CN102697749B - 盐酸贝那普利片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸贝那普利片的制备方法，由盐酸贝那普利作为药物的活性成分，和药用辅料填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂硬脂酸镁、包衣材料组合成颗粒后制成片剂，其特征在于：润滑剂硬脂酸镁在其他各组分经制粒并包衣后加入，混匀压片。本发明可以有效的将盐酸贝那普利与硬脂酸镁物理隔离，解决了该品种在储存过程中有关杂质上升过快的问题，有效控制了药品的质量，具有较高的使用价值。

Description

盐酸贝那普利片的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种用于治疗高血压的盐酸贝那普利片的制备方法。

背景技术

高血压是当今影响人类健康的最常见的疾病，是心脑血管疾病的重要危险因素，直接并发症有脑血管意外、心力衰竭、肾功能衰竭、冠心病等。降低血压可使冠心病、脑卒中等血管发病率显著降低。高血压防治一直是一项很重要的研究课题，对开发疗效更好，副作用小的抗高血压药也是全球关注的问题。针对新的更为有效的作用靶点和作用机制的新药相继得到开发并陆续获准上市，每类抗高血压药在临床作用都有着其自身的特点和优势，同时根据患者的个体差异，而选择不同的降压药。

盐酸贝那普利（Benazepril Hydrochloride）作为高血压治疗药物,口服长效，无巯基ACE抑制剂。于1990年首次在丹麦上市，并先后在美国、日本、德国、法国等几十个国家上市销售，亦被批准用于治疗心力衰竭，作为洋地黄和利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗。

目前，我国市场上已经有盐酸贝那普利片销售，其主要成分为盐酸贝那普利，其化学名为：（1’S， 3S）-3-{[1’-(乙氧羰基)-3’-苯丙基]-氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮卓-1-乙酸单盐酸盐。分子式：C₂₄H₂₈N₂O₅·HCl；分子量：460.96；其结构式为：

众所周知，在片剂的制备过程中，为了提高中间体颗粒的流动性，同时为了防止在压片过程中出现粘冲的现象，一般需要在中间体颗粒中加入一定量的润滑剂。目前，常用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶等，然而，由于滑石粉和微粉硅胶的抗粘作用有限，在实际使用过程中，一般仅使用硬脂酸镁或将硬脂酸镁与滑石粉、微粉硅胶等并用。

由于盐酸贝那普利呈弱酸性，而硬脂酸镁呈弱碱性，如果在盐酸贝那普利片的生产过程中，简单的将盐酸贝那普利和其他合适辅料以及硬脂酸镁混合后，在放置过程中，盐酸贝那普利可能会与硬脂酸镁缓慢的发生化学反应，从而导致贝那普利拉和其他杂质的上升。为了解决这一问题，瑞士诺华公司在其拳头产品洛汀新（盐酸贝那普利片）中用氢化蓖麻油代替硬脂酸镁起润滑作用。但是这也带来了两个问题：一是氢化蓖麻油的抗粘效果不如硬脂酸镁，国内大多数的压片机性能不如进口压片机，在使用氢化蓖麻油作润滑剂的压片过程中依然容易出现粘冲的现象，如果继续使用氢化蓖麻油，则需要花费大量的财力进行压片机的更新，这样就会给企业带来负担；二是目前国内尚没有合法的可以药用的氢化蓖麻油，在使用时必然会有难以逾越的政策壁垒。

发明内容

本发明目的在于克服上述不足之处，寻找一种质量稳定可控、不良反应小、工艺简便的盐酸贝那普利片的制备方法。

本发明目的通过下述技术方案实现：一种盐酸贝那普利片剂的制备方法，由盐酸贝那普利作为药物的活性成分，和药用辅料填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂硬脂酸镁、包衣材料组合成颗粒后制成片剂，其中，润滑剂硬脂酸镁在其他各组份被混合均匀并被包衣粉料包覆后混合制片，润滑剂硬脂酸镁在其他各组分经制粒并包衣后加入，混匀压片，各组份按重量百分含量计为：

盐酸贝那普利2～20％

填充剂或稀释剂50～85％

崩解剂2～15％

润滑剂0.5～5％

粘合剂0～15％

包衣材料1～6％，

其中：各组份剂量为：

盐酸贝那普利含量可以为2、5、8、10、12、15、18或20％；

填充剂或稀释剂含量可以为50、55、60、65、70、75、80或85％；

崩解剂含量可以为2、4、6、8、10、12、14或15％；

润滑剂含量可以为0.5、1.2、1.8、2.8、3.2、3.8、4.2或5％；

粘合剂含量可以为0、1、2.5、5、7.5、10、12.5或15％；

包衣材料含量可以为1、1.5、2、2.5、3、4、5或6％。

所述片剂的单片制剂中含盐酸贝那普利的重量为5mg，10mg，20mg或40mg。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物。

所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、羟丙基甲基纤维素乙醇溶液、聚维酮K30水溶液、聚维酮K30乙醇溶液、纯化水、淀粉浆中的一种。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物。

所述的润滑剂为硬脂酸镁。

所述的包衣材料为胃溶性欧巴代包衣粉。

8、根据权利要求1至7之一所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，依序按下述步骤：

第一，将盐酸贝那普利与填充剂、崩解剂混合均匀后，加入粘合剂溶液制成湿颗粒，湿颗粒干燥后整粒；

第二，将整粒后的干颗粒进行包衣，然后加入硬脂酸镁或硬脂酸镁和崩解剂的混合物，混合均匀后测定盐酸贝那普利含量，确定片重后压片、包装即得。

9、根据权利要求1至7之一所述的盐酸贝那普利的制备方法，其特征在于，依序按下述步骤：

第一，将盐酸贝那普利与填充剂、崩解剂混合均匀后，投入到干法制粒机中制粒并整粒；

第二，将整粒后的干颗粒进行包衣，然后加入硬脂酸镁或硬脂酸镁和崩解剂的混合物，混合均匀后测定盐酸贝那普利含量，确定片重后压片、包装即得。

根据本发明内容制备的盐酸贝那普利片，由于在加入硬脂酸镁之前对含有盐酸贝那普利的颗粒进行了包衣操作，其主药盐酸贝那普利与润滑剂硬脂酸镁达到了很好的物理隔离效果，在保证中间体颗粒的流动性和抗粘性的同时，在长期存放过程中，可以很好的控制片剂中贝那普利拉以及其他杂质的增长速度，从而有效的保证了产品质量。

具体实施方式

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不以任何形式限制本发明所涉及的内容。

实施例1

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，加入到槽型混合机中，搅拌20分钟，然后加入1000g的2%羟丙甲纤维素溶液，湿法搅拌7分钟得到软材，将软材过20目筛网得到湿颗粒，湿颗粒在60℃干燥4个小时得到干颗粒，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例2

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的微晶纤维素、乳糖、50g交联羧甲基纤维素钠的混合均匀，使用2%羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂，使用高速搅拌制粒机进行制粒，湿颗粒用沸腾干燥机干燥，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁、剩余的交联羧甲基纤维素钠在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例3

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的微晶纤维素、乳糖、60g羧甲淀粉钠的混合均匀，使用干法制粒机进行制粒，16目筛网整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁、剩余的羧甲淀粉钠在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例4

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的微晶纤维素、低取代纤维素、50g交联羧甲基纤维素钠的混合均匀，使用4%淀粉浆作为黏合剂，使用高速搅拌制粒机进行制粒，湿颗粒用沸腾干燥机干燥，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁、剩余的交联羧甲基纤维素钠在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例5

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的微晶纤维素、乳糖、30g交联聚维酮混合均匀，使用5%聚维酮K30乙醇溶液作为黏合剂，使用高速搅拌制粒机进行制粒，湿颗粒用烘箱干燥，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁、剩余的交联聚维酮在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例6

制备过程如下：

将盐酸贝那普利与处方量的乳糖、预胶化淀粉、60g羧甲淀粉钠的混合均匀，使用干法制粒机进行制粒，16目筛网整粒。将整粒后得到的颗粒使用胃溶型欧巴代包衣粉进行包衣，将包衣完毕的颗粒与处方量的硬脂酸镁、剩余的羧甲淀粉钠在提拉式混合机中混合20分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

试验例1

本试验例1涉及按本发明的实施例所制备的盐酸贝那普利片的样品检验。

一、样品及对照品来源

样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。

对照品为市场上销售的盐酸贝那普利片。

二、检验结果

按本发明实施例所制备的盐酸贝那普利片的检验结果如下表所示：

结果标明，从质量方面来看，按本发明实施例所制备的盐酸贝那普利片与上市品在含量均匀度、溶出度、标示含量、微生物限度等方面保持一致，而在有关物质方面，按本发明实施例所制备的盐酸贝那普利片的各项有关物质指标均优于上市品种。

一、稳定性研究

为了进一步研究本实施实例得到的产品质量，我们进行了产品的稳定性研究，包括加速稳定性研究和长期稳定性研究。

考察项目及检验方法如下：

含量均匀度：参照YBH13652004，采用HPLC方法检验。

溶出度：参照YBH13652004，采用HPLC方法检验，计算6片的平均值。

标示含量：参照YBH13652004，采用HPLC方法检验。

有关物质：参照YBH13652004，采用HPLC方法检验。

1.加速稳定性试验

条件：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40℃±2；湿度75%±5，定期取样检验。试验结果如下表所示：

结果表明，经加速6个月的稳定性考察，其溶出度、有关物质、标示含量等各项指标均符合质量标准，且在有关物质方面，根据本发明制备的盐酸贝那普利片的各个指标均优于上市产品。

2.长期稳定性试验

条件：将实施例的样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25℃±2；湿度60%±5，定期取样检验。试验结果如下表所示：

结果表明，经长期12个月的稳定性考察，其溶出度、有关物质、标示含量等各项指标均符合质量标准，且在有关物质方面，根据本发明制备的盐酸贝那普利片的各个指标均优于上市产品。

Claims (7)

1.一种盐酸贝那普利片剂的制备方法，由盐酸贝那普利作为药物的活性成分，和包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂硬脂酸镁、包衣材料的药用辅料组合成颗粒后制成片剂，其特征在于：润滑剂硬脂酸镁在其他各组分经制粒并包衣后加入，混匀压片，各组份按重量百分含量计为：

盐酸贝那普利2～20％，

填充剂50～85％，

崩解剂2～15％，

硬脂酸镁0.5～5％，

粘合剂0～15％，

包衣材料1～6％；

其中：所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物；

所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、羟丙基甲基纤维素乙醇溶液、聚维酮K30水溶液、聚维酮K30乙醇溶液、纯化水、淀粉浆中的一种；

所述的包衣材料为胃溶性欧巴代包衣粉。

2.根据权利要求1所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，所述片剂的单片制剂中含盐酸贝那普利的重量为5mg，10mg，20mg或40mg。

3.根据权利要求2所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物；

所述的崩解剂为交联聚维酮；

所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液。

4.根据权利要求2所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，

所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉的混合物；

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素乙醇溶液。

5.根据权利要求2所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物；

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。

6.根据权利要求1至5任意一项所述的盐酸贝 那普利片剂的制备方法，其特征在于，依序按下述步骤：

第一，将盐酸贝那普利与填充剂、崩解剂混合均匀后，加入粘合剂溶液制成湿颗粒，湿颗粒干燥后整粒；

第二，将整粒后的干颗粒进行包衣，然后加入硬脂酸镁或硬脂酸镁和部分崩解剂的混合物，混合均匀后测定盐酸贝那普利含量，确定片重后压片、包装即得。

7.根据权利要求1至5任意一项所述的盐酸贝那普利片剂的制备方法，其特征在于，依序按下述步骤：

第一，将盐酸贝那普利与填充剂、崩解剂混合均匀后，投入到干法制粒机中制粒并整粒；

第二，将整粒后的干颗粒进行包衣，然后加入硬脂酸镁或硬脂酸镁和部分崩解剂的混合物，混合均匀后测定盐酸贝那普利含量，确定片重后压片、包装即得。