CN107753446B

CN107753446B - 一种雷沙吉兰片剂及其制备方法

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Publication number: CN107753446B
Application number: CN201710130830.XA
Authority: CN
Inventors: 王菊香; 周达; 祁琪; 严益民; 屠永锐; 孙永强; 曹月华; 冯晓晖
Original assignee: CHANGZHOU SIYAO PHARMACEUTICALS CO LTD
Current assignee: CHANGZHOU SIYAO PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.
Priority date: 2017-03-07
Filing date: 2017-03-07
Publication date: 2021-02-19
Anticipated expiration: 2037-03-07
Also published as: CN107753446A

Abstract

本发明涉及一种雷沙吉兰片剂及其制备方法。本发明的雷沙吉兰片剂含有雷沙吉兰药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料，所述的辅料包括填充剂和崩解剂。所述片剂是用0.1％～30％(质量浓度)的聚乙二醇水溶液作为浆进行湿法制粒，压片而得。本发明所制备的颗粒具有更好的流动性和可压性；所得产品具有更好的溶出特性和更好的长期稳定性，特别是明显地降低了具有基因毒性的杂质2‑Cl‑AAI的生成；且本发明处方简单，制备工艺操作简便，生产成本低，无需特殊设备，适合工业化大生产。

Description

一种雷沙吉兰片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体设计一种雷沙吉兰片剂及其制备方法。

背景技术

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是继阿尔茨海默病后的第二大神经退行性疾病。病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该部位的黑质神经元细胞合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体等，对大脑的运动功能进行调控。当中脑黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。帕金森病的病因可能涉及年龄老化、基因和环境因素等。

目前治疗帕金森病的药物有左旋多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂等。自20世纪60年代以来左旋多巴始终是治疗帕金森病的主力军，左旋多巴虽然有其不可取代的优越性，但仅仅是作为DA的前体来补充DA含量，容易出现并发症。相对于左旋多巴，MAO-B抑制剂具有更好的安全性。而雷沙吉兰作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，其药理作用与第一代选择性的不可逆转的MAO-B抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮贴剂已用于治疗抑郁症。)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋等。实验室动物模型中有确实证据表明此药能避免神经细胞因帕金森病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，雷沙吉兰不论是单独使用或与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用小，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常见的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

雷沙吉兰的化学名：(IR)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，能单独有效治疗早期帕金森病，耐受性好，维持时间长，在帕金森病早期阶段用药可减缓本病的进展。雷沙吉兰与左旋多巴合用时，能显著缩短“关”状态的时间，并表现出良好的耐受性。其结构由式I表示：

雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的MAO-B抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与levodopa(左旋多巴)联合用药治疗中、重度帕金森病，商品名为AZILECT，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(AD)、抑郁症、儿童多动症的临床研究。

WO2010085354公开了一种雷沙吉兰缓释制剂处方，通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸，与至少一种药学可接受辅料的芯，用一种耐酸的药学可接受的包衣包覆起来。该发明需要将雷沙吉兰制备成药芯，然后再利用耐酸材料包衣，其生产工艺复杂，过程控制严格，增加了工业化大生产的难度。

WO9626720公开了一种在口腔快速释放活性物质的雷沙吉兰固体分散剂型，它可提高单胺氧化酶B抑制剂的胃前吸收，使药物能在口腔黏膜、咽部和食道吸收，避免肝脏的首过效应。但其采用溶剂升华技术，需使用冷冻干燥设备，不仅能耗大，操作难度也大。

EP0436492公开了雷沙吉兰在治疗帕金森病、记忆障碍等方面疾病的应用，公开了雷沙吉兰以口服固体制剂、液体制剂、乳膏、透皮制剂等剂型给药均会起到一定作用。

CN103315983公开了一种雷沙吉兰制剂及其制备方法，通过添加酸化剂作为稳定剂，其酸化剂采用包括有机弱酸与其共轭碱组成的缓冲对，以及有机弱酸与强碱弱酸盐组成的缓冲对。该发明通过酸化剂来解决产品的稳定性问题，使得处方复杂，生产成本较高。

雷沙吉兰片剂在治疗帕金森病方面发挥了重要的作用。但在公开的各种现有技术方案中，有的处方工艺复杂，有的对设备要求较高，有的过程控制严格，这些都导致生产成本较高，因此有必要进一步改进该产品的处方工艺，使其更加适合工业化大生产。本发明人在该产品的研制过程中，经过大量的研究，惊奇地发现，采用聚乙二醇的水溶液作为浆进行湿法制粒，所制备的颗粒具有更好的流动性和可压性；所制得的产品具有更好的溶出特性和更好的长期稳定性，特别是明显得降低了具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI的生成。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷沙吉兰片剂，该片剂具有处方简单，制备工艺简便，生产成本低，无需特殊设备，适合工业化大生产的优点。而且该片剂具有更好的溶出特性和更好的长期稳定性，特别是能明显地降低具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI的生成。用本法所制备的颗粒具有更好的流动性和可压性。

本发明人在进行雷沙吉兰片剂研究中，通过大量对比试验，惊奇地发现采用聚乙二醇的水溶液作为浆进行湿法制粒，所制备的颗粒具有更好的流动性和可压性；所制得的产品具有更好的溶出特性和更好的长期稳定性，特别是具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI的含量得到了明显降低。

本发明的雷沙吉兰片剂中含有雷沙吉兰药学上可接受的盐，其他为药学上可接受的辅料，所述的辅料包括填充剂和崩解剂。本发明的雷沙吉兰片剂采用聚乙二醇的水溶液作为浆进行湿法制粒。

其中，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐可为本领域中各种常规的雷沙吉兰盐，如甲磺酸雷沙吉兰、枸橼酸雷沙吉兰、苹果酸雷沙吉兰、酒石酸雷沙吉兰等等。

其中，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量一般为所述雷沙吉兰制剂质量的0.5％～10％，优选为0.7％～5％，更优选为0.7％～2.5％。

其中，聚乙二醇的平均分子量为400～8000，优选为平均分子量2000～8000的聚乙二醇，更优选为平均分子量为4000、6000和8000的聚乙二醇。

填充剂为微晶纤维素、乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种，优选为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉中的一种或多种，更优选为微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。

填充剂的含量一般为所述雷沙吉兰制剂质量的30％～98％，优选为50％～90％，更优选为75％～90％。

崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种，更优选为羧甲基淀粉钠。

崩解剂的含量一般为所述雷沙吉兰制剂质量的0.1％～30％，优选为1％～10％，更优选为3％～5％。

本发明进一步公开了所述雷沙吉兰制剂的制备方法，为将所述雷沙吉兰药学上可接受的盐与所述辅料先按湿法制粒后，再进一步压片得到所述片剂。

所述湿法制粒时，使用聚乙二醇的水溶液作为浆。所用的浆的浓度为0.1％～30％，优选为3％～10％，更优选为5％，以上浓度均为质量浓度。湿法制粒时，浆的用量以能够进行湿法制粒为准。

本发明的片剂的优点与积极效果：

1.本发明的片剂稳定性非常好，特别是明显地降低了具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI的生成，其关键在于聚乙二醇的化学性质稳定，安全低毒，与药物有良好的相容性，且具有一定的抗氧化作用，能够提高片剂的稳定性。

2.本发明的片剂具有更好的溶出特性，体现在雷沙吉兰片剂溶出速率得到明显提高以及最终溶出更加完全这两个方面。其原因是聚乙二醇带有羟基，是一种亲水性物质，能促进药物的释放。

3.本发明的片剂颗粒具有更好的流动性和可压性。其原因是聚乙二醇也是一种水溶性润滑剂，它的可塑性有利于片剂的成型，能使片剂的表面有光泽而且平滑，同时不易损坏。

4.本发明的片剂采用常规湿法制粒工艺，操作简单，过程易于控制，更适于工业化生产。

5.本发明的片剂采用普通的、常规的药用辅料，而且价格都较低廉，因此，本发明具有成本优势。

附图说明

图1是实施例与对比实施例溶出曲线图。

具体实施方式

下面的实施例用于说明和理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。

以下实施例中采用的甲磺酸雷沙吉兰的量按雷沙吉兰计，1.56mg甲磺酸雷沙吉兰约相当于1mg雷沙吉兰。

实施例1：

采用表1中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表1：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
微晶纤维素	68.44	68.44
			乳糖	25	25
羧甲基淀粉钠	5	5
			5％聚乙二醇6000水溶液	适量	------
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素和乳糖混合均匀，加入适量5％聚乙二醇6000水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

对比实施例1：

采用表2中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表2：

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素和乳糖混合均匀，加入适量5％PVPk30水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

对比实施例2：

采用表3中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表3：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
微晶纤维素	67.44	67.44
			乳糖	25	25
羧甲基淀粉钠	5	5
			硬脂酸镁	1	1
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，将上述混合颗粒直接压制成片剂。

实施例2：

采用表4中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表4：

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素和淀粉混合均匀，加入适量5％聚乙二醇4000水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入交联羧甲基纤维素钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

实施例3：

采用表5中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表5：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
甘露醇	67.44	67.44
			乳糖	25	25
羧甲基淀粉钠	5	5
			5％聚乙二醇6000水溶液	适量	------
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、甘露醇和乳糖混合均匀，加入适量5％聚乙二醇6000水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

实施例4：

采用表6中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表6：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
甘露醇	67.44	67.44
			淀粉	25	25
交联羧甲基纤维素钠	5	5
			5％聚乙二醇4000水溶液	适量	------
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、甘露醇和淀粉混合均匀，加入适量5％聚乙二醇4000水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入交联羧甲基纤维素钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

实施例5：

采用表7中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表7：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
微晶纤维素	68.44	68.44
			乳糖	25	25
羧甲基淀粉钠	5	5
			1％聚乙二醇6000水溶液	适量	------
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素和乳糖混合均匀，加入适量1％聚乙二醇6000水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

实施例6：

采用表8中列出的成分制备甲磺酸雷沙吉兰片剂(1mg/片)，片重为100mg。

表8：

成分	用于一片片剂的量(mg)	用于一片片剂的量(重量％)
			甲磺酸雷沙吉兰	1.56	1.56
微晶纤维素	68.44	68.44
			乳糖	25	25
羧甲基淀粉钠	5	5
			30％聚乙二醇400水溶液	适量	------
合计	100	100

制备工艺：

将甲磺酸雷沙吉兰、微晶纤维素和乳糖混合均匀，加入适量30％聚乙二醇400水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥约2小时，然后通过20目筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，最后将颗粒压制成片剂。

实施例与对比实施例加速稳定性考察

1.样品加速条件：将样品置于高密度聚乙烯瓶包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于加速试验6个月后取样进行检查性状、溶出度、含量和有关物质。

2.测定方法：

1)溶出度方法照溶出度测定法(中国药典2010二部附录XC第三法)，以0.1N HCL500ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时抽样，取续滤液作为供试品溶液；用对照品配制成每ml约含雷沙吉兰2μg的溶液作为对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。

2)含量和有关物质都采用高效液相色谱法(中国药典2010二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，检测波长为215nm。理论塔板数按雷沙吉兰峰计算不低于3000。将样品和对照品分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

3.稳定性数据比较：见表9。

表9稳定性数据比较表：

4.具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI加速前后含量比较：见表10。

表10杂质2-Cl-AAI加速前后含量比较表：

各实施例颗粒性状与可压性比较：见表11。

表11颗粒性状与可压性比较表：

实施例	休止角(°)	流动性	片面光洁度	重量差异(％)	脆碎度(％)
						1	28	优异	光亮	1.73	0.0523
2	33	良好	光亮	1.79	0.0826
						3	32	良好	光亮	2.22	0.0641
4	34	良好	光亮	1.93	0.0774
						5	37	良好	光亮	2.47	0.0879
6	34	良好	光亮	1.88	0.0662
						对比1	39	一般	平整	3.10	0.1417
对比2	43	较差	粗糙	5.68	0.2896

各实施例溶出特性比较：见表12。

表12溶出特性比较表：

实施例1与对比实施例1、2溶出特性比较在图1中示出。

以上表7-12与图1的结果表明，本发明的雷沙吉兰片剂，由于采用聚乙二醇的水溶液为浆进行湿法制粒，所制得的颗粒流动性和可压性更好，获得的片剂非常稳定，质量好，杂质少，特别是具有基因毒性的杂质2-Cl-AAI的含量非常小，溶出特性得到很大的提高。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种雷沙吉兰片剂，它由雷沙吉兰药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料组成，其中，药学上可接受的辅料由填充剂、崩解剂、黏合剂组成，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉中的两种组合使用，崩解剂选自羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，黏合剂选择聚乙二醇水溶液，所述片剂使用聚乙二醇水溶液作为黏合剂进行湿法制粒压片而得，其中聚乙二醇水溶液浓度为0.1%~30%质量浓度，所述聚乙二醇的平均分子量为400~8000，所述片剂中，雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量为0.7%~2.5%，所述填充剂的含量为75%~90%，崩解剂的含量为3%~10%，且所述片剂中所有组分的含量百分数之和为100%，以上均以重量百分比计。

2.如权利要求1所述的片剂的制备方法，其特征在于：以聚乙二醇水溶液作为黏合剂，将所述雷沙吉兰药学上可接受的盐与所述填充剂和崩解剂先按湿法制粒后，再进一步压片得到所述片剂。