CN102512415B - 一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法。该组合物包含硫酸氢氯吡格雷以及适量的填充剂、崩解剂、润滑剂，其中硫酸氢氯吡格雷的含量为25%～60%，填充剂的含量为35%～65%，崩解剂的含量为2.5%～8%，润滑剂的含量为2%～6%。此外还提供了该组合物制备成片剂的制备方法。本发明所述组合物中各组分相容性好，且廉价易得，制备成片剂时工艺简单、无需添加新的设备，能有效解决制备过程中出现的粘冲问题，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，更具体的涉及一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷化学名称为2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：
硫酸氢氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症，预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷可以选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，硫酸氢氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、副作用小等优点。目前硫酸氢氯吡格雷正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。
硫酸氢氯吡格雷结构特殊，将其制备成适合临床应用的制剂，比如片剂时，具有一定难度。一方面表现在它与药剂学上常用辅料混合制备成的制剂不稳定，硫酸氢氯吡格雷容易被降解破坏，另一方面是生产过程中存在粘冲问题。
美国FDA批准上市的硫酸氢氯吡格雷片采用的辅料分别为：微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油。该处方采用了片剂制备过程中不常用的聚乙二醇6000及氢化蓖麻油作为润滑剂。但在实际研究过程中发现，应用聚乙二醇6000及氢化蓖麻油作为润滑剂制备硫酸氢氯吡格雷片时，氢化蓖麻油附着性不佳，不能和制剂中的其他成分混合均匀，从而导致各成分在片中分布不均匀，影响最终的质量。还有一个重要的问题是氢化蓖麻油在国内没有注册证，不能作为药用辅料使用，因此该处方不适合在国内进行工业化大生产。
为解决粘冲问题，一般技术人员都会采用润滑性能极好的硬脂酸镁，但前期试验发现，硬脂酸镁与主药硫酸氢氯吡格雷会发生化学反应，从而影响到主药的稳定性。这主要是由于硫酸氢氯吡格雷具有一定的酸性，会与硬脂酸镁中的镁离子发生一定的化学反应，虽然这种反应比较缓慢但随着时间的延长会影响到产品的最终质量。
在公开号为200710129305的专利中提到了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、颗粒及其制备方法。该固体制剂中含有的颗粒是硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点为50~86℃的粘合剂形成的固体混合物；颗粒的外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。但是该固体制剂及其颗粒通过熔融制粒法制备，该方法制备过程复杂，不是固体制剂特别是片剂的常规制备方法。
申请号为EP1970054欧洲专利中认为制备硫酸氢氯吡格雷片时选择合适的稀释剂也很重要，因此公开了采用乳糖、硬脂酸和一种或者多种其他辅料一起制备片剂，并采用了干法制粒的方法，以此来解决制剂生产过程中的粘冲问题；申请号为201010106188.X的中国专利中描述了一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺：将硫酸氢氯吡格雷与微粉硅胶混合形成预混合颗粒，将微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂以此来解决制备过程中粘冲的问题。由此可见，为解决制备硫酸氢氯吡格雷片剂过程中粘冲的问题，人们提出了很多的解决办法，但均存在着一定的缺陷，如不能湿法制粒、操作复杂、生产成本高等。
综上所述，本领域迫切需要开辟新的途径来解决硫酸氢氯吡格雷片剂制备过程中出现的粘冲问题，提高成品稳定性，保证产品最终质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法，该药物组合物能够保证成品长期储存过程中的稳定性，可避免生产过程中出现粘冲问题，保证工业化生产的顺利进行。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明所述的药物组合物，由主药硫酸氢氯吡格雷以及崩解剂、填充剂、润滑剂组成；其中以组合物重量计，硫酸氢氯吡格雷的含量为25%～60%，填充剂的含量为35%～65%，崩解剂的含量为2.5%～8%，润滑剂的含量为2%～6%。
本发明所述的主药硫酸氢氯吡格雷为Ⅰ晶型。
本发明所述的填充剂选用MCC 102、Starch 1500的一种或者两种，优选MCC 102。
本发明所述的崩解剂选用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种，其中优选交联聚维酮。
本发明所述的润滑剂选用山嵛酸甘油酯和滑石粉，其中所选用润滑剂山嵛酸甘油酯和滑石粉的比例（以重量计）范围为0.2:1～2:1，其中优选为0.5:1～0.9:1。
润滑的机理是降低片剂和冲模之间的摩擦力，通常选用抗剪切力低的物料，总混时加入颗粒中。山嵛酸甘油酯是一种良好的润滑剂，对药物的崩解时间和释放无影响，可降低推片力，提高片剂生产中的可压缩性。在片剂中作为润滑剂不会干扰药物检测，不会降低片剂硬度，并且与酸性药物也不会发生化学反应，大大提高了酸性药物的稳定性。
滑石粉主要成分是含水的硅酸镁，其粒度极细，具有很好的润滑性，因此在药剂学中常作为片剂的润滑剂使用。发明人发现，将滑石粉或者山嵛酸甘油酯分开使用，即使用量达到最大允许量也不能解决粘冲问题，主要表现在单独使用滑石粉作为润滑剂时会出现上冲粘冲的问题；使用山嵛酸甘油酯时会出现下冲粘冲的问题。两者的结合使用，极好的解决了粘冲问题。
本发明描述的药物组合物选用微晶纤维素作为填充剂，交联聚维酮作为崩解剂，其中微晶纤维素由于含水量低显著提高了主药的稳定性，交联聚维酮作为崩解剂则解决了微晶纤维素会抑制硫酸氢氯吡格雷的溶出度的问题；选用合适比例的山嵛酸甘油酯和滑石粉配合作为润滑剂则成功解决了工业化生产过程中出现的粘冲问题。
本发明所述的药物组合物片剂的制备方法，包括如下步骤：将硫酸氢氯吡格雷、填充剂分别过筛，混合均匀，加入适量乙醇溶液制粒，50℃烘干，干颗粒过筛整粒后再加入适量的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片即可。
本发明描述的药物组合物优势在于配方合理，各组分相容性好，所制得的片剂质量稳定，重现性好；解决了生产过程中的粘冲问题，适合工业生产。同时制备工艺简单，辅料廉价易得，直接采用湿法制粒，无需添加新的设备。
具体实施方式：
以下非限制性实施例的目的是进一步详细说明本发明，并不意味着对本发明的限制。
实施例1：硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程
组分配比：
| 原辅料名称 | 1000片用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 120g |
| 交联聚维酮 | 7.5g |
| 山嵛酸甘油酯 | 5g |
| 滑石粉 | 7.5g |
制备方法:
（1）将硫酸氢氯吡格雷粉碎，过80目筛，备用。
（2）将微晶纤维素过80目筛，105℃烘干2小时备用。
（3）将上述的硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素混合均匀，加入适量乙醇溶液制粒。
（4）将上述制备好的湿颗粒在50℃条件下烘干，控制颗粒水分在3%以下。
（5）将干颗粒过筛整粒，同时加入交联羧甲基纤维钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉混合均匀，选择合适压力压片。
实施例2：硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程
组分配比：
| 原辅料名称 | 1000片用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 250g |
| 交联聚维酮 | 30g |
| 山嵛酸甘油酯 | 4g |
| 滑石粉 | 4.5g |
制备方法:
（1）将硫酸氢氯吡格雷粉碎，过200目筛，备用。
（2）将微晶纤维素过80目筛，105℃烘干2小时备用。
（3）将上述的硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素混合均匀，加入适量乙醇溶液制粒。
（4）将上述制备好的湿颗粒在50℃条件下烘干，控制颗粒水分在3%以下。
（5）将干颗粒过筛整粒，同时加入交联羧甲基纤维钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉混合均匀，选择合适压力压片。
实施例3：硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程
组分配比：
| 原辅料名称 | 1000片用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 65g |
| 交联聚维酮 | 5g |
| 山嵛酸甘油酯 | 2g |
| 滑石粉 | 3g |
制备方法:
（1）将硫酸氢氯吡格雷粉碎，过200目筛，备用。
（2）将Starch1500 过80目筛，105℃烘干2小时备用。
（3）将上述的硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素混合均匀，加入适量乙醇溶液制粒。
（4）将上述制备好的湿颗粒在50℃条件下烘干，控制颗粒水分在3%以下。
（5）将干颗粒过筛整粒，同时加入交联聚维酮、山嵛酸甘油酯、滑石粉混合均匀，选择合适压力压片。
实施例4：硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程
组分配比：
| 原辅料名称 | 1000片用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 交联聚维酮 | 12g |
| 山嵛酸甘油酯 | 2.2g |
| 滑石粉 | 2.2g |
制备方法:
（1）将硫酸氢氯吡格雷粉碎，过200目筛，备用。
（2）将微晶纤维素过80目筛，105℃烘干2小时备用。
（3）将上述的硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素混合均匀，加入适量乙醇溶液制粒。
（4）将上述制备好的湿颗粒在50℃条件下烘干，控制颗粒水分在3%以下。
（5）将干颗粒过筛整粒，同时加入交联聚维酮、山嵛酸甘油酯、滑石粉混合均匀，选择合适压力压片。
实施例5：硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程
组分配比：
| 原辅料名称 | 1000片用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 交联聚维酮 | 18g |
| 山嵛酸甘油酯 | 4g |
| 滑石粉 | 6g |
| 胃溶型薄膜包衣粉 | 适量 |
制备方法:
（1）将硫酸氢氯吡格雷粉碎，过200目筛，备用。
（2）将微晶纤维素过80目筛，105℃烘干2小时备用。
（3）将上述的硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干法制粒。
（4）将制备好的干颗粒加入山嵛酸甘油酯、滑石粉混合均匀，选择合适压力压片。
（5）将制备好的片子进行薄膜包衣。
实施例6：对比试验
在润滑剂的选择上，单独选用滑石粉和山嵛酸甘油酯其中的一种作为润滑剂后，观察压片过程，结果见表1.
表1 选用单独滑石粉或山嵛酸甘油酯为润滑剂的压片情况
| 原辅料名称 | 对比试验一 | 对比试验二 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.9g | 97.9g |
| 微晶纤维素 | 100g | 100g |
| 交联聚维酮 | 10g | 10g |
| 山嵛酸甘油酯 | / | 13g |
| 滑石粉 | 13g | / |
| 压片效果 | 压约200片时出现粘冲问题 | 压约300片时出现粘冲问题 |
由表1结果可以看出，单独选用山嵛酸甘油酯或滑石粉为润滑剂时，在压片的不同阶段均出现了粘冲问题，因此，只有在同时使用两者时，才可真正解决制备过程中的粘冲问题。
实施例7：稳定性试验
样品来源为实施例5制备得到的薄膜包衣片，并对其进行了铝塑包装。
主要对上述样品进行了加速稳定性试验，方法如下:将铝塑包装好的样品放置在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下，放置6个月，在放置的第1、2、3、6月分别取样检测，并与0天进行比较。
检测指标分别为：晶型、外观、溶出度、含量、有关物质等。具体结果见表2。
表2 硫酸氢氯吡格雷片加速试验考察结果
由表2考察试验结果表明，硫酸氢氯吡格雷片在加速试验条件下放置6个月，其各项质量指标与0天相比均无明显性变化，表明药品质量稳定性。
Claims (2)
1.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，其特征在于含有硫酸氢氯吡格雷以及崩解剂、填充剂、润滑剂；其中以组合物重量计，硫酸氢氯吡格雷的含量为25%～60%，填充剂的含量为35%～65%，崩解剂的含量为2.5%～8%，润滑剂的含量为2%～6%；
所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯和滑石粉，两者的重量比为0.2:1～1:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述硫酸氢氯吡格雷为Ⅰ晶型。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述山嵛酸甘油酯和滑石粉的重量比为0.5:1～0.9:1。
4.一种权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将硫酸氢氯吡格雷、填充剂分别过筛，混合均匀，加入乙醇制粒，烘干，过筛整粒后再加入处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片即可。
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