KR101665968B1

KR101665968B1 - 구연산철 투여형태

Info

Publication number: KR101665968B1
Application number: KR1020157003756A
Authority: KR
Inventors: 헨리 트롱 레
Original assignee: 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2016-10-13
Also published as: CA2768656C; CN102573807A; KR20120046753A; TWI805191B; EP2456426A1; TW201711676A; MX2012000892A; US10300039B2; US20200215019A1; TW202220644A; AU2010276242A1; KR20150023076A; CN109223724A; BR112012001372A2; AU2010276242B2; TW201412308A; RU2012106139A; TW201544102A; TW201821064A; TWI697340B

Abstract

본 개시는 구연산철 정제 및 투여 형태에 관한 것이다.

Description

구연산철 투여형태 {FERRIC CITRATE DOSAGE FORMS}

관련 출원과의 교차 인용

본 특허협력조약 특허 출원은 본원에서 그 전문이 참조 인용되고 있는 2009 년 7 월 21 일에 제출된 U.S. 가 특허 출원 61/227,124 의 우선권을 주장한다.

본 개시물의 분야는 일반적으로 구연산철 (ferric citrate) 의 약학 조성물, 의학적 병태 치료에서의 이의 사용 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

US 5,753,706 에는 구연산철 화합물이 환자의 포스페이트 대사를 제어하고 대사산증을 방지하는데 사용될 수 있다고 개시되어 있다. 본원에는 US 5,753,706 의 내용 그 전문이 인용되어 삽입된다. 구연산철 화합물은 고인산혈증과 연관된 신부전을 앓고 있는 환자, 또는 고인산혈증 병태 발달 성향이 있는 환자에게 이용 가능하다. 구연산철은 또한 음식 보충제 및 첨가제로서 사용된다. 구연산철은 담갈색 내지 베이지색의 분말, 무취 및 약간의 함철 시음용인 것으로서 특징지어진다. Merck 인덱스에 따르면, 구연산철은 냉수에는 천천히 용해되나 완전히 용해되고, 온수에는 손쉽게 용해되나, 시간이 지남에 따라 용해도는 약해진다.

US 6,903,235 에는 구연산철이 철 및 구연산의 조합의 불명확한 조성물 형태로 시중에서 이용가능하다는 점이 개시되어 있다. 본원에는 US 6,903,235 의 내용 그 전문이 인용되어 삽입된다. US 6,903,235 특허에는, 불명확한 조성물의 제조에서 부딪히는 곤란함 때문에, 당업자는 시판중인 구연산철이 상이한 몰비로 철 및 구연산을 함유하며 또한 상이한 양의 수화물을 함유한다는 점을 이해하고 필연적으로 받아들인다고 설명되어 있다.

WO 2004/074444 에는, 강화된 용해 속도를 지닌 구연산철 등의 철 유기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. WO 2007/022435 는 WO 2004/074444 의 일부 계속 출원으로, 넓은 pH 범위에서 용해성이고 표면적이 큰 철 유기 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. WO 2007089577 는 구연산철 화합물 등의 철 유기 화합물을 이용한 연 조직 석회화의 치료 방법을 나타낸다. WO 2007089571 는 구연산철 화합물 등의 철 유기 화합물을 이용한 만성 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

개요

한 측면에서, 본 개시물은 구연산철을 포함하는 정제를 나타낸다. 일부 구현예에서, 정제는 65 중량% 이상의 구연산철을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 개시물은 과립 입자를 포함하는 정제를 나타낸다. 과립 입자는 구연산철 및 결합제를 포함하고, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비는 1 ㎡/g 이상이다. 각종 구현예에서, 상기 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비는 5 ㎡/g 또는 10 ㎡/g 이상이다.

또 다른 측면에서, 정제는 70 중량% 이상의 구연산철, 80 중량% 이상의 구연산철, 또는 90 중량% 이상의 구연산철을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아르검, 아카시아 검, 잔탄검, 카르볼폴, 셀룰로오스 검 (카르복시메틸 셀룰로오스), 에틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로오스, 전분 (부분 또는 완전 전(前)호화 (pregelatinized) 전분) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상일 수 있다.

또 다른 측면에서, 정제는 예를 들어 하나 이상의 분해제 및/또는 하나 이상의 윤활제를 비롯한 각종 부가적인 성분들을 포함할 수 있다. 분해제는 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 전분 중 하나 이상일 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (3350 초과의 분자량), 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 미네랄 오일, 류신, 및 폴록사머 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 약 65% 내지 92% 구연산철, 약 4.5% 내지 30% 결합제, 및 0.5% 내지 3% 윤활제를 포함할 수 있다. 결합제는 분해 특징을 가질 수 있다. 결합제는 전호화 전분일 수 있다.

또 다른 측면에서, 정제는 약 65% 내지 92% 구연산철, 약 4.5% 내지 30% 결합제, 약 1.5% 내지 15% 분해제, 및 0.5% 내지 3% 윤활제일 수 있다.

정제 내 각종 부가 성분들은 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 구연산철은 약 85 중량% 로 존재할 수 있고, 미정질 셀룰로오스는 약 4 중량% 로, 전호화 전분은 약 9 중량% 로, 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 약 2 중량% 로 존재할 수 있다.

또 다른 측면에서, 정제는 USP 시험법 <711> 에 따른 용해도 시험에서 약 15 분 내에 용해된 약 10% 내지 60% 의 구연산철, 약 30 분 내에 용해된 약 30% 내지 90% 의 구연산철, 및 약 60 분 내에 용해된 약 60% 이상의 구연산철을 가질 수 있다. 정제는 USP 시험법 <711> 에 따른 용해도 시험에서 30 분 내에 90% 이상의 용해도를 지닐 수 있다. 정제는 USP 시험법 <711> 에 따른 용해도 시험에서 60 분 내에 90% 이상의 용해도를 보일 수 있다.

정제는 USP 시험법 <701> 에 따른 분해도 시험에서 30 분 미만의 분해 시간을 보일 수 있다. 정제는 USP 시험법 <701> 에 따른 분해도 시험에서 30 분 초과의 분해 시간을 보일 수 있다.

정제는 약 1000 mg 의 구연산철, 약 667 mg 의 구연산철, 약 500 mg 의 구연산철, 약 250 mg 의 구연산철, 또는 약 125 mg 의 구연산철을 포함할 수 있다.

각종 측면에서, 정제 내 LOD (건조시 손실) % 물은, 20% 미만 물 w/w 이다. 기타 측면에서, 정제의 LOD % 물은 15% 미만 물 w/w 이다. 또 다른 측면에서, LOD % 물의 정제는 10% 미만 물 w/w 이다.

각종 측면에서, 정제 내 80% 이상의 구연산철은 USP 시험법 <711> 로 측정된 바와 같이 60 분 이하의 시간 안에 용해된다.

또 다른 측면에서, 정제는 분해제를 포함한다. 특정 구현예에서, 분해제는 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 전분 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 측면에서, 정제는 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 개시물은 구연산철 정제의 제조 방법을 나타낸다. 이 방법은 구연산철을 LOD % 물이 25% 를 초과하지 않는 조건 하에서 하나 이상의 결합제와 혼합하여 구연산철 과립을 형성하는 것을 포함한다. 과립화는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 유동층 과립화 또는 고전단 과립화). 그 후, 구연산철 과립을 타정한다.

또 다른 측면에서, 정제는 타정 후 50℃ 초과로 가열한다.

정제는 이로 제한하는 것은 아니지만 고인산혈증을 비롯한 각종 질환 또는 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

이 방법의 구현에는 상기 또는 본원에 기재된 특징들 하나 이상을 포함할 수 있다.

각종 구현의 상세 사항은 첨부 도면 및 하기 기술에 제시한다. 각종 구현예들의 특징 및 이점은 구체적인 내용, 도면 및 청구항으로부터 분명해진다.

도면의 설명
당업자는 본원에서 기술된 도면이 오로지 예시를 위한 것이라는 것을 이해할 것이다. 도면은 본 개시 영역을 제한하는 것을 의도하지 않는다.
도 1 은 제형물 1-5 에 대한 압축힘의 함수로서 경도 (hardness) 를 나타내는 차트이다.
도 2 는 제형물 1-5 에 대한 압축힘의 함수로서 견고성도 (friability) 를 나타내는 차트이다.
도 3 은 제형물 1-5 에 대한 압축힘의 함수로서 분해 시간을 나타내는 차트이다.
도 4 는 제형물 1 및 3-5 에 대한 용해 시간을 나타내는 차트이다.
도 5 는 제형물 6-8 및 11 에 대한 압축힘의 함수로서 경도를 나타내는 차트이다.
도 6 은 제형물 6-8 및 11 에 대한 압축힘의 함수로서 견고성도를 나타내는 함수이다.
도 7 은 제형물 6-8 및 11 에 대한 압축힘의 함수로서 분해 시간을 나타내는 차트이다.
도 8 은 제형물 6-8 및 11 에 대한 용해 시간을 나타내는 차트이다.
도 9 는 건조전 및 건조후 상이한 정제들의 용해 시간을 나타낸다.

상세한 설명

구연산철-함유 정제가 본원에서 개시된다. 각종 구현예에서, 정제는 특정 용해도, 타정 및 분해 표준을 충족하는 구연산철 제형물을 포함한다. 각종 측면에서, 정제 제형물은 활성 성분으로서 구연산철 및 결합제를 포함할 수 있다. 제형물은 또한 윤활제 및/또는 분해제 (일부 구현예에서는 이는 결합제와 동일할 수 있음) 를 포함할 수도 있다.

정제

한 구현예에서, 제형물은 구연산철 및 결합제를 포함하는 정제이다. 본원에서 사용된 바 "정제" 는 타정기를 이용한 것 등 압축힘에 의해 제조된 물질이다. 기타 구현예에서, 제형물 또는 정제는 구연산철, 결합제, 윤활제 및 분해제를 포함할 수 있다. 정제 또는 제형물은, 이 정제 또는 제형물을 당업계에 공지된 유효량으로 투여함으로써 고인산혈증의 예방 또는 치료에서 사용될 수 있다.

제형물은 약 65 중량% 초과의 제형물, 약 70중량% 초과의 제형물 및 약 92%만큼 높은 정도의 제형물의 값으로 제형물 내에 존재하는 구연산철이 고도로 약물로 하중되어진 것을 특징으로 할 수 있다. 중간값, 예컨대 약 80중량% 구연산철, 약 85중량% 구연산철 및 약 90중량% 구연산철이 또한 구연산철 제형물 내에 이용될 수도 있다. 상기 고도로 하중된 중량% 로 제조된 정제의 특징은 결합제, 결합제 함량, 분해제, 분해제 함량, 사용된 제형 방법 (예, 과립화, 직접 압축), 타정 매개변수 등과 같은 변수에 의해 제어된다. 따라서, 정제를 제조하고, 이것이 적은 양의 적층 또는 캡핑을 가진다면, 상기 변수들 중 하나 이상을 바꿈으로써 적층 또는 캡핑을 보정할 수 있다.

각종 구현예에서, 정제 제형물은 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 윤활제, 및 하나 이상의 분해제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.

결합제는 당업계에 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 제한 없이, 결합제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아르검, 아카시아 검, 잔탄검, 카르볼폴, 셀룰로오스 검 (카르복시 메틸 셀룰로오스), 에틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로오스, 전분 (부분 또는 완전 전호화 전분) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 말토덱스트린, PVP/VA, 및 메틸 셀룰로오스는 구연산철 제형물 내 사용시 속방형 결합제로서 기능한다.

결합제의 조합물이 결합제의 효과를 제어 및 변경하는데 사용될 수 있다는 점은 이해되어야 한다. 예를 들어, 결합제 시스템은 미정질 셀룰로오스의 존재 또는 부재 하 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈) 으로 구성될 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈 중 하나 또는 양자 모두는 전호화 전분으로 대체될 수 있다.

각종 측면에서, 정제는 윤활제를 포함할 수 있다. 구연산철 제형물의 윤활제의 예로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이들 조합물이 사용될 수 있다. 기타 적합한 윤활제에는 폴리에틸렌 글리콜 (분자량 3350 초과), 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 미네랄 오일, 류신, 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함한다.

각종 측면에서, 정제는 분해제를 포함할 수 있다. 분해제는 제형물에 포함될 수 있다. 분해제는 결합제와 상동 또는 상이할 수 있다. 예로서 그러나 제한 없게 하여 미정질 셀룰로오스가 결합제와 분해제 특징 모두를 가지고, 미정질 셀룰로오스는 제형물 내 단독의 결합제/분해제로서 이용될 수 있다. 기타 적합한 분해제의 예에는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 전분이 포함된다.

결합제는 제형물 내에 약 4.5중량% 내지 약 30 중량% 의 함량으로 존재할 수 있다. 분해제는 제형물 내에 약 1.5중량% 내지 약 15 중량% 범위의 함량으로 제형물 내에 존재할 수 있다. 각종 구현예에서, 일부 비(非)전분 분해제가 종종 낮은 수준 범위, 예컨대 0.25% 와 같이 낮은 수준 범위로 사용되고, 제형물 내에 존재하는 분해제는 일부 조건 하에서 0.25% 와 같이 낮은 수준일 수 있다.

윤활제는 약 0.5중량% 내지 약 3 중량% 범위의 함량으로 제형물 내에 존재할 수 있다. 일부 성분, 예컨대 미정질 셀룰로오스가 분해제와 결합제 특징을 모두 갖춘 기능을 할 수 있다는 점은 이해되어야 한다.

개개 정제의 중량은 제조되는 최종 복용량에 좌우될 수 있다: 예를 들어, 125mg, 250mg, 500mg, 667mg, 750mg 및 1,000mg 의 구연산철.

각종 구현예에서, 정제는 유공 팬 코터 내에 Opadry 현탁액 또는 그 등가물을 이용하여 약 2% 내지 5% 의 증중량이 되게 코팅된다. 상기에서 언급된 바와 같이, 칼슘 스테아레이트 및 Opadry 퍼플이 상이한 윤활제 또는 코팅 시스템 각각으로 대체될 수 있거나 또는 사용될 수 있다.

단위 질량 당 고표면적을 갖는 정제

한 변형에서, 개시된 정제는 기존의 구연산철 제형물 보다 단위 질량 당 상당히 높은 평균 표면적을 갖는 입자 크기의 과립을 포함한다. 단위 부피 당 증가된 표면적은 속방 용해 시간을 도모한다는 점은 발견된 바 있다 (본원에 그 전문이 참조 인용된 United States Pharmacopeia Compendium of Standards, USP 30 NF 25, Vol. 1 p. 276-284 (2007) 에 기재된 United States Pharmacopeia (USP) 시험 <711> 에 의해 측정된 바와 같이 투여 후 60 분에 80% 초과). 작용의 특정 이론 또는 방식에 구애되지 않고, 정제 내 과립들의 증가된 과립 표면적은 용매에 노출되는 구연산철의 함량을 증가시킨다. 속방 용해 시간은 정제 크기가 감소하면 현저히 감소된다.

추가 변형에서, 본원에서 개시된 정제는 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 1 ㎡/g 이상으로 설계될 수 있다. 추가 변형에서, 정제는 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 2 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 4 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 6 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 8 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 10 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 15 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 20 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 30 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 40 ㎡/g 이상이다. 추가 변형에서, 제형물은 평균 과립 입자 표면적 대 질량비가 50 ㎡/g 이상이다. 정제 내 입자 당 증가된 표면적은 용해 속도를 상당히 증가시켰다.

기타 변형에서, 정제는 감소된 물 함량을 갖는다. 한 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 20% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 19% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 18% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 17% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 16% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 15% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 14% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 13% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 12% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 11% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 10% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 9% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 8% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 7% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 6% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 과립 물 함량은 5% 미만이다.

당업자에게 이해되는 바와 같이, 각종 구현예에서, LOD 는 열무게 수분 측정법이다: 열무게 방법에서, 물질의 수분은 가온 동안 휘발하는 물질을 포함하므로, 물질의 질량 손실의 한 원인이 된다. 물과 함께 상기는 또한 알콜 또는 분해 생성물을 포함할 수도 있다. 열무게 측정법을 이용할 경우 (적외선, 할로겐 마이크로웨이브 또는 오븐을 이용한 건조), 물과 기타 휘발성 성분 사이에 대한 차이는 없다.

견고성도

견고성도는 일반적으로 정제의 기계적 강도를 측정한다. 코팅, 운반, 패킹, 및 기타 공정 과정 동안, 정제는 약간 감량될 수 있다. 중량 손실을 측정하기 위해 샘플을 카운팅하여 무게를 잰다.

각종 구현예에서, 견고성도 시험은 본원에서 그 전문이 참조 인용된 문헌 [United States Pharmacopeia Compendium of Standards (2007)] 에 기재된 대로 수행한다.

정제의 제조 방법

한 타정 방법에서, 정제를 3 가지 단계로 제조할 수 있다. 먼저, 구연산철과 결합제의 과립을 형성한다. 둘째로, 윤활제를 제형물에 첨가한 후 타정한다. 셋째로, 정제를 임의의 코팅 단계 이후에 건조한다.

과립화

구연산철, 예컨대 US 특허# 6,903,235 B2 에 기재된 약학적 등급 구연산철을 임의의 공지된 방법으로 과립화할 수 있다. 과립화의 예시 방법에는 유동층 과립화, 고전단 과립화 및 직접 압축 과립화를 들 수 있다.

*제형물의 수분을 임의의 지점에서 25% 초과 LOD 의 수준으로 만드는 구현예에서는 입자의 그램 당 표면적이 상당히 낮다. 이는 예를 들어 도입된 물 양을 제한함으로써 또는 취입하고 제형물 내 물의 양을 모니터링함으로써 수행될 수 있다.

구연산철 입자의 표면적 대 질량비를 1 ㎡/g 초과로 증가시키기 위해, 또는 기타 구현예에서는 10 ㎡/g 초과로 증가시키기 위해, 과립의 수분 함량을 과립 형성 동안 내내 25% 미만 LOD 로 유지한다. 특정 변형에서, 과립의 수분 함량은 과립 형성 동안 내내 24% LOD, 23% LOD, 22% LOD, 21% LOD, 또는 20% LOD 미만으로 유지한다.

작용의 특정 메카니즘 또는 방식에 얽매이지 않고, 과립화 동안 물 함량을 25% LOD 미만으로 유지하는 것은 질량비 당 높은 표면적을 갖는 과립을 유지하는 것이라는 점을 가정한다. 높은 함량으로 과립화 공정 동안 임의의 때에 물을 첨가하면 낮은 평균 표면적 대 질량비를 갖는 더 큰 과립이 형성된다. 낮은 표면적 대 질량은 용해 속도를 속방 제형물에 대한 속도 미만으로 감소시킨다. 과립의 측정된 낮은 평균 표면적 대 질량비는 더 느린 용해도 및 방출 특징을 갖는다.

각종 구현예에서, 구연산철 제형물의 감소된 표면적 대 중량비는 25% LOD 초과에서 수분 첨가 후에도 비각역적임이 관철되었다. 따라서, %물은 각종 구현예의 과립화 동안 25% 미만으로 유지된다.

블렌딩

각종 구현예에서, 하나 이상의 윤활제는 과립과 블렌딩될 수 있다. 각종 구현예에서, 윤활제의 비제한적인 리스트에는 스테아레이트, 예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 식물성 오일, 알루미늄 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 카보왁스, 및 마그네슘 라우릴 술페이트가 포함된다. 특정 전분, 예컨대 전분 1500 이 또한 고려되는 윤활제일 수 있는데, 이는 직접 압축 적용에 이용시 일부 윤활제 특성을 가지기 때문이다. 본원에 그 전문이 참조 인용되고 있는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients 제 5 판] 에 개시된 것 중 임의의 것을 포함한 당업계에 공지된 임의의 윤활제가 사용될 수 있다. 다수의 윤활제들이 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 당업계에 평소 사용되는 것보다 다량의 윤활제가 사용될 수 있다. 놀랍게도, 윤활제 양은 구연산철 정제에서 들러붙음 양을 줄이도록 당 산업에서 추천되거나 또는 이해되고 있는 것 보다 더 많아야한다는 점이 발견되었다.

특정 변형에서, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 조합이 윤활제로서 사용된다. 추가 구현예에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 조합이다. 각종 구현예에서, 당업계에서 추전되는 양보다 더 많은 양의 칼슘 스테아레이트가 사용될 수 있다. 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients 제 5 판] 에 기재된 바와 같이, 권고되는 양의 칼슘 스테아레이트는 최대 1.0% w/w 이다. 한 구현예에서, 칼슘 스테아레이트의 양은 2.0% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 칼슘 스테아레이트의 양은 2.2% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 칼슘 스테아레이트의 양은 2.4% w/w 이상이다.

마찬가지로, 다양한 구현예에서, 권고되는 0.5 - 2.0% w/w 농도보다 더 많은 양의 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.1% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.2% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.3% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.4% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.5% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.6% w/w 이상이다. 또 다른 구현예에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은 2.7% w/w 이상이다.

타정 후 건조

건조 단계는 타정 후에 실시될 수 있다. 타정 후 정제를 건조하지 않으면, 정제의 용해 속도가 시간 경과함에 따라 증가함을 발견했다. 건조는 본원에 개시된 바와 같은 구연산철 정제의 속방 특징을 유지한다. 작용의 특정 메카니즘 또는 방식에 제한되지 않고, 과립 크기가 잔류 물의 존재 덕분에 증가하고 건조 단계는 본래의 과립의 단위 중량 당 큰 표면적을 유지한다.

한 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 20% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 19% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 18% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 17% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 16% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 15% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 14% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 13% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 12% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 11% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 10% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 9% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 8% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 7% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 6% 미만이다. 또 다른 구현예에서, LOD % 로 측정된 최종 과립의 물 함량은 5% 미만이다.

실시예

하기의 실시예는 본원에 기재된 제조법 및 각종 투여 형태의 특징 및 방법을 기술한다. 당업자에게는 재료 및 방법에 대한 다수의 변형이 본 개시의 영역에서 벗어나지 않고 실행될 수 있음은 자명할 것이다.

실시예 1

하기의 구연산철에 대한 예시 제형물 및 제형 기술은 용해도, 분해도 및 견고성도 등의 데이타를 비롯하여 제형물 또는 정제의 특징을 나타내는 데이타를 제공한다.

일부 재료의 공급원: 구연산철, Biovectra; 규화 미정질 셀룰로오스 (미정질 셀룰로오스, NF 및 콜로이드 규소 디옥사이드, NF 로 이루어진 Prosolv SMCC 50 및 Prosolv SMCC HD90), JRS Pharma; 전호화 전분, NF (전분 1500), Colorcon; 포비돈, NF (Plasdone K-29/32), ISP; 하이드록시프로필 셀룰로오스, NF (Klucel EF), Hercules; 크로스카르멜로스 나트륨, NF (Ac-Di-Sol SD-711), FMC Biopolymer; 및 마그네슘 스테아레이트, NF, Mallinckrodt.

제형에 사용된 장치: FLM1 유동층, Vector Corporation of Marion, IA; Comil 원추형 제분기 (mill), Quadro Engineering of Millburn, NJ; GMX 고전단 과립화기 4L 통, Vector Corporation of Marion, IA; 2qt v-블렌더, Patterson Kelley of East Stroudsburg, PA; XL100 Pro 정제 프레스, Korsch of South Easton, MA; 캡슐-성형 도구, Elizabeth Carbide of Lexington, NC; 및 Sonic 체 분리기, Advantech Manufacturing of New Berlin, WI.

제형물 분석 시험에 사용된 장치: 8M 정제 Tester (경도 테스터기), Dr. Schleuniger of Manchester, NH; 견고성도 장치, VanKel of Palo Alto, CA; Flodex, Hanson Research of Chatsworth, CA; Bathless Disintegration System, Model 3106 및 Bathless Dissolution System, Evolution 6100, Distek of North Brunswick, NJ; 및 Model 8453 Uv-Vis, Agilent of Santa Clara, CA.

고전단 과립화

일련의 실험을 수행하여 적절한 특징을 갖는 정제 블렌드를 제조하기 위한 고전단 과립화기의 이용능을 측정하였다. 제형물 1-3 을 하기 표 1-3 에 나타낸다.

제형물 1

성분	mg/정제	%w/w
제분된 구연산철	1190.3	75.0
규화 미정질 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 50)	238.1	15.0
크로스카르멜로스 나트륨	47.6	3.0
하이드록시프로필 셀룰로오스	95.2	6.0
마그네슘 스테아레이트	15.9	1.0
합계	1587.0	100.0

제형물 2

성분	mg/정제	%w/w
제분된 구연산철	1190.4	60.0
규화 미정질 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 50)	595.2	30.0
크로스카르멜로스 나트륨	59.5	3.0
하이드록시프로필 셀룰로오스	119.0	6.0
마그네슘 스테아레이트	19.8	1.0
합계	1984.0	100.0

제형물 3

성분	mg/정제	%w/w
제분된 구연산철	1190.3	69.0
규화 미정질 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 50)	258.8	15.0
크로스카르멜로스 나트륨	86.3	5.0
하이드록시프로필 셀룰로오스	172.5	10.0
마그네슘 스테아레이트	17.3	1.0
합계	1725.0	100.0

제형물 1-3 에 대한 제작 절차는 하기와 같다.

제분된 구연산철, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 2 분 동안 GMX 고전단 과립화기 4 L 통에서 500 rpm 으로 혼합하였다. 탈이온화 물을 약 18 g/분 의 속도로 10 분에 걸쳐 첨가하면서, 1500 rpm 의 쵸퍼 속도로 900 rpm 의 속도에서 혼합하였다. 최종 (피크) 수분 함량은 각각 24.3%, 23.8%, 및 24.4% 로 측정되었다. 과립을 FLM1 유동층에서 5-8 분 동안 65℃ 의 유입구 온도에서 건조시켰다. 건조 후 수분 함량은 각각 14.3%, 15.5%, 및 15.9% 인 것으로 측정되었다. 과립을 16 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝한 다음 25 메시 핸드 스크린을 통해 스크리닝하여 크기가 초과된 과립 및 무더기를 제거하였다. 마그네슘 스테아레이트를 25 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 과립 및 마그네슘 스테아레이트를 2 분 동안 2 쿼트 v-블렌더에서 블렌딩하였다. 캡슐 성형 도구가 갖춰진 Korsch 정제 프레스 상에서 타정하였다.

생성된 정제 블렌드는 과립의 불규칙한 입자 모양 때문에 호퍼를 통한 유동이 열악하다는 점을 알아냈다. 그럼에도 불구하고, 우수한 정제를 타정기구를 이용하여 제조될 수 있었다.

실시예 2

또 다른 일련의 실험들을 수행하여, 유동층 과립화 공정을 이용하여 정제를 제형화할 수 있는지 여부를 측정하였다:

제형물 4 및 5

성분	mg/정제	%w/w
제분된 구연산철	1190.7	90.0
전호화 전분	119.1	9.0
마그네슘 스테아레이트	13.2	1.0
합계	1323.0	100.0

표 4 에 나타낸 제형물 4 및 5 에 대한 제조 절차를 하기와 같이 하기에 제공한다:

*제분된 구연산철을 FLM1 유동층 과립화기에 첨가하였다. 제형물 4 에서는, 전호화 전분을 실행 기간에 걸쳐 24 g/min 내지 52 g/min 로 증가된 분무 속도로 10% w/w 용액으로서 첨가하였다. [유입구 온도 = 64-77℃; 생성물 온도 = 25-35℃; 프로세스 공기 = 29-35 CFM]. 최종 (피크) 수분 함량은 32.5% 인 것으로 측정되었다.

제형물 5 에서는, 전호화 전분을 40.8 g/min 의 평균 분무 속도로 10% w/w 용액으로서 첨가하였다 [유입구 온도 = 69-75℃; 생성물 온도 = 25-35℃; 프로세스 공기 = 24-38 CFM]. 최종 (피크) 수분 함량은 30.0% 인 것으로 측정되었다.

과립을 65℃ 의 유입구 온도에서 7-10 분 동안 건조시켰다. 건조 후 수분 함량은 15.5% 및 16.7% 인 것으로 측정되었다. 과립을 45R 스크린 및 1500 rpm 에서의 스퀘어 임펠러가 장착된 Comil 을 통해 제분 (milling) 하였다. 마그네슘 스테아레이트를 25 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 과립 및 마그네슘 스테아레이트를 2 분 동안 2 qt V-블렌더에서 블렌딩하였다. 캡슐 성형 기구를 갖춘 Korsch 정제 프레스 상에서 타정을 수행했다.

제형물 4 및 5 의 정제들 간 일차적인 차이는 분해 시간이다. 제형물 5 의 정제는 제형물 4 의 정제 보다 분해 시간이 더 느렸다. 이들 원형은 타정 동안 유동 문제가 없었다.

제형물 1-5 의 분말 특징을 표 5 및 6 에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 모든 블렌드는 Flodex 로 측정된 바와 같은 우수한 유동 특성을 가진다.

고전단 블렌드의 분말 특성

측정	제형물 1	제형물 2	제형물 3
벌크 (bulk) 밀도	0.772 g/mL	0.618 g/mL	0.679 g/mL
Flodex	4	5	10

유동층 블렌드의 분말 특성

측정	제형물 4	제형물 5
벌크 밀도	0.647 g/mL	0.578 g/mL
Flodex	4	4

제형물 1 및 5 의 실험 제형물을 Scanning Electron Microscopy (SEM) 으로 조사하였는데, 두 샘플은 유사한 입자 크기 범위를 가졌다. 제형물 1 의 입자가 쌍봉 분포를 가진 것처럼 보이고, 두 샘플은 구별되는 입자 형태를 가졌다. 제형물 1 (고전단 과립화로 제조됨) 은 보다 날카롭고, 직사각형의 입자를 가진다. 제형물 5 (유동층 과립화로 제조됨) 은 보다 부드럽고 둥근 입자를 가진다. 이러한 차이가 타정 동안 관찰된 유동 특성에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

제형물 1-5 의 정제 특성을 표 7 및 표 8 에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 도 1 (경도) 도 2 (견고성도) 및 도 3 (분해도) 에 그래프로 제시된 압축 프로파일을 각 제형물에 대해 형성하였다. 특성화 데이타는 오로지 가장 높은 압축힘에서 제조된 정제의 것으로 제공된다. 압축힘은 킬로뉴턴으로 측정한다. 용해도 결과를 제형물 1 및 3-5 에 대해 도 4 에 그래프로 제시한다.

경도 시험에 있어서, 정제를 경도/파쇄 강도에 대한 USP <1217> 에 따라 시험하였다. 견고성도 시험에 있어서는, 정제를 견고성도에 대한 USP <1216> 에 따라 시험하였다. 분해도 시험에 있어서, 6 개의 정제를 37℃ 에서 탈이온화수 중 분해기를 이용하여 시험하였다. 용해도 시험에 있어서, 6 개의 정제를 하기에 열거된 조건에 따라 용해 특성에 대해 시험하였다. 정제 용해도 결과는 1000 mg 투여량으로서 100% 용해도를 보고하도록 규격화하고 필요에 따라 실제 평균 정제 중량에 대해 보정하였다.

용해 조건:

용해 기구: Distek Evolution 6100

매질: pH 4.0 McIlvaine buffer

장치 USP: Apparatus II (paddle method); 100 rpm

온도: 37℃ ± 0.5℃

시간: 5, 15, 30, 및 60 분에 취한 샘플

UV-Vis 도구: Agilent 8453 UV-Vis; 360 nm, 600 nm 백그라운드 보정

고전단 실험의 특징 (제형물 1-3)

측정	제형물 1	제형물 2	제형물 3
중량 변화	평균 1580.8 mg (0.5% RSD)	평균 1485.6 mg (0.4% RSD)	평균 1518.4 mg (0.7% RSD)
두께	평균 8.59 mm (0.2% RSD)	평균 8.37 mm (0.2% RSD)	평균 8.69 mm (0.4% RSD)
경도	18.1 kP (2.6% RSD)	19.5 kP (2.3% RSD)	21.5 kP (3.8% RSD)
견고성도	0.19%	0.22%	0.26%
분해도	평균 5.8 분	평균 19.8 분	평균 3.0 분
용해도	60 분 내 48.2%	---	60 분 내 49.7%

유동층 실험의 정제 특성화 (실시예 4 및 5)

측정	제형물 4	제형물 5
중량 변화	평균 1286.5 mg (0.3% RSD)	평균 1313.2 mg (0.4% RSD)
두께	평균 7.18 mm (0.2% RSD)	평균 7.24 mm (0.2% RSD)
경도	평균 19.3 kP (3.2% RSD)	20.5 kP (7.4% RSD)
견고성도	0.20%	0.23%
분해도	평균 7.7 분	평균 36.3 분
용해도	60 분 내 50.4%	60 분 내 42.5%

고전단 원형 (제형물 1-3) 에 있어서, 증가된 규화 미정질 셀룰로오스의 통합 (제형물 1 및 제형물 2) 은 동등 경도를 달성하는데 필요한 압축힘이 감소됨에 의해 나타낸 바와 같이 압축능 (compactibility) 을 증가시켰다. 또한, 증가된 하이드록시프로필 셀룰로오스의 통합 (제형물 1, 2, 및 3) 은 동등 경도를 달성하는데 필요한 압축힘이 감소됨에 의해 나타낸 바와 같이 압축능을 증가시켰다.

실시예 4

용해 프로파일 및 허용되는 정제 특성간 균형을 달성하도록 추가 개발하였다. 유동층 과립화 분무 속도를 단계적으로 전호화 전분을 이용하여 변화를 주었는데, 이는 제조 과정에 있는 수분 함량이 용해도 프로파일 및 정제 특성에서 역할을 한다는 점을 보여주었다.

전분을 이용한 유동층 과립화

표 9 및 10 에 나타낸 제형물 6-11 의 뱃치 (batch) 를 1.0 kg 의 타켓 뱃치 크기로 하여 전호화 전분을 이용해 제조하였다.

제형물 제형물 6-8

제형물 제형물 9-11

성분	mg/정제	%w/w
제분된 구연산철	1190.7	80.9
전호화 전분	119.1	8.1
규화 미정질 셀룰로오스	147.2	10.0
마그네슘 스테아레이트	13.2	1.0
합계	1470.2	100.0

제형물 6-11 을 하기와 같이 제조하였다:

제분된 구연산철을 FLM1 유동층 과립화기에 첨가하였다. 전호화 전분을 표 11 에서의 과립화 및 건조 매개변수를 이용해 10% w/w 용액으로서 첨가하였다. 모든 뱃치를 65℃ 의 유입구 온도에서 건조하였다.

과립화 매개변수

매개변수	제형물 6 및 9	제형물 7 및 10	제형물 8 및 11
분무 속도	24.0 g/min	32.5 g/min	37.5 g/min
유입구 온도	69-79℃	72-75 ℃	69-76 ℃
생성물 온도	26-35℃	26-36 ℃	26-35 ℃
프로세스 공기	31-36 CFM	32-38 CFM	36-39 CFM
최종 (피크) 수분	17.3%	23.4%	25.7%
건조 이후 수분	14.8%	16.1%	17.5%
건조 시간	2 분	5 분	7 분

제형물 6, 7, 9 및 10 으로부터의 과립을 20 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 제형물 8 및 11 로부터의 과립을 1500 rpm 에서 스퀘어 임페렐러및 45R 스크린을 갖춘 Comil 을 통해 제분한 다음 20 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다.

2 개의 블렌드를 각 과립화로부터 제조하였다. 제 1 블렌드에서, 마그네슘 스테아레이트를 25 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 과립 및 마그네슘 스테아레이트를 2 분 동안 2-쿼트 V-블렌더에서 블렌딩하였다. 제 2 블렌드에서, 마그네슘 스테아레이트를 25 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 과립, 규화 미정질 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트를 2 분 동안 2 쿼트 V-블렌더에서 블렌딩하였다.

수 개의 제조된 블렌드에 대해서 캡슐 성형 도구가 있는 Korsch 정제 프레스 상에서 타정하였다.

*수득한 제형물 6 및 9 의 정제들은 1.25 이하의 Hausner 비율 값 및/또는 25 이하의 Carr 지수값을 갖는 유동 특징을 지녔다. 각종 구현예에서, Hauser 비율은 1.20 이하였다. 추가 구현예에서, Hauser 비율은 1.20 이하이다. 각종 구현예에서, Carr 지수는 25 미만이다. 추가 구현예에서, Carr 지수는 20 이하이다.

우수한 유동: Hausner 비율값 약 1.20 또는 1.20 미만 및 Carr 지수값 20 미만이나, 추가의 윤활이 더 나은 타정 결과를 얻는데 필요하다는 증거를 제시하였다. 수득된 제형물 7, 8, 10 및 11 의 정제가 우수한 유동 특징을 지니며, 성공적인 정제가 되었다.

제형물 6-11 의 분말 특징은 표 12 및 13 에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 제형 7, 8, 10 및 11 은 Flodex 에 의해 측정된 바, 아마도 이들 실험의 높은 분무 속도로 인해 Hauser 비율이 1.20 이하이고 Carr 지수값이 20 미만인 유동 특징을 지닌다. 전분 과립화 실험의 벌크 밀도는 분무 속도가 증가함에 따라 증가하였다.

유동층 실험의 분말 특성화

측정	제형물 6 및 9	제형물 7 및 10	제형물 8 및 11
벌크 밀도	0.475 g/mL	0.531 g/mL	0.698 g/mL
Flodex	7	4	4

제형물 6-8 및 11 의 정제 특징을 표 13 및 14 에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 압축 프로파일을 각 제형물에 대해서 나타내고, 도 5 (경도), 도 6 (견고성도) 및 도 7 (분해도) 에서 그래프로 제공하였다. 특성화 데이타는 오로지 가장 높은 압축힘에서 제조된 정제의 것으로 제공한다. 용해도 결과를 제형물 6-8 및 11 에 대해 도 8 에서 그래프로 제공한다.

고전단 제형물 6 및 7 의 정제 특성화

측정	제형물 6	제형물 7
중량 변화	평균 1126.9 mg (0.4% RSD)	평균 1272.8 mg (0.4% RSD)
두께	평균 7.74 mm (0.2% RSD)	평균 8.00 mm (0.5% RSD)
경도	평균 11.2 kP (28.7% RSD)	27.2 kP (8.9% RSD)
견고성도	2.23%	0.36%
분해도	평균 1.8 분	평균 3.9 분
용해도	60 분 내 99.9%	60 분 내 95.7%

유동층 제형물 8 및 11 의 정제 특성화

측정	제형물 8	제형물 11
중량 변화	평균 1332.0 mg (0.3% RSD)	평균 1497.7 mg (0.3% RSD)
두께	평균 7.94 mm (0.1% RSD)	평균 8.72 mm (0.1% RSD)
경도	평균 21.1 kP (2.8% RSD)	26.1 kP (2.9% RSD)
견고성도	0.28%	0.15%
분해도	평균 11.7 분	평균 8.3 분
용해도	60 분 내 55.8%	60 분 내 65.6%

제분된 구연산철 및 크로스카르멜로스 나트륨을 FLM1 유동층에 첨가하였다. 포비돈을 표 15 에서의 과립화 및 건조 매개변수를 이용하여 30% w/w 용액 (제형물 12) 및 20% w/w 용액 (제형물 13) 으로서 첨가하여 과립을 제조하였다. 어떠한 건조도 요구되지 않았다.

과립화 매개변수

매개변수	제형물 12	제형물 13
분무 속도	22.9 g/min	30.0 g/min
유입구 온도	55-60℃	52-58℃
생성물 온도	31-37℃	22-30℃
프로세스 공기	31-36 CFM	35-38 CFM
최종 (피크) 수분	13.0%	17.3%

과립을 20 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 마그네슘 스테아레이트를 25 메시 핸드-스크린을 통해 스크리닝하였다. 과립 및 마그네슘 스테아레이트를 2 분 동안 2 쿼트 V-블렌더에서 블렌딩하였다.

Korsch 정제 프레스 상에서 타정하였다. 타정 과정 동안, 기구에 대한 과도한 들러붙음이 있었다. 이러한 들러붙음은 상이한 도구를 사용함으로써 또는 타정 매개변수를 변화시킴으로써 다룰수 있는 것으로 여겨졌다.

실시예 6

추가의 실험물을 제형화하여 분석했다. 결과 요약은 하기 표 16 및 17 에 나타낸다. 표 16 은 제형물의 직접 압축을 이용한 제형물 14-20 에 대한 결과 요약을 제공한다. 표 17 은 유동층 과립화를 이용한 제형물 21-29 에 대한 결과 요약을 제공한다. 이들 각종 제형물은, 적합한 정제를 형성하도록 일부 제형물에 대해 요구되는 약간의 추가 실험으로, 예를 들어 속방성, 연장된 방출 및 지연된 방출과 같은 적용에 따라 유용할 수 있는 다양한 범위의 특징들을 보였다.

직접 압축 제형물에 대한 정성 결과

실험 Ref.	투여량 타겟	제형물 요약	결과 및 관찰
제형물 14	667 mg	91.9% 구연산철, 7.3% Prosolv SMCC 50, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 약간의 적층을 갖고, 12.5 kP 평균 경도를 얻음.
제형물 15	667 mg	91.9% 구연산철, 7.3% Prosolv HD 90, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	1.0% w/w 이하의 견고성도
제형물 16	667 mg	87.0% 구연산철, 7.3% Prosolv SMCC 50, 4.9% 포비돈 K-29/32, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	1.0% w/w 이하의 견고성도
제형물 17	500 mg	90.7% 구연산철, 8.5% Prosolv HD 90, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 타정 매개변수를 변화함으로 또는 추가 결합제를 이용하여 다룰 수 있는 적층 및 캡핑을 보임
제형물 18	500 mg	90.7% 구연산철, 8.0% Prosolv HD 90, 0.5% 포비돈 K-29/32, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 타정 매개변수를 변화함으로 또는 추가 결합제를 이용하여 다룰 수 있는 적층 및 캡핑을 보임; 장시간의 분해 시간
제형물 19	500 mg	88.0% 구연산철, 7.0% Avicel PH 200, 2.7% 포비돈 K-29/32, 1.5% 크로스포비돈 XL, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 타정 매개변수를 변화함으로 또는 추가 결합제를 이용하여 다룰 수 있는 적층 및 캡핑을 보임; 속방 적용에 적합하게 1-3 분으로 감소된 분해 시간
제형물 20	500 mg	87.0% 구연산철, 7.0% Avicel PH 200, 3.7% 포비돈 K-29/32, 1.5% 크로스포비돈 XL, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 타정 매개변수를 변화함으로 또는 추가 결합제를 이용하여 다룰 수 있는 적층 및 캡핑을 보임; 속방 적용에 적합한 분해 시간 3- 5분

유동층 과립화 제형물에 대한 정성 결과

실험 Ref.	투여량 타겟	제형물 요약	결과 및 관찰
제형물 21	500 mg	90.0% 구연산철, 2.0% 포비돈 K-29/32, 2.0% 전분 1500, 5.2% Avicel PH 102, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	1.0% w/w 이하의 견고성도.
제형물 22	500 mg	90.0% 구연산철, 4.0% 전분 1500, 5.2% Avicel PH 102, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제 완결성에 필요한 추가의 발달 작동을 갖는 허용가능한 정제 특성
제형물 23	500 mg	90.0% 구연산철, 9.0% 전분 1500, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	정제는 15 분 초과의 분해도를 가짐
제형물 24	500 mg	90.0% 구연산철, 4.0% 전분 1500, 5.2% Avicel PH 102, 0.8% 마그네슘 스테아레이트	정제는 15 분 초과의 분해도를 가짐
제형물 25	500 mg	80.0% 구연산철, 8.0% 전분 1500, 11.0% Avicel PH 200, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	정제는 15 분 초과의 분해도를 가짐
제형물 26	500 mg	90.0% 구연산철, 9.0% 전분 1500, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	정제는 15 분 초과의 분해도를 가짐
제형물 27	500 mg	85.0% 구연산철, 8.5% 전분 1500, 5.5% Avicel PH 200, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	정제는 15 분 초과의 분해도를 가짐.
제형물 28	1000 mg	84.9% 구연산철, 5.6% 전분 1500, 8.6% Avicel PH 200, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	과립화 고밀
제형물 29	1000 mg	89.5% 구연산철, 5.9% 전분 1500, 3.6% Avicel PH 200, 1.0% 마그네슘 스테아레이트	타정 및 코팅이 성공적인 허용가능한 정제 특징

실시예 7

표 18a 및 18b 는 예시의 구연산철 약물 생성물에 대한 제형물 29 및 30 을 제공한다.

[표 18a]

구연산철 약물 생성물에 대한 제형물

[표 18b]

구연산철 약물 생성물에 대한 제형물

표 19 는 하기에 기재된 제조법에서 사용될 수 있는 제안된 구연산철 약물 생성물 제형물을 제공한다.

제형물 31

재료 기재사항	이론 100 kg/Lot	% w/w 중심 정제	% w/w 코팅 정제
구연산철	80.0 - 90.0	80.0 - 90.0	76.2 - 88.2
전호화 전분	8.0 - 15.0	8.0 - 15.0	7.6 - 14.7
칼슘 스테아레이트	2.0 - 3.0	2.0 - 3.0	1.9 - 2.9
정제수	N/A*	N/A*	N/A*
중심 정제 합계	100.0	100.0	N/A*
Opadry Purple 03K100000	5.3	15.0	2.0 - 5.0
정제수	30.0*	85.0*	N/A*
코팅 정제 합계	35.3	100.0	100.0

*정제수는 제거된다.

(1) 또는 특허에 열거된 기타 결합제

(2) 또는 특허에 열거된 기타 윤활제

(3) 또는 특허에 열거된 기타 코팅 시스템

실시예 8

약물 생성물 정제를, 과립화 후 수분 함량을 약 13-20% 로 타겟팅하여 전호화 전분의 결합제 현탁액을 가지고서 스크리닝 API 의 유동층 과립화를 이용하여 제조하였다. 과립화 활성물을 후속해서 스크리닝된 칼슘 스테아레이트와 블렌딩하고 혼합물을 압축하여 중심 정제 (tablet core) 를 형성시켰다. 정제는 1.0% w/w 이하의 견고성도, 8 - 20 kP 의 경도, 15 분 이하의 분해도, 및 약 3.5 - 5.0 kN 의 압축힘, 5 - 20 kN 의 주력을 갖는 탄탄한 (robust) 정제였다. 각종 구현예들이 이들 각 매개변수들 중 하나 이상의 범위 내에 있다는 점은 인지될 것이다.

각 정제의 중량은 하기로 제조되는 최종 투여량에 따라 좌우될 수 있다: 예를 들어 125mg, 250mg, 500mg, 667mg, 750mg 및 1,000mg 의 구연산철. 프로세스는 ±5 % 의 타겟의 규격 내에서 지속적으로 정제를 제조할 수 있다. 정제 두께 및 경도는 특정 수락 기준을 충족한다. 정제는 유공 팬 코터 내에서 Opadry 현탁액 또는 동등물을 이용하여 약 2% 내지 5% 의 증중량이 되도록 코팅된다.

제조 결과는, 선택된 제형물 및 프로세스가 특정 기준을 충족하는 탄탄한 정제를 제조할 수 있다는 점을 입증한다. 먼저, 구연산철을 스크리닝 제분기를 통과시켰다. 이어서, 과립화 약물 결합제 현탁액을, 정제수를 스테인레스 스틸 혼합 주전자에 첨가한 후 전호화 전분을 정제수 및 혼합물에 첨가함으로써 제조하였다. 과립화 입자를, 유동층 과립화기를 통해 구연산철을 스크리닝함으로써 형성시켰다. 전호화 전분 결합제 현탁액을 유동화 생성물 층으로 분무시켰다. 결합체 첨가 종료 후, 과립화물을 건조시킨다.

건조된 과립을 확산 믹서에 충전하였다. 칼슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 확산 믹서 내 과립화물에 첨가하였다. 과립 및 윤활제를 혼합하였다.

윤활 과립을 정제로 압축하였다. 정제를 중간 벌크 용기에 모았다. 수성 필름 코팅 현탁액을 스테인레스 스틸 주전자 및 믹서에서 제조하였다. 정제를 완전 유공 팬 코터에 충전하고 코팅 현탁액을 캐스캐이드 생성물 층에 분무하였다. 분무 단계 완결 후, 정제를 건조시켰다. 필름 코팅 정제를 중간 벌크 용기에 방출하였다. 필름 코팅 정제를 제습 및 어린이에게 안전한 호일 도입 밀봉 캡이 있는 HPDE 병에 패킹하였다.

실시예 9

구연산철 정제를 상기에 기재된 바와 같이 제형하였다. 정제 제형물 32 및 33 은 표 20 및 21 에 나타낸다.

제형물 32

재료 기재사항	타겟 kg/뱃치	이론 100 kg/Lot	% w/w 개체	% w/w 코팅 정제
구연산철	14.9	80.0 - 90.0	80.0 - 90.0	76.2 - 88.2
전호화 전분	1.7	8.0 - 15.0	8.0 - 15.0	7.6 - 14.7
칼슘 스테아레이트 (1)	0.4	1.0 - 3.0	1.0 - 3.0	0.9 - 2.9
또는 - 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1)	0.4	2.0 - 3.0	2.0 - 3.0	1.9 - 2.9
정제수	15.3*	72.0-135.0*	*	*
중심 정제 합계	17. 0	100.0	100.0	N/A*
Opadry Purple	0.9	5.3	15.0	2.0 - 5.0
정제수	5.1*	30.0*	85.0*	N/A*
코팅 정제 합계	17.5 내지 17.9	35.3	100.0	100.0

(1) - 윤활제로 칼슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 하나를 이용함

*정제수는 제거됨

제형물 32

재료 기재사항	타겟 kg/뱃치	이론 100 kg/Lot	% w/w 개체	% w/w 코팅 정제
구연산철	14.9	80.0 - 90.0	80.0 - 90.0	76.2 - 88.2
전호화 전분	1.6	8.0 - 12.0	8.0 - 12.0	7.6 - 11.5
규화 미정질 셀룰로오스	0.7	3.0 - 5.0	3.0 - 5.0	2.5 - 4.5
칼슘 스테아레이트 (1)	0.4	1.0 - 3.0	1.0 - 3.0	0.9 - 2.9
또는 - 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1)	0.4	2.0 - 3.0	2.0 - 3.0	1.9 - 2.9
정제수	15.3*	72.0-135.0*	*	*
중심 정제 합계	17. 6 to 18.0	100.0	100.0	N/A*
Opadry Purple 03K100000	0.9	5.3	15.0	2.0 - 5.0
정제수	5.1*	30.0*	85.0*	N/A*
코팅 정제 합계	17.8 내지 18.9	35.3	100.0	100.0

(1) - 칼슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 하나를 윤활제로 사용함

*정제수는 제거됨

실시예 10

LOD 물%가 25% 초과 증가하는 것을 허용함으로써 과립화를 수행하는 조건 하에서, 구연산철 정제를 제조하였다. 약학 등급 구연산철을 유동층 과립화기에 첨가하였다. 전호화 전분 결합제 현탁액 (전호화 전분 + 물) 을 유동화 생성물 층에 분무하였다. 제형물의 물 수분 수준을 25% LOD (건조 방법시 손실) 초과로 하였다.

제형물의 수분을 임의 지점에서 25% LOD 초과 수준으로 하는 구현예에서는 입자의 그램 당 표면적이 상당히 낮았다.

표 22 를 참고하면, 제조 동안 제공된 수분은 120 분에서 20% 초과로 증가하였으며, 170 분에 27.87% 로 증가하였다.

과립화 조작 매개변수

시간	속도 (g/min)	펌프 속도 (rpm)	유입구 공기 (scfm)	유입구 온도 (℃)	생성물 온도 (℃)	원자 공기 (psi)	LOD (%)	배기 온도 (℃)
0	-	-	145	42	35.8	65.0	11.85	30.6
10	87.7	30	150	61.6	30.0	65.0	12.82	28.4
20	71.2	30	153	63.5	28.2	65.0	13.02	26.6
30	76.2	30	153	63.1	27.5	64.7	13.18	25.8
40	77.7	30	144	63	27.1	65.1	15.19	25.4
50	75.9	30	146	63.1	27.0	65.1	15.7.0	25.3
60	79.6	30	147	63.0	26.8	65.1	15.74	25.2
71	80.0	30	144	62.9	26.7	65.1	-	25.1
80	83.4	33	149	63.0	26.7	65.1	17.31	25.1
90	90.5	33	151	63.0	26.5	65.1	18.49	25.0
100	90.4	33	152	63.0	26.5	65.1	18.64	24.9
110	90.5	33	153	63.0	26.4	65.1	18.99	24.8
120	90.5	33	150	63.0	26.4	65.1	22.89	24.8
130	90.4	33	144	63.0	26.3	65.1	22.47	24.8
141	91.1	33	153	63.0	26.3	65.1	24.25	24.7
150	90.2	33	152	63.0	26.2	65.1	25.41	24.7
160	91.8	33	153	62.9	26.2	65.0	26.03	24.7
170	89.6	33	154	63.0	26.2	65.1	27.89	24.7
180	90.7	33	149	63.0	26.2	65.1	27.47	24.7
190	-	-	147	63.0	26.4	-	26.76	24.7
200	-	-	150	63.0	26.8	-	25.00	25.0
210	-	-	154	63.1	27.2	-	22.37	25.1
220	-	-	153	63.1	27.8	-	21.32	25.2
230	-	-	149	63.1	29.0	-	18.68	25.7
240	-	-	153	63.1	30.7	-	17.55	26.5
						최종 LOD	16.69

상기 제형물을 이용하여 제조된 두 샘플의 측정된 표면적을 표 23 에 나타낸다. 제형물의 표면적은 0.12 ㎡/g 및 0.20 ㎡/g 였다.

샘플	샘플 1 BET 표면적 (㎡/g)	샘플 2 BET 표면적 (㎡/g)
과립화 이전 (API+ProSolv)	27.99	32.34
과립화 이후	0.12	0.20

두 샘플의 단위 질량비 당 평균 표면적은 각각 0.12 및 0.20 ㎡/g 였다.

실시예 11

구연산철 정제를 과립화 동안 LOD % 물 농도를 25% 미만으로 과립을 유지함으로써 제조하였다.

약학 등급 구연산철을 유동층 과립화기에 첨가하였다. 전호화 전분 결합제 현탁액 (전호화 전분 + 물) 을 유동화 생성물 층에 분무하였다. 표 24 를 참고하면, 제형물의 수분 수준을 분무 프로세스 동안 항상 20% LOD (건조법 시 손실) 미만으로 유지하였다. 생성 제형물의 표면적은 10 ㎡/g 초과였다.

시간 (분)	분무 속도 (g/min)	펌프 속도 (rpm)	유입구 공기 (SCFM)	유입구 온도 (℃)	생성물 온도 (℃)	원자 공 기 (psi)	배기 온도 (℃)	LOD (%)
0	-	-	149	55.4	39.8	-	44.5	12.05
10	86.1	31	153	70.3	36.0	65.0	39.6	12.44
20	88.2	31	152	70.1	32.0	64.9	35.4	13.01
30	87.9	31	146	69.8	30.0	65.1	36.6	13.38
40	90.1	31	153	70.0	28.9	64.8	30.6	13.80
50	85.2	31	151	70.0	28.6	65.1	29.8	14.36
60	87.5	31	144	70.0	28.2	65.1	28.9	15.03
70	89.0	31	153	72.5	28.1	65.1	28.4	16.49
80	87.0	31	145	75.9	28.4	65.1	28.3	16.34
90	88.7	31	153	78.5	28.9	65.1	28.5	17.25
100	94.0	31	149	80.3	29.2	64.9	28.5	17.43
110	82.5	31	153	80.2	29.2	65.1	28.4	19.60
120	78.3	25	152	79.9	30.0	64.9	28.9	19.08
130	66.4	25	153	79.9	29.2	64.9	28.4	19.24
141	66.3	25	152	79.8	29.8	65.1	28.6	19.29
150	66.1	25	153	80.2	29.7	64.9	28.7	18.44
160	65.7	25	152	80.1	29.6	65.1	28.5	18.43
170	66.1	25	153	80.1	30.0	65.1	28.8	18.85
181	57.7	25	152	79.9	29.4	64.8	28.4	-
191	76.9	25	154	80.0	29.4	65.0	28.3	16.70
200	63.9	25	153	80.0	30.2	65.0	28.7	18.64
210	-	-	150	74.6	31.0	-	28.0	16.97
220	-	-	150	80.7	37.1	-	31.7	14.95
							최종 LOD =	13.30

과립화 이전 및 과립된 물질들 간에 표면적이 감소된 결과를 보였다 (표 25 참고). 표 25, 샘플 1 에 결과를 나타낸다. 표 25, 샘플 2 및 3 은 또한 10 ㎡/g 초과의 표면적을 보이는데, 이는 본원에 기재된 바와 같이 빠른 속방 제형물 특징에 해당한다. 과립 입자 크기에서의 차이는, LOD% 로 측정된 증가된 물로 제조한 과립보다 거의 100 배 차이가 난다.

샘플	샘플 1 BET 표면적 (㎡/g)	샘플 2 BET 표면적 (㎡/g)	샘플 3 BET 표면적 (㎡/g)
과립화 이전(API+ProSolv)	28.87	28.87	28.87
과립화 이후	11.85	14.03	10.18
PTLReportNumber	19005	19005	19005

입자 표면적에서의 현저한 증가는 입자 크기의 감소에 해당한다. 더 큰 과립 표면적을 가진 정제는 단위 중량 당 표면적이 더 낮게 제조된 정제와 비교시 용해 속도가 더 빠르다.

칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 윤활제로서 첨가하였다. 제형에 사용된 양은 당업계에서 권고된 양을 넘는다 (예, Handbook of Pharmaceutical Excipients 제 5 판). 0.5% w/w 의 나트륨 스테아릴 푸마레이트 2.4% w/w 의 칼슘 스테아레이트를 이용하였다.

실시예 12

*구연산철 정제를 상기에 기재된 임상 연구를 위해 제조하였다. 사용된 정제 성분의 양은 표 26 에 나타낸다.

재료 기재사항	타겟 kg/뱃치	% w/w 개체
구연산철	14.89	87.6
전호화 전분	1.70	10.0
칼슘 스테아레이트 (1)	0.406	2.4
정제수	15.30	N/A
중심 정제 합계	17. 00	100.0
Opadry Purple	0.51	15.0
정제수	2.89	85.0
코팅 정제 합계	17.5	100.0

전호화 전분을 유입구 온도 및 생성물 온도에서 유지된 챔버에 분무하였다. 제조의 모든 단계에서 LOD% 물을 20% 미만으로 유지하였다. 제형 동안 사용된 매개변수를 표 27 에 개시한다.

시간 (분)	분무 속도 (g/min)	펌프 속도 (rpm)	유입구 Air (SCFM)	유입구 온도 (℃)	생성물 온도 (℃)	원자 공기 (psi)	배기 온도 (℃)	LOD (%)
0	-	38	150	61.5	42.6	60	11.24	41.3
10	107.6	38	151	63.0	31.3	60	12.4	34.5
20	109.1	38	151	63.1	27.1	60	13.32	29.5
30	109.5	38	150	63.0	26.1	60	14.37	27.5
40	109.5	38	151	63.0	25.5	60	15.64	26.4
50	109.6	38	151	62.9	25.3	60	16.99	25.7
60	109.5	38	152	69.4	25.9	60	17.66	25.5
71	109.9	38	153	72.8	26.9	60	19.35	26.3
80	94.7	30	153	72.3	26.9	60	17.05	26.3
90	91.0	35	151	71.7	27	60	19.66	26.3
100	88.5	30	152	72.1	27.1	60	19.57	26.3
110	81.7	30	150	73.3	27.4	60	18.88	26.4
120	85.7	33	153	73.2	27.7	60	16.39	26.6
130	97.9	35	149	72.4	27.4	60	18.87	26.5
141	94.5	33	152	72.0	27.4	60	18.78	26.3
150	93.3	34	153	71.9	27.3	60	18.62	26.3
160	93.4	34	152	71.8	27.5	60	18.30	26.3
170	95.6	34	154	72.2	27.5	60	19.49	26.4
180	-	-	151	71.9	29.5	-	16.71	26.8

19.66% (LOD) 의 수분 함량으로 19 - 20 % (LOD) 의 타겟팅된 피크 수분을 달성하였다. 표 28 및 표 29 는 과립화 단계 이후 및 타정 및 건조 단계 이후 물리적 특징을 요약한다.

과립화 특징

스크린 크기	보유%
35(500㎛)	0.0
45(355㎛)	1.3
60(250㎛)	11.1
80(180㎛)	16.2
120(125㎛)	19.4
170(90㎛)	16.0
230(63㎛)	16.3
팬	18.8

최종 블렌드 (타정 및 건조 이후) 특징

벌크밀도(g/ml)	0.460
탭핑 밀도(g/ml)	0.566
Hausner비	1.23
Carr지수	19

표 30 및 표 31 은 제형물의 최종 블렌드 특징을 요약한다.

최종 블렌드 특징

스크린크기	보유%
35(500㎛)	0.0
45(355㎛)	0.8
60(250㎛)	10.8
80(180㎛)	16.6
120(125㎛)	20.3
170(90㎛)	17.2
230(63㎛)	15.6
팬	17.0

시험 결과

벌크밀도(g/ml)	0.436
탭핑밀도(g/ml)	0.573
Hausner비	1.31
Carr지수	24

속성 설정	처음	중간	마지막
프레스 주력 힘(kN)	9.9	9.9	-
프레스 이전 힘(kN)	3.5	4.0	-
프레스 속도(rpm)	28.69	28.69	-
견고성도(%)	0.2	-	-
분해도(초)	88	95	105

특징	중량	두께	경도
평균	1161	7.709	15.7
표전 편차	9.39	0.029	1.13
최소개체	1150	7.680	13.8
최대개체	1186	7.800	18.0
RSD	0.81	0.38	7.20
Cpk	1.88	2.21	1.26

대상 제형 및 프로세스로 분해가 신속한 탄탄한 정제를 제공할 수 있다는 점을 압축 데이타가 증명하였다. 개개의 정제 중량에 대한 Cpk 값은 당 프로세스가 ±5 % 의 타겟 규격 내에서 정제를 지속적으로 생산할 수 있음을 증명한다. 정제 두께 및 정제 경도는 특정 수락 기준을 충족하였다.

코팅 및 건조 조작 매개변수:

Opadry 코팅 현탁액을 15% 고체 함량으로 (중량 기준) 제조하였다. 대상 뱃치에 대한 이론적인 증중량은 3% 였다. 필름 코팅은 단지 미적 용도로 사용된 기능이 없는 성분이므로, 실질적인 증중량은 약물 성능에 있어서 중요하지 않았다. 이론상 양의 코팅 현탁액 및 특정 증중량으로 분무하는 프로세스 (능률 계수를 사용하지 않음). 건조 후 평균 코팅 정제 중량 1110 mg.

표 34 에 조작 매개변수를 코팅 프로세스 동안 이용하였다:

시간 (분)	공기흐름 (cfm)	유입구 온도 (℃)	이슬점 (℃)	배기 온도 (℃)	분무 속도 (g/min)	원자 공기 (psi)	팬 속도 (rpm)
0	308	55.0	4.9	33.2	45	37	10
15	317	46.0	5.6	36.4	48	37	10
30	307	45.1	6.3	37.3	44	37	10
45	309	50.4	7.6	34.6	40	37	10
60	307	44.4	7.6	36.7	51	37	10
75	310	52.9	7.5	37.3	53	37	10

표 35 에 조작 매개변수를 최종 정제 건조 프로세스 동안에 사용하였다:

시간 (분)	공기 유동(cfm)	유입구 온도 (℃)	이슬점 (℃)	배기온도(℃)	%물 (LOD)
0	503	70.2	7.3	50.6	13.19
15	504	69.7	7.2	63.3	11.93
30	494	69.6	7.2	65.4	11.33
45	502	69.6	7.0	66.3	11.14
60	500	70.4	6.8	67.0	10.14
75	502	80.1	7.0	73.0	9.73
90	501	80.2	7.0	74.5	9.59
105	505	79.7	6.8	75.4	8.96
120	509	81.1	6.8	75.7	8.78
135	510	81.2	6.6	76.2	8.21
150	505	81.1	6.7	76.5	7.88

용해도 프로파일은 정제에서 높은 수분 수준이 시간 경과에 따라 용해 속도를 감소시킬 수 있다는 점을 보인다. 고온에 노출된 높은 수분 함량을 가진 정제는 용해 속도에서 가속된 감소를 보였다. 건조 후 정제 (최종 수분 함량이 8.84 % (LOD)) 는 용해 속도 측면에서 동일한 감소를 보이지 않았다. 수분을 높은 수준으로 포함하고 칼슘 스테아레이트를 포함하는 정제는 용해 속도 면에서 가장 크게 감소하였다.

칼슘 스테아레이트를 포함하는 중심 및 코팅 정제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 중심 정제 (~14 % LOD) 와 비교시, 수분 함량이 약간 더 높았다 (~15 % LOD). 작용의 특정 이론 또는 방식에 구애받지 않고, 이것은 관찰된 용해 속도차의 한 원인일 수 있다. 정제의 최종 수분 함량 및 제조 동안 정제 내 수분은 속방 특징 및 정제의 장기간 안정성의 한 원인인 것처럼 보인다.

건조 이전 (pre-dried) 및 건조 이후 (post-dried) 정제 안정성 중 1 개월 안정성 프로파일을 측정했다. 안정성에는 25℃/60 % RH 및 40℃/75% RH 두 조건이 포함되어 있다. 모든 샘플을 호일 유도 밀봉 캡을 갖춘 HDPE 병 (0.025" 벽 두께) 에 넣고, 연구의 일부는 제습제가 있는 병을 포함하였다. 하기 차트는 약식 안정성 데이타를 요약한 것이다.

도 9 를 참고하여, 건조후 프로세스에 노출된 정제의 즉석 용해 속도 (투여 후 60 분에 80% 초과) 를 유지하였다. 용해 속도는 건조후 프로세스 부재하에서 1 주 후 크게 감소하였다.

실시예 13: 구연산철 투여 형태의 임상 연구

상기에 기재된 바와 같은 구연산철 약물 제형물의 임상 연구의 수행 프로토콜을 하기와 같이 제공한다.

프로토콜은 말기 신질환 (ESRD) 의 환자에게서 KRX-0502 (구연산철) 의 새로운 제형물의 6-주 실행 시도가 포함된다. 연구 목적은 식이 포스페이트 결합제로서의 잠재 효능 및 말기 신질환 (ESRD) 환자의 혈청 인 수준 제어 및 관리, 및 기준선에서 4 주 치료 기간 이후 치료 종료시까지의 혈청 인의 변화를 모니터링시 KRX-0502 (구연산철) 의 내약성 (tolerability) 을 측정하는 것이다.

연구 설계는 1 주일에 3 회 혈액투석시 ESRD 환자에게서의 약물 연구를 수행하는 것을 포함한다. 약 24 명의 환자 (12 명의 당뇨 환자 및 12 명의 비당뇨 환자) 가 2 내지 3 주에 걸쳐 약물 연구에 접하게 될 것이다.

이 연구는 5 가지의 기간으로 이루어진다: 스크리닝, 세정제거 (washout), 연구 약물 개시, 치료 및 최종 방문. 2-주 세정제거 기간 이후 바로 6-주의 치료기가 있다. 임상 시험의 기간은 약 3 내지 4 개월이며, 환자 스크리닝, 세정제거 및 연구 약물의 개시에 약 2 내지 3 주 할당한다.

연구 집단에는, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카르보네이트, 란타늄 카르보네이트 또는 sevelamer (하이드로클로라이드 또는 카르보네이트) 또는 이들 시약의 임의 조합을 1 일 3 회 이상 정제/캡슐로 현재 복용하고 있는, 연구 약물 개시 방문 (방문 3) 이전 적어도 3 개월 동안 1 주일에 3 회 혈액투석하는 모든 ESRD 환자가 포함되며 가입에 적격이다. 약 12 명의 환자는 당뇨병이 있고, 12 명의 환자는 당뇨병이 없을 것이다. 약 24 내지 48 명의 환자를 스크리닝하여 약 24 명의 환자에게 연구 약물을 개시시킬 것이다. 모든 환자는 2-4 군데 장소에서 모집할 것이다.

약물 투여 연구에는, 약 24 명의 환자에게 KRX-0502 (구연산철) 개시에 다음에, 이들의 현 포스페이트 결합제의 2 주 세정제거의 기간 및 연구 동안의 혈청 인 수준의 모니터링이 포함된다. 혈청 인의 타겟 수준은 약 3.5 내지 5.5 mg/dL 이다. 혈청 인 수준은 세정제거 기간 동안, 및 치료 기간 중 방문 4, 5, 6 동안 및 최종 방문 (방문 7) 때에 주마다 체크될 것이다.

KRX-0502 투여량은 각 구연산철 정제가 구연산철로서 210 mg 의 제2철 (ferric iron) (구연산철로서 약 720 mg 의 제2철) 을 함유하는 1 일 6 정제의 고정된 투여를 하는 약물 연구에 모든 환자를 개시하고, 그 환자들의 혈액 샘플을 하기와 같이 방문 4, 5, 및 6 때에 적정함으로써 결정된다:

3.5-5.5 mgs/dL 의 혈액으로부터의 혈청 인 수준에서는, 어떠한 조치도 요구되지 않고, > 5.6-6.9mgm/dL 로의 상승시에는, 1 일 1 정제 약물 투여를 증가시키고, 6.9 mg/d 로의 상승시, 1 일 3 정제 내지 최대 12 정제/일로 약물 투여를 증가시킨다.

환자는 연구 약물을 식사 또는 간식과 함께, 또는 식사 또는 간식 후 1 시간 이내에 경구로 복용한다. 환자는 식사 또는 간식의 소화 문제로 인해, 1 시간이 넘게 지난다면 연구 약물을 복용하지 않도록 지시 받는다. 일부 환자는 간식 또는 놓친 식사로 인해 주어진 하루 안에서 상이하게 정제를 분배할 필요가 있다. 예를 들어, 환자가 6g/일의 출발 투여량을 수여 받는다면, 그 환자는 아침 식사와 함께 2 정제, 점심 식사 때 2 및 저녁 식사 때 2 정제를 복용할 수 있고, 규정식에 따라 아침 식사 때 1 정제, 오전 간식 때 1, 점심 식사 때 1, 오후 간식 때 1, 및 저녁 식사 때 2 로 바꾸어 복용할 수 있다.

통계적 계획으로 하는 연구의 제 2 단계, 약물 효능 연구는 연구 약물의 내약성 및 안전성을 평가한다. 약물 안전성은 부작용의 기록 및 모니터링, 수반되는 약물 용도 검토, 간단한 신체 검사 (체중, 혈압 및 심박동수) 수행 및 연속적인 혈액 화학 (혈청 인, 혈청 칼슘 및 선택된 철 매개 변수 포함) 및 부작용 비율 및 실험실 매개변수에서의 변화를 수득함으로써 평가된다.

개시물의 수 가지 특정 형태가 예시 및 기재되어 있으면서, 본문 및 도면에 상세히 기재된 개시물의 각종 변경 및 조합이 개시물의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음은 자명할 것이다. 예를 들면, 구성 재료, 구성 방법, 특정 크기, 형태, 이용성 또는 적용에 대한 문헌은 또한 어떠한 식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 다른 재료 및 크기가 대체될 수 있으며 이 역시 개시물의 취지 및 영역 내에 존재할 것이다.

Claims

(i) 65 중량% - 92 중량%의 구연산철, 4.5 중량% - 30 중량%의 결합제 및 0.5 중량% - 3 중량%의 윤활제를 포함하는 중심부, 및 (ii) 코팅제를 포함하는 구연산철 정제의 제조 방법으로서,
정제 내의 80% 이상의 구연산철이 미국 약전 (United States Pharmacopeia, USP) 시험법 <711> 로 측정할 때 60 분 또는 60 분 이내에 용해되고,
하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(a) 제분된 구연산철을 유동층 건조 과립화기(a fluid bed dryer graulator)에 첨가하고, 결합제를 분사하여 과립을 제조하는 단계, 여기서, 과립화 단계 동안 건조시 손실 (LOD) %는 25% 미만임;
(b) 과립을 17% 미만의 LOD %로 추가로 건조하는 단계;
(c) 건조된 과립을 윤활제와 블렌딩하는 단계;
(d) 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 및
(e) 정제를 코팅하는 단계.
(i) 65 중량% - 92 중량%의 구연산철, 4.5 중량% - 30 중량%의 결합제 및 0.5 중량% - 3 중량%의 윤활제를 포함하는 중심부, 및 (ii) 코팅제를 포함하는 구연산철 정제의 제조 방법으로서,
정제 내의 80% 이상의 구연산철이 미국 약전 (United States Pharmacopeia, USP) 시험법 <711> 로 측정할 때 60 분 또는 60 분 이내에 용해되고,
하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(a) 건조된 과립을 윤활제와 블렌딩하는 단계, 여기서, 건조된 과립은 구연산철 및 결합제를 포함하고, 또한 건조된 과립은 17% 미만의 건조시 손실 (LOD) %를 가짐;
(b) 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 및
(c) 정제를 코팅하는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 (b) 의 과립이 15% 미만의 LOD % 로 건조되는 방법.
제 2 항에 있어서, 단계 (a) 의 과립이 15% 미만의 LOD % 로 건조되는 방법.
제 1 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 1 ㎡/g 내지 50 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 1 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 10 ㎡/g 내지 30 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 1 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 20 ㎡/g 내지 30 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 2 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 1 ㎡/g 내지 50 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 2 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 10 ㎡/g 내지 30 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 2 항에 있어서, 과립 입자의 평균 표면적 대 질량비가 20 ㎡/g 내지 30 ㎡/g 의 범위 내인 방법.
제 1 항에 있어서, (f) 코팅된 정제를 10% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, (f) 코팅된 정제를 9% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 3 항에 있어서, (f) 코팅된 정제를 9% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 90 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 85 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 90 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아르검, 아카시아 검, 잔탄검, 카르볼폴, 셀룰로오스 검 (카르복시메틸 셀룰로오스), 에틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미결정 셀룰로오스, 전분 (부분 또는 완전 전(前)호화 전분) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분인 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 19 항에 있어서, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 14 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 15 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 16 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 17 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 22 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 90 중량%의 구연산철, 8 중량% 내지 15 중량%의 전(前)호화 전분, 및 1 중량% 내지 3 중량%의 칼슘 스테아레이트를 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서, (d) 코팅된 정제를 10% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서, (d) 코팅된 정제를 9% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 4 항에 있어서, (d) 코팅된 정제를 9% 미만의 LOD %로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 90 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 90 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 중심부가 85 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아르검, 아카시아 검, 잔탄검, 카르볼폴, 셀룰로오스 검 (카르복시메틸 셀룰로오스), 에틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미결정 셀룰로오스, 전분 (부분 또는 완전 전(前)호화 전분) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분인 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 36 항에 있어서, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전(前)호화 전분이고, 윤활제가 칼슘 스테아레이트인 방법.
제 39 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 90 중량%의 구연산철, 8 중량% 내지 15 중량%의 전(前)호화 전분, 및 1 중량% 내지 3 중량%의 칼슘 스테아레이트를 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 90 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 정제의 중심부가 80 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 정제의 중심부가 85 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 정제의 중심부가 90 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 27 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 40 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 41 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 42 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 43 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 44 항에 있어서, 구연산철 정제가 1000 mg 의 구연산철을 포함하는 방법.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 27 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 2 항, 제 4 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 40 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 41 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 42 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 43 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.
제 44 항에 따른 방법에 의해 제조된 구연산철 정제.