CN113648284B - 一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法，该片剂或片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠40～60份，木糖醇5～25份，硅化微晶纤维素20～50份，崩解剂1～5份，润滑剂0.25～0.75份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D90为65～125μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.5～4.5:1。本发明提供的片剂，以木糖醇和硅化微晶纤维素作为填充剂，筛选出特定的辅料和控制各辅料的配比，解决了该片剂在制备过程中的粘冲问题，具有制备方法简单，成本低，溶出快速，脆碎度好，片面光滑不黏冲，稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。

Description

一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠由诺华制药有限公司开发，用于治疗慢性心力衰竭或高血压。它是一种双重作用的分子，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，能同时作用于肾素血管紧张素系统并且促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。临床研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭和高血压的效果显著，安全性良好。于2015年7月在美国获得批准上市，商品名为ENTRESTO，剂型为片剂，规格分别为50mg、100mg、200mg，用于减少某些类型的长期(慢性)心脏衰竭的病人死亡和住院风险。用法用量为：每日两次，每次一片。
沙库巴曲缬沙坦钠，化学名称为(3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基(2'-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基)氨基)丁酸)三钠半五水合物，分子式为C48H55N6O8Na3·2.5H2O，分子量为957.99，结构式为：
Figure BDA0003167133880000011
本品为白色至类白色粉末，熔点为136℃～140℃初熔，熔点不明显；在水及无水乙醇中易溶，在异丙醇中溶解，在乙腈中微溶，在丙酮及乙酸异丙酯中极微溶解。pH为8.2(1％水溶液)，比旋度为[α]D 20:-40.3°(589nm，甲醇，10mg/ml，20℃)，[α]D 20:-33.3°(589nm，水，10mg/ml，20℃)；本品引湿性很大程度上取决于相对湿度(RH)，低于 20％相对湿度，会可逆的失去大部分结晶水；超过60％的相对湿度，本品具有很强的吸湿性，并且不稳定，温度越高潮解越快并伴随含量下降，杂质增加，需要防潮。
沙库巴曲缬沙坦钠为血管紧张素受体拮抗剂(缬沙坦ARB)与中性内肽酶抑制剂(沙库巴曲NEPi)以非共价键(氢键、离子键)结合的超分子络合物，这种超分子络合物在体内表现出的治疗作者用远远大于两者的简单加和，但这种结构对湿、热是不稳定，而且该原料药具有特殊的表面性质，容易聚集、吸附，容易黏附，给制剂工艺带来了极大的挑战。
中国专利CN103251587A公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠口服片剂，指出现有的制备方法对原料药可能有负面作用，例如，导致双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离，所以，双重作用复合物(如超分子复合体)的剂型是很重要的。通常，在配制过程中技术人员需要避免将治疗剂暴露于水、过热和/或高剪力下。因此，可以采用干法制粒和粉末直压的方法进行片剂制备，采用的辅料均为常规辅料，并没有对稳定性进行考察，而且为了改善粘冲，其配方中明显使用了大量的润滑剂和助流剂，这对物料的可压性以及产品的稳定性和溶出均是不利的。
中国专利CN111358783A公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂，为了解决原料药吸湿的问题，在配方中加入了大量的磷酸氢二钾/磷酸氢二钠、崩解剂，大量无机盐的使用很容易造成人体的电解质紊乱，给临床用药会带来极大的风险。众所周知，磷酸氢二钾或磷酸氢二钠很容易风化潮解，在后期会给产品的质量带来一系列问题，而且也没有有效解决压片的粘冲问题。
中国专利CN109464442A公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，采用丙酮作为原料和辅料的溶剂行，然后混合制粒、压片、包衣，在制备过程中采用了有机溶剂，对人员伤害较大，制备过程较为繁琐，而且并没有考察粘冲问题。
因此，开发一种片芯质量好、溶出快速、起效快，稳定性好，能够有效解决制剂制备过程中粘冲问题是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，解决了该片剂或片芯在制备过程中的粘冲问题，具有制备方法简单，成本低，溶出快速，脆碎度好，片面光滑，稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。
本发明的另一目的是提供一种上述含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，该片剂或片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠40～60份，木糖醇5～25份，硅化微晶纤维素20～50份，崩解剂1～5份，润滑剂0.25～0.75份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D90为65～125μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.5～4.5:1。
对于本发明的片剂，它包括活性组分沙库巴曲缬沙坦钠和辅料。其中，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂为木糖醇和硅化微晶纤维素。崩解剂可以但不局限于交联羧甲基纤维素钠，优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。润滑剂为可以但不局限于硬脂酸镁，优选地，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明提及的硅化微晶纤维素是由微晶纤维素和微粉硅胶先制成悬浮液经喷雾干燥后制备而成的一种新型辅料，其中，微晶纤维素和微粉硅胶的质量比为98:2，在制备的过程中控制其粒径D90为65～125μm。相对于现有辅料微晶纤维素和微粉硅胶而言，经喷雾干燥后制备的新型辅料硅化微晶纤维素，在辅料性质方面带来了巨大的变化，远远优于微晶纤维素和微粉硅胶简单混合使用所带来的效果，其比表面积和崩解能力是微晶纤维素的5～6倍，使得该特殊的表面结构类似一个“蓄水池”，可以缓慢吸收更多的水，特别适用于高吸湿活性药物中，同时不影响辅料自身的性质，具有良好的流动性、可压性、抗吸湿性，以及大比表面积带来的高负载能力和高崩解特性等独特性能。
本发明针对活性组分沙库巴曲缬沙坦钠，具有特殊的表面性质，容易聚集、吸附、吸湿和分解的特点，导致片剂在制备过程中压片时易出现粘冲和不稳定的问题，进行了长期大量的研究，对现有的大量辅料进行了筛选，并调整各辅料之间的配比，期待探索出能够保持稳定和快速溶出的片剂配方，解决片剂压片时的粘冲问题。
在具体实验过程中，发明人出人意料地发现当同时选择木糖醇和硅化微晶纤维素作为填充剂，并控制整个片芯中木糖醇和硅化微晶纤维素的总含量以及两者之间的比例和硅化微晶纤维素的粒径，制成的片剂在压片时不易粘冲，脆碎度好，片面光滑，同时表现出了快速的溶出性和极佳的稳定性。为了便于制备溶出快速，脆碎度好，片面光滑的片剂，以整个片芯的重量份为100份计，木糖醇在片芯中的重量份为5.0～25.0份，优选为10.0～20.0 份；硅化微晶纤维素在片芯中的重量份为20.0～50.0份，优选为30.0～40.0份；木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.5～4.5:1，可以但不局限于1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.5:1、2.8:1、 3.0:1、3.5:1、4.0:1或4.5:1，为了获得更好的效果，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为 1.8～3.5:1。
在实验过程中发现，本发明采用硅化微晶纤维素作为填充剂时需要控制其粒径D90为65～125μm，优选为70～120μm，例如，硅化微晶纤维素粒径D90为70μm、90μm、100μm 或125μm。当硅化微晶纤维素粒径D90偏高或偏低时，在片剂在制备过程中压片时易出现粘冲和不稳定的问题。
在一种优选方案中，以整个片芯的重量份为100份计，交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 在片芯中的重量份为1～5份，优选为2～4份，特别优选为3份。
在一种优选方案中，以整个片芯的重量份为100份计，硬脂酸镁(润滑剂)在片芯中的重量份为0.25～0.75份，优选为0.4～0.6份，特别优选为0.5份。
对于本发明的片剂而言，同时采用木糖醇和硅化微晶纤维素作为填充剂，制备的片剂具有溶出快速，成本低，脆碎度好，片面光滑，稳定性好等优点，解决了目前片剂在制备过程中出现的粘冲等诸多问题，并取得了意想不到的效果，可能取决于以下两个方面：(1)木糖醇与活性组分沙库巴曲缬沙坦钠具有与比其他辅料都优异的相容性，另外，木糖醇几乎不吸湿，抑制了水分对沙库巴曲缬沙坦钠的侵袭；(2)硅化微晶纤维素具有巨大的比表面积，能够吸附和分散沙库巴曲缬沙坦，同时硅化微晶纤维素良好的流动性和可压性，极大地改善了压片时的粘冲问题，以及硅化微晶纤维素具有优异的崩解性能和抗吸湿性，能够促进片剂的快速溶出和保持片剂的稳定，与木糖醇发挥协同增效作用。
在一种优选方案中，含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠45～55份，木糖醇10～20份，硅化微晶纤维素30～40份，交联羧甲基纤维素钠2～4份，硬脂酸镁0.4～0.6份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D90为70～120μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.8～3.5:1。
在一种更优选方案中，含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠50份，木糖醇11.5份，硅化微晶纤维素35 份，交联羧甲基纤维素钠3份，硬脂酸镁0.5份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D90为 70μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为3.0:1。
在另一种更优选方案中，含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠50份，木糖醇16.5份，硅化微晶纤维素30份，交联羧甲基纤维素钠3份，硬脂酸镁0.5份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D90为 120μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.8:1。
本发明还提供了上述含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素混合，搅拌均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，继续搅拌均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入崩解剂和润滑剂，继续搅拌均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片、包衣，即得。
对于本发明的片剂，它包括活性组分沙库巴曲缬沙坦钠和辅料。其中，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂为木糖醇和硅化微晶纤维素。崩解剂可以但不局限于交联羧甲基纤维素钠，优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。润滑剂为可以但不局限于硬脂酸镁，优选地，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明提及的硅化微晶纤维素是由微晶纤维素和微粉硅胶先制成悬浮液经喷雾干燥后制备而成的一种新型辅料，其中，微晶纤维素和微粉硅胶的质量比为98:2。在实验过程中发现，本发明采用硅化微晶纤维素作为填充剂时需要控制其粒径D90为65～125μm，优选为70～120μm，例如，硅化微晶纤维素粒径D90为70μm、90μm、100μm或125μm。当硅化微晶纤维素粒径D90偏高或偏低时，在片剂在制备过程中压片时易出现粘冲和不稳定的问题。
在一种优选方案中，上述含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂的制备方法，它包括以下更详细的步骤：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，以木糖醇和硅化微晶纤维素作为填充剂，筛选出特定的辅料和控制各辅料的配比，解决了该片剂在制备过程中的粘冲问题，并能显著提高溶出速率，保证生物利用度，具有制备方法简单，成本低，溶出快速，脆碎度好，片面光滑不黏冲，稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的片剂及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表1所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为3.0:1。
表1片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 23 11.5
硅化微晶纤维素 70 35
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝70μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
实施例2
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表2所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.8:1。
表2片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 33 16.5
硅化微晶纤维素 60 30
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝120μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例1
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，将实施例1中的硅化微晶纤维素按照微晶纤维素和微粉硅胶的质量比(98:2)进行投料，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表3所示：
表3片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 23 11.5
微粉硅胶 1.4 0.7
微晶纤维素 68.6 34.3
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠、微粉硅胶和微晶纤维素投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例2
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表4所示，其中，甘露醇与硅化微晶纤维素的质量比为3.0:1。
表4片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003167133880000071
Figure BDA0003167133880000081
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝70μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入甘露醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例3
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表5所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1:1。
表5片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 46.5 23.25
硅化微晶纤维素 46.5 23.25
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝70μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例4
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表6所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为6.1:1。
表6片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 13 6.5
硅化微晶纤维素 80 40
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝70μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例5
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表7所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为3.0:1。
表7 片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 23 11.5
硅化微晶纤维素 70 35
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝50μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例6
一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表8所示，其中，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为3.0:1。
表8 片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
沙库巴曲缬沙坦钠 100 50
木糖醇 23 11.5
硅化微晶纤维素 70 35
交联羧甲基纤维素钠 6 3
硬脂酸镁 1 0.5
制备方法如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素(D90＝150μm)投入料斗混合机中，以15转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入木糖醇，以15转/分钟的转速，混合15分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度60～90N，再进行包衣，控制包衣增重4％，即得。
对比例7
按照中国专利CN103251587A中实施例4公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
对比例8
按照中国专利CN111358783A中实施例1公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
对比例9
按照中国专利CN111358783A中实施例7公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
对比例10
按照中国专利CN111358783A中实施例8公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
对比例11
按照中国专利CN109464442A中实施例6公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
对比例12
按照中国专利CN109464442A中实施例18公开的配方和制备方法制成的沙库巴曲缬沙坦钠片。
相容性研究：
取活性组分沙库巴曲缬沙坦钠(API)与各种辅料混合后在高温(60℃±2℃)、高湿(RH90％±5％，25℃)条件下放置30天，采用高效液相色谱法检测有关物质，结果如下表9所示。
表9 活性组分与各辅料相容性实验数据
样品 0天 高温30天 高湿30天
API+甘露醇 0.012 0.071 0.122
API+乳糖 0.015 0.075 0.134
API+微晶纤维素 0.012 0.065 0.113
API+预胶化淀粉 0.013 0.130 0.226
API+蔗糖 0.011 0.105 0.178
API+磷酸氢钙 0.013 0.090 0.153
API+糊精 0.016 0.121 0.201
API+木糖醇 0.012 0.016 0.027
API+硅化微晶纤维素 0.013 0.015 0.017
以由表9 中数据可知，辅料木糖醇和硅化微晶纤维素与活性组分沙库巴曲缬沙坦钠具有良好的相容性。
实施例和对比例中片剂在压片过程的顺利程度、片芯质量以及溶出度对比：
以推片力进行粘冲指标的评价，具体指标如表10 所示：
表10 粘冲等级与推片力指标
粘冲等级 推片力
无粘冲 ≤2KN
基本无粘冲 2～4KN
粘冲 4～8KN
严重粘冲 ≥8KN
溶出度的测试方法如下：取本品，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，以pH6.8酸盐缓冲液900m1为溶出介质，桨法，转速为每分钟50转，依法操作，经5min、15min、30min、45min、取溶出液适量，同时补加同温度同体积溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液，进行测定。
色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：水(含0.05％三氟乙酸)-乙腈(含0.05％三氟乙酸)(40:60)；柱温：35℃；检测波长：254nm。实验结果如下表11所示：
表11 压片过程的顺利程度、片芯质量以及溶出度对比数据
Figure BDA0003167133880000121
以上数据表明，本发明提供的实施例1和2，在配方中同时含有木糖醇和硅化微晶纤维素，并控制硅化微晶纤维素的粒径以及木糖醇和硅化微晶纤维素的质量比例，制成的片剂没有任何粘冲迹象，片面光滑，片芯脆碎度指标良好，溶出快速，其他对比例中制成的片剂均存在不同程度的粘冲。其中，对比例1与实施例1相比，在配方中将硅化微晶纤维素使用相同用量的微粉硅胶和微晶纤维素代替，制成的片剂出现粘冲，片面缺损，脆碎度不佳，效果远远差于实施例1；对比例2中采用甘露醇代替木糖醇，效果较差，粘冲，脆碎度不佳且稳定性较差；对比例3和4中木糖醇和硅化微晶纤维素的质量比例不在本申请保护的范围内，制成的片剂出现粘冲、脆碎度、溶出不佳等问题；对比例5和6中硅化微晶纤维素的粒径不在本申请保护的范围内，制成的片剂同样出现粘冲、脆碎度、溶出不佳的问题；对比例7的配方中采用了大量的助流剂和润滑剂解决粘冲问题，导致了溶出速率下降，脆碎度、稳定性不佳。对比例8、9、10和11的配方中采用大量的无机盐，带来了严重的粘冲、脆碎度问题，溶出不佳；对比例11和12中同样存在粘冲、脆碎度和溶出不佳的问题。
稳定性对比：
取实施例和对比例制得的样品，在40±2℃，RH75％±5％的环境下连续放置6月，采用高效液相法检测0天，6个月的沙库巴曲缬沙坦钠总杂质含量，实验结果如下：
有关物质按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
色谱条件：固定相：纤维素-三[4-甲基苯甲酸酯]硅胶为填充剂；流动相A：正己烷(含 0.1％三氟乙酸)；流动相B：乙醇:异丙醇(80:20)(含0.1％三氟乙酸)；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min。按下表12 进行梯度洗脱。
表12 梯度洗脱过程
Figure BDA0003167133880000131
实施例和对比例中有关物质总量，如表13 所示。
表13 有关物质实验数据
Figure BDA0003167133880000132
Figure BDA0003167133880000141
通过以上结果，本发明实施例1和2中制成的片剂，在加速六个月时，有关物质的含量基本没有变化，稳定性好。其中，对比例1、对比例2、对比例7中制成的片剂，有关物质的含量明显增加，稳定性差；对比例3、对比例4木糖醇和硅化微晶纤维素比例不在本发明规定的范围内；对比例5、对比例6硅化微晶纤维素的粒径不在本发明规定的范围内，杂质含量均增加，稳定性均较差；对比例8和对比例11中制成的片剂，有关物质的含量稍有增加，稳定性总体略差于本发明。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠 50份，木糖醇 11.5份，硅化微晶纤维素 35份，交联羧甲基纤维素钠3份，硬脂酸镁 0.5份；其中，所述硅化微晶纤维素的粒径D90为70μm。
2.一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠 50份，木糖醇 16.5份，硅化微晶纤维素 30份，交联羧甲基纤维素钠3份，硬脂酸镁 0.5份；其中，所述硅化微晶纤维素的粒径D90为120μm。
3.根据权利要求1或2所述的含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂，其特征在于，所述硅化微晶纤维素是由微晶纤维素和微粉硅胶先制成悬浮液经喷雾干燥后制备而成，其中，微晶纤维素和微粉硅胶的质量比为98:2。
4.权利要求1或2所述的含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）将沙库巴曲缬沙坦钠和硅化微晶纤维素混合，搅拌均匀；
（2）向步骤（1）中得到的混合物中加入木糖醇，继续搅拌均匀；
（3）向步骤（2）中得到的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，继续搅拌均匀；
（4）将步骤（3）中得到的混合物进行压片、包衣，即得。
5.根据权利要求4所述的含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂的制备方法，其特征在于，所述硅化微晶纤维素是由微晶纤维素和微粉硅胶先制成悬浮液经喷雾干燥后制备而成，其中，微晶纤维素和微粉硅胶的质量比为98:2。
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