WO2014129568A1 - 腸溶錠 - Google Patents

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WO2014129568A1
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明郎 龍
京子 長田
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ゼリア新薬工業株式会社
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to an enteric tablet.
  • Some medicinal components of pharmaceuticals are unstable under acidic conditions, and therefore, when a normal preparation is orally administered, there are components that do not exhibit sufficient medicinal properties because they are decomposed by gastric acid.
  • the therapeutic agent for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease
  • it is desirable that the medicinal component is released from the preparation in the intestinal tract as the affected part.
  • pharmaceutical preparations containing such medicinal ingredients include enteric preparations such as enteric tablets.
  • enteric preparations for example, 5-aminosalicylic acid (mesalazine) and salazosulfapyridine, which are therapeutic agents for inflammatory bowel disease, are commercially available as enteric preparations, enemas, suppositories, and the like.
  • enteric tablets are widely used because of their excellent oral administration, portability, quality control, and the like.
  • a general enteric-coated tablet that dissolves in the second dissolution test solution (pH 6.8) and an enteric-coated tablet that dissolves at pH 7 or higher are commercially available.
  • enteric-coated tablets that dissolve at a pH of 7 or higher are particularly useful for diseases of the large intestine because they release medicinal ingredients after reaching the affected lower digestive tract (terminal ileum to large intestine).
  • Polaprezinc which has gastric mucosal protective action and cytoprotective action, has been used as a therapeutic agent for gastric ulcer and duodenal ulcer.
  • enema has been studied for ulcerative colitis and rectal mucosal disorder (non-patented). References 1-4).
  • polaprezin enema therapy the endoscopically significant improvement was observed in the range where the enema was delivered, and it was difficult to reach the lower part of the large intestine with the conventional oral preparation. Therefore, in the treatment of polaprezinc ulcerative colitis and rectal mucosal disorders, a large enteric coating preparation that reliably reaches the large intestine and sufficiently acts on the affected area is desired from the viewpoint of medication compliance.
  • Patent Documents 1 and 2 In addition, as a technique relating to other enteric coating preparations, double enteric coating techniques of enteric coating and pH-dependent dissolution coating have been reported (Patent Documents 1 and 2).
  • the subject of this invention is providing the enteric tablet which has sufficient impact resistance, without containing a large amount of medicinal ingredients and thickening an enteric film.
  • the present invention provides the following [1] to [10].
  • [1] (A) Uncoated tablet containing medicinal components and having a weight of 1000 mg or more, (B) a water-soluble polymer-containing film on the surface of the uncoated tablet, and (C) pH 7 or more on the surface of the water-soluble polymer-containing film
  • An enteric tablet having an enteric coating that dissolves in the coating, wherein the total amount of the coating (B) and the coating (C) is 10 to 18 mg / cm 2 and the coating (B) is 6 to 12 mg / cm 2 .
  • the enteric coating that dissolves at a pH of 7 or more is a coating formed of one or more polymers selected from methacrylic acid copolymers, and the enteric coating according to any one of [1] to [4] Tablets.
  • the enteric tablet according to any one of [1] to [9], wherein the mass ratio (B / C) of the coating (B) to the coating (C) is 1.0 to 2.5.
  • the enteric tablet of the present invention contains a large amount of medicinal ingredients in one tablet, it has good gastrointestinal lower part release characteristics and is excellent in impact resistance. Preparations that needed to be taken in tablets can be treated by taking 1 tablet at a time.
  • the enteric tablet of the present invention comprises (A) an uncoated tablet containing a medicinal component and a weight of 1000 mg or more, a surface of the uncoated tablet (B) a water-soluble polymer-containing film, and a surface of the water-soluble polymer-containing film. (C) An enteric tablet having an enteric coating that dissolves at pH 7 or more, wherein the total amount of the coating (B) and the coating (C) is 10 to 18 mg / cm 2 , and the coating (B) is 6 to 12 mg. / Cm 2 and the coating (C) is 3 to 6 mg / cm 2 .
  • the uncoated tablet (A) in the enteric tablet of the present invention is a uncoated tablet having a medicinal component and having a weight of 1000 mg or more.
  • medicinal ingredients include nonsteroidal anti-inflammatory agents, ulcer treatment agents, antibacterial agents, peptides, proteins, steroids and other drugs that are preferably released in the intestinal tract, particularly in the lower gastrointestinal tract (terminal ileum to large intestine). Drugs that are released are preferred. That is, an inflammatory bowel disease therapeutic agent, a colon cancer therapeutic agent and the like are preferable.
  • preferred drugs that act on the large intestine include 5-aminosalicylic acid (mesalazine), salazosulfapyridine, prednisolone, betamethasone, and polaprezinc, among which 5-aminosalicylic acid is more preferred.
  • 5-aminosalicylic acid is used as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the weight of the uncoated tablet (A) is preferably 1000 mg or more, more preferably 1000 to 1500 mg, and still more preferably 1200 to 1500 mg from the viewpoint of ingestion and portability.
  • the content of the medicinal component in the uncoated tablet (A) is preferably 700 mg or more, more preferably 900 to 1300 mg, and still more preferably 1000 to 1300 mg from the viewpoints of dosing properties, impact resistance, portability, and usage.
  • excipients In addition to medicinal ingredients, excipients, disintegrants, lubricants, binders, fluidizing agents, corrigents, flavoring agents, plasticizers, etc., other than medicinal ingredients, should be added to the plain tablets (A). Can do.
  • the total content of these additives is preferably 100 to 600 mg, more preferably 150 to 400 mg, and even more preferably 200 to 400 mg in the uncoated tablet (A).
  • examples of the excipient include sugars such as lactose, sucrose, glucose, and mannitol, starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, calcium sulfate, sodium bicarbonate, and the like.
  • Lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose are preferable, and crystalline cellulose is more preferable.
  • Disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium starch glycolate, hydroxypropyl methylcellulose, low substitution degree Examples include hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, sodium stearyl fumarate and the like. Preferred are calcium stearate and talc, and more preferred is magnesium stearate.
  • Examples of the binder include starch, gum arabic, gelatin, sodium alginate, methyl cellulose, ethyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose and the like. Povidone, hydroxypropylcellulose, and hypromellose are preferable, and povidone and hypromellose are more preferable.
  • Examples of the fluidizing agent include silicic anhydrides such as light anhydrous silicic acid.
  • the uncoated tablet (A) may be produced by a conventional method, and any of a direct powder compression method, a dry granule compression method, a semi-dry granule compression method, and a wet granule compression method may be used. A method of compressing by dry method after wet granulation is preferable.
  • the hardness of the uncoated tablet (A) is preferably 160 N or more in the major axis direction, more preferably 170 N or more, further preferably 180 N or more, further preferably 160 to 300 N, further preferably 170 to 300 N.
  • the hardness can be measured by a hardness meter (such as PTB302 manufactured by PHARMA-TEST).
  • the enteric tablet of the present invention has (B) a water-soluble polymer film on the surface of the uncoated tablet (A).
  • This coating (B) is a water-soluble polymer coating, not enteric, but a coating mainly composed of a normal water-soluble polymer.
  • Water-soluble polymers used in the coating (B) include water-soluble cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), hydroxyethylcellulose, polyethylene glycol, gelatin, alginate, dextrin, polyvinyl alcohol, acrylic acid, And water-soluble polyvinyl alcohol derivatives such as methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and graft copolymer.
  • water-soluble cellulose ether is preferable and 1 type, or 2 or more types chosen from hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose are preferable.
  • the solution containing the water-soluble polymer may be sprayed onto the uncoated tablet (A) and then dried.
  • a plasticizer such as triethyl citrate, polysorbate, or polyethylene glycol can be added to the solution containing the water-soluble polymer.
  • the solvent water, ethanol, a water-ethanol mixed solution, or the like is used.
  • the enteric tablet of the present invention has (C) an enteric coating that dissolves at pH 7 or higher on the surface of the coating (B).
  • This coating (C) is a coating for dissolving the medicinal components in the enteric tablet of the present invention in the lower digestive tract by dissolving at pH 7 or higher.
  • a methacrylic acid copolymer is preferable, a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is more preferable, a methacrylic acid copolymer L, a methacrylic acid copolymer S, and
  • One or more selected from the methacrylic acid copolymer LD is more preferable. More preferably, it is one or more selected from methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L.
  • the solution containing a polymer that dissolves at pH 7 or higher is sprayed onto the tablet on which the film (B) is formed, and then dried.
  • a plasticizer such as triethyl citrate, a lubricant such as talc, a dye, and the like can be added to a solution containing a polymer that dissolves at pH 7 or higher.
  • the solvent water, ethanol, isopropanol, acetone, a mixed solution thereof or the like is used.
  • the total amount of the coating (B) and the coating (C) is 10 to 18 mg / cm 2
  • the coating (B) is 6 to 12 mg / cm 2
  • the coating (C) is 3 to 6 mg / cm 2 is important in terms of obtaining good enteric properties and impact resistance. If the total amount of the coating (B) and the coating (C) is less than 10 mg / cm 2 , sufficient impact resistance cannot be obtained, and if it exceeds 18 mg / cm 2 , the process time increases and the elution time becomes too long. No release is possible. More preferably, the total amount is 10 to 16 mg / cm 2 , more preferably 10 to 15 mg / cm 2 .
  • the amount of the coating film (B) is more preferably 6 to 11 mg / cm 2 , further preferably 6 to 10 mg / cm 2 .
  • the amount of the coating (C) is less than 3 mg / cm 2, it is difficult to control the release characteristics, and when it exceeds 6 mg / cm 2 , the amount of the coating (B) is relatively small, so that sufficient impact resistance is obtained. Absent. A more preferable amount of the coating (C) is 4 to 6 mg / cm 2 .
  • the mass ratio (B / C) of the coating (B) to the coating (C) is preferably from 1.0 to 2.5, more preferably from 1.5 to 2.5 from the viewpoints of industrial control, impact resistance and release control. 2.5.
  • the total weight of the enteric tablet of the present invention is preferably 1060 to 1650, more preferably 1300 to 1600 mg, and further preferably 1350 to 1550 mg from the viewpoint of ingestion.
  • the hardness of the enteric tablet of the present invention is preferably 250 N or more in the major axis direction from the viewpoint of impact resistance, more preferably 260 N or more, more preferably 250 to 500 N, and further preferably 260 to 450 N.
  • the hardness can be measured with a hardness meter (such as PTB502 manufactured by PHARMA-TEST).
  • the enteric tablet of the present invention may be an ordinary disk or ellipse and may be a round tablet having one or more radii of curvature, and its aspect ratio is 1 from the point of impact resistance. : 1 to 22: 9 is preferable, and 20 to 21: 9 to 10 is more preferable.
  • the tablet thickness is preferably 6 to 8 mm, more preferably 6.5 to 8 mm, still more preferably 6.5 to 7.8 mm, and even more preferably 7.2 to 7.6 mm.
  • Comparative Example 1 The uncoated tablet described in Reference Example 1 was sprayed with a coating liquid having the following formulation to give an outer coating layer of methacrylic acid copolymer S.
  • Table 2 shows the result of coating with a pan coater with a drum volume of about 10L.
  • the coating of methacrylic acid copolymer is strong and lacks elasticity and plasticity, in the case of very large tablets, the impact of the collision between tablets or on the device is large when the tablets roll in the coating pan. Even with a small scale, there was a problem that many broken tablets such as chipped tablets with exposed uncoated tablets and film cracks occurred. Further, the obtained coated tablets were subjected to a disintegration test for 2 hours with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test at pH 1.2, and the tablets after the test were observed. As a result, 3 out of 3 tablets in the 4 mg / cm 2 coated product were observed.
  • Reference Example 2 The uncoated tablet described in Reference Example 1 was sprayed with a coating liquid having the following formulation to give an inner coating layer of hypromellose.
  • Example 1 The tablet with the hypromellose inner coating layer described in Reference Example 2 was sprayed with the coating solution of the formulation (Table 1) to give the outer coating layer of methacrylic acid copolymer S.
  • Table 1 A tablet coated with a pan coating machine having a drum volume of about 10 L was repeatedly dropped from a predetermined height into a stainless steel container 10 times, and the appearance after the dropping was observed.
  • the inner coating amount was 4% less than the surface area of the uncoated tablet. In the range of ⁇ 8 mg / cm 2, the impact resistance increases depending on the coating amount.
  • the amount of methacrylic acid copolymer S in the outer layer is 4 mg
  • the amount of hypromellose in the inner layer is 6 mg / cm 2 or more
  • the methacrylic acid copolymer in the outer layer is 3 mg
  • the hardness of the tablet was about 370 N and about 400 N, respectively.
  • the obtained coated tablets were subjected to a disintegration test for 2 hours in the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test No. 1 at pH 1.2, and the tablets after the test were observed.
  • the hypromellose 4 mg / cm 2 inner coating product was formed from the methacrylic acid copolymer S.
  • the amount was 4 mg / cm 2 and the hypromellose 6 mg / cm 2 inner coating product had an amount of methacrylic acid copolymer S of 3 mg / cm 2 , the acid resistance required for the enteric preparation was satisfied (Table 5).
  • the time required for coating each layer is as shown in Table 6.
  • the spraying time is preferably about 6 hours at the maximum to finish the coating work within one day. Therefore, the upper limit of the inner coating amount was 12 mg / cm 2 as hypromellose.
  • the film (B) inner coating (water-soluble polymer)
  • film (C) outer coating (film that dissolves at pH 7 or higher)
  • the total amount of is preferably 10 to 18 mg / cm 2
  • the coating (B) is preferably 6 to 12 mg / cm 2
  • the coating (C) is preferably 3 to 6 mg / cm 2 .
  • Example 2 About 140 kg of the uncoated tablet described in Reference Example 1 is charged into a pan coating machine having a drum volume of about 550 L, and sprayed with the coating liquid having the formulation of (Table 7), so that hypromellose is 8 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablet. An inner coating layer was applied.
  • the coating liquid having the formulation shown in (Table 1) is sprayed on the tablet provided with the above-mentioned hypromellose inner coating layer, and the outer coating is performed so that the methacrylic acid copolymer S is 4 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablet. Layered.
  • the hardness of the obtained tablet (hardness meter, manufactured by PHARMA TEST, measured by PTB502) was about 405N.
  • the test results of the obtained coated tablets have the acid resistance required for enteric preparations, and the tablet breakage after coating is an actual production scale due to the improvement in impact resistance. The defect rate was less than 0.1%, and it was confirmed that the preparation was excellent in productivity.
  • Example 3 The uncoated tablets described in Reference Example 1 were sprayed with a coating liquid having the formulation (Table 3), and an inner coating layer was applied so that hypromellose was 6 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablets.
  • a tablet having the above-mentioned hypromellose inner coating layer was sprayed with the coating liquid having the formulation (Table 9), and the total amount of the methacrylic acid copolymers S and L was 6 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablet.
  • An outer coating layer was applied.
  • the hardness of the obtained tablet (hardness meter, manufactured by PHARMA TEST, measured by PTB502) was about 280 N to about 320 N.
  • the test results of the obtained coated tablets had the acid resistance required for enteric preparations, and showed impact resistance.
  • Example 4 The uncoated tablet described in Reference Example 1 is sprayed with a coating liquid having the formulation (Table 11), and the inner coating layer is formed so that the polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer is 8 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablet. gave.
  • the tablet having the inner coating layer of the polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer described above was sprayed with the coating liquid having the formulation of (Table 1), so that the methacrylic acid copolymer S was 3 to
  • the outer coating layer was applied so as to be 6 mg / cm 2 .
  • the hardness of the obtained tablet (hardness meter, manufactured by PHARMA TEST, measured by PTB502) was about 270N to about 300N.
  • the test results of the obtained coated tablets had the acid resistance required for enteric preparations, and showed impact resistance.
  • Example 5 The uncoated tablets described in Reference Example 4 were sprayed with a coating liquid having the formulation (Table 3), and an inner coating layer was applied so that hypromellose was 8 mg / cm 2 with respect to the surface area of the uncoated tablets.

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Abstract

　多量の薬効成分を含有し、かつ腸溶性被膜を厚くすることなく、十分な耐衝撃性を有する腸溶錠の提供。　（Ａ）薬効成分を含有する重量１０００mg以上の素錠、該素錠の表面に（Ｂ）水溶性高分子含有被膜、及び該水溶性高分子含有被膜の表面に（Ｃ）pH７以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０～１８mg／cm2であり、被膜（Ｂ）が６～１２mg／cm2であり、被膜（Ｃ）が３～６mg／cm2であることを特徴とする腸溶錠。

Description

腸溶錠
　本発明は、腸溶錠に関する。
　医薬品の薬効成分の中には、酸性条件下で不安定であるため、通常の製剤を経口投与した場合、胃酸により分解されてしまう等により、十分な薬効を示さなくなる成分がある。
　一方、潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患の治療薬においては、薬効成分が患部である腸管内で製剤から放出されるのが望ましい。このような薬効成分を配合した医薬品製剤として、腸溶錠等の腸溶性製剤がある。
　例えば、炎症性腸疾患の治療薬である５－アミノサリチル酸（メサラジン）やサラゾスルファピリジンは、腸溶性製剤、注腸剤、坐剤等の製剤が市販され、広く使用されている。このような製剤のうち、腸溶錠は、経口投与による服用性、携帯性、品質管理等の点が優れており、汎用されている。かかる腸溶錠としては、溶出試験第２液(pH６.８)で溶解する一般的な腸溶性コーティング錠及びpH７以上で溶解する腸溶性コーティング錠が市販されている。このうち、pH７以上で溶解する腸溶性コーティング錠は、患部である下部消化管（回腸末端～大腸）に到達してから、薬効成分を放出するため、大腸の疾患に対して特に有用である。
　また、胃粘膜保護作用、細胞保護作用を有するポラプレジンクは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治療剤として使用されているが、最近潰瘍性大腸炎や直腸粘膜障害に注腸剤が検討されている（非特許文献１～４）。ポラプレジンクの注腸療法において、内視鏡的に有意な改善が認められたのは注腸剤が届く範囲であり、従来の経口投与製剤では、大腸の下部に到達させることは困難である。従って、ポラプレジンクの潰瘍性大腸炎や直腸粘膜障害の治療においても、服薬コンプライアンス上からも、大腸に確実に到達し、患部に十分に作用する大型の腸溶性コーティング製剤が望まれている。
　また、他の腸溶性コーティング製剤に関する技術としては、腸溶性コーティングとpH依存性溶解コーティングの二重腸溶性コーティング技術が報告されている（特許文献１及び２）。
特表２００１－５０２３３３号公報 特表２００５－５１０５３９号公報
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/00365521.2013.863963 http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/10328/7851/1/KKN2011-89.pdf The Journal of JASTRO 21(3/4): 149-154 2009 http://kaken.nii.ac.jp/pdf/2011/seika/C-19/34519/21591622seika.pdf
　例えば、５－アミノサリチル酸製剤の場合、４００mg含有腸溶錠を１回３錠ずつ服用する必要があるため、１回１錠投与で済む錠剤が望まれている。しかし、薬効成分を多量含有する大型の錠剤であって、かつ耐衝撃性を有する腸溶錠を製造しようとする場合、被膜を厚くする必要があり、その際、薬物放出が遅延する問題がある。一方、被膜を薄くしたり、賦形剤の量を少なくすると十分な耐酸性が得られず、また耐衝撃性が低下するという問題がある。
　したがって、本発明の課題は、多量の薬効成分を含有し、かつ腸溶性被膜を厚くすることなく、十分な耐衝撃性を有する腸溶錠を提供することにある。
　そこで本発明者は、多量の有効成分を配合した腸溶錠の腸溶性能及び耐衝撃性と、被膜組成との関係について種々検討した結果、特許文献１及び２のように腸溶性被膜を２層にするとコーティング操作時に錠剤破損が多数発生し、耐衝撃性を高めるため被膜層を３層にすると工程操作が煩雑となって工程時間が増し、技術的又はコストの面で本技術をそのまま大型の錠剤に適用するのは工業的に困難であった。また、各腸溶性被膜をそれぞれ適切に工程管理する必要が生じ、腸溶性の制御が困難であった。そこで、さらに検討を重ねた結果、水溶性高分子被膜と腸溶性被膜の２層コーティングとし、水溶性高分子被膜を内部被膜とし、かつそれらの被膜の合計量と被膜量を一定の範囲に調整することによって、下部消化管での安定した放出特性と耐衝撃性とを両立できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔１０〕を提供するものである。
〔１〕（Ａ）薬効成分を含有する重量１０００mg以上の素錠、該素錠の表面に（Ｂ）水溶性高分子含有被膜、及び当該水溶性高分子含有被膜の表面に（Ｃ）pH７以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０～１８mg／cm2であり、被膜（Ｂ）が６～１２mg／cm2であり、被膜（Ｃ）が３～６mg／cm2であることを特徴とする腸溶錠。
〔２〕素錠（Ａ）の重量が、１０００～１５００mgである〔１〕記載の腸溶錠。
〔３〕薬効成分の含有量が、７００～１３００mgである〔１〕または〔２〕記載の腸溶錠。
〔４〕水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテルから選ばれる１種または２種以上である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔５〕pH７以上で溶解する腸溶性被膜が、メタクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子で形成された被膜である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔６〕腸溶錠の全重量が、１２００～１６００mgである〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔７〕薬効成分が、大腸疾患治療剤である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔８〕薬効成分が、炎症性腸疾患治療剤である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔９〕薬効成分が、５－アミノサリチル酸である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔10〕被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の質量比（Ｂ／Ｃ）が１．０～２．５である〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の腸溶錠。
　本発明の腸溶錠は、１錠中に多量の薬効成分を含有しているにもかかわらず、良好な消化管下部放出特性を有し、かつ耐衝撃性に優れており、従来１回複数錠服用が必要だった製剤が１回１錠の服用で治療可能となった。
コーティング錠の落下試験結果（高さ６０cm）を示す図である。 外側コーティング量と腸液（pH７．２）溶出試験における製剤のラグ時間を示す図である。
　本発明の腸溶錠は、（Ａ）薬効成分を含有する重量１０００mg以上の素錠、該素錠の表面に（Ｂ）水溶性高分子含有被膜、及び該水溶性高分子含有被膜の表面に（Ｃ）pH７以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０～１８mg／cm2であり、被膜（Ｂ）が６～１２mg／cm2であり、被膜（Ｃ）が３～６mg／cm2であることを特徴とする。
　本発明の腸溶錠中の素錠（Ａ）は、薬効成分を含有する重量１０００mg以上の素錠である。薬効成分としては、非ステロイド系抗炎症剤、潰瘍治療剤、抗菌剤、ペプチド、タンパク質、ステロイド等の腸管で放出されるのが好ましい薬物が挙げられ、特に下部消化管（回腸末端～大腸）で放出される薬物が好ましい。すなわち、炎症性腸疾患治療剤、大腸がん治療剤等が好ましい。このうち、大腸に作用することが好ましい薬物として、５－アミノサリチル酸（メサラジン）、サラゾスルファピリジン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ポラプレジンクが挙げられ、このうち５－アミノサリチル酸がより好ましい。５－アミノサリチル酸は、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患治療薬として用いられる。
　素錠（Ａ）の重量は１０００mg以上が好ましく、服用性、携帯性の点から、より好ましくは１０００～１５００mgであり、さらに好ましくは１２００～１５００mgである。また、素錠（Ａ）中の薬効成分の含有量は、服用性、耐衝撃性、携帯性、用法の点から、７００mg以上が好ましく、９００～１３００mgがより好ましく、１０００～１３００mgがさらに好ましい。
　素錠（Ａ）には、薬効成分以外に通常の錠剤に配合される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、矯臭剤、可塑剤等を配合することができる。これらの添加剤の合計含有量は、素錠（Ａ）中に、１００～６００mgが好ましく、１５０～４００mgがより好ましく、２００～４００mgがさらに好ましい。賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類、デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。好ましくは、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、更に好ましくは、結晶セルロースである。崩壊剤としては、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、更に好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムである。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸カルシウム、タルク、更に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。結合剤としては、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、更に好ましくは、ポビドン、ヒプロメロースである。また、必要に応じて流動化剤を添加しても良い。かかる流動化剤としては、軽質無水ケイ酸等の無水ケイ酸類が挙げられる。
　素錠（Ａ）は、常法によって製造すればよく、直接粉末圧縮法、乾式顆粒圧縮法、半乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法のいずれでもよい。好ましくは、湿式造粒後に乾式で圧縮する方法である。
　素錠（Ａ）の硬度は、耐衝撃性の点から、長径方向で１６０Ｎ以上が好ましく、１７０Ｎ以上がより好ましく、１８０Ｎ以上がさらに好ましく、１６０～３００Ｎがさらに好ましく、１７０～３００Ｎがさらに好ましい。硬度は硬度計（ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ３０２等）によって測定できる。
　本発明の腸溶錠は、前記素錠（Ａ）の表面に（Ｂ）水溶性高分子被膜を有する。この被膜（Ｂ）は、水溶性高分子被膜であり、腸溶性ではなく、通常の水溶性高分子を主成分とする被膜である。被膜（Ｂ）に用いられる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース等の水溶性セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルギン酸塩、デキストリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等の水溶性ポリビニルアルコール誘導体等が挙げられる。このうち、水溶性セルロースエーテルが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
　被膜（Ｂ）を形成するには、前記水溶性高分子を含有する溶液を素錠（Ａ）に噴霧した後、乾燥すればよい。ここで、水溶性高分子を含有する溶液には、クエン酸トリエチル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール等の可塑剤等を添加することができる。また、溶媒としては、水、エタノール、水－エタノール混液等が用いられる。
　本発明の腸溶錠は、前記被膜（Ｂ）の表面に、（Ｃ）pH７以上で溶解する腸溶性被膜を有する。この被膜（Ｃ）は、pH７以上で溶解することにより、本発明の腸溶錠中の薬効成分を下部消化管で溶出させるための被膜である。被膜（Ｃ）に用いられるpH７以上で溶解する腸溶性被膜を構成する高分子としては、メタクリル酸コポリマーが好ましく、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマーがより好ましく、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬＤから選ばれる１種又は２種以上がさらに好ましい。さらに好ましくはメタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬから選ばれる１種又は２種以上である。
　被膜（Ｃ）を形成するには、前記pH７以上で溶解する高分子を含有する溶液を、被膜（Ｂ）を形成した錠剤に噴霧した後、乾燥すればよい。ここで、pH７以上で溶解する高分子を含有する溶液には、クエン酸トリエチル等の可塑剤、タルク等の滑沢剤、色素等を添加することができる。また溶媒としては、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びこれらの混液等が用いられる。
　本発明の腸溶錠においては、被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０～１８mg／cm2であり、被膜（Ｂ）が６～１２mg／cm2であり、被膜（Ｃ）が３～６mg／cm2であることが、良好な腸溶性及び耐衝撃性を得る点で重要である。
　被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０mg／cm2未満では十分な耐衝撃性が得られず、１８mg／cm2を超えると、工程時間が増し、溶出時間が長くなりすぎ、適切な放出が得られなくなる。より好ましい当該合計量は、１０～１６mg／cm2であり、さらに好ましくは１０～１５mg／cm2である。
　被膜（Ｂ）の量が６mg／cm2未満では十分な耐衝撃性が得られず、１２mg／cm2を超えると相対的に被膜（Ｃ）の量が少なくなるため放出特性の制御が困難になる。より好ましい被膜（Ｂ）の量は６～１１mg／cm2であり、さらに好ましくは６～１０mg／cm2である。
　被膜（Ｃ）の量が３mg／cm2未満では放出特性の制御が困難であり、６mg／cm2を超えると相対的に被膜（Ｂ）の量が少なくなるため十分な耐衝撃性が得られない。より好ましい被膜（Ｃ）の量は４～６mg／cm2である。
　被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の質量比（Ｂ／Ｃ）は、工業性、耐衝撃性と放出性の制御の点から１．０～２．５が好ましく、さらに好ましくは１．５～２．５である。
　また、本発明腸溶錠の全重量は、服用性の点から１０６０～１６５０が好ましく、１３００～１６００mgがより好ましく、１３５０～１５５０mgがさらに好ましい。
　本発明腸溶錠の硬度は、耐衝撃性の点から長径方向で２５０Ｎ以上が好ましく、２６０Ｎ以上がより好ましく、２５０～５００Ｎがより好ましく、２６０～４５０Ｎがさらに好ましい。硬度は、硬度計（ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２等）によって測定できる。
　また、本発明腸溶錠の形状は通常の円盤又は楕円状で、1つ又は２つ以上の曲率半径を有する丸みを帯びた錠剤であればよく、そのアスペクト比は耐衝撃性の点から１：１～２２：９が好ましく、２０～２１：９～１０がより好ましい。また、錠剤厚みは、６～８mmが好ましく、６．５～８mmがより好ましく、６．５～７．８mmがさらに好ましく、７．２～７．６mmがさらに好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（参考例１）
　５－アミノサリチル酸 (活性成分）８５.７％、結晶セルロース約８.５～９．５％、デンプングリコール酸ナトリウム３％及びヒプロメロース１.５～２．５％を湿式造粒後、乾燥してステアリン酸マグネシウム約０．３％と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分１２００mgを含む約１４００mgの錠剤に圧縮成形した。形状は長径２０．５mm×短径９．５mmである。素錠の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ３０２又は５０２により測定）は、約２４０Ｎであった。
（比較例１）
　参考例１に記載した素錠に次の処方のコーティング液をスプレーして、メタクリル酸コポリマーＳの外側コーティング層を施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ドラム容積約１０Ｌのパンコーティング機でコーティングした結果を（表２）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　メタクリル酸コポリマーの被膜は、強固で弾力性や可塑性が乏しいために、非常に大型錠剤の場合、コーティングパン内を錠剤が転動する際に錠剤間又は装置への衝突時の衝撃が大きいことから、少量スケールであっても素錠が露出した欠け錠やフィルムのヒビ等の破損錠が多く発生する問題が生じた。
　また、得られたコーティング錠の外観良品をpH１．２の日本薬局方崩壊試験第１液で２時間崩壊試験し、試験後の錠剤を観察したところ、４mg／cm2コーティング品では３錠中３錠、８mg／cm2コーティング品でも３錠中１錠が開口し、腸溶性製剤に要求される耐酸性を満たさないことが確認された。このことは、大型の素錠に直接メタクリル酸コポリマーの腸溶性被膜をコーティングする場合、均一な被膜が形成されずに品質のバラつきが大きくなること及び外観上問題が無いようであっても品質基準を満たさない錠剤が混入するリスクが高いことを示している。また、同時に特許文献２に記載された技術をそのまま大型の錠剤に適用するのは困難であることが示唆された。
　一方、この錠剤１０錠を３０cmの高さからステンレス製容器に繰返し１０回落下させ、落下後の外観を観察したところ、良品率は１０～２０％程度と非常に脆い錠剤であることが確認されたことから、素錠に直接メタクリル酸コポリマー層をコーティングする方法は、実生産スケールでのコーティング工程や包装工程での機械的ストレス、運搬、日常の取扱いを考慮すると実用に適さないと考えられた。
（参考例２）
　参考例１に記載した素錠に次の処方のコーティング液をスプレーして、ヒプロメロースの内側コーティング層を施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例１）
　参考例２に記載したヒプロメロースの内側コーティング層を施した錠剤に（表１）の処方のコーティング液をスプレーして、メタクリル酸コポリマーＳの外側コーティング層を施した。
　ドラム容積約１０Ｌのパンコーティング機でコーティングした錠剤をステンレス製容器に所定の高さから繰返し１０回落下させ、落下後の外観を観察したところ、内側コーティング量が素錠の表面積に対してヒプロメロース４～８mg／cm2の範囲では、コーティング量によって耐衝撃性が増してゆき、外側層のメタクリル酸コポリマーＳの量４mgでは内側層のヒプロメロース量が６mg／cm2以上で、外側層のメタクリル酸コポリマーＳ量が３mgでは、内側層のヒプロメロースが８mg／cm2以上で十分な耐衝撃性を示すことが確認された（表４）及び（図１）。このとき、錠剤の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、それぞれ約３７０Ｎ、及び約４００Ｎであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　また、得られたコーティング錠をpH１．２の日本薬局方崩壊試験第１液で２時間崩壊試験し、試験後の錠剤を観察したところ、ヒプロメロース４mg／cm2内側コーティング品はメタクリル酸コポリマーＳの量が４mg／cm2で、ヒプロメロース６mg／cm2内側コーティング品ではメタクリル酸コポリマーＳの量が３mg／cm2より、腸溶性製剤に要求される耐酸性を満した（表５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　一方、消化管のpH変化により消化管内での薬物放出部位を制御するpH依存型の放出調節製剤の場合、標的とする消化管部位のpH領域に達し次第、速やかに被膜が溶解して薬物を放出することが要求される。pH７．２の薄めたＭｃＩｌｖｉｎｅ緩衝液における溶出試験での製剤のラグ時間（溶出に必要な時間）を図２に示す。製剤のラグ時間は、メタクリル酸コポリマーＳの量に大きく依存して遅延することが確認され、本剤の場合、６mg／cm2を超えるとラグ時間は６０分以上となることから、外側コーティング層におけるメタクリル酸コポリマーＳの量は、３～６mg／cm2が望ましいと考えられた。
　実生産を想定してドラム容積約５５０Ｌのパンコーティング機でコーティングを実施した結果、各層のコーティングに要した時間は、（表６）の通りである。コーティング液の調製時間やスプレー後の乾燥操作に必要な作業を考慮すると、1日以内でコーティング作業を終えるには、スプレー時間は最大でも６時間程度が望ましい。よって、内側コーティング量の上限値は、ヒプロメロースとして１２mg/cm2とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記の耐衝撃性、耐酸性、腸溶性及びスプレー時間を総合すると、被膜（Ｂ）（内側コーティング（水溶性高分子））と被膜（Ｃ）（外側コーティング（pH７以上で溶解する被膜））との合計量は１０～１８mg／cm2が好ましく、被膜（Ｂ）は６～１２mg／cm2、被膜（Ｃ）は３～６mg／cm2が好ましいことがわかる。
（実施例２）
　ドラム容積約５５０Ｌのパンコーティング機に参考例１に記載した素錠を約１４０ｋｇ仕込み、（表７）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが８mg／cm2となるよう内側コーティング層を施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　続いて、上述のヒプロメロースの内側コーティング層を施した錠剤に（表１）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してメタクリル酸コポリマーＳが４mg／cm2となるよう外側コーティング層を施した。このとき、得られた錠剤の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、約４０５Ｎであった。
　得られたコーティング錠の試験結果は、（表８）に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性の改善によって、コーティング後の錠剤破損は実生産スケールにおいても不良率０．１％未満となり、生産性に優れた製剤であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（参考例３）
　５－アミノサリチル酸 (活性成分）８５.７％及びヒプロメロース約２％を湿式造粒後、乾燥して、結晶セルロース約９．２％、デンプングリコール酸ナトリウム約３％及びステアリン酸マグネシウム約０．５％と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分１２００ｍｇを含む約１４００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。形状は長径２１mm×短径１０mmである。素錠の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ３０２により測定）は、約１７０Ｎであった。
（実施例３）
　参考例１に記載した素錠に（表３）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが６mg／cm2となるよう内側コーティング層を施した。
　続いて、上述のヒプロメロースの内側コーティング層を施した錠剤に（表９）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してメタクリル酸コポリマーＳ及びＬの総量が６mg／cm2となるよう外側コーティング層を施した。このとき、得られた錠剤の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、約２８０Ｎ～約３２０Ｎであった。
　得られたコーティング錠の試験結果は、（表１０）に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（実施例４）
　参考例１に記載した素錠に（表１１）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが８mg／cm2となるよう内側コーティング層を施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　続いて、上述のポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの内側コーティング層を施した錠剤に（表１）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してメタクリル酸コポリマーＳが３～６mg／cm2となるよう外側コーティング層を施した。このとき、得られた錠剤の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ　ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、約２７０Ｎ～約３００Ｎであった。
　得られたコーティング錠の試験結果は、（表１２）に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（参考例４）
　ポラプレジンク（活性成分）６０％、結晶セルロース２４％、マンニトール１０％、クロスポビドン３％及びヒドロキシプロピルセルロース約２％を湿式造粒後、乾燥してステアリン酸マグネシウム約１％と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分７００ｍｇを含む約１１６７ｍｇの錠剤に圧縮成形した。形状は長径２０．５mm×短径９．５mmである。素錠の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ　ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、約２２０Ｎであった。
（実施例５）
　参考例４に記載した素錠に（表３）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが８mg／cm2となるよう内側コーティング層を施した。
　続いて、上述のヒプロメロースの内側コーティング層を施した錠剤に（表１）の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してメタクリル酸コポリマーＳが４mg／cm2、６mg／cm2となるよう外側コーティング層を施した。このとき、得られた錠剤の硬度（硬度計、ＰＨＡＲＭＡ　ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ５０２により測定）は、それぞれ約３８０Ｎ、約４３０Ｎであった。
　得られたコーティング錠の試験結果は、（表１３）に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013

Claims (10)

  1. 　（Ａ）薬効成分を含有する重量１０００mg以上の素錠、該素錠の表面に（Ｂ）水溶性高分子含有被膜、及び該水溶性高分子含有被膜の表面に（Ｃ）pH７以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の合計量が１０～１８mg／cm2であり、被膜（Ｂ）が６～１２mg／cm2であり、被膜（Ｃ）が３～６mg／cm2であることを特徴とする腸溶錠。
  2. 　素錠（Ａ）の重量が、１０００～１５００mgである請求項１記載の腸溶錠。
  3. 　薬効成分の含有量が、７００～１３００mgである請求項１または２記載の腸溶錠。
  4. 　水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテルから選ばれる１種または２種以上である請求項１～３のいずれか１項記載の腸溶錠。
  5. 　pH７以上で溶解する腸溶性被膜が、メタクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子で形成された被膜である請求項１～４のいずれか１項記載の腸溶錠。
  6. 　腸溶錠の全重量が、１２００～１６００mgである請求項１～５のいずれか１項記載の腸溶錠。
  7. 　薬効成分が、大腸疾患治療剤である請求項１～６のいずれかに記載の腸溶錠。
  8. 　薬効成分が、炎症性腸疾患治療剤である請求項１～６のいずれかに記載の腸溶錠。
  9. 　薬効成分が、５－アミノサリチル酸である請求項１～６のいずれか１項記載の腸溶錠。
  10. 　被膜（Ｂ）と被膜（Ｃ）の質量比（Ｂ／Ｃ）が１．０～２．５である請求項１～９のいずれか１項記載の腸溶錠。
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