JP2001502333A - 結腸デリバリーのための多腸溶性ポリマーコーティングを有する医薬投薬形態 - Google Patents

結腸デリバリーのための多腸溶性ポリマーコーティングを有する医薬投薬形態

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、小腸から結腸への入り口を有し、小腸及び結腸とこれを通る内腔を含む消化管を有するヒト又は下等動物における経口投与のための単位投薬形態における医薬組成物に関し、これは、ａ）約４ｍｍから約１０ｍｍの最大直径を有する圧縮された両凸錠剤に組み込まれた安全且つ有効量の治療活性剤と、ｂ）角部又は鋭い曲部のない平滑な表面をもたらすために錠剤に塗布される非ｐＨ依存性平滑化コートと、ｃ）少なくとも１つの内側コーティング層及び唯１つの外側コーティング層を含む腸溶ポリマーコーティング物質と；を含み、ここで、前記治療活性剤は、結腸への入口近傍部位又は結腸内部で放出され；単数又は複数の前記内側コーティング層は、約５から約６．３の範囲のｐＨで水性媒体中に溶解し始める腸溶ポリマーであり；及び、該外側コーティング層は、約６．８から約７．２の範囲のｐＨで水性媒体注に溶解し始める腸溶ポリマーである。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸デリバリーのための 多腸溶性ポリマーコーティングを有する医薬投薬形態 技術分野 本発明は、結腸への入り口近傍の部位又は結腸内部で治療剤を放出するための 新規な球状の単位投薬形態に関する。 発明の背景 経口的に投与された投薬形態からの結腸における治療活性剤の放出は、いくつ かの状況において望ましく、これには、（１）結腸疾患、例えば便秘、過敏性大 腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌及び、治療剤の全身吸収が 要求も所望もされない感染の局所的治療；（２）胃及び小腸において内腔分解に 付されるペプチド及びタンパク質のような治療剤の全身吸収；並びに（３）全身 性最大濃度及び医薬的活性のピークが経口投与時から有意に遅れた時間において 所望される（即ち、就寝時に摂取された経口投薬形態から、起床直前の早朝に最 大血漿濃度となる）治療剤の全身吸収、が含まれる。経口投与された投薬形態か らの治療活性剤の結腸放出は、局所活性又は全身吸収のためのこの薬剤の放出が 、胃及び小腸の内部では阻止されるが、結腸内で可能となることを要求する。こ れは次に、消化管の他の部位と比較して、結腸において投薬形態の到着を示す消 化管の特徴（M.Ashford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting，1994,2:241-258）を利 用するようになるための投薬形態の設計を必要とする。可変的な特徴には、消化 管のいくつかの解剖的部位の内腔内容物のｐＨ、イオン強度、見かけの速度及び 細菌濃度と、そこでの医薬単位投薬形態の滞留時間が含まれる(M.Ashford及びJ. T.Fell,J.Drug Targeting.1994,2:241-258；S.S.Davis，J.Contr.Rel.,1985,2:2 7-38)。 胃の中での医薬単位投薬形態の滞留時間は、特に変動することができる (M.Ashford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258)。しかしながら、 医薬単位投薬形態の小腸移動時間は、およそ３時間の平均値に比較的一定してい ると証明されている(M.Ashford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258 )。結腸内での滞留時間は、通常、消化管の他の部位におけるよりも長いが、い くつかのセグメント内部での時間は、大きく変わることができる(M.Ashford及び J.T.Fell，J.Drug Targeting,1994,2:241-258)。 消化管の内腔内容物のｐＨ分布も、また特徴付けられており、比較的不変であ ることがわかっている(D.F.Evans，G.Pye，R.Bramley，A.G.Clark及びT.Dyson， Gut,1988,29:1035-1041)。胃のｐＨは、食事の状態によって一時的に変動し得る が、一般に約ｐＨ２以下である。小腸のｐＨは、−二指腸球部での約５〜５．５ から、小腸の遠位部分（回腸）での約７．２まで緩やかに上昇する。ｐＨは、回 盲連結部で約６．３に有意に下降し、残りの又は下行結腸で約７までかなり緩や かに上昇する。 消化管の他の部位と比較して結腸の著しい特徴は、外因性細菌の存在である。 これらは、宿主動物にはすることができない酵素触媒反応をすることができる。 一般に、結腸放出のために設計された投薬形態は、消化管の他の部位と比較し て結腸内での投薬形態の到着を示す下記の特徴：即ち、（１）回盲連結部までの 内腔内容物の一般的なｐＨ分布の上昇；（２）医薬単位投薬形態の比較的一定な 小腸移動時間（かなり変動可能な胃の滞留時間を補正している）；及び（３）結 腸内部での外因性細菌の存在、のうちの１つを用い得ると認識されている(M.Ash ford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258)。 結腸到達を示すための計画の特徴として、消化管の内腔内容物の一般的なｐＨ 分布の上昇を用いる投薬形態は、腸溶ポリマーのフィルムコーティングを用いて いる。これらの腸溶ポリマーは、水及び低ｐＨで不溶であるが、約５のｐＨでは 溶解し始めるポリアニオン性ポリマーである。市販の腸溶ポリマーは、約５から ７のｐＨ範囲内で溶解し始める。 結腸へのデリバリーのための計画投薬形態について、このタイプの諭理的根拠 を用いた例には、Boehringer Ingelheim Italiaの1992年12月15日発行の米国特 許第5,171,580号が含まれ、これは、大腸及び特に結腸におけるデリバリーのた めの調製を教示しており、異なる溶解性を有する３つの保護層のコーティングで 被覆されたコアを含有する活性物を含んでいる。内側層は、約４０−１２０μｍ のコーティング厚を有するEudragit（商品名）Sであり、中間コーティング層は 、約４０−１２０μｍのコーティング厚を有する膨張可能なポリマーであり、外 側層は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロース フタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート又はEudragit（商品 名）Lである。本発明の投薬形態では、Eudragit（商品名）Sは、外側層としての み使用される。 1990年3月20日発行のScherer Corp.の米国特許第4,910,021号は、標的化デリ バリーシステムを教示しており、ここで、この組成物は、インシュリンのような 活性配合剤と吸収促進剤とを包含する硬質又は軟質ゼラチンカプセルを含む。こ のカプセルは、該カプセルの浸蝕又は溶解を可能にすることができるように、７ を越えるｐＨで十分溶解するフィルム形成組成物で被覆されている。フィルム形 成組成物は、好ましくは、Eudragit（商品名）L、Eudragit（商品名）RS及びEud ragit（商品名）Sの特別な割合の混合物であり、７を越えるｐＨでの溶解性をも たらす。 1984年2月21日発行のRoussel-UCLAFの米国特許第4,432,966号は、活性剤を有 する圧縮錠剤を教示しており、これは、微晶質のセルロースとセルロースフィル ム形成有機ポリマーの低級アルキルエーテル、例えばエチルセルロースとの混合 物を含む第１コーティング層と、セルロースアセチルフタレート、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート、ベンゾフェニルサリチレート、セルロース アセトスクシネート、スチレン及びマレイン酸の共重合体、ホルミル化ゼラチン 、サロール、ケラチン、ステアリン酸、ミリスチン酸、グルテン、アクリル系及 びメタクリル系樹脂並びに、マレイン酸及びフタル酸誘導体の共重合体から選択 された第２コーティング層とで被覆されている。 投与形態の結腸到達の指標としてｐＨを用いることは、いくつかの難点を提示 する。内腔内容物のｐＨが、胃から小腸に向かって緩やかに上昇するが、結腸の 近位部分の内腔内容物のｐＨは、遠位部分の小腸（回腸）のものよりも低い。こ れは、結腸での外因性細菌の活動によって生成された短鎖脂肪酸の存在による。 従って、得られたｐＨ値は、小腸の種々の部位と結腸とを区別しない。近位結腸 のｐＨで治療剤を放出するように計画された投薬形態は、また、内部のｐＨが近 位結腸のものと類似している回腸に近位の小腸の部位でも治療剤を放出するであ ろう。従って、結腸放出を成し遂げる腸溶コーティングの使用の妥当性は疑問視 されている(M.Ashford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258;M.Ashfo rd,J.T.Fell,D.Attwood及びP.J.Woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241-245;M.Ash ford,J.T.Fell，D.Attwood，H.L.Sharma及びP.J.Woodhead，Int.J．Pharm.,1993 ，95:193-199)。 内腔内容物のｐＨのみでは小腸の他の種々の部位と結腸とを区別しないが、ｐ Ｈは、胃と小腸及び結腸とを区別する。腸溶ポリマーコーティングは、胃を小腸 と区別し、投薬形態が胃から移るまで治療剤の放出を阻止するために、従来技術 において広く用いられている。この使用は、これらのポリマーの安全性を確保す る長い歴史、コーティングとしてのこれらのポリマーの投薬形態への適切な塗布 方法を記述する多くの文献、及び多くの適する腸溶性ポリマーの市場入手可能性 を結果としてもたらした。 胃と小腸の滞留時間と一致する期間、治療剤の放出を遅らせる投薬形態が、結 腸デリバリーをもたらすであろうと認識されている(S.S.Davis,J.Contr．Rel.,1 985,2:27-38)。これは、小腸での程よい一定の滞留時間にまず基づいており、腸 溶高分子コーティングの更なる使用が、投薬形態が小腸に到達するまでの遅延機 構に基づいた時間の活性化を妨害することによって、変動可能な胃の滞留を補償 することを想定している。約束された時間の遅延機構は、非ｐＨ依存性コーテイ ングのゆっくりとした溶解に基づいたもの(A.Gazzaniga，P.Iamartino，G.Maffi one,及びM.E.Sangalli，Proceed．6th Int.Conf.on Pharm.Techn.(Paris)305-31 3，1992)、非ｐＨ依存性を調整したもの、浸透圧によって投薬形態の崩壊を活性 化するためのコーティングを介する水の透過(F.Theeuwes，P.L.Wong,T.L.Burkot h及びD.A.Fox,Colonic Drug Absorption and Metabolism，P.R.Bieck編、Marcel Dekker,Inc.,New York,Basel Hong Kong,137-158(1993)、又は物理的な飲み込 み(R.Ishino，H.Yoshino，Y.Kirakawa及びK.Noda，Chem. Pharm．Bull,1992,40:3036-3041)、並びに飲み込んで非ｐＨ依存性水和によって プラグを排出することによるもの(I.R.Wilding,S.S.Davis,M.Bakhshaee，H.N.E. Stevens，R.A.Sparrow,及びJ.Brennan,Pharm.Res.,1992,9：654-657)を含む。こ のような試みは、サイズ、放出する時間の再現性、複雑性及び費用の理由を完全 に満足させていない。 腸溶ポリマーが、商業的用途の長い歴史を有し、変動可能な胃の滞留時間を本 質的に補償するが、腸溶ポリマーコーティングの溶解に基づいた治療剤放出にお ける遅延に基づいた時間をもたらすための使用は支持されていない。これは、お そらく小腸及び結腸の内腔内容物のｐＨ及び速度の変動の作用として、腸溶ポリ マー溶解での可変性のためである。しかしながら、腸溶ポリマーを用いて腸溶ポ リマーコーティングの溶解時間に基づいた結腸放出を達成する投薬形態は、これ らのポリマーにもたらされた安全性及び商業的に実行可能な適用方法において有 利である。 本発明の目的は、投薬形態が近位の結腸に到達するまで、治療剤の放出を遅ら せる手段として、独特の多数の腸溶ポリマーコーティング又は層を用いることに よって、単位投薬形態からの治療剤の結腸放出をもたらすことである。 発明の要約 本発明は、小腸から結腸への入り口を有し小腸及び結腸とこれを通る内腔を含 む消化管を有するヒト又は下等動物における経口投与のための単位投薬形態にお ける医薬組成物に関し、これは： ａ．約４ｍｍから約１０ｍｍの最大直径を有する圧縮両凸錠剤に組み込まれた 安全且つ有効量の治療活性剤と、 ｂ．角部又は鋭い曲部のない平滑な表面を与えるために前記錠剤に塗布された 非ｐＨ依存性平滑化コートと、 ｃ．少なくとも１つの内側コーティング層及び唯１つの外側コーティング層を 含む腸溶ポリマーコーティング物質と、 を含み、ここで、前記治療活性剤が、結腸の入口近傍部位で又は結腸内部で放出 され；単数又は複数の内側コーティング層のそれそれが、約５から約６．３の間 のｐＨで水性媒体中に溶解し始める腸用ポリマーであり；外側コーティング層は 、約６．８から約７．２の間のｐＨで水性溶媒中に溶解し始める腸溶ポリマーで ある。 発明の詳細な記載 投与形態が結腸に到達するまで、医薬単位投与形態から治療剤を放出すること を遅らせるために腸溶ポリマーを使用することは、全く首尾よくいかなかった。 首尾よくいくことに欠けた理由には、以下のものが含まれる： ａ．小腸末端（回腸）と比較して近位結腸の内腔内容物のｐＨの低下、これは 前述したように、結腸デリバリーについての認識因子としてｐＨの使用を不要に する； ｂ．小腸及び結腸の内腔内容物のｐＨ及び速度の変化のため、小腸における投 薬形態の滞留時間の間に完全に溶解するであろう単位投薬形態上の腸溶ポリマー コーティングの設計の困難性；及び、 ｃ．腸溶ポリマーコーティングの時期尚早な破裂及び治療剤の放出を生じる慣 用の単位投薬形態において、角部及び鋭い曲部として現れる腸溶ポリマーコーテ ィングの薄いスポット。 本発明の腸溶ポリマー被覆投薬形態は、結腸到達のための認識因子としての得 られたｐＨ値を用いるよりも、小腸での滞留時間とおよそ一致した期間、治療剤 の放出を遅らせるように計画されている。これは、回腸と比較して、近位の結腸 におけるｐＨの減少によってもたらされる問題を排除する。 本発明者らは、小腸における滞留時間とおよそ一致した時間、治療剤の放出を 遅らせるために必要な腸溶ポリマーの量及びタイプを、１．投薬形態のサイズ並 びに水性媒体のｐＨ及び速度の作用として、選択された腸溶ポリマーの溶解挙動 の知識と、２．小腸及び結腸の連続した解剖学的セグメントの内腔内容物のｐＨ 及び見かけの速度の概算と、によって規定することができることを発見した。腸 溶コーティングの最終溶解が結腸内において生じることが望ましいので、投薬形 態が結腸の近位部分にある又は約６．３の最大ｐＨにあるときにコーティングが 可溶性であるように、単位投薬形態のコーティングを構成する単数又は複数の腸 溶ポリマーは選択されなければならないし、投薬形態に塗布されなければならな い。単一の腸溶ポリマーコーティングが用いられた場合には、治療剤の放出にお いて要求された遅れを達成するために要求される腸溶ポリマー量は、比較的多い (1995年5月17日に出願されたKelmとManringのＰ＆Ｇの同時係属特許出願第08/44 2,921号を参照のこと)。しかしながら、結腸放出を達成するために要求される腸 溶ポリマーコーティングの全量は、独特の多腸溶ポリマーコーティング層が用い られる場合には、減らされ得る。最も外側の層は、このコーティング層が小腸の 遠位部分（回腸）の内部で完全に溶解されるような量で、約ｐＨ６．８から７． ２で溶解し始める腸溶ポリマーで構成される。単数又は複数の内側コーティング 層は、近位の結腸内部で完全な溶解が実質的に生じるような量で約ｐＨ５．０か ら６．３で溶解し始める腸溶ポリマーで構成される。従って、最も外側のコーテ ィング層の作用は、投薬形態が遠位小腸に向かって消化管を移動するときに治療 剤の放出を妨げることであり、単数又は複数の内側コーティング層の作用は、投 薬形態が近位結腸に到達するまで治療剤の放出を更に遅らせることである。 腸溶ポリマーコーティングは、治療剤の放出の前に本質的に完全に溶解するこ とが望ましい。これは、与えられた量の腸溶ポリマーコーティングについての予 定された溶解時間が治療剤の放出時に対応することを確実にする。これは、投薬 形態全体にわたって均一な腸溶ポリマーフィルムコーティング厚を要求する。腸 溶ポリマーコーティングにおける薄いスポットは、慣用の投薬形態（即ち、慣用 の圧縮両凸錠剤）の角部及び鋭い曲部に生じてしまい、結果的に、脳溶ポリマー コーティングの尚早な破裂及び治療剤の尚早な放出が起こる。従って、本発明の 投薬形態は、単位投薬形態のそれそれの上に均一な厚みの腸溶ポリマーコーティ ングの塗布を容易にするために、ほとんど均一なサイズで角部又は鋭い曲部が実 質的にない滑らかな表面を有する球状又は楕円状の形状をしている。 本発明は、小腸から結腸への入り口を有し、小腸及び結腸とこれを通る内腔を 含む消化管を有するヒト又は下等動物における経口投与のための単位投薬形態に おける医薬組成物に関し、これは： ａ．約４ｍｍから約１０ｍｍの最大直径を有する圧縮両凸錠剤に組み込まれた 安全且つ有効量の治療活性剤と、 ｂ．角部又は鋭い曲部がない平滑な錠剤表面を与えるために、錠剤に塗布され た非ｐＨ依存性平滑化コートと、 ｃ．少なくとも１つの内側コーティング層及び唯１つの外側コーティング層を 含む腸溶ポリマーコーティング物質と； を含み、ここで、治療活性剤は、結腸への入口近傍部位又は結腸内部で放出され ；単数又は複数の内側コーティング層のそれそれは約５から約６．３のｐＨで水 性媒体中に溶解し始める腸溶ポリマーであり；及び外側コーティング層は、約６ ．８から約７．２のｐＨで水性溶媒中に溶解し始める腸溶ポリマーである。 本発明の投薬形態は、延長された期間にわたって治療剤をゆっくりと放出し、 慣用のデリバリーで達成される場合よりも治療活性の期間を延長する調節された （持続された）放出組成物と区別されるべきものである。本発明の投薬形態は、 投薬形態が結腸におおよそ到達するまで薬剤活性物の放出を妨げる。治療剤の放 出の連続速度は、特定の治療剤の医薬的要求性に依存して、速くからゆっくりま で変更し得る。 好ましくは、腸溶ポリマーコーティング物質は、１つの内側コーティング層及 び１つの外側コーティング層を有する。 治療活性剤 本発明の方法及び投薬形態は、安全且つ有効量の治療活性剤を含む。文言「安 全且つ有効量」とは、ここで用いられる場合、理論的に確かな医薬判定の範囲内 において、治療されるべき状態の有意な正方向への改善をもたらすために十分に 高いが、深刻な副作用を回避するために十分に低い治療活性剤の量（合理的な利 益／危険率）を意味する。治療活性剤の安全且つ有効量は、治療される特定の状 態、治療される患者の年齢及び身体の状態、その状態の深刻度、治療期間、同時 治療の特性、選択された薬剤、及び同様の因子によって変わるであろう。 本発明の投薬形態に組み込まれることに適した治療剤は、結腸内での放出が治 療的に有利であるものである。これらには、結腸の疾患、例えば便秘、下痢、過 敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、及び治療剤の全身 性吸収が必要又は所望されない感染の局所治療に有用な治療剤が含まれる。これ らには、弛緩剤、例えばピコスルフェート及びセンノシド(sennasides)、下痢止 め、例えばロペルアミド、非ステロイド系抗炎症剤、例えば５−アミノサリチル 酸、ステロイド、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロンホ スフェート、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートナトリウム、プレドニゾロ ンナトリウムホスフェート、糖質コルチコイド、例えばデキストラメタゾン、抗 微生物剤及び駆虫剤、例えばエルスロマイシン、クロロチン、インドクロルヒド ロキシキン、ジソドヒドロキシキン、ネオマイシン及びテトラサイクリン、特に 嫌気性微生物に効果があるもの、例えばメトトレキサート、免疫抑制剤、例えば サイクロスポリンＡ、並びに癌の治療のための化学治療剤が含まれる。 特定の治療剤、特に、ペプチド及びタンパク質は、胃及び小腸での内腔分解に 付される。内腔の酵素活性が結腸において低いので、結腸はこのような化合物の 吸収の好ましい部位となり得る(M.Mackay及びE.Tomlinson，Colonic Drug Absor ption and Metabolism，P.R.Bieck編、Marcel Dekker,Inc.，New York,Basel，H ong Kong，137-158(1993))。結腸に放出された場合に、改良された全身性の生物 学的利用能利益を示し得るペプチド及びタンパク質には、カルシトニン、インシ ュリン及びヒト成長ホルモンが含まれる。特定の場合には、ペプチド又はタンパ ク質は、巨大分子の吸収を促進するよりも全身に配合され得る(M.Mackay及びE.T omlinson，Colonic Drug Absorption and Metabolism，P.R.Bieck編、Marcel De kker,Inc.,New Your,Basel,Hong Kong,137-158(1993)。 結腸放出は、また、全身性濃度及び医薬活性のピークが、経口投与の時間より も有意に遅れた時間で所望される（即ち、就寝時に摂取された経口投薬形態によ る、起床直前の早朝での最高血漿濃度のピーク）ことから、治療剤の全身吸収に 望ましい。これは、喘息、関節炎、炎症、冠閉(coronary infarction)、及び明 期リズムに影響されやすい狭心症のような状態に特に有利である(B.Lemmer,Puls atile Drug Delivery,R.Gurny，H.E.Junginger,及びN.A.Pepas編、Wissenschaft liche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，11-24(1993))。その効果における 毎日の変動が臨床研究で報告されている薬剤には、心臓血管作用剤例えば、ベー ターブロッカー（アセブトロール、プロプラノロール）、カルシウムチャンネル ブロッカー（ベラパミル）及びＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）、抗ガン剤例えば 、シスプラチン及びドクソルビシン、抗喘息剤、例えばテオフィリン、精神作用 剤、例えばジアゼパム、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、例えばテルフェナ ジン、非ステロイド系抗炎症剤、例えばイソプロフェン、インドメタシン、フル ルビプロフェン、ナプロキセン及びピロキシカム、並びにＨ2−ブロッカー例え ばシメチジン及びラニチジンが含まれる。 治療活性剤は、ここで記述される錠剤へ、当業者に既知の技術を用いて、薬剤 の物理的化学的特性及びその薬力学と両立する方法で組み込まれ得る。結腸での 治療活性剤の放出速度が、治療活性剤の組み込み方法と賦形剤のいずれもの性質 及びレベルとに依存し得ることが理解されている。放出速度は、薬剤の治療活性 が最大になるようにすべきである。 ここで用いられる場合、「賦形剤」とは、治療活性剤と混同し又は同時組み込 みされる如何なる成分をも意味する。賦形剤は、基材内への治療活性剤の組み込 みを容易にし、治療活性剤の基材からの放出を改良し、治療活性剤を安定化し、 又は治療発生剤の吸収を促進するように作用し得る。賦形剤は、配合において用 いられるレベルで、意図された使用において安全であり、治療活性剤と混和性で あるべきである。医薬活性剤及び賦形剤の配合は、所望される放出速度、安定性 、吸収及び投薬形態製品の便利化を達成するために、当業者に十分に既知の基準 に従って選択される。 医薬賦形剤は、”Remington's Pharmaceutical Science”,17版(1985)pp1603- 1644に開示さえており、これを援用して本文の一部とする。固形混合物は、乾燥 混合、湿潤顆粒化及び流動床顆粒化のような医薬科学において周知の多くの技術 により調製され、慣用の層値及び方法を用いて圧縮両凸錠剤に組み込まれる。 投薬形態及び非ｐＨ依存性平滑化コート 安全且つ有効量の治療活性剤は、約４ｍｍから約１０ｍｍの最大直径を有する 慣用の両凸圧縮錠剤に組み込まれる。慣用の両凸圧縮錠剤は、慣用の方法により 圧縮された錠剤であり、この錠剤は、端部又は鋭い曲部を有する非平滑化表面を 有している。しかしながら、この錠剤への安全且つ有効な量の非ｐＨ依存性平滑 化コートの塗布は、角部又は鋭い曲部のない平滑な表面をもたらすことができる 。この平滑化コートは、両凸錠剤の形を直し、又は丸みをつける。更に、両凸錠 剤への非ｐＨ依存性平滑化コートの塗布は、球形及び／又は楕円錠剤をもたらす ことができ、ここで楕円錠剤は、約１．５より大きくない短い径に対する長い径 の 比率を有する。 ここで用いられる場合、「圧縮両凸錠剤」とは、丸い面を有する慣用の錠剤で あって、これは２つのパンチ、好ましくは、同一の球面スタンダード(spherical Standard)又は深凹成形型を有するものによって、治療活性剤及び医薬的賦形剤 の混合物の圧縮を介して調製される。特に好ましい成形型は、５ｍｍの面直径に 対して主軸半径が３．５ｍｍである深凹成形型である。他の好ましい成形型は、 より小さい軸半径を有する２半径凹成形型であって、面上での中央の軸半径に対 する典型的な比は１／３から１／３．５である。 ここで用いられる場合「楕円」とは、楕円状の、全ての平面がおおよそ楕円又 は円である固体形状を意味し、方程式ｘ2／ａ2＋ｙ2／ｂ2＋ｚ2／ｃ2で記述され 、ここでｂ＝ｃ、ａ／ｂ≦１．５であり、「ａ」はおおよそ、４ｍｍと１０ｍｍ との間である。 ここで用いられる場合「角部又は鋭い曲部がない平滑な表面」とは、平均コー ティング厚と比較して、腸溶コーティングに薄いスポットを作るのに十分な、投 薬形態上に存在する角部又は鋭い曲部がないことを意味する。特に好ましい投薬 形態は、約４ｍｍから約８ｍｍ、より好ましくは約５ｍｍから約７ｍｍの直径を 有する丸い面を持った慣用の錠剤形態、例えば慣用の糖錠剤である。平滑化コー トの塗布前において、好ましくは、全ての投薬形態は、ポリマーコーティング物 質で被覆される前で均質なサイズのものである。好ましくは、どの錠剤の直径も 、約５％以内であり、より好ましくは約２％以内の平均直径である。平滑な表面 及び均質なサイズは、均質な腸溶コーティング厚と、それゆえポリマーコーティ ング物質の均一な溶解を可能にする。 非ｐＨ依存性平滑化コートは、如何なる非腸溶ポリマーコーティング物質でも あり、又は当業者に既知の不活性の水溶性ポリマー物質である。非ｐＨ依存性平 滑化コートは、好ましくは、スクロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、低 粘度ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ゼラチン、ナトリウムアルギネート、デキストリン、プシリウムハスク(psy llium husk)パウダー、及びこれらの混合物からなる群より選択される；よ り好ましくは、非ｐＨ依存性平滑化コートは、スクロース、アラビアゴム、低粘 度ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ゼラチン、ナトリウムアルギネート、デキストリン、プシリルハスクパウダー 及びこれらの混合物からなる群より選択される；更に好ましくは、平滑化コート は、圧縮コア錠剤を効果的に丸くする又は平滑にするために、１以上の上記平滑 化コート物質と、タルク、ラクトース、沈降カルシウムカーボネート、二酸化チ タン、シリカ、微晶質セルロース及びこれらの混合物からなる群より選択された 処理剤との混合物を含む。 平滑化コートのレベルは、錠剤の直径並びに用いられる成形型のサイズ及び形 状に依存している。好ましくは、平滑化コートのレベルは、コア錠剤重量の約１ ０％から約５０％、より好ましくは約２０％から約４０％、更に好ましくはコア 錠剤重量の約２５％から約３５％である。 非ｐＨ依存性平滑化コートは、当業者に周知の多くのプロセスのいずれかによ って圧縮量凸錠剤に塗布され得、このようなプロセスには、孔あきパンコーティ ング及び流動床コーティングが含まれるが、これらに限定されない。 錠剤は、好ましくは固形の治療活性剤を含み、慣用の装置及びプロセスを用い て圧縮される。好ましくは、如何なる圧縮錠剤も、腸液中で容易に消化されるよ うに作製される。 腸溶ポリマーコーティング物質 本発明の組成物では、ポリマーコーティング物質が、投薬形態が小腸と結腸と の間の連結部分の近傍又は結腸にあるまで、口、食道、胃及び小腸を含む上部消 化管を通過するときに、治療活性剤の放出を妨げる。これは、上部消化管からの 治療活性剤の全身性吸収及び／又は上部消化管の内容物中での放出治療活性剤の 希釈を排除する。従って、角部又は鋭い局面のない平滑な表面を有する丸くされ た球状又は楕円圧縮錠剤との組み合わせにおいて、ポリマーコーティング物質は 、治療活性剤を濃縮形態で結腸に配送（デリバリー）する方法を提供する。 ここで用いられる場合、「腸溶ポリマーコーティング物質」は、経口投与の前 で、単位投与形態中の治療活性剤を完全に包囲する又は包む物質である。本発明 のポリマーコーティング物質は、本発明の活性配合剤、即ち治療活性剤のいずれ も含まない。更に、本発明は、活性配合剤の腸溶コーティングされた微結晶の球 体若しくは、腸溶被覆化粒子、又は活性配合剤の腸溶被覆化粒体を含まない。好 ましくは、有意な量の又は全ての腸溶ポリマーコーティング物質は、治療活性剤 の遅れた溶解を達成するように、治療活性剤が投薬形態から放出される前に溶解 する。 ポリマーコーティング物質は、投薬形態が小腸及び結腸の間の回腸に、又はそ の後の結腸に到達するおよそそのときに、治療活性剤が放出されるように選択さ れる。この選択は、小腸及び結腸のｐＨ分布に基づいている。小腸のｐＨは、十 二指腸球部での約５〜５．５から、小脱の遠位部分（回腸）での約７．２まで緩 やかに上昇する。ｐＨは、回盲連結部において約６．３に有意に下降し、残りの 又は下行結腸において約７まで、かなり穏やかに上昇する。約３時間の小腸移動 時間と一致する予想溶解をもたらすために、また、小腸及び結腸の間の回腸にお いて若しくはその後に結腸において、薬剤の再現性のある放出を可能にするため に、コーティングは、小腸のｐＨ範囲内で溶解し始め、近位結腸のｐＨで溶解し 続けるべきである。これは、単一の服溶ポリマーコーティング物質の単一のコー ティング層が約５から６．３のｐＨ範囲において溶解し始めるべきであり、これ は２５０μｍの最小コーティング厚を必要とすることを意味している。(1995年5 月17日出願のKelmとManring、P&G同時係属特許出願第08/442,921号を参照のこと 。)より高いｐＨレベル、例えば約７で溶解し始める腸溶ポリマーコーティング 物質の単一層コーティングは、小腸及び結腸の間の回腸又は結腸に到達するため 、投薬形態について少ないコーティング厚を要求する。しかしながら、投薬形態 が結腸に到達するときに残されている如何なるコーティングも、ｐＨが７よりも 低い結腸の近位部位において溶解せず、従って、内腔ｐＨが７よりも大きい結腸 の部分に投薬形態が到達するまで、薬剤放出が遅れるであろう。 合計腸溶ポリマーコーティング厚を最小にする一方で近位の結腸において放出 をもたらすため、本発明の腸溶コーティング物質は、独特の多層中に多数、好ま しくは２つの物質の連続した層で構成されている。外側コーティング層は、投薬 形態が遠位の小腸にあるときに、この層が完全に溶解するような量で、約６．８ から約７．２の間のｐＨで溶解し始める腸溶ポリマーコーティング物質から構成 されている。単数又は複数の内側層は、約５から約６．３のｐＨで、好ましくは 約５から約６のｐＨで、より好ましくは約５から約５．５のｐＨで溶解し始める 単数又は複数の腸溶ポリマーコーティングで構成されている。単数又は複数の内 側層の量は、投薬形態が小腸及び結腸の間の回腸又は結腸に到達するまで薬剤の 放出を遅らせるようなものである。従って、腸溶ポリマーコーティング物質の外 側層の作用は、胃から小腸の遠位部分へ移動する薬剤の放出を妨げることであり 、単数又は複数の内側コーティング層の作用は、小腸の遠位部分から（最外層が 溶解するときから）小腸及び結腸の間の回腸又は結腸まで薬剤の放出を妨げるこ とである。 腸溶ポリマーコーティング物質の外側コーティング層として好ましいコーティ ング物質には、ｐＨ感受性物質が含まれ、これは、胃及び小腸の低い周囲ｐＨで はそのままを保持するが、約６．８から約７．２の間のｐＨで水溶液に溶解し始 める。コーティング厚は、単位投与形態のサイズに依存するが、約２０μｍから 約５０μｍの範囲である。腸溶ポリマーコーティング物質の外側コーティング層 として好ましい物質は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（ Eudragit（商品名）S）並びに、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート） １：１（Euragit（商品名）L）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート ）１：２（Euragit（商品名）S）の約１：１０から約１：２、好ましくは約１： ５から約１：３の混合物である。特に好ましいのは、Euragit（商品名）Sである 。 Eudragit（商品名）Lは、フリーカルボキシル基対エステル基の比が約１：１ で、メタクリル酸及びメチルメタクリレートから誘導されたRohm Techからのア ニオン性共重合体で、およそ１３５，０００の平均分子量を有する；Euragit（ 商品名）Sは、フリーカルボキシル基対エステル基の比が約１：２で、メタクリ ル酸とメチルメタクリレートとから誘導されたRohm Techからのアニオン性共重 合体で、およそ１３５，０００の平均分子量を有する。 単数又は複数の内側コーティング層として好ましいコーティング物質には、ｐ Ｈ感受性物質が含まれ、これは、胃及び小腸の低い周囲ｐＨではそのままを保持 するが、小腸の遠位部分、特に近位結腸で普通に見受けられるｐＨで崩壊し、溶 解する。内側コーティング層ポリマーは、低い見かけのｐＫａ範囲を有し、回盲 弁を横切るｐＨの下降の衝撃を最小にする。単数又は複数の内側コーティング層 ポリマーは、約５から約６．３のｐＨ範囲で水溶液に溶解し始める。特に、内腔 ｐＨが小腸の遠位部でのものよりも普通低くなる結腸の近位部分において、単数 又は複数の腸溶ポリマーが可溶性であることが、特に重要である。このより低い ｐＨは、結腸に常駐する細菌の代謝活性によって生成される短鎖脂肪酸の存在に よる。 単数又は複数の内側層としての腸溶ポリマーコーティング物質は、セルロース アセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリエート；ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ ートスクシネート；ポリビニルアセテートフタレート；ポリ（メタクリル酸、メ チルメタクリレート）１：１；ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１： １；及びこれらの混和可能な混合物からなる群より選択され、好ましくは、ポリ （メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１及びポリ（メタクリル酸、エチ ルアクリレート）１：１、並びにこれらの混和可能な混合物であり、より好まし くは、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１である。 これらのポリマーコーティング物質の特別な例には、以下のものが含まれる： Eudragit（商品名）L、これは、フリーカルボキシル基対エステル基の比が約１ ：１で、メタクリル酸及びメチルメタクリレートから誘導されたアニオン性共重 合体で、およそ１３５，０００の平均分子量を有する； Eudragit（商品名）L 30 D、これは、水性アクリル系樹脂分散物であり、フリー カルボキシル基対エステル基の比が約１：１で、メタクリル酸及びエチルアクリ レートから誘導されたアニオン性共重合体で、およそ２５０，０００の平均分子 量を有する；(これは、３０％ｗ／ｗの乾燥ラッカー物質を含有する水性分散物 として供給される) Eudragit（商品名）L 100-55、これは、フリーカルボキシル基対エステル基の比 が約１：１で、メタクリル酸及びエチルアクリレートから誘導されたアニオン性 共重合体で、約１００，０００よりも大きい平均分子量を有する； セルロースアセテートフタレート又はＣＡＰ（商品名）、これは、Eastman Chemicalから入手可能；セルロースアセテートトリメリエート、ＣＡＴ(商品名) 、これはEastman Chemicalから入手可能；ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＵＳＰ／ＮＦタイプ２２０８２４）ＨＰＭＣＰ５０（商品名）及び （ＵＳＰ／ＮＦタイプ２００７３１）ＨＰＭＣＰ５５(商品名)、これはShin Ets u Chemicalから入手可能；ポリビニルアセテートフタレート、ＰＶＡＰ(商品名) 、これはColorconから入手可能；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー トスクシネート、ＨＰＭＣＡＳ(商品名)、これはShin Etsu Chemicalから入手可 能。 好ましいポリマーコーティング物質は、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレ ート）１：１（Eudragit（商品名）L 100-55）であり、ここで、約４から約７ｍ ｍの直径を有し、好ましいコーティング厚は、それそれ約１２０から約３５０μ ｍと約１００から約３００μｍである。 他の好ましいポリマーは、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１： １（Eudragit（商品名）L）であり、ここで、約４から約７ｍｍの直径を有し、 好ましいコーティング厚は、それそれ約１１０から約３００μｍと約９０から約 ２５０μｍである。 投薬形態上の腸溶ポリマーコーティングの全量は、投薬形態が結腸の始まり近 傍の消化管又は結腸内部の位置にあり、それによって治療活性剤が結腸内に放出 するまで、コーティングの完全な溶解が生じないように十分なものにしなければ ならない。これは、コーティングにおいて薄いスポットを生じる角部又は鋭い曲 部が表面にない丸く球状又は楕円の投薬形態を必要とする。このような薄いスポ ット上のコーティングは、投薬形態が結腸に到達する前に溶解し、その結果、治 療活性剤の時期尚早な放出を生じる。 消化管を経た医薬投薬形態の移動は、文献に特徴付けされている(即ち、M.Ash ford及びJ.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2,241-258)。医薬投薬形態の胃から の移動は、かなり変動可能となることができるが、小腸からの移動は、約３時間 の平均移動時間で比較的一定である。本発明の腸溶ポリマーのｐＨ可溶性挙動は 、投薬形態が胃から移動するまでに、腸溶ポリマーコーティングの有意な溶解が 起こらないようなものであり、これによって、結腸において治療活性剤の放 出を達成するために必要とされるコーティングの量を決定する因子としての胃か らの移動の変動性が排除される。従って、腸溶ポリマーコーティングの量は、お よそ３時間の小腸の移動時間の間に実質的に溶解されるようにするべきである。 本発明の腸溶ポリマーの溶解は、投薬形態のサイズ、並びにｐＨ、イオン強度 及び周囲水性媒体の速度によって影響される。後者の３つの因子は、小腸及び結 腸の長さにわたって変化する。更に、溶解速度におけるこれらの因子の影響は、 各腸溶ポリマーによって変化する。しかしながら、腸溶ポリマーの単一コーティ ング層の量は本質的なものであり、ここで、1995年5月17日に出願されたKelm及 びManringのP&Gの同時係属出願第08/442,921号に教示されているように、腸溶ポ リマーは結腸の近位部位で可溶化である。本発明の重要な局面は、最外層が約６ ．８のｐＨ未満で不溶性である１つの腸溶ポリマー又は腸溶ポリマーの組み合わ せから構成される腸溶ポリマーの多コーティング層の使用である。結腸の近位部 分で可溶性となるために、単数又は複数の内側層は、約５から約６．３のｐＨ範 囲で溶解し始める腸溶ポリマーで構成される。ここで記述されるような仕様の多 層の使用は、結腸の近位部分において可溶性である腸溶ポリマーの単一のコーテ ィング層に使用と比較して、腸溶ポリマーコーティングの合計の量を減らす。 投薬形態が結腸に到達するまで薬剤の放出を遅らせるために必要とされる腸溶 ポリマーの量を決定するためのより重要なパラメータには、最も外側及び内側の コーティング層に用いられる腸溶ポリマーのｐＨ溶解性分布及び投薬形態のサイ ズが含まれることがわかった。腸溶ポリマーが溶解し始めるｐＨ及び投薬形態の サイズの作用としての腸溶ポリマーの大体の最小量は、下記の表１に示されてい る。また、腸溶ポリマーの例も含まれている。 表１ 腸溶ポリマーコーティング物質は、医薬的に許容可能な溶媒、例えばエタノー ル、アセトン、イソプロパノール、エチルアセテート又はこれらの混合物中の溶 液として；水酸化アンモニウムで緩衝された水溶液として；又は水中微分散物と して、孔あきパンコーティング及び流動床コーティングを含むが、これらに限定 されない当業者に既知の多くの製法のいずれかを用いて、丸くされた球状又は楕 円状の投薬形態に塗布され得る。 コーティング物質の弾性を高めるために、好ましくは本発明のコーティング物 質は可塑剤も含む。適当な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレング リコール、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、 トリブチリン、ブチルフタリルブチルグリコレート（Santicizer（商品名）B-16 、Monsanto、セントルイス、ミズーリ州より）トリアセチン、ひまし油及びクエ ン酸エステルが含まれ；好ましくは、可塑剤はジブチルフタレート又はトリエチ ル シトレートである。これらの可塑剤は、コーティング工程を容易にし及び物理的 安定性が高められた均質なコーティングフィルムを得るための量で存在する。一 般に、コーティング物質は、腸溶ポリマーの約０重量％から約５０重量％、好ま しくは約５重量％から約２５重量％、より好ましくは約１０重量％から約２０重 量％の可塑剤を含む。 更に、コーティング工程を容易にするために、腸溶コーティング物質は、また 不活性固体粒子も含み得る。好ましい不活性固体粒子には、タルク及び二酸化チ タンが含まれる。 腸溶ポリマー物質のために、任意の可塑剤、任意の不活性固体粒子及びこれら のレベル、コーティング配合のタイプ（溶媒、アンモニア化水溶液又は水性分散 物）並びにコーティングのプロセスの選択は、当業者に既知の基準に従って、用 いられる特定の腸溶ポリマー及び用いられる投薬形態のタイプに基づく。 作製方法 腸溶ポリマーは、一般に有機溶媒中の溶液として、投薬形態上に塗布される。 普通、ビヒクルとして用いられる溶媒は、塩化メチレン、エタノール、メタノー ル、イソプロピルアルコール、アセトン、エチルアセテート及びこれらの組み合 わせである。溶媒の選択は、主として、ポリマーの溶解性、蒸発の容易性及び溶 液の粘性に基づいている。 いくつかのポリマーは、また水系としても利用し得る。今のところ、３つの水 性腸溶ポリマーコーティングが合衆国において商用として入手可能である。これ らは、Eudragit（商品名）L30D（Rohm-Haas GmBH、西ドイツにより販売のメタク リル酸−エチルアクリレートエステル共重合体）；Aquateric（商品名）（FMC C orporation、フィラデルフィア、ペンシルバニア州により販売のセルロースアセ テートフタレート含有製品）；及びCoateric（商品名）（Colorcon Inc.,ウエス トポイント、ペンシルベニア州により販売のポリビニルアセテートフタレート主 体製品）である。有機溶媒と異なり、これらの水相主体系は、高い粘性に遭遇す ることなく高濃度で製造できる。また、これらの水系は、有機系に関連した問題 例えば、引火性、投薬形態中の残存溶媒の毒性などがない。 コーティングは、当業者に既知の方法によって、例えば流動床装置、孔あきパ ン、標準医薬パン、圧縮コーティングなどを用いたり、連続若しくはショートス プレー法により、又は浸すことによって達成することができる。 ここで用いられる全てのパーセントは、特に他に示さない限り、組成物の重量 に基づく。 下記の非限定実施例は、本発明の組成物の通常の配合を提供する。 実施例１ 下記の配合の投薬形態は、後述するように調製される： 1 ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度、Dow Chemical。2 ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、Eudragit（商品名）L10 0-55、Rohm Tech3 ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、Eudragit(商品名）S1 00、Rohm Tech 基材 デキストラメタゾン、ラクトース、コーンスターチ、プレゼラチン化澱粉及び ＨＰＣ−Ｌを混合して、流動床グラニュレータにより湿式粒状化する。それから 粒体をＶブレンダー中でマグネシウムステアレートとブレンドし、５ｍｍ直径を 有する両凸錠剤に圧縮する。 非ｐＨ依存性平滑化コート アラビアゴムを温精製水中で溶解し、スクロースをこの溶液中に溶解する。そ れからタルクを、このアラビアゴム／スクロース溶液に懸濁し、７４重量％のシ ロップを生成し、これを、出口空気／床温度を約４５℃に維持している孔あきパ ンコーティング器又は慣用のパンコーティング器において、上述した基材上に被 覆する。 内側腸溶コート Eudragit（商品名）L100-55及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、 アセトン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（ 合計重量パーセント）に溶解する。タルクを、それから３．３重量％のレベルで 溶液に懸濁する。得られた溶液を、出口空気／床温度を約３０℃に維持している 孔あきパンコーティング器において、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 最外側腸溶コーティング Eudragit（商品名）S100及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、アセ トン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（合計 重量パーセント）に溶解する。赤色酸化第二鉄及びタルクを、それから、それそ れ１．２重量％及び２．１重量％のレベルで溶液に懸濁する。得られた混合物を 、出口空気／床温度を約３０℃に維持している孔あきパンコーティング器におい て、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 実施例２ 下記の配合の投薬形態を後述するように調製する： 1 ヒドロキシプロピルセルロース、低置換、Dow Chemical。2 ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、Eudragit（商品名）L10 0-55、Rohm Tech3 ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、Eudragit（商品名）S 100、Rohm Tech 基材 プロパノロールベース、ラクトース、コーンスターチ、プレゼラチン化澱粉及 びＨＰＣ−Ｌを混合して、流動床グラニュレータにより湿式顆粒化する。それか ら粒体をＶブレンダー中でマグネシウムステアレートとブレンドして、５ｍｍの 直径を有する両凸錠剤に圧縮する。 非ｐＨ依存性平滑化コート アラビアゴムを温精製水中で溶解し、スクロースをこの溶液に溶解する。それ からタルクをこのアラビアゴム／スクロース溶液に懸濁し、７４重量％のシロッ プを生成し、これを出口空気／床温度を約４５℃に維持している孔あきパンコー ティング器又は慣用のパンコーディング器において、上述の基材上に被覆する。 内側腸溶コート Eudragit（商品名）L100-55及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、 アセトン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（ 合計重量パーセント）に溶解する。タルクを、それから３．３重量％のレベルで 溶 液に懸濁する。得られた溶液を、出口空気／床温度を約３０℃に維持している孔 あきパンコーティング器において、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 最外側腸溶コーティング Eudragit（商品名）S100及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、アセ トン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（合計 重量パーセント）に溶解する。赤色酸化第二鉄及びタルクを、それから、それそ れ１．２重量％及び２．１重量％のレベルで溶液に懸濁する。得られた溶液を、 出口空気／床温度を約３０℃に維持している孔あきパンコーティング器において 、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 実施例３ 下記の配合の投薬形態を後述するように調製する： 1 ヒドロキシプロピルセルロース、低置換、Dow Chemical。2 ポリ（メタクリル酸、メチルメクリレート）１：１、Eudragit（商品名）L、 Rohm Tech 3 ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、Eudragit（商品名）S 100、Rohm Tech 基材 メサラミン(mesalaulin)、ラクトース、コーンスターチ、プレゼラチン化澱粉 及びＨＰＣ−Ｌを、混合し、流動床グラニュレータにより湿式顆粒化する。それ から粒体を、Ｖブレンダー中でマグネシウムステアレートとブレンドし、５ｍｍ の直径を有する両凸錠剤に圧縮する。 非ｐＨ依存性平滑化コート アラビアゴムを温精製水中に溶解し、この溶液中にスクロースを溶解する。そ れからタルクを、このアラビアゴム／スクロース溶液に懸濁し、７５重量％のシ ロップを生成して、これを、出口空気／床温度を約４５℃に維持している孔あき パンコーティング器又は慣用のパンコーティング器中で上述の基材上に被覆する 。 内側腸溶コーティング Eudragit（商品名）L及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、アセト ン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（合計重 量パーセント）に溶解する。タルクを、それから３．３重量％のレベルで溶液に 懸濁する。得られた溶液を、出口空気／床温度を約３０℃に維持している孔あき パンコーティング器において、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 最外側腸溶コーティング Eudragit（商品名）S100及びジブチルフタレートを、イソプロパノール、アセ トン及び水（３７：９：１）溶液中に、それそれ、８．０％及び１．６％（合計 重量パーセント）に溶解する。赤色酸化第二鉄及びタルクを、それから、それそ れ１．２重量％及び２．１重量％のレベルで溶液に懸濁する。得られた溶液を、 出口空気／床温度を約３０℃に維持している孔あきパンコーティング器において 、上記の平滑な被覆化基材上に被覆する。 本発明の特定の実施形態が記述されたが、本発明の種々の変更及び改変が、本 発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされ得ることは、当業者には自明であ ろう。本発明の範囲内である全てのこのような改変は、添付の請求の範囲内にカ バーされると意図される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 小腸から結腸への入り口を有し、小腸及び結腸とこれを通る内腔を含 む消化管を有するヒト又は下等動物における経口投与のための単位投薬形態にお ける医薬組成物であって： ａ．４ｍｍから１０ｍｍの最大直径を有する圧縮両凸錠剤に組み込まれた安全 且つ有効量の治療活性剤と、 ｂ．角部又は鋭い曲部がない平滑な錠剤表面を与えるために錠剤に塗布される 非ｐＨ依存性平滑化コート ｃ．少なくとも１つの内側コーティング層及び唯１つの外側コーティング層を 含む腸溶ポリマーコーティング物質と； を含み、ここで、前記治療活性剤は、結腸への入り口近傍部位又は結腸内部で放 出され；単数又は複数の前記内側コーティング層のそれそれは、５から６．３の 範囲のｐＨで水性媒体中に溶解し始める腸溶ポリマーであり；前記外側コーティ ング層は、６．８から７．２の範囲のｐＨで水相媒体中に溶解し始める腸溶ポリ マーである当該医薬組成物。 ２． 請求項１に記載の組成物であって、前記平滑化コートのレベルがコア 錠剤重量の１０％から５０％である当該組成物。 ３． 請求項２に記載の組成物であって、前記平滑化コートのレベルがコア 錠剤重量の２０％から４０％である当該組成物。 ４． 請求項２に記載の組成物であって、前記非ｐＨ依存性平滑化コートが 、スクロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセ ルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ナトリウム ア ルギネート、デキストリン、プシリウムハスクパウダー及びこれらの混合物から なる群より選択されたものである当該組成物。 ５． 請求項４に記載の組成物であって、前記非ｐＨ依存性平滑化コートが 、スクロース、アラビアゴム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ナトリウムアルギネート、デキ ストリン、プシリウムハスクパウダー及びこれらの混合物からなる群より選択さ れたものである当該組成物。 ６． 請求項４に記載の組成物であって、前記ｐＨ依存性平滑化コートが、 タルク、ラクトース、沈降カルシウムカーボネート、二酸化チタン、シリカ、微 晶質セルロース及びこれらの混合物からなる群より選択された処理剤を、前記圧 縮コア錠剤を効果的に丸く又は平滑にするために更に含む当該組成物。 ７． 請求項４に記載の組成物であって、前記腸溶ポリマーコーティング物 質が、１つの内側コーティング層を有する当該組成物。 ８． 請求項７に記載の組成物であって、前記内側コーティング層は、セル ロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル 酸、メチルメタクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート ）１：１、及びこれらの混和可能な混合物からなる群より選択されたものである 当該組成物。 ９． 請求項８に記載の組成物であって、前記内側コーティング層は、ポリ （メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸、エチル アクリレート）１：１、及びこれらの混和可能は混合物からなる群より選択され たものである当該組成物。 １０． 請求項９に記載の組成物であって、前記内側コーティング層がポリ（ メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１であり、直径が４ｍｍのときに１２ ０μｍから３５０μｍのコーティング厚を有するものである当該組成物。 １１． 請求項９に記載の組成物であって、前記内側コーティング層がポリ（ メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１であり、直径が７ｍｍであるときに １００μｍから３００μｍのコーティング厚を有するものである当該組成物。 １２． 請求項９に記載の組成物であって、前記内側コーティングがポリ（メ タクリル酸、メチルメタクリレート）１：１であり、直径が４ｍｍのときに１１ ０μｍから３００μｍのコーティング厚を有するものである当該組成物。 １３． 請求項９に記載の組成物であって、前記内側コーティング層がポリ（ メタクリル酸、メチルアクリレート）１：１であり、直径が７ｍｍであるときに ９０μｍから２５０μｍのコーティング厚を有するものである当該組成物。 １４． 請求項７に記載の組成物であって、前記外側コーティング層が、ポリ （メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２並びに、１：１０から１：２の 割合のポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート１：１及びポリ（メタクリル 酸、メチルメタクリレート）１：２の混合物からなる群より選択されたものであ る当該組成物。 １５． 請求項１４に記載の組成物であって、前記外側コーティング層がポリ （メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２である当該組成物。 １６． 請求項１に記載の組成物であって、前記治療活性剤が、ピコスルフェ ート、センノシド、下痢止め、非ステロイド系抗炎症剤、糖質コルチコイド、抗 微生物剤、免疫抑制剤、化学治療剤、ペプチド、タンパク質、ベータブロッカー 、 カルシウムチャンネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｈ２−ブロッカー、抗喘息剤 及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択されるものである当該組成物。 １７． 安全且つ有効量の請求項１に記載の治療活性剤を経口投与することに より、ヒト又は下等動物の結腸への治療活性剤のデリバリーをもたらす方法。
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