CN114732788A - 一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺，属于医药制剂领域。所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂按重量百分比计，包括氯吡格雷0.1‑30％，填充剂20‑50％，增溶剂1‑5％，粘合剂3‑10％，润滑助流剂1‑10％，甜味剂10‑35％和芳香矫味剂0.5‑10％。在实施过程中本发明采用聚氧乙烯(8)硬脂酸酯作为增溶剂，能明显改善药物体外溶出，采用羟丙基纤维素作为粘合剂，增强了硫酸氢氯吡格雷固体制剂的稳定性；另外本发明通过对氯吡格雷进行包埋，避免了氯吡格雷直接与光湿热接触，采用流化床一步制粒工艺，从根本上避免了传统硫酸氢氯吡格雷制剂在生产过程中容易出现的降解问题，提高了药物稳定性。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于医药制剂领域，尤其涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，继而抑制ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，达到抑制血小板聚集的作用。临床上主要用于动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：1、近期心肌梗死患者(从几天到小于35天)，近期缺血性卒中患者(从7天到小于6个月)或确诊外周动脉性疾病的患者；2、急性冠脉综合征的患者：非ST段抬高型急性冠脉综合征(包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死)，包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用；用于ST段抬高型急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
氯吡格雷为粘稠的油状物，即使成磷酸氢盐后，其粘度依旧较大，在片剂生产中会出现严重的粘冲问题。此外，处方中两种辅料的熔点很低(聚乙二醇6000为60℃左右，氢化蓖麻油为75℃左右)，片剂生产过程中因摩擦造成的压片机冲头高温，易导致低熔点辅料的熔化，加剧氯吡格雷的粘冲问题。
另外，氯吡格雷分子结构中含手性碳和酯键，对光、湿、热、高pH均较敏感，易发生降解。在片剂制备过程中，压片机长时间高速运转易导致冲头高温，造成氯吡格雷手性反转和降解。
中国专利申请201610681842.7中公开了一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法，由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定固体片剂。所述的氯吡格雷硫酸盐固体片剂以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以微晶纤维素、维生素E、填充剂、崩解剂、润滑剂、海藻酸钠微球以及改性微粉硅胶，通过对具有中空介孔结构的微粉硅胶进行三甲基氯硅烷表面修饰给行处理，利用海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，与改性微粉硅胶混合，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体的问题。
中国专利申请200910256453.X中公开了一种固体制剂及其制备方法，具体涉及氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于二甲硅油的应用既可防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，又能适合规模化大生产的制剂处方及工艺，解决了药物降解问题，提高了药物稳定性；同时也解决了压片过程中出现的粘冲现象，提高了产品质量。
但是上述专利中公开的方法都不能完全解决氯吡格雷的的降解以及溶出度较低的问题。氯吡格雷的左旋异构体和降解物氯吡格雷酸均几乎无抗血小板凝聚作用，且有动物实验结果显示左旋构型的毒性显著高于右旋构型。因此生产中需严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量，以保证药品的安全性和有效性；另外，由于氯吡格雷原料的自身特性，生产过程会影响产品质量和生产顺畅性，而上述专利的方法无法较好的解决该问题。
因此，亟需提供一种安全性、有效性高，稳定性好，溶出度高的硫酸氢氯吡格雷固体制剂制备工艺。
发明内容
基于现有技术中存在的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺，采用本发明公开的工艺制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂化学性质稳定，克服了生产过程中不可避免的降解的问题；采用流化床一步制粒工艺，工艺过程简单、可控，制得的固体制剂明显改善了体外溶出，与原研片剂市售产品质量更为接近。
另外，采用本发明公开的工艺制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂可以进一步制备成片剂或丸剂，采用本发明公开的方法制备得到的片剂能够避免传统片剂工艺过程容易出现的手性转化和降解问题，提高了药物稳定性。
本发明采用了以下技术方案：
一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷0.1-30％，填充剂20-50％，增溶剂1-5％，粘合剂3-10％，润滑助流剂1-10％，甜味剂10-35％和芳香矫味剂0.5-10％。
优选地，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷5-20％，填充剂30-40％，增溶剂2-4％，粘合剂4-7％，润滑助流剂3-5％，甜味剂15-25％和芳香矫味剂2-5％。
作为一些优选地实施方案，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为5-30:1:1-5；
优选地，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比8-15:1:1-3；
再优选地，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比8:1:1。
作为一个优选地实施方案，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂3％，粘合剂5％，润滑助流剂5％，甜味剂25％和芳香矫味剂2％。
在另一优选实施方案中，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂5％，粘合剂5％，润滑助流剂8％，甜味剂20％和芳香矫味剂2％。
其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或几种；
优选地，所述的填充剂选自微晶纤维素或/和甘露醇。
所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和吐温-80中的一种或几种；
优选地，所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯或/和硬脂酸聚烃氧(40)酯；
再优选地，所述的增溶剂为聚氧乙烯(8)硬脂酸酯。
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶中的一种或几种；
优选地，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素。
所述的润滑助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或几种；
优选地，所述的润滑助流剂选自胶态二氧化硅或/和二氧化硅。
所述的甜味剂选自葡萄糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜和糖精钠中的一种或几种；
优选地，所述的甜味剂选自蔗糖或/和山梨醇。
所述的芳香矫味剂选自苹果香精、香蕉香精、薄荷香精、葡萄香精和樱桃香精中的一种或几种。
优选地，所述的芳香矫味剂选自苹果香精或葡萄香精中的一种。
本发明还提供了上述硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用配方用量的填充剂对氯吡格雷进行包埋，得到氯吡格雷包埋物；
(2)取配方用量的粘合剂和增溶剂溶解在水溶液中，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物置于流化床制粒机中，加入润滑助流剂，进行预混步骤，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂。
作为一些优选实施方案，上述步骤(4)中的喷嘴入口进风温度为30-50℃，雾化压力为0.3-0.8MPa，喷雾速度20-80mL/min。
作为另一些优选地实施方案，上述步骤(5)中干燥步骤的进风温度为40-55℃，干燥时间为80-120min。
作为再一些优选地实施方案，上述步骤(5)的颗粒筛分步骤中，选用40-80目筛进行筛分。进一步优选地，在颗粒筛分步骤中，选用50-60目筛进行筛分。
上述固体制剂的剂型包括但不限于颗粒剂、片剂或丸剂。
本发明优选采用了聚氧乙烯(8)硬脂酸酯作为增溶剂，优选采用羟丙基纤维素作为粘合剂，并控制填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为5-30:1:1-5，能明显改善药物体外溶出，并且提高了固体制剂的稳定性；
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明通过控制组分之间的配比，尤其是控制填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为5-30:1:1-5，明显提高了固体制剂的溶出效果，并且本发明在制备过程中通过对氯吡格雷进行包埋，避免了氯吡格雷直接与光湿热接触，采用流化床一步制粒工艺，从根本上避免了传统工艺制备过程容易出现的降解问题，提高了药物稳定性；
2、本发明制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂在服用时加水冲服亦即组成了溶液剂，因而较片剂和胶囊剂吸收好、起效快、生物利用度高；
3、本发明制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂加水冲服时，口感好，病人乐意接受，不仅适合于成年人而且特别适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，适用人群更广；
4、生产、运输、贮藏、携带和使用更方便。
具体实施方式
本发明中提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所解释的所有特征可与任意方法形式并用，说明书中揭示的各个特征，可被任何可提供相同、均等或相似目的的取代性特征取代。因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非特殊说明，否则所有的百分比和分数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅做示范作用。
实施例1一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 1200 40.0
聚氧乙烯(8)硬脂酸酯 90 3.0
羟丙基纤维素 150 5.0
胶态二氧化硅 150 5.0
蔗糖 750 25.0
苹果香精 60 2.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入聚氧乙烯(8)硬脂酸酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、胶态二氧化硅和蔗糖过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，进风温度为40℃，压力为0.35MPa，喷雾速度50ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为80min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
实施例2一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 840 28.0
甘露醇 360 12.0
硬脂酸聚烃氧(40)酯 150 5.0
羟丙基纤维素 150 5.0
二氧化硅 240 8.0
山梨醇 600 20.0
葡萄香精 60 2.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、甘露醇、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入硬脂酸聚烃氧(40)酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、二氧化硅和山梨醇过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混步骤，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒进风温度为40℃，压力为0.40MPa，喷雾速度80ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为90min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
实施例3一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 3 0.1
微晶纤维素 1500 50.0
吐温-80 30 1.0
羟丙基甲基纤维素 90 3.0
二氧化硅 300 10.0
山梨醇 777 25.9
樱桃香精 300 10.0
制备方法：
(1)采用等量递加法将1/2配方用量的微晶纤维素和配方用量的氯吡格雷混合后，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基甲基纤维素溶液，加入吐温-80，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、1/2配方用量的微晶纤维素、二氧化硅和山梨醇过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混步骤，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒进风温度为30℃，压力为0.30MPa，喷雾速度20ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为40℃，干燥时间为80min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂。
实施例4一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
Figure BDA0003595550920000071
Figure BDA0003595550920000081
制备方法：
(1)采用配方用量的甘露醇、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羧甲基纤维素钠溶液，加入硬脂酸聚烃氧(40)酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、胶态二氧化硅和阿斯巴甜过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混步骤，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒进风温度为40℃，压力为0.40MPa，喷雾速度80ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为90min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
实施例5一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法
采用实施例2处方工艺制备得到的硫酸氢氯吡格雷颗粒，进行压片，得到硫酸氢氯吡格雷片。
对比例1一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
与实施例1的区别在于：填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为4:1:1，其配方为：
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 600 20.0
聚氧乙烯(8)硬脂酸酯 150 5.0
羟丙基纤维素 150 5.0
胶态二氧化硅 150 5.0
蔗糖 1200 40.0
苹果香精 150 5.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入聚氧乙烯(8)硬脂酸酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、胶态二氧化硅和蔗糖过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，进风温度为40℃，压力为0.35MPa，喷雾速度50ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为85min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
对比例2一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
与实施例1的区别在于：填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为60:1:6，其配方为：
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 1800 60.0
聚氧乙烯(8)硬脂酸酯 30 1.0
羟丙基纤维素 180 6.0
胶态二氧化硅 60 2.0
蔗糖 300 10.0
苹果香精 30 1.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入聚氧乙烯(8)硬脂酸酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、胶态二氧化硅和蔗糖过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，进风温度为40℃，压力为0.35MPa，喷雾速度50ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为85min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
对比例3一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
与实施例1的区别在于：增溶剂为十二烷基硫酸钠，其配方为：
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 1200 40.0
十二烷基硫酸钠 90 3.0
羟丙基纤维素 150 5.0
胶态二氧化硅 150 5.0
蔗糖 750 25.0
苹果香精 60 2.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物、胶态二氧化硅和蔗糖过40目筛置于流化床制粒机中，进行预混，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，进风温度为40℃，压力为0.35MPa，喷雾速度50ml/min，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，进风温度为50℃，干燥时间为80min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂。
对比例4一种硫酸氢氯吡格雷颗粒剂及其制备方法
与实施例1的区别在于：采用湿法制粒工艺制备样品，其配方为：
所述的硫酸氢氯吡格雷颗粒剂包括以下含量的组分，制成1000袋。
成分 处方量(g) 占比(％)
氯吡格雷 600 20.0
微晶纤维素 1200 40.0
聚氧乙烯(8)硬脂酸酯 90 3.0
羟丙基纤维素 150 5.0
胶态二氧化硅 150 5.0
蔗糖 750 25.0
苹果香精 60 2.0
制备方法：
(1)采用配方用量的微晶纤维素、氯吡格雷置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、切刀，得到氯吡格雷包埋物；再将胶态二氧化硅、蔗糖过40目筛置于湿法制粒机中，进行预混，得到混合物；
(2)配制10％的羟丙基纤维素溶液，加入聚氧乙烯(8)硬脂酸酯，混合均匀，得到制粒液体，备用；
(3)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于湿法制粒机中的混合物，开启搅拌桨、切刀，进行湿法制粒；
(4)将步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中干燥，进风温度为50℃，干燥时间为60min，采用50目筛进行筛分，得到颗粒1；
(5)将步骤(4)制备的颗粒1与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂。
效果实验
1、溶出度检测
取实施例1-5样品、对比例1-4样品和对照样品(市售75mg氯吡格雷片，商品名：波立维)，根据中国药典2020版检测溶出度，并进行比较。
溶出度结果对比见表1。
表1
Figure BDA0003595550920000111
Figure BDA0003595550920000121
结果显示：本发明实施例1-5的溶出度均符合质量标准要求，且与市售75mg氯吡格雷片质量相当；对比例1-4的溶出度也符合质量标准要求，但差于实施例1-5和对照样品。
2、稳定性检测
取实施例1-5样品和对比例1-4样品，参照中国药典2020版稳定性试验指导原则要求，进行加速(40℃/75％RH)、长期(30℃/65％RH)试验。下表中杂质A为氯吡格雷左旋异构体、杂质B为氯吡格雷酸。
2.1加速稳定性实验
加速试验结果见表2。
表2
Figure BDA0003595550920000122
Figure BDA0003595550920000131
2.2长期稳定性实验
长期试验结果见表3。
表3
Figure BDA0003595550920000141
Figure BDA0003595550920000151
结果显示：与对比例1-4相比较，本发明实施例1-5在加速和长期考察中均显示出较好的稳定性，氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在加速试验和长期试验中均无明显增长，稳定性好，临床应用更安全。
以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (13)

1.一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计，包括氯吡格雷0.1-30％，填充剂20-50％，增溶剂1-5％，粘合剂3-10％，润滑助流剂1-10％，甜味剂10-35％和芳香矫味剂0.5-10％。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷5-20％，填充剂30-40％，增溶剂2-4％，粘合剂4-7％，润滑助流剂3-5％，甜味剂15-25％和芳香矫味剂2-5％。
3.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂3％，粘合剂5％，润滑助流剂5％，甜味剂25％和芳香矫味剂2％。
4.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂5％，粘合剂5％，润滑助流剂8％，甜味剂20％和芳香矫味剂2％。
5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或几种；
所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和吐温-80中的一种或几种；
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶中的一种或几种；
所述的润滑助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素或/和甘露醇；
所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯或/和硬脂酸聚烃氧(40)酯；
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素；
所述的润滑助流剂选自胶态二氧化硅或/和二氧化硅。
7.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为5-30:1:1-5。
8.根据权利要求7所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比8-15:1:1-3。
9.根据权利要求1-8任一项所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)采用配方用量的填充剂对氯吡格雷进行包埋，得到氯吡格雷包埋物；
(2)取配方用量的粘合剂和增溶剂溶解在水溶液中，得到制粒液体，备用；
(3)将步骤(1)中得到的氯吡格雷包埋物置于流化床制粒机中，加入润滑助流剂，进行预混步骤，得到混合物；
(4)使用步骤(2)中制备的制粒液体喷雾置于流化床中的混合物，进行流化床制粒，得到颗粒1；
(5)对颗粒1进行干燥，筛分，得到颗粒2；
(6)将步骤(5)制备的颗粒2与甜味剂、芳香矫味剂混合，得到所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的喷嘴入口进风温度为30-50℃，雾化压力为0.3-0.8MPa，喷雾速度20-80mL/min。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中干燥步骤的进风温度为40-55℃，干燥时间为80-120min。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)的颗粒筛分步骤中，选用40-80目筛进行筛分。
13.根据权利要求1所述的固体制剂的剂型包括但不限于颗粒剂、片剂或丸剂。
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