセルの溶解を表す。 デンプングリコール酸ナトリウム（Primojel(登録商標)/Aveb）の接触時間１５分後の水中での挙動（図１０Ａ）及びアルコール溶液中（図１０Ｂ）での挙動を表す。 グアーガム（Grindsted(登録商標)Guar/Danisco）の接触時間１５分後の水中での挙動（図１１Ａ）及びアルコール溶液中（図１１Ｂ）での挙動を表す。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel(登録商標)E5/Dow）の接触時間３０分後の水中での挙動（図１２Ａ）及びアルコール溶液中（図１２Ｂ）での挙動を表す。 実施例６で調製されたメトホルミンカプセルの溶解を表す。

Claims (25)

1. リザーバ型微粒子を含む経口医薬製剤又は食事療法製剤を提供するための、薬学的に許容可能な化合物である少なくとも１種の薬剤Ｄの使用であって、前記薬剤Ｄ自身の水和又は溶媒和の速度又は能力がアルコール溶媒中よりもアルコールを含まない溶媒中でより大きく、前記製剤は、少なくとも１種の有効成分（ＡＰ）の調節放出を有し、アルコール存在下でのＡＰの即時用量ダンピングに抵抗性であり、前記経口医薬製剤又は食事療法製剤の形態がカプセル形態で提供され、前記薬剤Ｄが、
   (i) 前記リザーバ型微粒子との混合物中、
   (ii) 前記カプセル上に沈着させたコーティング中、又は
   (iii)前記リザーバ型微粒子との混合物中、及び前記カプセル上に沈着させたコーティング中の両方
   に存在し、前記薬剤Ｄが、以下：
   （ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、
   カルボキシアルキルセルロース及びその塩、
   以下からなる群より選択される多糖類：
   天然デンプン又は加工デンプン、
   アルギン酸及びその塩、
   グアーガム、
   カラゲナン、
   プルラン、
   ペクチン、並びに
   キトサン及びその誘導体、 以下からなる群より選択されるタンパク質：
   ゼラチン、
   アルブミン、
   カゼイン、及び
   ラクトグロブリン、並びに
   これらの混合物
   から選択される、使用。
2. 前記リザーバ型微粒子が、胃腸管の液体に不溶性である少なくとも１種のポリマーＡ及び少なくとも１種の可塑剤Ｂを含むコーティングで被覆されたＡＰ含有コアによって個々に構成されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. 前記リザーバ型微粒子のコーティングが少なくとも１つの界面活性剤Ｃをさらに含む、請求項２に記載の使用。
4. 前記リザーバ型微粒子の平均直径が２０００μｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
5. 前記薬剤Ｄが、混合物の総重量に基づいて２％〜３０％(w/w)の割合で、前記微粒子との混合物中に存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
6. 前記薬剤Ｄが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
7. 少なくとも１種の有効成分（ＡＰ）の調節放出用のリザーバ型微粒子及び薬学的に許容可能な化合物である少なくとも１種の薬剤Ｄを含む経口用医薬製剤又は食事療法製剤であって、前記薬剤Ｄ自身の水和又は溶媒和の速度又は能力がアルコール溶媒中よりもアルコールを含まない溶媒中でより大きく、
   前記薬剤Ｄが前記リザーバ型微粒子との混合物中にあり、前記混合物の総重量の２〜３０％(w/w)を示すことを特徴とし、
   前記経口用医薬製剤又は食事療法製剤がアルコール存在下でＡＰの即時用量ダンピングに対して抵抗性であり、
   前記経口用医薬製剤又は食事療法製剤がカプセル形態で提供され、
   前記薬剤Ｄが、以下：
   （ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、
   カルボキシアルキルセルロース及びその塩、
   以下からなる群より選択される多糖類：
   天然デンプン又は加工デンプン、
   アルギン酸及びその塩、
   グアーガム、
   カラゲナン、
   プルラン、
   ペクチン、並びに
   キトサン及びその誘導体、
   以下からなる群より選択されるタンパク質：
   ゼラチン、
   アルブミン、
   カゼイン、及び
   ラクトグロブリン、並びに
   これらの混合物
   から選択される、経口用医薬製剤又は食事療法製剤。
8. アルコール溶液中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間が、
   アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／３未満には短くされないこと；
   好ましくは、アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／２未満には短くされないこと；
   好ましくは、アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間に比べて１／１．５未満には短くされないこと；
   好ましくは、類似因子ｆ_２に従ってアルコールを含有していない水性媒体中で要する時間に類似していること；又は
   アルコールを含有していない水性媒体中でＡＰの５０％を放出するのに要する時間よりも長いこと
   を特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
9. 個々に、ＡＰ含有コアによって構成され、且つ胃腸管の液に溶解しない少なくとも１種のポリマーＡ及び少なくとも１種の可塑剤Ｂを含むコーティングで被覆されているリザーバ型微粒子を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
10. 前記リザーバ型微粒子の平均直径が２０００μｍ未満であることを特徴とする、請求項７に記載の経口用医薬製剤又は食事療法製剤。
11. 前記薬剤Ｄが、混合物の総重量に基づいて５％〜２５％(w/w)、より好ましくは５％〜２０％(w/w)の量で存在することを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
12. 前記薬剤Ｄが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
13. 前記薬剤Ｄが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーガム、カラゲナン、プルラン、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
14. ポリマーＡが、リザーバ型微粒子のコーティング中に、薬剤Ｄを除いたコーティングの総重量の７０％〜９５％(w/w)の量で存在すること、及び
    可塑剤Ｂが、リザーバ型微粒子のコーティング中に、薬剤Ｄを除いたコーティングの総重量の１〜３０％(w/w)の量で存在すること
    を特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
15. ポリマーＡが、次の製品群：
    水不溶性セルロース誘導体、
    （メタ）アクリル（コ）ポリマー誘導体、及び
    これらの混合物、
    から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
16. ポリマーＡが、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、Ａ型及びＢ型アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸エステル及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
17. 前記可塑剤Ｂが、以下：
    グリセロール及びそのエステル、好ましくは次の下位群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチラート、
    フタル酸エステル、好ましくは次の下位群：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
    クエン酸エステル、好ましくは次の下位群：アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
    セバシン酸エステル、好ましくは次の下位群：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
    アジピン酸エステル、
    アゼライン酸エステル、
    安息香酸エステル、
    クロロブタノール、
    ポリエチレングリコール、
    植物油、
    フマル酸エステル、好ましくはフマル酸ジエチル、
    リンゴ酸エステル、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
    シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチル、
    コハク酸エステル、好ましくはコハク酸ジブチル、
    酪酸エステル、
    セチルアルコールエステル、
    マロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチル、
    ヒマシ油、及び
    これらの混合物
    から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
18. 前記リザーバ型微粒子のコーティングが少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項９に記載の経口用医薬製剤又は食事療法製剤。
19. 前記界面活性剤Ｃが、前記リザーバ型微粒子のコーティング中に、薬剤Ｄを除いたコーティング総重量の０〜３０％（w/w）の割合で存在する、請求項１８に記載の経口用医薬製剤又は食事療法製剤。
20. 脂肪酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、
    ポリオキシエチレン化油、
    ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、
    ポリオキシエチレンソルビタンエステル、
    ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、
    ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
    ポリソルベート、
    ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、
    ベヘン酸グリセロール、
    塩化ベンザルコニウム、
    セチルトリメチルアンモニウムブロミド、及び
    これらの混合物
    から選択される界面活性剤Ｃを含むことを特徴とする、請求項１８に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
21. ポリマーＡがエチルセルロースであり；
    可塑剤Ｂがヒマシ油であり；
    界面活性剤Ｃがポリソルベートであり；並びに
    薬剤Ｄがグアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プルラン、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの混合物から選択される
    ことを特徴とする、請求項１８に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
22. 押出し粒子を含有し、前記粒子が：
    少なくとも１種のＡＰの調節放出を有するリザーバ型微粒子、及び
    押出し粒子の５〜２０％(w/w)を示す、少なくとも１種の薬剤Ｄ
    を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
23. 前記カプセルが、ゼラチンベースであること、
    空ゼラチンカプセル重量に対して２５％(w/w)のカルボキシメチルセルロースナトリウムの割合でカルボキシメチルセルロースナトリウムを基材とするコーティングで被覆されること、且つ
    リザーバ型微粒子を含有すること、
    を特徴とする、請求項７に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤。
24. いくつかの工程において、本質的に：
    ａ）ＡＰのコア（未被覆微粒子）を：
    ＡＰを、場合によっては製薬学的に許容し得る賦形剤と共に押出／球形化すること；及び／又は
    ＡＰを、場合によっては製薬学的に許容し得る賦形剤と共に湿式造粒すること；及び／又は
    ＡＰを、場合によっては製薬学的に許容し得る賦形剤と共に圧縮すること；及び／又は
    ＡＰを、場合によっては製薬学的に許容し得る賦形剤と共に、水性又は有機溶媒の分散液又は溶液として中性支持体上に噴霧すること；及び／又は
    ＡＰの粉末又は結晶を篩過すること；
    によって調製すること；
    ｂ）ＡＰのリザーバ型微粒子を：
    空気流動層において、１種又はそれ以上の化合物Ａ及びＢと、場合によっては１種又はそれ以上の化合物Ｃを含有する溶液又は分散液を、ＡＰの微粒子上に噴霧することによって調製すること；
    ｃ）薬物の最終製剤を：
    カプセルに導入するために、ＡＰのリザーバ型微粒子を、薬剤Ｄと共に造粒する及び／又は押出／球形化すること；又は
    ＡＰのリザーバ型微粒子を、場合によっては１以上の薬剤Ｄ及び／若しくは製薬学的に許容し得る賦形剤と共にカプセルに導入することであって、前記カプセルは、場合によりドラム又は空気流動層中で１種又はそれ以上の薬剤Ｄ及び／又は製薬学的に許容し得る賦形剤で被覆することができること
    からなる、請求項７〜２３のいずれか一項に記載の経口医薬製剤又は食事療法製剤の製造方法。
25. 少なくとも１種の有効成分（ＡＰ）の調節放出を有するリザーバ型微粒子及び製薬学的に許容可能な化合物である少なくとも１種の薬剤Ｄを含む経口医薬製剤又は食事療法製剤であって、
    前記薬剤Ｄ自身の水和又は溶媒和の速度又は能力がアルコール溶媒中よりもアルコールを含まない溶媒中でより大きく、
    前記薬剤Ｄが前記カプセル上に沈着させたコーティング中に存在し、
    前記経口医薬製剤又は食事療法製剤がアルコール存在下でのＡＰの即時用量ダンピングに抵抗性であり、
    前記経口医薬製剤又は食事療法製剤がカプセルの形態で提供され、
    前記薬剤Ｄが、以下：
    （ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、
    カルボキシアルキルセルロース及びその塩、
    以下からなる群より選択される多糖類：
    天然デンプン又は加工デンプン、
    アルギン酸及びその塩、
    グアーガム、
    カラゲナン、
    プルラン、
    ペクチン、並びに
    キトサン及びその誘導体、
    以下からなる群より選択されるタンパク質：
    ゼラチン、
    アルブミン、
    カゼイン、及び
    ラクトグロブリン、並びに
    これらの混合物
    から選択される、経口医薬製剤又は食事療法製剤。