TWI429428B - 檸檬酸鐵劑型 - Google Patents

Description

檸檬酸鐵劑型 相關申請案之交互參照

本專利合作條約專利申請案主張2009年7月21日申請之美國臨時專利申請案第61/227,124號之優先權，其以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。

本發明之領域大體上係關於檸檬酸鐵之醫藥組成物、其用於治療醫學病狀之方法及其製造方法。

US 5,753,706揭示可用以控制患者磷酸鹽代謝且防止代謝性酸中毒之檸檬酸鐵化合物。US 5,753,706之內容以全文引用的方式併入本文中。檸檬酸鐵化合物可用於罹患腎衰竭伴高磷酸鹽血症之患者，或易呈現高磷酸鹽血症病狀之患者。檸檬酸鐵亦用作食物補充劑及添加劑。檸檬酸鐵之特徵為淺棕色至米色粉末，無臭且輕微鐵味。根據默克索引(Merck Index)，檸檬酸鐵可緩慢但完全溶於冷水中且易溶於熱水中，但溶解性因年久而減弱。

US 6,903,235揭示市售檸檬酸鐵呈不確定組成之鐵與檸檬酸之組合形式。US 6,903,235之內容以全文引用的方式併入本文中。‘235專利解釋不確定組成可能係歸因於其製備中遇到之困難，但熟習此項技術者瞭解且必定認同：市售檸檬酸鐵含有不同莫耳比之鐵及檸檬酸且亦含有不同量之水合物。

WO 2004/074444揭示製造具有增強之溶解速率的諸如檸檬酸鐵之三價鐵有機化合物之方法。WO 2007/022435為WO 2004/074444之部分接續申請案且揭示在寬pH值範圍內可溶且具有大表面積之三價鐵有機化合物之製造方法。

WO 2007089577係關於使用諸如檸檬酸鐵化合物之三價鐵有機化合物治療軟組織鈣化之方法。WO 2007089571係關於使用諸如檸檬酸鐵化合物之三價鐵有機化合物治療慢性腎病之方法。

在一態樣中，本發明係關於一種包括檸檬酸鐵之錠劑。在一些具體實例中，錠劑可包括至少65重量百分比之檸檬酸鐵。

在另一態樣中，本發明係關於一種包含顆粒之錠劑。該等顆粒包括檸檬酸鐵及黏合劑，且顆粒之平均表面積質量比等於或大於1平方米/公克(m² /g)。在多個具體實例中，該等顆粒之平均表面積質量比等於或大於5 m² /g或10 m² /g。

在另一態樣中，錠劑可包括至少70重量百分比之檸檬酸鐵、至少80重量百分比之檸檬酸鐵或至少90重量百分比之檸檬酸鐵。

在另一態樣中，黏合劑可為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthan gum)、卡波莫(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預膠凝化澱粉)及甲基纖維素中之一或多者。

在另一態樣中，錠劑可包括各種其他組分，包括例如一或多種崩解劑及/或一或多種潤滑劑。崩解劑可為微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉中之一或多者。潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇(分子量大於3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)中之一或多者。在一些具體實例中，錠劑可包括約65%至92%之檸檬酸鐵，約4.5%至30%之黏合劑及0.5%至3%之潤滑劑。黏合劑可具有崩解劑特性。黏合劑可為預膠凝化澱粉。

在另一態樣中，錠劑可有約65%至92%之檸檬酸鐵，約4.5%至30%之黏合劑，約1.5%至15%之崩解劑及0.5%至3%之潤滑劑。

錠劑中之各種其他組分可包括微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一具體實例中，檸檬酸鐵可佔約85重量百分比，微晶纖維素佔約4重量百分比，預膠凝化澱粉佔約9重量百分比且硬脂醯反丁烯二酸鈉佔約2重量百分比。

在另一態樣中，在根據測試方法USP<711>之溶解測試中，錠劑可具有約10%至60%之檸檬酸鐵(約15分鐘內溶解)，約30%至90%之檸檬酸鐵(約30分鐘內溶解)及至少約60%之檸檬酸鐵(約60分鐘內溶解)。在根據測試方法USP<711>之溶解測試中，錠劑在30分鐘內可至少90%溶解。在根據測試方法USP<711>之溶解測試中，錠劑在60分鐘內可顯示至少90%溶解。

在根據測試方法USP<701>之崩解測試中，錠劑可顯示小於30分鐘之崩解時間。在根據測試方法USP<701>之崩解測試中，錠劑可顯示大於30分鐘之崩解時間。

錠劑可包括約1000 mg檸檬酸鐵、約667 mg檸檬酸鐵、約500 mg檸檬酸鐵、約250 mg檸檬酸鐵或約125 mg檸檬酸鐵。

在多個態樣中，錠劑中水之LOD(乾燥失重)%小於20%(水w/w)。在其他態樣中，錠劑水之LOD%小於15%(水w/w)。在其他態樣中，錠劑水之LOD%小於10%(水w/w)。

在多個態樣中，如測試方法USP<711>所量測，錠劑中至少80%之檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘之時間內溶解。

在另一態樣中，錠劑包括崩解劑。在某些具體實例中，崩解劑可選自微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉中之一或多者。

在另一態樣中，錠劑包括潤滑劑。在某些具體實例中，潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之一或多者。

在另一態樣中，本發明係關於一種製備檸檬酸鐵錠劑之方法。該方法包括在水之LOD%不超過25%之條件下使檸檬酸鐵與一或多種黏合劑混合形成檸檬酸鐵顆粒。可藉由此項技術中已知之任何方法執行造粒(例如流化床造粒或高剪切造粒)。接著將檸檬酸鐵顆粒製錠。

在另一態樣中，在製錠之後加熱錠劑至高於50℃。

該等錠劑可用於預防或治療多種疾病或疾病病況，包括(但不限於)高磷酸鹽血症。

該方法之具體實例可包括上文或本文所述之一或多種特徵。

多個具體實例詳述於隨附圖式及以下說明中。多個具體實例之特徵及優點自說明書、圖式及申請專利範圍顯而易見。

熟習此項技術者將瞭解本文所述之圖式僅為說明之目的。該等圖式不意欲限制本發明之範疇。

本文中揭示含有檸檬酸鐵之錠劑。在多個具體實例中，錠劑包括滿足某些溶解、製錠及崩解標準之檸檬酸鐵調配物。在多個態樣中，錠劑調配物可包括檸檬酸鐵作為活性成分，及黏合劑。調配物亦可包括潤滑劑及/或崩解劑(在一些具體實例中，其可與黏合劑相同)。

錠劑

在一態樣中，調配物為包括檸檬酸鐵及黏合劑之錠劑。如本文所用之「錠劑」為利用壓縮力(諸如用製錠機)製造之物質。在其他具體實例中，調配物或錠劑可包括檸檬酸鐵、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。錠劑或調配物可用於預防或治療高磷酸鹽血症，此係藉由投予有效量或此項技術中已知量之錠劑或調配物。

調配物之特徵為調配物中存在之檸檬酸鐵的載藥量高，其值大於調配物之約65重量%、大於調配物之約70重量%及高達調配物之約92%。檸檬酸鐵調配物中亦可使用諸如約80重量%檸檬酸鐵、約85重量%檸檬酸鐵及約90重量%檸檬酸鐵之中間值。依此等高載藥重量百分比製造之錠劑的特徵係依據諸如黏合劑、黏合劑量、崩解劑、崩解劑量、所用調配方法(例如造粒、直接壓縮)、製錠參數等變數加以控制。因此，若錠劑已製造且具有少量疊層或頂裂，則可藉由改變一或多種以上變數來校正疊層或頂裂。

在多個具體實例中，錠劑調配物含有一或多種選自一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑及一或多種崩解劑之組分。

黏合劑可為此項技術中已知之任何黏合劑。黏合劑之實例可包括(但不限於)羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯膠、三仙膠、卡波莫、纖維素膠(羥甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預膠凝化澱粉)及甲基纖維素中之一或多者。麥芽糊精、PVP/VA及甲基纖維素用於檸檬酸鐵調配物中時充當立即釋放黏合劑。

亦應瞭解黏合劑之組合可用以控制且改變黏合劑之作用。舉例而言，黏合劑系統可在有或無微晶纖維素下由羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)組成。羥丙基纖維素及聚維酮中之一或兩者可用預膠凝化澱粉置換。

在多個態樣中，錠劑可包括潤滑劑。作為用於檸檬酸鐵調配物之潤滑劑之實例，可使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及組合。其他適合潤滑劑包括聚乙二醇(分子量高於3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆中之一或多者。

在多個態樣中，錠劑可包括崩解劑。崩解劑可包括於調配物中。崩解劑與黏合劑可相同或不同。舉例而言(但不限於)，微晶纖維素具有黏合劑與崩解劑特性，且在調配物中微晶纖維素可用作唯一黏合劑/崩解劑。其他適合崩解劑之實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉。

調配物中存在之黏合劑之量可在約4.5重量%至約30重量%之範圍內。調配物中存在之崩解劑之量可在約1.5重量%至約15重量%之範圍內。在多個具體實例中，通常使用較低範圍(例如低至0.25%)之一些非澱粉崩解劑，因此，調配物中存在之崩解劑在一些條件下可低至0.25%。

調配物中存在之潤滑劑之量可在約0.5重量%至約3重量%之範圍內。應瞭解諸如微晶纖維素之一些組分可具有崩解劑與黏合劑特性。

個別錠劑之重量可視待製造之最終劑量而定；例如125 mg、250 mg、500 mg、667 mg、750 mg及1,000 mg檸檬酸鐵。

在多個具體實例中，錠劑在有孔盤式塗佈機中用Opadry懸浮液或相等物包覆包衣直至重量增加約2%至5%。如上所述，硬脂酸鈣及Opadry紫可分別經不同潤滑劑或包衣系統置換或與其一起使用。

每單位質量之表面積高的錠劑

在一種變化形式中，所揭示錠劑含有每單位質量之平均表面積明顯高於先前檸檬酸鐵調配物之顆粒。已發現每單位體積之表面積增加可得到立即釋放溶解時間(如依據United States Pharmacopeia Compendium of Standards,USP 30 NF 25,第1卷，第276-284頁(2007)中所述之美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)測試<711>所測定，投予之後60分鐘大於80%，該文獻以全文引用的方式併入本文中)。不希望受特定理論或作用方式限制，錠劑中顆粒之顆粒表面積增加會引起暴露於溶劑中之檸檬酸鐵之量增加。在減小之錠劑尺寸下，立即釋放溶解時間明顯減少。

在其他變化形式中，本文所揭示之錠劑可經設計具有等於或大於1平方米/公克之平均顆粒表面積質量比。在其他變化形式中，錠劑可具有等於或大於2平方米/公克之平均顆粒表面積質量比。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於4平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於6平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於8平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於10平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於15平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於20平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於30平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於40平方米/公克。在其他變化形式中，調配物之平均顆粒表面積質量比等於或大於50平方米/公克。錠劑中每個顆粒之表面積增加會引起溶解速率明顯增加。

在其他變化形式中，錠劑之水含量降低。在一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於20%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於19%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於18%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於17%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於16%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於15%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於14%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於13%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於12%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於11%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於10%。在另一具體實例中，以LOD%計之顆粒水含量小於9%。在另一具體實例中，以LOD %計之顆粒水含量小於8%。在另一具體實例中，以LOD %計之顆粒水含量小於7%。在另一具體實例中，以LOD %計之顆粒水含量小於6%。在另一具體實例中，以LOD %計之顆粒水含量小於5%。

如熟習此項技術者將瞭解，在多個具體實例中，LOD為熱解重量水分測定方法：在熱解重量方法中，物質之水分包括在加熱期間揮發且因此導致物質之質量損失的物質。除水外，亦可包括醇或分解產物。當使用熱解重量量測方法(使用紅外線、鹵素、微波或烘箱乾燥)時，水與其他揮發性組分之間無區別。

脆度

脆度一般係量測錠劑之機械強度。在包覆、輸送、包裝及其他製程中，錠劑會減少一些重量。為量測重量損失，將樣品計數且稱重。

在多個具體實例中，如United States Pharmacopeia Compendium of Standards(2007)所述執行脆度測試，該文獻以全文引用方式併入本文中。

錠劑之製造方法

在一製錠方法中，可以三個步驟製備錠劑。首先形成檸檬酸鐵及黏合劑之顆粒。第二，將潤滑劑添加至調配物中，隨後製錠。第三，視情況執行包覆步驟之後，乾燥錠劑。

造粒

檸檬酸鐵(諸如醫藥級檸檬酸鐵，例如美國專利第6,903,235 B2號中所述)可藉由此項技術中已知之任何方法造粒。造粒之例示性方法包括流化床造粒、高剪切造粒及直接壓縮造粒。

在具體實例中，調配物任一點處之水分達到高於25% LOD之含量均會大幅降低每公克顆粒之表面積。此可藉由例如限制水引入量或藉由鼓風且監測調配物中之水含量來實現。

為使檸檬酸鐵顆粒之表面積質量比增加至大於1平方米/公克，或在其他具體實例中大於10平方米/公克，在整個顆粒形成過程中維持顆粒之水分含量低於25% LOD。在某些變化形式中，在整個顆粒形成過程中維持顆粒之水分含量低於24% LOD、23% LOD、22% LOD、21% LOD或20% LOD。

不希望受特定機制或作用方式約束，假定在造粒期間保持水含量低於25% LOD會使顆粒維持高的表面積質量比。在造粒過程中的任何時間添加較多量之水會形成具有較低平均表面積質量比之較大顆粒。較低表面積質量比會使溶解速率降至低於立即釋放調配物之速率。所量測之顆粒之較低平均表面積質量比產生較慢溶解及釋放特徵。

在多個具體實例中，已注意到在添加水分至高於25% LOD之後，檸檬酸鐵調配物之表面積重量比降低為不可逆的。因此，在多個具體實例中，在造粒期間保持水百分比低於25%。

摻合

在多個具體實例中，一或多種潤滑劑可與顆粒摻合。在多個具體實例中，潤滑劑之非限制性清單包括硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酸鋁、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、卡波蠟(Carbowax)及月桂基硫酸鎂。諸如澱粉1500之某些澱粉亦可視為潤滑劑，此係因為當其用於直接壓縮應用時具有一些潤滑劑特性。可使用此項技術中已知之任何潤滑劑，包括Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版中所揭示之彼等潤滑劑中之任一者，該文獻以全文引用方式併入本文中。可組合多種潤滑劑。

在某些具體實例中，潤滑劑使用量可大於此項技術中之常用量。已令人驚奇地發現，潤滑劑之量必須高於工業中所推薦或瞭解之量以降低檸檬酸鐵錠劑之黏著量。

在某些變化形式中，將硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉組合用作潤滑劑。在其他具體實例中，潤滑劑為硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉之組合。在多個具體實例中，硬脂酸鈣使用量可大於此項技術中之推薦量。如Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版所述，硬脂酸鈣之推薦量最大為1.0%(w/w)。在一具體實例中，硬脂酸鈣之量等於或大於2.0%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂酸鈣之量等於或大於2.2%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂酸鈣之量等於或大於2.4%(w/w)。

同樣，在多個具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉使用量可大於所推薦之0.5至2.0%(w/w)濃度。在一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.1%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.2%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.3%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.4%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.5%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.6%(w/w)。在另一具體實例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉之量大於或等於2.7%(w/w)。

製錠後乾燥

可在製錠之後執行乾燥步驟。在錠劑之後不乾燥錠劑之情況下，發現錠劑之溶解速率隨時間增加。乾燥維持如本文所揭示之檸檬酸鐵錠劑之立即釋放特徵。不受特定機制或作用方式限制，咸信粒度由於殘餘水存在而增加，且乾燥步驟維持原始顆粒之每單位重量之大表面積。

在一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於20%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於19%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於18%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於17%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於16%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於15%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於14%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於13%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於12%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於11%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於10%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於9%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於8%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於7%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於6%。在另一具體實例中，以LOD %計之最終顆粒水含量小於5%。

實施例

以下實施例描述各種劑型之製備及特性及本文所述方法。熟習此項技術者顯而易知，可對物質與方法進行多種修改而不背離本發明之範疇。

實施例1

檸檬酸鐵之以下例示性調配物及調配技術提供顯示調配物或錠劑特徵之資料，包括諸如溶解、崩解及脆度之資料。

一些物質之來源包括：購自Biovectra之檸檬酸鐵；購自JRS Pharma之矽化微晶纖維素(Prosolv SMCC 50及Prosolv SMCC HD90，其由微晶纖維素(NF)及膠體二氧化矽(NF)構成)；購自Colorcon之預膠凝化澱粉(NF)(澱粉1500)；購自ISP之聚維酮(NF)(Plasdone K-29/32)；購自Hercules之羥丙基纖維素(NF)(Klucel EF)；購自FMC Biopolymer之交聯羧甲基纖維素鈉(NF)(Ac-Di-Sol SD-711)；及購自Mallinckrodt之硬脂酸鎂(NF)。

用於調配物之設備包括：購自Vector Corporation,Marion,IA之FLM1流化床；購自Quadro Engineering,Millburn,NJ之Comil錐形研磨機；購自Vector Corporation,Marion,IA之GMX高剪切造粒機，4L缽；購自Patterson Kelley,East Stroudsburg,PA之2qt v型摻合機；購自Korsch,South Easton,MA之XL100 Pro製錠機；購自Elizabeth Carbide,Lexington,NC之囊形工具；及購自Advantech Manufacturing,New Berlin,WI之音篩分離器。

用於分析測試調配物之設備包括：購自Dr. Schleuniger,Manchester,NH之8M錠劑測試器(硬度測試器)；購自VanKel,Palo Alto,CA之脆度測定器；購自Hanson Research,Chatsworth,CA之Flodex；購自Distek,North Brunswick,NJ之3106型無水浴崩解系統及Evolution 6100型無水浴崩解系統；及購自Agilent,Santa Clara,CA之8453型Uv-Vis。

高剪切造粒

進行一系列實驗以測定使用高剪切造粒機製造具有適合特徵之錠劑摻合物之能力。調配物1至調配物3顯示於下表1至表3中。

調配物1至調配物3之製造程序如下。

經研磨之檸檬酸鐵、羥丙基纖維素、矽化微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉於GMX高剪切造粒機4 L缽中、在500 rpm下混合2分鐘。經10分鐘以約18 g/min之速率添加去離子水，同時以900 rpm之速率混合，切碎機速度為1500 rpm。最終(峰值)水分含量經量測分別為24.3%、23.8%及24.4%。在FLM1流化床中在65℃之入口溫度下乾燥顆粒5至8分鐘。乾燥之後的水分含量經量測分別為14.3%、15.5%及15.9%。經由16目手工篩，接著經由25目手工篩篩選顆粒以移除尺寸過大之顆粒及凝塊。經由25目手工篩篩選硬脂酸鎂。在2夸脫(quart)v型摻合機中摻合顆粒及硬脂酸鎂2分鐘。在Korsch製錠機上用囊形工具執行製錠。

發現所得錠劑摻合物由於顆粒形狀不規則而顯示不良地流經料斗。儘管如此，但是能夠使用製錠設備製造極佳錠劑。

實施例2：

進行另一系列實驗以判定可否使用流化床造粒方法調配錠劑：

以下提供表4中所描述之調配物4及調配物5之製造程序：

將經研磨之檸檬酸鐵添加至FLM1流化床造粒機中。對於調配物4而言，在持續操作期間以自24 g/min遞增至52 g/min之噴射速率添加預膠凝化澱粉之10%(w/w)溶液。[入口溫度=64℃至77℃；產物溫度=25℃至35℃；製程空氣=29至35 CFM]。最終(峰值)水分含量經量測為32.5%。

對於調配物5而言，以40.8 g/min之平均噴射速率添加預膠凝化澱粉之10%(w/w)溶液。[入口溫度=69℃至75℃；產物溫度=25℃至35℃；製程空氣=24至38 CFM]。最終(峰值)水分含量經量測為30.0%。

在65℃之入口溫度下乾燥顆粒7至10分鐘。乾燥之後的水分含量經量測為15.5%及16.7%。經由裝備有45R篩及方形葉輪之Comil、以1500 rpm研磨顆粒。經由25目手工篩篩選硬脂酸鎂。在2夸脫v型摻合機中摻合顆粒及硬脂酸鎂兩分鐘。在Korsch製錠機上用囊形工具執行製錠。

調配物4與調配物5之錠劑之間的主要差異為崩解時間。調配物5之錠劑之崩解時間比調配物4之錠劑慢。在製錠期間此等原型無流動問題。

如表5及表6中所示表徵調配物1至調配物5之粉末特性。如Flodex所量測，所有摻合物均具有極佳流動特性。

藉由掃描電子顯微術(SEM)檢查調配物1及調配物5之實驗性配方，且兩種樣品皆具有類似粒度範圍。儘管調配物1之顆粒似乎具有雙峰式分佈，但兩種樣品皆具有不同顆粒形態。藉由高剪切造粒製備之調配物1具有更明顯之長方形顆粒。藉由流化床造粒製備之調配物5具有更柔軟之球形顆粒。咸信此差異對製錠期間觀測到之流動特性有影響。

如表7及表8中所示表徵調配物1至調配物5之錠劑特性。壓實特徵係由圖1(硬度)、圖2(脆度)及圖3(崩解)中以圖呈現之各表述組成。僅呈現以最高壓縮力製備之錠劑的特徵資料。壓縮力以千牛頓(kilo Newton)計。圖4中以圖呈現調配物1及調配物3至調配物5之溶解結果。

對於硬度測試而言，根據USP<1217>測試錠劑之硬度/斷裂強度。對於脆度測試而言，遵循USP<1216>測試錠劑之脆度。對於崩解測試而言，使用崩解裝置在去離子水中在37℃下測試6種錠劑。對於溶解測試而言，根據下文所列舉之條件測試6種錠劑之溶解特性。按比例擴大錠劑溶解結果以報導1000 mg劑量之100%溶解，視需要針對實際平均錠劑重量加以校正。

溶解條件：

溶解儀器：Distek Evolution 6100

培養基：pH 4.0之McIlvaine緩衝液

USP裝置：裝置II(攪拌槳法)；100 rpm

溫度：37℃±0.5℃

時間：在5、15、30及60分鐘時獲取樣品

UV-Vis儀器：Agilent 8453 UV-Vis；360 nm，600 nm本底校正。

對於高剪切原型(調配物1至調配物3)而言，如達成相等硬度所需之壓縮力低所示，合併增加之矽化微晶纖維素(調配物1及調配物2)可改良壓縮性。如達成相等硬度所需之壓縮力低所示，合併增加之羥丙基纖維素(調配物1、調配物2及調配物3)亦可改良壓縮性。

實施例4

進行其他開發以在溶解特徵與可接受之錠劑特性之間達成平衡。使用預膠凝化澱粉逐步改變流化床造粒噴射速率，此舉展示製程中水分含量在溶解特徵及錠劑特性中起作用。

用澱粉進行流化床造粒

使用預膠凝化澱粉以1.0 kg之目標分批量製備表9及表10中所示之調配物6至調配物11批料。

如下製造調配物6至調配物11：

將經研磨之檸檬酸鐵添加至FLM1流化床造粒機中。使用表11中之造粒及乾燥參數添加預膠凝化澱粉之10%(w/w)溶液。在65℃之入口溫度下乾燥所有批料。

經由20目手工篩篩選調配物6、調配物7、調配物9及調配物10之顆粒。經由裝備有45R篩及方形葉輪之Comil、以1500 rpm研磨調配物8及調配物11之顆粒，接著經由20目手工篩篩選。

由各種造粒法製備兩種摻合物。在第一種摻合物中，經由25目手工篩篩選硬脂酸鎂。在2夸脫v型摻合機中摻合顆粒及硬脂酸鎂兩分鐘。在第二種摻合物中，經由25目手工篩篩選硬脂酸鎂。在2夸脫v型摻合機中摻合顆粒、矽化微晶纖維素及硬脂酸鎂兩分鐘。

在Korsch製錠機上用囊形工具對若干種所製備之摻合物執行製錠。

調配物6及調配物9之所得錠劑之流動特性為豪斯納比值(Hausner ratio value)等於或小於1.25及/或卡爾指數值(Carr index value)等於或小於25。在多個具體實例中，豪斯納比等於或小於1.20。在其他具體實例中，豪斯納比等於或小於1.20。在多個具體實例中，卡爾指數小於25。在其他具體實例中，卡爾指數等於或小於20。

極佳流動性：豪斯納比值約1.20或小於1.20且卡爾指數值小於20，但證據顯示需要另外潤滑以達成較佳製錠結果。調配物7、調配物8、調配物10及調配物11之所得錠劑具有極佳流動特性且為成功錠劑。

如表12及表13中所示表徵調配物6至調配物11之粉末特性。如Flodex所量測，調配物7、調配物8、調配物10及調配物11之流動特性為豪斯納比等於或小於1.20且卡爾指數值小於20，假定係歸因於彼等實驗之較高噴射速率。澱粉造粒實驗之容積密度隨噴射速率增加而增加。

如表13及表14中所示表徵調配物6至調配物8及調配物11之錠劑特性。獲得各調配物之壓實特徵且以圖呈現於圖5(硬度)、圖6(脆度)及圖7(崩解)中。僅呈現以最高壓縮力製備之錠劑的特徵資料。圖8中以圖呈現調配物6至調配物8及調配物11之溶解結果。

將經研磨之檸檬酸鐵及交聯羧甲基纖維素鈉添加至FLM1流化床中。使用表15中之造粒及乾燥參數添加聚維酮之30%(w/w)溶液(調配物12)及20%(w/w)溶液(調配物13)以製造顆粒。無需乾燥。

經由20目手工篩篩選顆粒。經由25目手工篩篩選硬脂酸鎂。在2夸脫v型摻合機中摻合顆粒及硬脂酸鎂兩分鐘。

在Korsch製錠機上執行製錠。在製錠過程中，對工具存在過度黏著。咸信此黏著可藉由使用不同工具或藉由改變製錠參數處理。

實施例6

調配及分析其他實施例。下表16及表17中提供結果概述。表16提供使用直接壓縮調配物得到之調配物14至調配物20之結果概述。表17提供使用流化床造粒得到之調配物21至調配物29之結果概述。此等多種調配物顯示可視應用而適用之多種特性，例如立即釋放、延長釋放及延遲釋放，其中一些調配物需要少量之其他實驗以保證形成適合錠劑。

實施例7

表18a及表18b提供用於例示性檸檬酸鐵藥品之調配物29及調配物30。

*在乾燥期間移除純化水。

表19提供可用於下述製造方法之建議檸檬酸鐵藥品配方。

*移除純化水

(1)或專利中所列舉之其他黏合劑

(2)或專利中所列舉之其他潤滑劑

(3)或專利中所列舉之其他塗層系統

實施例8

對經篩選之API與預膠凝化澱粉之黏合劑懸浮液使用流化床造粒，製造藥品錠劑，目標為造粒後之水分含量為約13至20%。隨後將粒狀活性物與篩選之硬脂酸鈣摻合且壓縮混合物形成錠劑核心。錠劑堅固，脆度等於或小於1.0%(w/w)，硬度為8至20 kP，崩解時間等於或小於15分鐘且壓縮力為約3.5至5.0 kN，主壓力為5至20 kN。將認識到多個具體實例在一或多個此等各參數之範圍內。

個別錠劑之重量可視待製造之最終劑量而定；例如125 mg、250 mg、500 mg、667 mg、750 mg及1,000 mg檸檬酸鐵。該方法能夠連貫地製造目標之±5%規格內之錠劑。錠劑厚度及硬度滿足特定驗收標準。在孔盤式塗佈機中使用Opadry懸浮液或相等物包覆錠劑以達成約2%至5%之重量增加。

製造結果表明，所選配方及方法能製造滿足特定標準之堅固錠劑。首先，使檸檬酸鐵通過篩磨。接著藉由將純化水添加至不鏽鋼混合釜中，接著將預膠凝化澱粉添加至純化水中且混合來製備顆粒藥物黏合劑懸浮液。經由流體造粒機篩選檸檬酸鐵來形成粒狀顆粒。將預膠凝化澱粉黏合劑懸浮液噴射至流體化產物床中。在黏合劑添加完成時，乾燥顆粒。

將乾燥之顆粒填入擴散混合器中。篩選硬脂酸鈣且添加至擴散混合器中之顆粒中。混合顆粒及潤滑劑。

將潤滑之顆粒壓縮為錠劑。將錠劑收集於中型散裝容器中。在不鏽鋼釜及混合器中製備水性薄膜包衣懸浮液。將錠劑填入全穿孔盤式塗佈機中，且將包衣懸浮液噴射於級聯產物床上。噴射步驟完成之後，乾燥錠劑。將包覆膜衣之錠劑排放至中型散裝容器中。將包覆膜衣之錠劑封裝於具有乾燥劑及防兒童開啟鋁箔封口蓋之HPDE瓶中。

實施例9

如上所述調配檸檬酸鐵錠劑。表20及表21中描述錠劑調配物32及33。

(1)使用硬脂酸鈣或硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑。

*移除純化水。

(1)使用硬脂酸鈣或硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑。

*移除純化水。

實施例10

在使LOD水%增加高於25%的造粒條件下製造檸檬酸鐵錠劑。

將醫藥級檸檬酸鐵添加至流化床造粒機中。將預膠凝化澱粉黏合劑懸浮液(預膠凝化澱粉+水)噴射至流體化產物床中。使調配物之水分含量超過25%(以LOD計(乾燥失重法))。

在具體實例中，調配物任一點處之水分達到高於25% LOD之含量均會大幅降低每公克顆粒之表面積。

參考表22，製造期間所得到之水分增幅在120分鐘時增加高於20%，在170分鐘時增至27.87%。

表23描述使用以上調配物製備之兩種樣品之量測表面積。調配物之表面積為0.12 m² /g及0.20 m² /g。

兩種樣品之平均表面積單位質量比分別為0.12及0.20 m² /g。

實施例11

檸檬酸鐵錠劑藉由在造粒期間保持顆粒之LOD %水含量小於25%來製備。

將醫藥級檸檬酸鐵添加至流化床造粒機中。將預膠凝化澱粉黏合劑懸浮液(預膠凝化澱粉+水)噴射至流體化產物床中。參考表24，在噴射過程中始終維持調配物之水分含量低於20%(以LOD計(乾燥失重法))。所得調配物之表面積大於10平方米/公克。

結果顯示造粒前物質與造粒後物質之間的表面積降低(參見表25)。結果描述於表25中樣品1中。表25樣品2及樣品3亦展示表面積大於10 m² /g，其與如本文所述之快速立即釋放調配物特徵對應。對於用增加之水(以LOD%計)所製備之顆粒，顆粒粒度之差異幾乎為兩個數量級。

顆粒表面積顯著增加與粒度減小對應。錠劑之顆粒表面積較高，溶解速率較快(與利用較低單位重量表面積製備之錠劑相比)。

添加硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑。配方中所用之量超過此項技術中之推薦量(例如Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版)。使用0.5%(w/w)之硬脂醯反丁烯二酸鈉或2.4%(w/w)之硬脂酸鈣。

實施例12

製造檸檬酸鐵錠劑用於如上所述之臨床研究。表26中描述錠劑組分之用量。

將預膠凝化澱粉噴射至在入口溫度及產物溫度下所維持之腔室中。維持各製備階段之水LOD %低於20%。表27中揭示調配期間所用之參數。

水分含量為19.66%(LOD)，達到19%至20%(LOD)之間的目標峰值水分。表28及表29概述造粒步驟之後及製錠及乾燥步驟之後的物理特性。

表30及表31概述調配物之最終摻合物特徵。

壓縮資料表明，本發明調配物及方法能夠製造崩解速度快的堅固錠劑。個別錠劑重量之Cpk值表明該方法能夠連貫地製造目標之±5%規格內之錠劑。錠劑厚度及錠劑硬度滿足特定驗收標準。

包衣及乾燥操作參數：

製備固體含量為15重量%的Opadry包衣懸浮液。目標批料之理論重量增幅為3%。薄膜包衣為僅用於美觀目的之非功能組分且因此實際重量增幅對於藥物效能並非關鍵。噴射方法係針對理論量之包衣懸浮液，而非特定重量增幅(不使用效率因數)。乾燥後之平均包衣錠劑重量為1110 mg。

在包覆過程中使用表34中之操作參數：

在最後錠劑乾燥過程中使用表35中之操作參數：

溶解特徵表明，錠劑水分含量較高會使溶解速率隨時間降低。高水分含量之錠劑暴露於高溫會經歷溶解速率之加速降低。最終水分含量為8.84%(LOD)之乾燥後錠劑不會經歷相同之溶解速率降低。含有高水分含量及硬脂酸鈣之錠劑經歷溶解速率之最大降低。

與含有硬脂醯反丁烯二酸鈉之核心錠劑(約14% LOD)相比，含有硬脂酸鈣之核心及包衣錠劑之水分含量略高(約15% LOD)。不希望受特定理論或作用方式束縛，此情況可能引起所觀測之溶解速率的差異。錠劑之最終水分含量及製造期間錠劑中之水分似乎促成錠劑之立即釋放特徵及長期穩定性。

量測乾燥前及乾燥後錠劑穩定性之一個月穩定性特徵。穩定性包括25℃/60% RH與40℃/75% RH條件。將所有樣品置於具有鋁箔封口蓋之HDPE瓶(壁厚0.025")中，且研究之一小部分包括具有乾燥劑之瓶子。下圖概述非正式穩定性資料。

參考圖9，暴露於乾燥後處理之錠劑之立即溶解速率(在投予之後60分鐘大於80%)得以保持。在缺少乾燥後處理的情況下，溶解速率在一週後顯著降低。

實施例13：檸檬酸鐵劑型之臨床研究

執行如上所述之檸檬酸鐵藥物調配物之臨床研究之方案提供如下。

該方案包括對末期腎病(ESRD)患者進行KRX-0502(檸檬酸鐵)之新穎調配物的6週可行性試驗。研究目的為測定KRX-0502(檸檬酸鐵)作為膳食性磷酸鹽結合劑之潛在功效以及控制及處理末期腎病(ESRD)患者血清磷含量之可容許性及監測血清磷自基線至四週治療期後之治療結束時之變化。

研究設計包括對每週三次血液透析之ESRD患者進行藥物研究。約24名患者(12名糖尿病患者及12名非糖尿病患者)開始服用兩至三週的研究藥物。

研究由5個時期組成：篩選、清除、研究藥物開始服用、治療及最終隨訪。緊隨兩週清除期之後為六週治療期。臨床試驗為期約三至四個月，其中分配約兩至三週用於患者篩選、清除及研究藥物開始服用。

研究群體包括在研究藥物開始服用後隨訪(隨訪3)之前每週三次血液透析維持至少三個月，目前每天服用至少三粒乙酸鈣、碳酸鈣、碳酸鑭或司維拉姆(sevelamer)(鹽酸鹽或碳酸鹽)或此等藥劑之任何組合之錠劑/膠囊，登記合格的所有ESRD患者。約12名患者將為糖尿病患者且12名患者將為非糖尿病性患者。對約24至48名患者進行篩選，以使約24名患者開始服用研究藥物。所有患者將自2至4個地點募集。

投藥研究包括讓約24名患者在其當前磷酸鹽黏合劑之兩週清除期之後開始服用KRX-0502(檸檬酸鐵)，及監測研究期間之血清磷含量。目標血清磷含量為約3.5至5.5 mg/dL。在清除期間及在治療期之隨訪4、隨訪5、隨訪6期間及最終隨訪(隨訪7)中每週檢查血清磷含量。

如下確定KRX-0502劑量：以每天6粒錠劑之固定劑量使所有患者開始服用研究藥物，其中各檸檬酸鐵錠劑含有210 mg呈檸檬酸鐵形式之三價鐵(約720 mg呈檸檬酸鐵形式之三價鐵)且如下在隨訪4、隨訪5及隨訪6滴定患者之血液樣品：若血液之血清磷含量為3.5至5.5 mgs/dL，則無需進行處理，若升至>5.6至6.9 mgm/dL，則藥物劑量每天增加一粒錠劑，且若升至6.9 mg/d，則劑量每天增加三粒錠劑至最多每天12粒錠劑。

患者隨膳食或點心或在其膳食或點心之後一小時內口服研究藥物。若攝入其膳食或點心後已超過一小時，則指示患者不要服用研究藥物。一些患者因點心或誤餐而需在指定日進行不同的錠劑分配。舉例而言，若患者接受6公克/日之起始劑量，則患者可隨早餐服用2粒錠劑、隨午餐服用2粒及隨晚餐服用2粒，且可轉變為隨早餐服用1粒、隨早點服用1粒、隨午餐服用1粒、隨下午點心服用1粒及隨晚餐服用2粒(若膳食需要)。

統計計劃中第二階段之研究(藥物功效研究)係評估研究藥物之耐受性及安全性。藥物安全性係藉由記錄及監測不良事件、評述伴隨藥物使用、進行簡單身體檢查(體重、血壓及心率)及獲得連續血液化學性質(包括血清磷、血清鈣及所選鐵參數)及不良事件之比率及實驗室參數之變化來評估。

儘管已說明及描述本發明之若干特定形式，但顯然可在不背離本發明之精神及範疇的情況下對正文及圖式中所述之內容進行各種修改及組合。舉例而言，提及建構材料、建構方法、特定尺寸、形狀、效用或應用亦不希望以任何方式加以限制，且可用其他材料及尺寸替代且仍屬於本發明之精神及範疇內。

圖1為顯示調配物1至調配物5之硬度與壓縮力之關係的圖。

圖2為顯示調配物1至調配物5之脆度與壓縮力之關係的圖。

圖3為顯示調配物1至調配物5之崩解時間與壓縮力之關係的圖。

圖4為顯示調配物1及調配物3至調配物5之溶解時間的圖。

圖5為顯示調配物6至調配物8及調配物11之硬度與壓縮力之關係的圖。

圖6為顯示調配物6至調配物8及調配物11之脆度與壓縮力之關係的圖。

圖7為顯示調配物6至調配物8及調配物11之崩解時間與壓縮力之關係的圖。

圖8為顯示調配物6至調配物8及調配物11之溶解時間的圖。

圖9顯示乾燥前及乾燥後之不同錠劑之溶解時間。

Claims (25)

1. 一種包含核心的錠劑，該錠劑包含65重量%至92重量%的檸檬酸鐵及4.5重量%至30重量%的黏合劑，其中該錠劑核心具有小於或等於1.0%之脆度，且其中該錠劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘的時間內溶解。
2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑中水之LOD(乾燥失重，Loss on Dried)%小於10%(水w/w)。
3. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該檸檬酸鐵之溶解係藉由測試方法USP<711>來測量。
4. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含至少70重量百分比之檸檬酸鐵。
5. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含至少80重量百分比之檸檬酸鐵。
6. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含至少90重量百分比之檸檬酸鐵。
7. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含約1000mg檸檬酸鐵。
8. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含約667mg檸檬酸鐵。
9. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含約500mg檸檬酸鐵。
10. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含約250mg檸檬酸鐵。
11. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該黏合劑包含 羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthan gum)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預膠凝化澱粉)及甲基纖維素中之一或多者。
12. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該黏合劑包含預膠凝化澱粉。
13. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其進一步包含崩解劑。
14. 如申請專利範圍第13項之錠劑，其中該崩解劑係選自微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉中之一或多者。
15. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其進一步包含潤滑劑。
16. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含0.5%至3%之間的潤滑劑。
17. 如申請專利範圍第15項之錠劑，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之一或多者。
18. 如申請專利範圍第15項之錠劑，其中該潤滑劑包含硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
19. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑核心係藉由壓縮粒狀顆粒的方法形成，該粒狀顆粒包含檸檬酸鐵 與黏合劑，其中該粒狀顆粒之平均表面積質量比等於或大於1平方米/公克。
20. 如申請專利範圍第19項之錠劑，其中該粒狀顆粒之平均表面積質量比等於或大於5平方米/公克。
21. 如申請專利範圍第19項之錠劑，其中該粒狀顆粒之平均表面積質量比等於或大於10平方米/公克。
22. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑係藉由包含以下的方法形成：(a)在其中粒狀顆粒之峰值水分含量在該粒狀顆粒形成期間被維持在低於約25%之水的LOD(w/w)之條件下，將黏合劑在流化床造粒機中噴射在檸檬酸鐵上，以形成包含檸檬酸鐵與黏合劑的粒狀顆粒；(b)壓縮該粒狀顆粒以形成經壓縮之錠劑核心；(c)包衣該錠劑核心；及(d)乾燥該包衣錠劑以形成具有水之LOD%小於10%(水w/w)的錠劑。
23. 如申請專利範圍第22項之錠劑，其中該粒狀顆粒具有小於500μm之平均顆粒直徑。
24. 如申請專利範圍第22項之錠劑，其中該粒狀顆粒之平均表面積質量比等於或大於1平方米/公克。
25. 一種如申請專利範圍第1項之錠劑的用途，其係用於製造預防或治療高磷酸鹽血症的醫藥品。