BR112018004069A2 - composição farmacêutica sólida, preparação de enema compreendendo niclosamida, formulação de enema, uso de niclosamida e kit - Google Patents

Abstract

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAR CONDIÇÕES ASSOCIADAS COM UMA RESPOSTA INFLAMATÓRIA ANORMAL. Esta descrição possui entidades químicas (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo; por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosa-mida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) que são úteis, por exemplo, para tratar um ou mais sintomas de uma patologia caracterizada por uma resposta inflamatória anormal (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Esta descrição da mesma forma possui composições, bem como outros métodos de uso e preparação das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTO- DOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAR CONDIÇÕES ASSOCIA- DAS COM UMA RESPOSTA INFLAMATÓRIA ANORMAL”.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório No. 62/213.016 dos Estados Unidos, depositado em 1º de Setembro de 2015 e Pedido Provisório No. 62/241.508 dos Estados Unidos, deposi- tado em 14 de Outubro de 2015; cada um destes pedidos anteriores está aqui incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção possui entidades químicas (por exem- plo, um composto que exibe atividade como um agente de desacopla- mento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável, e/ou hidrato, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como um análo- go de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou combinação de fármaco, e/ou cocristal dos mesmos) que são úteis, por exemplo, para tratar um ou mais sintomas de uma patologia caracterizada por uma resposta inflamatória anormal (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano). A presente invenção da mesma forma possui composi- ções, bem como outros métodos de uso e preparação das mesmas.

ANTECEDENTE

[003] A colite ulcerativa (UC) e a doença de Crohn (CD) são as doenças crônicas e inflamatórias predominantes (IBD) nos seres hu- manos. Esses transtornos são de natureza autoimune e ocorrem na ausência de infecção. A IBD afeta até 2.000.000 de Americanos (au- mentando ~ 15% ao ano) e está associada a taxas inaceitavelmente altas de morbidade e mortalidade. A IBD é da mesma forma uma car- ga significativa para o sistema de saúde dos Estados Unidos, pois os tratamentos mais eficazes são medicamentos biológicos bastante one- rosos.

[004] A IBD ocorre como resultado de respostas imunes inade- quadas em indivíduos geneticamente suscetíveis mediados por intera- ções complexas entre estímulos ambientais, fatores microbianos e o sistema imune intestinal. A marca registrada da IBD é representada por respostas imunes excessivas que mediam o dano do tecido gas- trointestinal, diretamente ou através da liberação de mediadores pró- inflamatórios, solúveis.

[005] As células T são um tipo de célula imune que infiltra a mu- cosa intestinal e são os principais impulsionadores do dano do tecido gastrointestinal na IBD. Essas células persistem e se acumulam na mucosa intestinal porque os mecanismos fisiológicos normais projeta- dos para censurar ou eliminar as células T ativadas são inoperantes no contexto da IBD. Embora a base exata para a acumulação de célu- las T na IBD não seja totalmente elucidada, a ativação crônica por es- tímulos microbianos juntamente com o meio de citocina nos locais de inflamação dentro do tecido gastrointestinal é considerada importante. Independentemente de como essas células persistem, o realce da morte de células T na mucosa intestinal está relacionado com a reso- lução de IBD e fármacos que são mais eficazes no gerenciamento da função de IBD (em parte), matando as células T patogênicas residen- tes no intestino.

[006] Embora diferentes formas de IBD mostrem diferenças fisio- patológicas e clínicas, a abordagem terapêutica para gerenciar a IBD compartilha muitos elementos comuns. O manejo médico da IBD é em grande parte empírico, empregando fármacos anti-inflamatórios ou imunossupressores. A salicilazossulfapiridina e o ácido 5-

aminosalicílico são usados para tratar IBD leve e como terapia de ma- nutenção se a remissão da doença puder ser alcançada. Os corticos- teroides são usados em pacientes com doença moderada a grave. No entanto, a remissão clínica só pode ser obtida em ~ 60% dos pacien- tes, e apenas metade desta permanência na remissão após o trata- mento é interrompida. Este último ponto é significativo porque o uso prolongado de corticosteroides traz um risco significativo de efeitos colaterais sérios.

[007] Os fármacos imunossupressores podem da mesma forma ser usados para tratar casos moderados a graves de IBD, muitas ve- zes como um substituto para a terapia com esteroides. No entanto, os fármacos imunossupressores (por exemplo, azatioprina) geralmente não podem garantir o controle de sintomas, e o tratamento é acompa- nhado de numerosas contraindicações e efeitos colaterais graves.

[008] Os fármacos que muitas vezes mostram a melhor eficácia no tratamento de IBD são anticorpos monoclonais administrados sis- tematicamente (por injeção ou infusão) que bloqueiam o TNF-alfa, uma citocina pró-inflamatória superproduzida durante todas as formas de IBD (por exemplo, UC, CD, doença do enxerto versus hospedeiro, doença celíaca, colite iatrogênica, tal como aquela induzida por inibi- dores do ponto de checagem, etc.). Reduzir os níveis de TNF-alfa no contexto da IBD tem duas consequências. Primeiro, como uma citoci- na inflamatória, o TNF-alfa media os danos ao tecido. Em segundo lu- gar, altos níveis de TNF-alfa ajudam a doença fazendo que as células T sobrevivam e o bloqueio da atividade de TNF-alfa eventualmente leve à morte das células T. De fato, a indução de morte celular por fármacos anti-TNF-alfa como infliximabe pode prever a melhora clínica em pacientes.

[009] Embora eficaz, o uso de fármacos anti-TNF-alfa está asso- ciado a efeitos colaterais sistêmicos, graves incluindo reativação de patógenos latentes, fenômenos de hipersensibilidade, câncer e forma- ção de autoanticorpos. Alguns pacientes são intrinsecamente resisten- tes aos fármacos anti-TNF-alfa e ao longo do tempo, quase metade de todos os pacientes que apresentam resposta, desenvolvem resistên- cia.

[0010] Do que precede é claro que há necessidade de novos fár- macos para tratar a IBD que sejam mais efetivos, menos tóxicos, me- nos dispendiosos e mais convenientes para administrar versus padrão de cuidados.

[0011] Niclosamida (5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2- hidrobenza- mida) é uma salicilanilida halogenada que pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como anti-helmínticos. Anti-helmínticos são medicamentos usados no tratamento de infecções por vermes. A ni- closamida, que tem baixa biodisponibilidade sistêmica e um excelente perfil de segurança, é usada para tratar infecções por tênia larga ou de peixe, tênia anã e tênia da carne bovina. Acredita-se que Niclosamida inibe a fosforilação oxidativa e estimula a atividade da adenosina trifos- fatase nas mitocôndrias de cestódeos (por exemplo, tênia), matando os segmentos scolex e proximais da tênia tanto in vitro como in vivo (ver Li, Y. et al. Cancer Lett, 2014 349, 8-14.).

[0012] Estudos recentes da mesma forma identificaram outros usos potenciais da niclosamida; por exemplo, como um agente anti- cancerígeno potencial (Id.); e como um agente para tratar, prevenir e/ou aliviar os sintomas de diabetes tipo II e transtornos ou complica- ções relacionadas com o diabetes (ver, por exemplo, WO 2012/068274). A Patente U.S. 8.148.328 descreve que a niclosamida realça a biodisponibilidade oral de certos peptídeos.

SUMÁRIO

[0013] A presente invenção possui entidades químicas (por exem- plo, um composto que exibe atividade como um agente de desacopla-

mento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármacos dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável, e/ou hidrato, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como um análo- go de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou combinação de fármaco, e/ou cocristal dos mesmos) que são úteis, por exemplo, para tratar um ou mais sintomas de uma patologia caracterizada por uma resposta inflamatória anormal (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano). A presente invenção da mesma forma possui composi- ções, bem como outros métodos de uso e preparação das mesmas.

[0014] A presente invenção baseia-se, em parte, na descoberta de que a niclosamida mata as células T patogênicas isoladas de pacien- tes com IBD e é efetiva em modelos de murino de IBD. Embora não deseje ser ligadas pela teoria, acredita-se que as entidades químicas aqui descritas (por exemplo, niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) desacoplam a respi- ração mitocondrial da fosforilação oxidativa em uma ou mais células T, desse modo interrompendo o ciclo de energia mitocondrial em uma ou mais células T e induzindo a morte celular de uma ou mais células T (por exemplo, células T ativadas). Verificou-se surpreendentemente que as entidades químicas aqui descritas se direcionam a e matam seletivamente as células T associadas a patologias caracterizadas por uma resposta inflamatória anormal (por exemplo, células T patogêni- cas na mucosa intestinal).

[0015] As entidades químicas, métodos e composições aqui des- critos não só fornecem opções de tratamento que são altamente efici- entes e efetivos para matar as células T, mas da mesma forma as que abordam as questões de toxicidade, custo e conveniência associados a alguns métodos padrão de tratamento.

[0016] Em certas modalidades, os métodos aqui descritos podem ser realizados usando niclosamida, uma molécula pequena que possui um perfil de segurança estabelecido e bom e é um fármaco anti- helmíntico aprovado pela FDA.

[0017] Além disso, as entidades químicas aqui descritas podem ser administradas pronta e eficientemente localmente, de modo que a biodisponibilidade sistêmica resultante da entidade química adminis- trada seja relativamente baixa e a biodisponibilidade local resultante da entidade química administrada seja relativamente alta. A adminis- tração local (não sistêmica) da entidade química em uma área deseja- da de tratamento (por exemplo, o trato gastrointestinal) reduz significa- tivamente a probabilidade de um paciente experimentar toxicidades sistêmicas associadas a alguns padrões atuais de cuidados. O que precede pode ser conseguido, por exemplo, selecionando-se as enti- dades químicas tendo uma biodisponibilidade oral (F) relativamente baixa e/ou empregando-se formulações que são predispostas quimi- camente e/ou estruturalmente para minimizar a exposição sistêmica da entidade química (por exemplo, as formulações podem ser projetadas para liberar a entidade química em um pH que esteja presente na área alvo do trato GI).

[0018] Em vista das vantagens e características anteriores deline- adas acima, as entidades químicas, métodos e composições aqui des- critos devem da mesma forma ser funcionais em diversas populações de pacientes e/ou menos sensíveis a blocos nos mecanismos de mor- te celular. Além disso, a capacidade de utilizar moléculas pequenas tradicionais, tal como a niclosamida, pode ajudar a reduzir o custo e facilitar a administração do paciente.

[0019] Em algumas modalidades, os métodos e composições aqui descritos são adequados para uso na terapia de combinação com vá-

rios outros regimes terapêuticos (por exemplo, quimioterapia e/ou ra- diação). Em certas modalidades, as entidades químicas e os métodos aqui descritos podem ser usados para tratar os efeitos colaterais pro- duzidos por tais regimes terapêuticos, por exemplo, doenças intesti- nais inflamatórias induzidas por imunomoduladores quimioterapêuti- cos, por exemplo, inibidores do ponto de checagem, que em alguns casos podem ser proibitivamente severos. Além disso, as entidades químicas, métodos e composições aqui descritos são da mesma forma esperados para serem úteis em certas populações de pacientes resis- tentes ao tratamento, por exemplo, que não respondem ou são resis- tentes ao tratamento, uma terapia anti-TNFalfa (por exemplo, Humira, Embrel, Remicade).

[0020] Em um aspecto, os métodos para induzir a morte celular de uma ou mais células T (por exemplo, no trato digestivo e/ou gastroin- testinal (GI), pele, olhos ou articulações), de um indivíduo são forenci- dos. Os métodos incluem o contato de uma ou mais células T com uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como a niclosa- mida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou co- cristal dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos), tal como definido em qualquer lugar aqui.

[0021] Em outro aspecto, os métodos para tratar um indivíduo com uma condição associada ao recrutamento (anormal, elevado) não re- gulado e/ou retenção de uma ou mais células T (por exemplo, no trato digestivo e/ou gastrointestinal (GI), pele, olhos, ou articulações) do in- divíduo são fornecidos. Os métodos incluem o contato de uma ou mais células T com uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos, por exemplo, um composto, tal co- mo a niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) tal como definido em qualquer lu- gar aqui.

[0022] Em um outro aspecto, os métodos para tratar um indivíduo com uma condição associada com ativação não regulada (anormal, elevada) de um ou mais células T (por exemplo, no trato digestivo e/ou gastrointestinal (GI), pele, olhos ou articulações) do indivíduo são for- necidos. Os métodos incluem o contato de uma ou mais células T ati- vadas com uma quantidade efetiva de um cocristal compreendendo (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceutica- mente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coforma- dor(es) farmaceuticamente aceitável(eis) tal como definido em qual- quer lugar aqui.

[0023] Em aspecto, métodos para tratar uma condição (ou um ou mais sintomas da mesma) caracterizados por uma resposta inflamató- ria anormal em um indivíduo em necessidade dos mesmos são forne- cidos (por exemplo, um transtorno autoimune, por exemplo, uma do- ença inflamatória intestinal). Os métodos incluem a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal co- mo niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) tal como definido em qualquer lu- gar aqui.

[0024] Em outro aspecto, os métodos para tratar uma condição (ou um ou mais sintomas da mesma) caracterizados por uma resposta in- flamatória anormal em um indivíduo em necessidade do mesmo são fornecidos (por exemplo, um transtorno autoimune, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal). Os métodos incluem topicamente e localmente a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceu- ticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exem- plo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) tal como definido em qualquer lugar aqui.

[0025] Em um outro aspecto, métodos para tratar colite autoimune (ou um ou mais sintomas da mesma) em um indivíduo são fornecidos. Os métodos incluem topicamente e localmente a administração ao in- divíduo de uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal co- mo niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) tal como definido em qualquer lu- gar aqui.

[0026] Em um aspecto, métodos para tratar uma condição (ou um ou mais sintomas da mesma) selecionada a partir do grupo consistindo em doença celíaca, síndrome do intestinal irritável, mucosite, uveíte, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, enterite por ra- diação, artrite reumatoide, lúpus, escleroderma, psoríase, linfoma de célula T cutâneo, doença do enxerto versus hospedeiro aguda e doen- ça do enxerto versus hospedeiro crônica em um indivíduo são forneci- dos. Os métodos incluem topicamente e localmente a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal co- mo niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) tal como definido em qualquer lu- gar aqui.

[0027] Em um aspecto, um cocristal é fornecido, que inclui: (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis).

DEFINIÇÕES

[0028] Para facilitar a compreensão da descrição mencionada aqui, uma série de termos são definidos abaixo. Geralmente, a no- menclatura aqui usada e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal e farmacologia aqui descritas são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados geralmente têm o mesmo significado que comumente entendi- do por alguém de experiência ordinária na técnica a que essa descri- ção pertence. Cada uma das patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações que são mencionadas em toda a especificação e os apêndices anexados são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[0029] O termo "trato digestivo" entende-se que inclui a boca, fa- ringe, esôfago, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), intestino grosso (ceco, cólon, reto) e ânus.

[0030] O termo "cavidade oral" entende-se que inclui a boca, a fa- ringe e o esôfago.

[0031] O termo "trato gastrointestinal", ou "trato GI", entende-se que inclui o estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), intes- tino grosso (ceco, cólon, reto) e ânus.

[0032] O termo "aceitável" em relação a uma formulação, compo- sição ou ingrediente, tal como aqui usado, significa não ter efeito pre- judicial persistente sobre a saúde geral do indivíduo a ser tratado.

[0033] "API" refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo.

[0034] Os termos "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuti- camente efetiva", tal como aqui usados, referem-se a uma quantidade suficiente de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos) a ser administrada, que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exem- plo, uma "quantidade efetiva" para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto como aqui descrito re- querido para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Uma quantidade "efetiva" apropriada em qualquer caso individual é determinada usando qualquer técnica ade- quada, tal como um estudo de escalonamento da dose.

[0035] O termo "excipiente" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material farmaceuticamente aceitável, composi- ção ou veículo tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, veículo, solvente ou material de encapsulamento. Em uma modalidade, cada componente é "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compa- tível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica, e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de seres huma- nos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações, proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipi- ents, 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceu- tical Additives, 3a ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2ª ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0036] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não abroga a atividade biológica e as propriedades do composto. Em certos casos, os sais farmaceuti- camente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto aqui des- crito, com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Em alguns casos, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto com um grupo ácido aqui descrito com uma base para formar um sal tal como um sal tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal sódico ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso , tal como um sal de cálcio ou de magné- sio, um sal de bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina, N-metil-D- glicamina, tris(hidroximetil)metilamina e sais com aminoácidos tais co- mo arginina, lisina e similares, ou por outros métodos previamente de- terminados. Os sais farmacologicamente aceitáveis não são especifi- camente limitados na medida em que podem ser usados em medica- mentos. Exemplos de um sal em que os compostos aqui descritos com uma base incluem os seguintes: sais destes com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; seus sais com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina e etanolamina; seus sais com aminoácidos básicos tais como lisina e ornitina; e sal de amônio. Os sais podem ser sais de adição de ácido, que são especifi- camente exemplificados por sais de adição de ácido com os seguintes: ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido io- dídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico: ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfô- nico e ácido etanossulfônico; aminoácidos ácidos, tais como ácido as- pártico e ácido glutâmico.

[0037] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistu- ra de um composto aqui descrito com outros componentes químicos (referidos coletivamente aqui como "excipientes"), tais como veículos, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspen- são e/ou agentes agentes de espessamento. A composição farmacêu- tica facilita a administração do composto a um organismo. Múltiplas técnicas de administração de um composto existem na técnica incluin- do, porém, não se limitando a: administração retal, oral, intravenosa,

aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.

[0038] O termo "indivíduo" refere-se a um animal, incluindo, po- rém, não limitado a, um primata (por exemplo, humano), macaco, va- ca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cão, gato, coelho, rato ou camundon- go. Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados de forma alternável aqui em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, como um ser humano.

[0039] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", no contexto do tratamento de uma doença ou transtorno, são destinados a incluir o alívio ou abrogação de um transtorno, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados ao transtorno, doença ou condição; ou para diminuir o progresso, propagação ou piora de uma doença, trans- torno ou condição ou de um ou mais sintomas destes. Muitas vezes, os efeitos benéficos que um indivíduo deriva de um agente terapêutico não resultam em uma cura completa da doença, transtorno ou condi- ção.

[0040] Quando aqui usado, os termos “alquila” e o prefixo “alqu-” são inclusivos de ambos os grupos de cadeia linear e cadeia ramifica- da e de grupos cíclicos, isto é, cicloalquila. Uma “C2-10 alquenila” refe- re-se a um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado conten- do uma ou mais ligação(ões) duplas e tendo de 2 a 10 átomos de car- bono. Uma “C2-10 alquinila” refere-se a um grupo hidrocarboneto rami- ficado ou não ramificado contendo uma ou mais ligação(ões) triplas e tendo de 2 a 10 átomos de carbono. Uma “C2-6 heterociclila” refere-se a um anel heterocíclico estável de 5 a 7 membros monocíclico ou de 7 a 14 membros bicíclico que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e que consiste em 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, e S e incluindo qualquer grupo bicíclico em que quaisquer dos anéis heterocíclicos acima definidos são fundidos a um anel de benzeno. Uma “C6-12 arila” refere-se a um grupo aromático tendo um sistema de anel compreendido de átomos de carbono com elétrons conjugados (por exemplo, fenila). Uma “C7-14 alcarila” refere- se a uma alquila substituída por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila, ou 3,4-diclorofenetila) tendo de 7 a 14 átomos de carbono. Uma “C3-10 alquil-heterociclila” refere-se a um grupo heterocíclico subs- tituído por alquila. Uma “C1-10 heteroalquila” refere-se a um grupo al- quila, alquenila, ou alquinila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono além de um ou mais heteroátomos, onde um ou mais metilenos (CH2) ou metinas (CH) são substituídos por nitrogênio, oxigênio, enxofre, carbonila, tiocarbonila, fosforila, ou sulfonila. O ter- mo “acila” refere-se a uma porção química com a fórmula R—C(O)—, onde R é selecionado a partir de C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 al- quinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu- heterociclila, C1-10 heteroalquila, e similares. Em certas modalidades, acila é uma porção química com a fórmula R—C(O)—, onde R é sele- cionado a partir de C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C2-6 hete- rociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila , e C1-10 hetero- alquila. Cada um dos grupos anteriores pode ser independentemente substituído ou não substituído. Substituintes ilustrativos incluem gru- pos alcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, ariltio, haleto, hidroxila, fluoroal- quila, perfluoralquila, amino, aminoalquila, amino dissubstituído, amino quaternário, hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila.

[0041] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são mencionados nos desenhos anexos e na descrição abaixo. Outros as- pectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição e desenhos, e das reivindicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0042] FIG. 1 contém gráficos que mostram que Niclosamida induz a morte celular na célula T de lâmina própria a partir de IBD ativa.

LPMC (células mononucleares de lâmina própria) de indivíduos com IBD foram isoladas da área intestinal inflamada macroscopicamente e tratadas com DMSO ou niclosamida (10 µM) durante 16 horas. A morte celular na célula T de lâmina própria (CD3+) foi determinada medindo- se o manchamento com 7-AAD por citometria de fluxo.

[0043] FIG. 2 inclui gráficos e imagens que mostram que a niclo- samida exibe forte eficácia no modelo de TNBS de murino de colite ulcerativa quando administrada retalmente (localmente), porém, não por injeção intraperitoneal (sistematicamente).

[0044] FIGS. 3A-3C mostra os componentes de um dispositivo de liberação de enema representativo (FIG. 3A mostra o frasco, FIG. 3B mostra a cápsula quebrável, e FIG. 3C mostra a cânula retal (seta su- perior) e pacote de fluxo único (seta inferior).

[0045] FIG. 4A é um gráfico mostrando que a suspensão de niclo- samida administrada retalmente a uma dose de 30 mg/kg nos dias 1 e 2 resulta na recuperação do peso corporal inicialmente por último de- vido à colite induzida por TNBS. Não há recuperação de peso em ca- mundongos tratados com controle de veículo ou não tratados.

[0046] FIG. 4B é um gráfico mostrando que a suspensão de niclo- samida administrada retalmente a uma dose de 30 mg/kg nos dias 1 e 2 resulta em um escore de colite significativamente menor em compa- ração com camundongos tratados com controle de veículo ou com camundongos que receberam TNBS e nenhum outro tratamento, com base na análise de H&E das biópsias de cólon.

[0047] FIG. 4C inclui gráficos que demonstram a expressão de ci- tocinas inflamatórias no tecido biopsiado intestinal detectado por PCR em tempo real. A exposição a TNBS na presença de veículo aumenta a expressão de TNFa, IFNy e IL-17A em comparação com animais de controle de EtOH que não recebem TNBS. Niclosamida administrada por via retal a 0,03, 3,0 e 30 mg por kg de peso corporal reduz de for-

ma dependente da dose o nível de RNA de cada citocina em relação à expressão de RNA para a β-actina, usada como um gene de manuten- ção para a normalização.

[0048] FIG. 5 é um gráfico mostrando que a niclosamida a 5 µM causa uma diminuição nas células T LPMCs humanas que produzem citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF, IFN e IL-17A em relação ao controle negativo do veículo.

[0049] FIG. 6 é um gráfico mostrando que a niclosamida a 5 µM causa uma diminuição em ∆Ψm nas células T LPMCs humanas em relação ao controle do veículo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0050] A presente invenção possui entidades químicas (por exem- plo, um composto que exibe atividade como um agente de desacopla- mento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável, e/ou hidrato, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como um análo- go de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou hidra- to, e/ou combinação de fármaco, e/ou cocristal dos mesmos) que são úteis, por exemplo, para tratar um ou mais sintomas de uma patologia caracterizada por uma resposta inflamatória anormal (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano). A presente invenção da mesma forma possui composi- ções bem como outros métodos de uso e preparação das mesmas.

ENTIDADES QUÍMICAS Avaliação das Entidades Químicas para Atividade como Agentes de Desacoplamento Mitocondriais

[0051] Embora não desejem ser vinculadas pela teoria, acredita-se que as entidades químicas aqui descritas são capazes de desacoplar a respiração mitocondrial da fosforilação oxidativa em uma ou mais células T, interrompendo assim o ciclo de energia mitocondrial em uma ou mais células T e induzindo a morte celular de uma ou mais células T (por exemplo, células T ativadas). A capacidade de uma entidade química desacoplar a respiração mitocondrial da fosforilação oxidativa em uma ou mais células T pode ser avaliada usando ensaios conven- cionais que são conhecidos na técnica.

[0052] A título de exemplo, o modelo de células T Jurkat pode ser usado para estudar os efeitos potenciais de compostos em células T in vitro. Esta linhagem celular permite a investigação de estímulos e me- canismos que regulam a função mitocondrial das células T e a sobre- vivência. Como as células T, Jurkats têm um aparecimento de linfóci- tos e replicam na cultura em suspensão. Jurkats da mesma forma con- têm mitocôndrias respirantes e, como tal, a resposta a desacopladores mitocondriais, por exemplo, niclosamida, pode ser avaliada. O desa- coplamento é identificado e quantificado pela detecção de uma queda no gradiente eletroquímico através da membrana interna mitocondrial (∆Ψm) que não está associada a um aumento correspondente na fos- forilação oxidativa. Experimentos para detectar mudanças em ∆Ψm foram realizados incluindo condições em que uma concentração de oligomicina foi adicionada para inibir irreversivelmente a F1F0-ATPase e bloquear a fosforilação oxidativa para demonstrar que a queda em ∆Ψm representa o desacoplamento, uma vez que ocorreu indepen- dentemente de um aumento na fosforilação oxidativa mitocondrial. Ve- ja o Exemplo 1.

[0053] Como outro exemplo, as células mononucleares da lâmina própria (LPMC) no intestino humano estão compreendidas em parte por células T que mediam os processos fisiológicos e patológicos, in- cluindo doença inflamatória intestinal. LPMCs podem ser isoladas de biópsias de tecido humano. Após o isolamento, as células T de LPMCs permanecem viáveis ex vivo em condições de cultura apropriadas por períodos de tempo que permitem experiências ex vivo. Essas células podem ser usadas para investigar mecanismos que regulam suas fun- ções mitocondriais e sua sobrevivência. Elas contêm mitocôndrias respirantes e, como tal, sua resposta aos desacopladores mitocondri- ais tal como a niclosamida, pode ser avaliada. Este modelo celular po- de ser usado em conjunto com oligomicina que bloqueia a fosforilação oxidativa e TMRM para monitorar ∆Ψm como descrito no Exemplo 1. Veja o Exemplo 2.

[0054] As entidades químicas que exibem atividade do agente de desacoplamento mitocondrial podem da mesma forma incluir aqueles que exibem desacoplamento leve, o que se refere a um nível de va- zamento de prótons que é compensado pelo aumento do consumo de oxigênio mitocondrial de modo a evitar uma queda significativa no po- tencial de transmembrana. Propriedades Fisicoquímicas das Entidades Químicas

[0055] Em algumas modalidades, é vantajoso quando a biodispo- nibilidade sistêmica resultante da entidade química administrada é re- lativamente baixa e a biodisponibilidade local resultante da entidade química administrada é relativamente alta. O que precede pode ser conseguido, por exemplo, através da seleção de entidades químicas com uma biodisponibilidade oral relativamente baixa (F), em que: F = Fa x Fg x Fh

[0056] em que Fa = fração absorvida; Fg = fração escapando ao metabolismo intestinal; e Fh = fração escapando ao metabolismo he- pático (ver Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802). Como o técnico versado apreciará, o grau de bio- disponibilidade oral pode ser influenciado por vários atributos físico- químicos, tais como peso molecular ("MW"), logP, número de dadores de ligação de hidrogênio ("HBD"), número de aceptores de ligações de hidrogênio ("HBA"), número de ligações rotativas ("RB") e área de su- perfície polar ("PSA"). Reconheceu-se que uma boa biodisponibilidade oral é tipicamente observada em compostos tendo os seguintes atribu- tos: MW ≤ 500, LogP ≤ 5, HBD ≤ 5, HBA ≤ 10, ligações rotativas (RB) ≤ 10, PSA ≤ 140 (Id.). Consequentemente, uma estratégia não limitativa para projetar e selecionar as entidades químicas tendo uma biodispo- nibilidade oral relativamente baixa (F) pode incluir a seleção de atribu- tos físico-químicos que conferem propriedades fora do espaço de fár- maco oral preferido (Id.).

[0057] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou hidratos e/ou cocristais dos mesmos) têm uma biodisponibilidade oral (F) me- nor do que cerca de 50%, ou menor do que cerca de 40%, ou menor do que cerca de 30%, ou menor do que cerca de 20%, ou menor do que cerca de 10%, ou menor do que cerca de 5%, ou menor do que cerca de 2%, ou menor do que cerca de 1%. Em certas modalidades, as entidades químicas descritas aqui têm uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 20%, por exemplo, menor do que cerca de 19%, menor do que cerca de 18%, menor do que cerca de 17%, me- nor do que cerca de 16%, menor do que cerca de 15%, menor do que cerca de 14%, menor do que cerca de 13%, menor do que cerca de 12%, menor do que cerca de 11%, menor do que cerca de 10%, me- nor do que cerca de 9%, menor do que cerca de 8%, menor do que cerca de 7%, menor do que cerca de 6%, menor do que cerca de 5%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 1%, ou menor do que cerca de 0,5%.

[0058] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou hidratos e/ou cocristais dos mesmos) têm uma solubilidade aquosa relativa-

mente baixa. A baixa solubilidade aquosa refere-se a um composto tendo uma solubilidade em água que é menor do que ou igual a 10 mg/mL, quando medida a 20°C. Em certas modalidades, as entidades químicas descritas aqui têm so- lubilidade aquosa menor do que ou igual a 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 150 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 microgramas/mL, ou também 10, 5 ou 1 micrograma/mL, ou também 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 150, 100 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, ou 10 ng/mL, ou menor do que 10 ng/mL quando medida a 20°C.

[0059] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou hidratos e/ou cocristais dos mesmos) têm uma permeabilidade ao fármaco rela- tivamente baixa. As medições de permeabilidade são baseadas indire- tamente na extensão da absorção de uma substância de fármaco em seres humanos e diretamente na medição das taxas de transferência de massa através da membrana intestinal humana. Alternativamente, sistemas não humanos capazes de prever a absorção de fármaco em seres humanos podem ser usados (tais como métodos de cultura in vitro). Uma substância de fármaco é considerada altamente permeável quando a extensão da absorção em seres humanos é determinada como sendo cerca de 90% ou mais da dose administrada com base em uma determinação do equilíbrio de massa ou em comparação com uma dose intravenosa. Caso contrário, a substância de fármaco é con- siderada como pouco permeável (ver, por exemplo, https://books.google.com/books?id=4cfzT2ZY8hUC&pg=PA102&lpg=P A102&dq=low+permeability+drug+definition&source=bl&ots=WXEDT3 C0sL&sig=g1laf7e47KJ- SSV4loN8RSs_sM&hl=en&sa=X&ved=0CFAQ6AEwBmoVChMIrv_6oL 7FxwIVxBmSCh02ugoi#v=onepage&q=low%20permeability%20drug% 20definition&f=false).

[0060] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui podem ser um fármaco de classe II de BCS, ou sal farmaceutica- mente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos. Em outras modalidades, as entidades químicas descritas aqui podem ser um fár- maco de classe IV de BCS, ou sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos.

ENTIDADES QUÍMICAS Niclosamida e Análogos de Niclosamida

[0061] Em algumas modalidades, a entidade química pode ser ni- closamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosa- mida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato. Análogos de niclosamida referem-se a compostos, em que um ou mais átomos, grupos funcionais, ou subestruturas em niclosamida é/são substituí- do(s) com um ou mais átomos, grupos, ou subestruturas diferentes.

[0062] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo a fórmula I: (I)

[0063] onde X é N ou CR10; Y é N ou CR11; Z é N ou CR12; e cada dentre R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de H, haleto (F, Cl, Br, ou I), NO2, OH, OR13, SR14, NR15R16, CN, CF3, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 hete- rociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, C1-10 heteroal- quila, ou é descrito por uma das seguintes fórmulas:

.

[0064] Em compostos de fórmula I, R3 e R4 são independentemen- te selecionados a partir do grupo consistindo em C═O, C═S, C═NR42, NH, NR43, CHOR44, CH2, e similares. Grupos R2 e R4; X e R4; R5 e R3; R9 e R3 podem combinar para formar um anel de seis membros, usan- do conexões descritas por um dos grupos: ;

[0065] Para compostos de fórmula I, cada E1 é independentemen- te O, S, ou NR42; cada E2 é independentemente CR49R50, O ou S; cada E3 é independentemente CR51R52, O, S, ou NR53; cada Q é, indepen-

dentemente, O, S, ou NR54. R13 e R14 são cada qual independente- mente, acila, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterocicli- la, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, C1-10 heteroalquila; R18, R23, R28, R29, R30, R42, R54 são cada qual, independentemente, C1- 10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7- 14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, C1-10 heteroalquila; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R51, R52, e R53 são cada qual, independentemente, H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu- heterociclila, C1-10 heteroalquila; R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R49, e R50 são cada qual, independentemente, H, haleto, NO2, CN, CF3, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heteroci- clila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, ou C1-10 heteroal- quila.

[0066] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo qualquer uma das fórmulas XVIII-XXI:

[0067] em que X, Y, Z, E1, R1, R5, R6, R7, R8, R9, R47, e R48 são como definidos acima.

[0068] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo A fórmula XXII:

[0069] em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são inde- pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, hale- to, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alqui- la), C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila); e em que R3 e R4 são como definidos acima. Em certas modalidades, R3 é C═O, enquanto R4 é NH ou R3 é NH enquanto R4 é C═O. Nestas e certas outras modalidades, apenas dois dentre R1, R2, R10, R11, e R12 estão presentes, e um é H ou OH, enquanto o outro é halogênio (por exemplo, Cl, Br, ou F). Em outras modalidades, um dentre R1, R2, R10, R11, e R12 é H ou OH, um dentre R1, R2, R10, R11, e R12 é halogênio (por exemplo, Cl, Br, ou F), e os outros são hidrogênio.

[0070] Nestas e certas outras modalidades, apenas dois dentre R5, R6, R7, R8, e R9 estão presentes e estes são NO2 e halogênio (por exemplo, Cl, Br, ou F). Em outras modalidades, um dentre R5, R6, R7, R8, e R9 é NO2, um dentre R5, R6, R7, R8, e R9 é halogênio (por exem- plo, Cl, Br, ou F), e os restantes são hidrogênio. Em certas modalida- des, análogos de niclosamida incluem, porém, não são limitados a análogos de niclosamida em que um grupo halogênio é deslocado dentro do mesmo anel ou ambos grupos halogênio são deslocados dentro do mesmo anel, niclosamidas em que o grupo nitro é deslocado dentro do mesmo anel, análogos de niclosamida onde o grupo hidroxi- la é deslocado dentro do mesmo anel, análogos de niclosamida onde ambos grupos halogênio e hidróxi e/ou nitro são deslocados enquanto mantendo os substituintes dentro do anel aromático, compostos, exce- to tendo (3-cloro-4-nitrofenil) no lugar de (2-cloro-4-nitrofenila), análo- gos de niclosamida tendo uma deslocalização de grupo nitro e hidroxi- la, análogos de niclosamida compreendendo uma única troca de halo- gênio, análogos de niclosamida compreendendouma dupla troca de halogênio, análogo de niclosamidas compreendendo uma troca de Cl— para Br—, análogos de niclosamida compreendendo uma troca de Cl— a F—, e similares.

[0071] Em certas modalidades, os análogos de niclosamida inclu- em, porém, não são limitados a compostos de acordo com a Fórmula XXIII:

[0072] em que R1, R2, R3, R4, e R5, estão independentemente pre- sentes ou ausentes, e quando presentes são independentemente se- lecionados a partir do grupo consistindo em Cl, Br, alquila, metila, hi- droxialquila, e similares. Estes análogos devem ser ilustrativos e não limitativos.

[0073] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo a fórmula XXIV, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel e/ou hidrato do mesmo: (XXIV)

[0074] em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são inde- pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, hale- to, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 al- quila), e C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila); e em que R3 é C=O, e R4 é NH; ou R3 é NH, e R4 é C=O, em que pelo menos um dentre R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é diferente de H.

[0075] Em certas destas modalidades, dois dentre R1, R2, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alquila), e C1- C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila), e os outros são H; e dois dentre R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecio- nados a partir de haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (pre- ferivelmente C1-C3 alquila), e C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1- C3 heteroalquila), e os outros são H.

[0076] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo a fórmula XXV, ou um sal farmaceuticamente aceitá-

vel e/ou hidrato do mesmo.

(XXV)

[0077] em que um ou mais dentre R1, R2, R3, R4, e R5 é haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alquila), ou C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila); e os ou- tros são hidrogênio.

[0078] Exemplos de análogos de niclosamida incluem, porém, não são limitados àqueles delineados nas Tabelas 1-3. TABELA 1

TABELA 2

TABELA 3 n = 0; R = Cl n = 1; R = H n = 2; R = H

[0079] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo a fórmula (XXVI): (XXVI)

[0080] R1 representa C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3- 8cicloalquila, C4-8cicloalquenila ou arila, todas das quais podem opcio- nalmente ser também substituídas com C1-8alquila, C3-8cicloalquila, C4- 8cicloalquenila ou fenila; ou R1 representa uma biciclo-C4-10alquila ou triciclo-C4-10-alquila; e em que, quando R1 é C3-8cicloalquila, biciclo-C4- 10alquila, triciclo-C4-10-alquila ou arila, R1 pode opcionalmente ser subs- tituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogê- nio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3- 8cicloalquila, C4-8cicloalquenila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi e C1- 6haloalquila; R2 e R4 independentemente representam hidrogênio, ha- logênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-8cicloalquila, C4- 8cicloalquenila ou C1-6alcóxi;

[0081] pelo menos um dentre R5, R6 e R7 representa C1-

6haloalcóxi, e o restante de R5, R6 e R7 independentemente represen- tam hidrogênio, nitro, ciano, halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, C3-8cicloalquila, C4-8cicloalquenila, C1-6haloalquila, —OR10, —NR10R11, —C(O)OR10, —COR10, —C(O)NR10R11, —SH, — S(O)2OR10, —S(O)2NR10R11, —S(O)nR11, arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais C1-6alquila, halogênio, hidróxi ou fenila; R3 representa hi- drogênio, halogênio, ciano, —OR10, —NR10R11, —C(O)OR10, —COR10, —C(O)NR10R11, —S(O)nR10, —S(O)2NR10R11, —NHCOR10 ou — NHSO2R10;

[0082] n é 0, 1 ou 2; e

[0083] cada R10 e R11 são selecionados independentemente a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, C3-8cicloalquila, C4-8cicloalquenila, C1-6 haloalquila e C1-6 ha- loalcóxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.

[0084] Outros exemplos de análogos de niclosamida incluem, po- rém, não são limitados àqueles delineados na Tabela 4. TABELA 4 5-Cloro-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-3-(1,1-dimetil-propil)-2-hidróxi- benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-5-metanossulfonil- 6-metil-benzamida 3-Bromo-5-terc-butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-6-hidróxi-2-metil- benzamida 5-Bromo-3-terc-butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-benzamida 5-Cloro-3-terc-butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-6-metil- benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-5-fluoro-2-hidróxi-6-metil- benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-5-metóxi-6-metil- benzamida

3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-6-etil-2-hidróxi-5-metóxi- benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-5-etanossulfonilamino-2- hidróxi-6-metil-benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-6-metil-5-(propano- 1-sulfonilamino)-benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-6-metil-5-(propano- 2-sulfonilamino)-benzamida 3-terc-Butil-5-ciano-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-6-metil- benzamida 3-Acetil-5-terc-butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-6-hidróxi-2-metil- benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-5-metanossulfinil-6- metil-benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-6-metil-5- metilsulfanil-benzamida 3-terc-Butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-2-hidróxi-5- metanossulfonilamino-6-metil-benzamida; e 3-Acetilamino-5-terc-butil-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-6-hidróxi-2- metil-benzamida

[0085] Em certas modalidades, a entidade química pode ser um composto tendo a fórmula XXVII: (XXVII)

[0086] onde X é N ou CR10; Y é N ou CR11; Z é N ou CR12; e cada dentre R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de H, haleto (F, Cl, Br, ou I), NO2, OH, OR13, SR14, NR15R16, CN, CF3, acila, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, C1-10 hete- roalquila, ou é descrito por uma das seguintes fórmulas:

;

[0087] Em compostos de fórmula XXVII, R3 e R4 são independen- temente selecionados a partir do grupo consistindo em C═O, C═S, C═NR42, NH, NR43, CHOR44, C1-6 alquileno (por exemplo, CH2), S=O, S(O)2, NHC1-6 alquileno (por exemplo, NHCH2), C1-6 alquilenoNH (por exemplo, CH2NH), C1-6 alquileno NR43, NHC(O), C(O)NH. Grupos R2 e R4; X e R4; R5 e R3; R9 e R3 podem combinar para formar um anel de seis membros, usando conexões descritas por um dos grupos: , (por exemplo, -OC(O)-) .;

[0088] Para compostos de fórmula I, cada E1 é independentemen- te O, S, ou NR42; cada E2 é independentemente CR49R50, O ou S; cada E3 é independentemente CR51R52, O, S, ou NR53; cada Q é, indepen- dentemente, O, S, ou NR54. R13 e R14 são cada qual independente- mente, acila, C(O)OC1-6 alquila, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 al- quinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu- heterociclila, C1-10 heteroalquila; R18, R23, R28, R29, R30, R42, R54 são ca- da qual, independentemente, H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 al- quinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu- heterociclila, C1-10 heteroalquila; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R51, R52, e R53 são cada qual, independentemente, H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, C1-10 hete- roalquila; R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R49, e R50 são cada qual, independentemente, H, haleto, NO2, CN, CF3, C1-10 al- quila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqu-heterociclila, ou C1-10 heteroalquila.

[0089] Outros exemplos de análogos de niclosamida incluem, po- rém, não são limitados àqueles delineados na Tabela 5. TABELA 5. NO2

OH O N

H Cl Cl NO2

OH O N

H Cl

O

S OH O CH3

O N

H Cl Cl CF3 CF3

OH O OH O N N

H H Cl Cl Cl Cl

OH O N

H Cl

NO2

OH H N

O Cl

O CF3 H3C O O

N

H Cl Cl

[0090] Em certas modalidades anteriores, acila é uma porção quí- mica com a fórmula R—C(O)—, onde R é selecionado a partir de C1-10 alquila, C2-6 heterociclila (por exemplo, heteroaromática), e C6-12 arila.

[0091] Outros exemplos de análogos de niclosamida incluem, po- rém, não são limitados àqueles delineados na Tabela 6. TABELA 6 e

[0092] Em certas modalidades, a entidade química é niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. “Niclo- samida” refere-se a um composto tendo a seguinte estrutura química: .

[0093] Niclosamida é conhecida pela designação IUPAC: 2′5- dicloro-4′-nitrossalicilanilida e pela designação CAS: CAS: 5-cloro-N- (2-cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenzamida. Niclosamida tem uma solubi- lidade em água relativamente baixa em cerca de 5-8 mg/L a 20° C., é moderadamente solúvel em éter, etanol e clorofórmio, e é solúvel em acetona. O sal de etanolamina dissolve em água destilada 180-280 mg/L a 20° C.

[0094] Niclosamida está disponível em várias formas de sal ou solvatadas. Estas incluem, porém não estão limitadas a, sal de etano- lamina conhecido pela designação IUPAC sal de 2-aminoetanol de 5- cloro-salicil-(2-cloro-4-nitro) anilida ou a designação CAS 5-cloro-N-(2- cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenzamida com 2-aminoetanol (1:1) – veja, por exemplo, US 2013/0231312; o sal de piperazina conhecido pela designação IUPAC sal de piperazina de 5-cloro-salicil-(2-cloro-4- nitro)anilida ou a designação CAS 5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2- hidroxibenzamida com piperazina (2:1); e mono-hidrato de niclosamida conhecido pela designação IUPAC mono-hidrato de 5-cloro-salicil-(2- cloro-4-nitro) anilida ou a designação CAS 5-cloro-N-(2-cloro-4- nitrofenil)-2-hidroxibenzamida com mono-hidrato (1:1).

[0095] Niclosamida está comercialmente disponível em uma varie- dade de formulações incluindo, porém, não limitada a BAYER 73®, BAYER 2353®, BAYER 25 648®, BAYLUSCID®, BAYLUSCIDE®, CESTOCID®, CLONITRALID, DICHLOSALE®, FENASAL®, HL 2447®, IOMESAN®, IOMEZAN®, LINTEX®, MANOSIL®, NASEMO®, NICLOSAMID®, PHENASAL®, TREDEMINE®, SULQUI®, VERMI- TID®, VERMITIN®, YOMESAN®, e similares.

[0096] Os compostos aqui descritos estão comercialmente dispo- níveis ou podem ser facilmente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis de acordo com a metodologia es- tabelecida na técnica de síntese orgânica. Os métodos gerais da sín- tese do composto podem ser encontrados em, por exemplo, Stuart Warren e Paul Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: The Discon- nection Approach, segunda edição, Wiley, 2010. Veja também, por exemplo, a Patente US 8.148.328, que está aqui incorporada por refe- rência em sua totalidade e Mook, et al., Bioorg. Med. Chem 2015, 23, 5829, que está incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[0097] Em outras modalidades, a entidade química pode ser sele- cionada a partir dos compostos que são divulgados de forma genérica, subgenérica e especificamente em qualquer uma ou mais dentre WO 2004/006906; WO 2006/120178; US 2009/0062396; WO 2012/143377; WO 2012/068274; Patente U.S. 7.132.546; Patente U.S. 7.989.498; e Patente U.S. 8.263.857; cada uma das quais está aqui incorporada por referência em sua totalidade. Outras Entidades Químicas

[0098] Em algumas modalidades, a entidade química pode ser um agente anti-helmíntico selecionado a partir de nitazoxanida, closantel,

pamoato de pirvínio, e salinomicina. Veja, por exemplo, Senkowski, W., et al., Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 1504.

COCRISTAIS DE ENTITIDADES QUÍMICAS Visão Geral

[0099] Em algumas modalidades, a entidade química pode ser na forma de um cocristal que inclui (i) a entidade química (por exemplo, um agente de desacoplamento mitocondrial (por exemplo, niclosamida ou um análogo de niclosamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformador(es) farmaceuti- camente aceitável(eis). O termo "cocristal" quando aqui usado refere- se a um material cristalino compreendido de dois ou mais sólidos úni- cos em temperatura ambiente em uma relação estequiométrica ou não estequiométrica, que são mantidos juntos na treliça de cristal por uma ou mais interações não covalentes (por exemplo, ligações de hidrogê- nio, pi-empilhamento, complexação hóspede-hospedeiro e interações de van der Waals).

[00100] Em algumas modalidades, pelo menos uma dentre uma ou mais interações não covalentes é uma ligação de hidrogênio. Em cer- tas destas modalidades, a entidade química é o doador de ligação de hidrogênio, e um dentre um ou mais coformadores é o aceptor de liga- ção de hidrogênio. Em outras modalidades, a entidade química é o aceptor de ligação de hidrogênio, e um dentre um ou mais coformado- res é o doador de ligação de hidrogênio.

[00101] Os cocristais descritos aqui podem incluir um ou mais sol- vato(s) (por exemplo, água ou um solvente orgânico contendo um ou mais grupos hidroxila, por exemplo, um C1-C6 álcool ou diol, por exemplo, um C1-C6 álcool ou diol, por exemplo, etanol ou propileno glicol) moléculas na treliça cristalina. Entretanto, os solvatos de enti- dades químicas que também não compreendem um coformador (por exemplo, um confôrmero sólido) não são abrangidos pela definição de cocristal mencionada na presente invenção.

[00102] Em algumas modalidades, o cocristal inclui mais que um coformador. Por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou mais coformado- res podem ser incorporados em um cocristal com a entidade química. A relação de uma entidade química para cada um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) ser estequi- ométrica ou não estequiométrica. Como um exemplo não limitante, relações de 1:1, 1:1,5 e 1:2 de entidade química:coformador são con- sideradas.

[00103] A entidade química e cada um dentre um ou mais coforma- dor(es) farmaceuticamente aceitável(éis) podem cada qual ser inde- pendentemente especificados como uma forma livre, ou mais especifi- camente, um ácido livre, base livre, ou zwitterion; um sal, ou mais es- pecificamente por exemplo, um sal de adição de base inorgânico tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, amônio, alumínio ou sais de adição de base inorgânicos, ou sais de adição de ácido inorgânicos tal como sais de adição de ácido HBr, HCl, sulfúrico, nítri- co, ou fosfórico ou um sal de adição de ácido orgânico tais como sal de adição de ácido acético, propriônico, pirúvico, malânico, succínico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, metanossulfôni- co, etanossulforico, esteárico ou lático; um anidrato ou hidrato de uma forma livre ou sal, ou mais especificamente, por exemplo, a hemi- hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, quadra-hidrato, penta- hidrato; ou um solvato de uma forma livre ou sal. A Entidade Química

[00104] Em algumas modalidades, a entidade química (por exem- plo, um agente de desacoplamento mitocondrial (isto é, componente (i) acima) pode formar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio com o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) no cocristal. Em algumas modalidades, a entidade química pode aceitar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio do um ou mais coformador(es) farma- ceuticamente aceitável(eis) no cocristal. Em algumas modalidades, a entidade química pode formar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio com o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis), e a entidade química pode aceitar uma ou mais ligação(ões) de hidrogê- nio com o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitá- vel(eis) no cocristal.

[00105] Em algumas modalidades, a entidade química (por exem- plo, um agente de desacoplamento mitocondrial (isto é, componente (i) acima) inclui um ou mais grupos funcionais selecionados a partir do grupo consistindo em: éter, tioéter, hidróxi, sulfidrila, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido fosfí- nico, ácido sulfônico, amido, amina primária, amina secundária, amô- nia, amino terciário, sp2 amino, tiocianato, cianamida, oxima, nitrila, diazo, haloalquila, nitro, anel heterocíclico, anel de heteroarila, epóxi- do, peróxido, e ácido hidroxâmico.

[00106] Em algumas modalidades, a entidade química (por exem- plo, um agente de desacoplamento mitocondrial (isto é, componente (i) acima) é niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidra- to do mesmo; ou um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo. Em algumas destas modali- dades, a entidade química pode ser um composto tendo qualquer uma das fórmulas (I) e (XVIII)-(XXV), por exemplo, a fórmula XXIV, XXV, ou XXVII; ou qualquer um da lista dos coformadores delineados abaixo. Em certas destas modalidades, a entidade química pode ser um aná- logo de niclosamida tendo qualquer uma das fórmulas (I) e (XVIII)- (XXV), por exemplo, fórmula XXIV ou XXV; ou XXVI; ou qualquer um da lista de coformadores delineados abaixo. Em certas destas moda- lidades, a entidade química pode ser uma niclosamida ou um sal far-

maceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo (por exemplo, niclo- samida). Coformadores

[00107] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) formar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio com a entidade química no cocristal. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) aceitar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio de uma entidade química no cocristal. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) formar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio com a entidade química no cocristal, e pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farma- ceuticamente aceitável(eis) pode(m) aceitar uma ou mais ligação(ões) de hidrogênio de uma entidade química no cocristal.

[00108] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) compreende um ou mais grupos funcionais selecionados a partir do grupo consis- tindo em: éter, tioéter, hidróxi, sulfidrila, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, és- ter de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido fosfínico, ácido sulfônico, amido, amina primária, amina secundária, amônia, amino terciário, sp2 amino, tiocianato, cianamida, oxima, nitrila, diazo, haloal- quila, nitro, anel heterocíclico, anel de heteroarila, epóxido, peróxido, e ácido hidroxâmico.

[00109] Em certas modalidades, cada entre o um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) inde- pendentemente selecionado a partir de acetamida, benzamida, (+/-)- limoneno, 1-(fenilazo)-2-naftilamina, 1,2,6-hexanetriol, 1,2-dimiristoil- sn-glicero-3-(fosfo-s-(1-glicerol)), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-

fosfocolina, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicero-3-(fosfo-rac-(1-glicerol)), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-(fosfo-rac- (1-glicerol)), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, ácido 1,5- naftaleno-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, 1-o-tolilbiguanida, 2- etil-1,6-hexanediol, ácido 4-aminobenzoico, 4-aminopiridina, ácido 4- aminossalicílico, ácido 4-clorobenzeno-sulfonico, 4-etoxifenil ureia, 7- oxo-dhea, acácia, acácia mucilagem, xarope de acácia, acessulfame, acessulfame potássico, ácido aceto-hidroxâmico, bissulfito sódico de acetona, alcoóis de lanolina acetilados, monoglicerídeos acetilados, acetilcisteína, citrato de acetiltributila, copolímero de acrilatos, copolí- mero de ácido acrílico-acrilato de isooctila, adenina, ácido adípico, alanina, albumina agregada, albumina coloidal, albumina humana, al- buminas, ácido algínico, betaína de ácido alquil amônio sulfônico, sul- fonato de alquil aril sódico, alantoína, alopurineol, alil alfa-ionona, alfa- terpineol, alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferol, aminobenzoato sódi- co, acetato de amila, anetol, ácido cítrico anidroso, dextrose anidrosa, lactose anidrosa, fosfato sódico tribásico anidroso, citrato trissódico anidroso, arginina, arlacel, assafetida, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, asparagina, aspartame, ácido aspártico, injeção de cloreto de sódio bacteriostática, sulfato de bário, cloreto de benzalcônio, ácido benzenossulfônico, cloreto de benzetônio, brometo de benzododecí- nio, ácido benzoico, acetato de benzila, álcool benzílico, benzoato de benzila, cloreto de benzila, beta-caroteno, betanaftol, betose, bibapciti- da, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, ácido bórico, bro- cinato, estearato de butila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butila- do, butilparabeno, ácido butírico, ácido C-11-1-aminociclo- hexanocarboxílico, lactato de C12-15 alquila, cafeína, calcobutrol, cal- diamida sódico, caloxetate trissódico, calteridol cálcio, ácido canfórico, ácido caprico, captano, captisol, carboxipolimetileno, carmina, cera de carnauba, amarelo carnauba cera, carragenina, cálcio de carragenina,

sal de carragenina, carragenato de sódio, ceresina, cetearete-12, ce- tearete-15, cetearete-30, álcool cetearílico/cetearete-20, etil-hexanoato de cetearila, cetete-10, cetete-2, cetete-20, cetete-23, álcool cetoeste- arílico, cloreto de cetrimônio, álcool cetílico, cera de esteres de cetila, palmitato de cetila, cloreto de cetilpiridínio, clorocresol, cloroxilenol, colesterol, crisina, cinamaldeído, ácido cinâmico, citrato, ácido cítrico, mono-hidrato de ácido cítrico, clemizol, sulfato de éter de cocamida, óxido de cocamina, coco betaina, coco dietanolamida, coco monoeta- nolamida, coco-caprilato, coco-glicerídeos, creatina, creatinina, cresol, sulfato cúprico, ácido ciclâmico, ciclometicona, ciclometicona 5, cisteí- na, dalfampridina, decil metil sulfóxido, ácido desidroacético, benzoato de denatônio, ácido desoxicólico, dextrana, dextrana 40, dextratos, dextrina, dextrose, mono-hidrato de dextrose, monoglicerídeos diaceti- lados, ácido diatrizoico, fosfato sódico anidroso dibásico, fosfato sódi- co dibásico, di-hidrato de fosfato sódico dibásico, dodeca-hidrato de fosfato sódico dibásico, hepta-hidrato de fosfato sódico dibásico, ftala- to de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, pirocarbonato de dietila, sebacato de dietila, fosfato de dietilaminoetil estearamida, mo- noetil éter de dietileno glicol, monometil éter de dietileno glicol, ftalato de dietil-hexila, adipato de diisopropila, dilinoleato de diisopropila, diisopropilbenzotizil-2-sulfenamida, fluido médico de dimeticona 360, dimetil isossorbeto, dimetilftalato, dimetil sulfóxido, bentonita de dime- tildioctadecilamônio, dimetilglicina, copolímero de dimetilsiloxa- no/metilvinilsiloxano, dinosebe-amônio, dipropileno glicol, cocoanfodia- cetato dissódico, citrato de hidrogênio dissódico, sulfossucinato de lau- rete dissódico, lauril sulfossuccinato dissódico, sulfossuccinato de mo- noetanolamina de oleamido dissódico, sulfossalicilato dissódico, diso- fenina, ácido dl-a350 lático, dl-acetiltriptofano, dl-alfa-tocoferol, acetato de dl-alfa-tocoferol, dl-dipalmitoilfosfatidilglicerol, dl- diestearoilfosfatidilcolina, ácido dl-glutâmico, ácido dl-tartárico, d-

manose, dmdm hidantoína, docosanol, docusato sódico, d-ribose, ede- tato de cálcio dissódico, edetato dissódico, edetato sódico, ácido edé- tico, fosfatidil glicerol de ovo, fosfolípideos de ovo, entsufona, entsufo- na sódica, epilactose, cloridrato de epitetraciclina, ácido eritórbico, eri- tritol, cloridrato de etanolamina, etil maltol, oleato de etila, vanilato de etila, vanilina de etila, di-hidrocloreto de etilenodiamina, hidroxiesteara- to de etil-hexila, etilparabeno, eucaliptol, eugenol, exantazima, ésteres de ácido graxo, glierídeos de ácido graxo, éster de pentaeritriol de áci- do graxo, ácidos graxos, citrato de álcool graxo, alcoóis graxos, cloreto férrico, óxido férrico, óxido ferrosoférrico, fumarato ferroso, óxido ferro- so, fluoresceína, frutose, ácido fumárico, dicetopiperazina de fumarila, óxido de gadolínio, ácido galactárico, galactose, gama ciclodextrina, genisteína, ácido gentísico, etanolamida de ácido gentísico, etanola- mina de ácido gentísico, gluceptato sódico, ácido glicônico, gliconolac- tona, glicosamina, glicose, ácido glicurônico, ácido glutâmico, cloridra- to de ácido glutâmico, glutamina, ácido glutárico, glutationa, caprilato de glicerila, dibe-henato de glicerila, diestearato de glicerila, isoestea- rato de glicerila, laurato de glicerila, monostearato de glicerila, oleato de glicerila, palmitato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, ricino- leato de glicerila, estearato de glicerila, estearato de glicerila - laurete- 23, estearato de glicerila/peg estearato, estearato de glicerila/peg-100 estearato, estearato de glicerila/peg-40 estearato, estearato de gliceri- la-estearamidoetil dietilamina, trioleato de glicerila, glicina, cloridrato de glicina, diestearato de glicol, estearato de glicol, ácido glicólico, glicirri- zina, cloridrato de guanidina, hexilresorcinol, ácido hipúrico, histidina, hialuronato sódico, hidrocortisona, hidroquinona, ácido hidroso-cítrico, ácido etanossulfônico de hidroxietilpiperazina, hidroxiestearato de hi- droxioctacosanila, caproato de hidroxiprogesterona, hidroxipropil beta- ciclodextrina, histreno, anisato de ilício, imidazol, imidureia, indigotin- dissulfonato de sódio, ácido iodoxâmico, cloridrato de iofetamina, ipri-

flavona, isoleucina, isoestearato de isopropila, miristato de isopropila, miristato de isopropila - álcool miristílico, palmitato de isopropila, estea- rato de isopropila, ácido isoesteárico, álcool isoestearílico, lactato, mo- no-hidrato de lactitol, ácido lactobiônico, lactose, landalgina, lanolina, cloreto de lauralcônio, óxido de lauramina, sulfato de laurete, ácido láurico, dietanolamida láurica, dietanolamida mirística láurica, lauroil sarcosina, lauril lactato, lauril sulfato, lecitina, leucina, levomentol, áci- do levulínico, lidofenina, lactato l-sódio, lisina, ácido maleico, ácido má- lico, ácido malônico, maltitol, maltodextrina, maltol, maltose anidrosa, ácido mandélico, manitol, maprofix, mebrofenina, triglicerídeos de ca- deia média, medronato dissódico, ácido medrônico, mentol, metacre- sol, metionina, metil salicilato, metil estearato, metilcloroisotiazolinona, metilisotiazolina, metilparabeno, metilparabeno sódico, cloreto de miri- pírio, mono e diglicerídeo, fosfato sódico monobásico, fosfato sódio monobásico anidroso, di-hidrato de fosfato sódico monobásico, mono- hidrato de fosfato sódico monobásico, citrato de monoglicerídeos, mo- noglicerídeos, citrato monossódico, glutamato monossódico, citrato monoestearílico, monotioglicerol, ácido mirístico, álcool miristílico, lac- tato de miristila, niacinamida, nicotinamida, ácido nicotínico, N-metil glicamina, ácido octanoico, olete-20, álcool oleílico, oleato de oleíla, ácido orótico, ácido oxálico, oxidrato dissódico, oxiquolina, óxido de palmitamina, ácido palmítico, ácido pamoico, pentadecalactona, co- coato de pentaeritritol, pentetato pentassódico, pentetato cálcico tris- sódico, ácido pentético, fenol, fenonipe, fenoxitanol, fenilalanina, álcool feniletílico, fosfolípideo, piperazina, hexa-hidrato de piperazina, procaí- na, produto wat, prolina, propenil guaetol, propil galato, carbonato de propileno, propileno glicol, propileno glicol - lecitina, alginato de propi- leno glicol, diacetato de propileno glicol, dicaprilato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol, monopalmitoestearato de propileno glicol, palmitoestearato de propileno glicol, ricinoleato de propileno gli-

col, propileno glicol/diazolidinil ureia/metilparabeno/propilparabeno, propilparabeno, propilparabeno sódico, ácido p-toluenossulfônico, piri- doxamina, piridoxina (ácido 4-piridóxico), quercetina, resveratrol, ribo- flavina, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sacarina sódica anidrosa, ácido salicílico, ésteres de ácido graxo saturados, ácido se- bácico, serina, 1,2-etanodissulfonato de sódico, 2-naftalenossulfonato de sódico, acetato de sódio, acetato de sódio anidroso, alginato de só- dio, alquil sulfato sódico, aluminossilicato de sódio, ascorbato de sódio, benzoato de sódio, bicarbonato de sódio, bissulfato de sódio, bissulfa- to acetona de sódio, bissulfito de sódio, bitartarato de sódio, borato de sódio, deca-hidrato de borato de sódio, carbonato de sódio, deca- hidrato de carbonato de sódio, mono-hidrato de carbonato de sódio, carboximetil beta-glicano de sódio (ds 065-085), caseinato de sódio, celulose de sódio, sulfato de citoestearila de sódio, clorato de sódio, cloreto de sódio, injeção de cloreto de sódio, sulfato de colesterila de sódio, citrato de sódio, citrato de sódio hidroso , cocoil sarcosinato de sódio, ciclamato de sódio, desoxicolato de sódio, ditionito de sódio, dodecilbenzenossulfonato de sódio, etilparabeno de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, gliconato de sódio, hidróxido de sódio, hipo- clorito de sódio, iodeto de sódio, lactato de sódio, laurete-2 sulfato de sódio, laurete-3 sulfato de sódio, laurete-5 sulfato de sódio, lauroil sar- cosinato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfoacetato de sódio, metabissulfito de sódio, nitrato de sódio, oleato de sódio, fosfato de sódio, di-hidrato de fosfato de sódio, fosfito de sódio, poliacrilato de sódio, poliacrilato de sódio (2500000 MW), polimetafosfato de sódio, propionato de sódio, pirofosfato de sódio, carboxilato de pirrolidona de sódio, glicolato de amido de sódio, glicolato de amido de sódio tipo um milho, glicolato de amido de sódio tipo uma batata, glicolato de amido de sódio de batata tipo B, estearato de sódio, estearil fumarato de só- dio, succinato hexa-hidrato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de sódio anidroso, deca-hidrato de sulfato de sódio, sulfito de sódio, monoalqui- lolamida undeciclênica sulfossuccinada de sódio, tartarato de sódio, tioglicolato de sódio, tiomalato de sódio, tiossulfato de sódio, tiossulfa- to de sódio anidroso, trimetafosfato de sódio, tripolifosfato de sódio, xilenossulfonato de sódio, ácido sorbico, sorbitano, isoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano , mo- nopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, sorbitol, es- qualano, 2-etilhexanoato estanoso, cloreto de estearalcônio, hectoreto de estearalcônio/carbonato de propileno, estearamidoetil dietilamina, estearatos, ácido esteárico, dietanolamida esteárica, estearoxitrimetil- silano, álcool estearílico, ácido succínico, sucralose, sacarose, diestea- rato de sacarose, laurato de sacarose, palmitato de sacarose, poliéste- res de sacarose, estearato de sacarose, xarope de sacarose, sulface- tamida de sódio, sulfobutiléter beta-ciclodextrina, tagatose, ácido tartá- rico, tegácido, terc-butil-hidroquinona, tetrofosmina, teofilina, timerosal, treonina, timol, tocoferol, tocofersolam, tragacanto, triacetina, fosfato sódico tribásico, mono-hidrato de fosfato sódico tribásico, tribe-henina, tricaprilina, fosfato de tricetearete-4, lauril sulfato de trietanolamina, citrato de trietila, tri-hidroxiestearina, fosfato de trilanete-4, fosfato de trilaurete-4, trimiristina, tris, di-hidrato de citrato trissódico, hedta tris- sódico, triestearina, trolamina, tromantadina, trometamina, triptofano, tiloxapol, tirosina, ácido undecilênico, ureia, uretano, ursodiol, valina, vanilina, versamida, viscarina, vitamina E, acetato de vitamina E, vita- mina K5, xilitol e sulfato de zinco. Veja, também, Patente U.S.

7.927.613, que está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Outros coformadores farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles delineados nas listas de “Generally Regarded as Safe” (“GRAS”) e/ou de US FDA “Everything Added to Food in the United States” (“EA- FUS”).

[00110] Em certas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) seleciona- do(s) a partir do grupo consistindo em cafeína, ureia, ácido p- aminobenzoico, teofilina, benzoato de benzila, e nicotinamida. Em ou- tras modalidades, o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) diferente(s) daquele(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em cafeína, ureia, ácido p-aminobenzoico, teofilina, benzoato de benzila, e nicotinamida. Em outras modalidades, o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) diferen- te(s) daquele(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em ace- tamida, benzamida, 2-aminotiazol, e isoniazida. Em ainda outras mo- dalidades, o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitá- vel(eis) é(são) um aminoácido (por exemplo, prolina, por exemplo, D- prolina ou L-prolina, ou prolina racêmica). Em outra modalidade, o um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) uma heteroarila de 5-10 (por exemplo, 5-9, 5-6, ou 5) membros, por exem- plo, uma heteroarila contendo nitrogênio, por exemplo, imidazol.

[00111] Em certas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) um API se- cundário. Em certas destas modalidades, o API secundário é inde- pendentemente selecionado a partir de (−)-amlodipina, (−)-halofenato, (R)-salbutamol, (R)-salbutamol, (R,R)-formoterol, (S)-doxazosina, (S)- fluoxetina, (S)-oxibutinina, 1,2-naftoquinona, 17-metiltestosterona, 17α- hidroxiprogesterona, 195mPt-cisplatina, 1-naftil salicilato, 1- naftilamina-4-, 1-teobromineacético, 1α-hidroxicolecalciferol, 2,4,6- tribromo-m-cresol, 2,6-diamino-2′-butilóxi-3,5′-azopiridina, 2-[[[(1r)-2- (1h-imidazol-4-il)-1-metiletil]imino]fenilmetil]-fenol, 21- acetoxipregnenolona, 2-amino-4-picolina, 2-aminotiazol, ácido 2- etoxibenzoico, 2-naftol, 2-naftil benzoato, 2-naftil lactato, 2-naftil salici- lato, 2-p-sulfanilyilanilinoetanol, 2-tiouracila, 3′,3″,5′,5″-tetra-

bromofenolftaleína, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 3-Bromo-D- cânfora, 3-Hidroxicânfora, Diacetato de 3-O-Lauroilpiridoxol, 3- pentadecilcatecol, 3-quinuclidinol, 4,4′-oxidi-2-butanol, 4,4′- sulfinildianilina, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, ácido 4-amino-3- fenilbutírico, ácido 4-aminossalicílico, 4-cloro-m-cresol, 4- hexilresorcinol, 4-saliciloilmorfolina, 5′-nitro-2′-propoxiacetanilida, ácido 5-aminolevulínico, 5-azacitidina, ácido 5-bromossalicil-hidroxâmico, 5F-DF-203, 5-FU, antagonistas de 5-HT3, 6-azauridina, 6- mercaptopurina, 8-hidroxiquinolina, 9-aminocamptotecina, A-151892, A-5021, abacavir, abaperidona, abarelix, abciximabe, abecarnil, abeti- mus, abiraterona, ABLC, ABT-751, AC-5216, acadesina, acamprosato, acamprosato, acarbose, acebrofilina, acebutolol, acecainida, acecar- bromal, aceclofenaco, acedapsona, acediassulfona, acefilina, aceglu- tamida, aceglutamida, acemetacina, acenocoumarol, aceponato, ace- tal, acetamidoeugenol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, acetarsona, acetazolamida, acetiamina, aceto-hexamida, ácido aceto- hidroxâmico, acetofenazina, acetofenida, acetofenona, acetossulfona, acetoxolona, acetrizoato, acetila, acetilcarnitina, acetilcolina, acetilcoli- na, acetilcisteína, acetileucina, acetilfeneturida, acetilsalicilato, ácido acetilsalicílico, aciclovir, acifrano, acipimox, acitazanolaste, acitretina, aclarrubicina, aclatônio, aconitina, acranil ®, acriflavina, acrisorcina, acrivastina, acrivastina, derivado de actagardina, actarite, ACTH, aci- clovir, adapaleno, ADCON-L, adefovir, adefovir dipivoxila, adenoscano, trifosfato de adenosina, ADEPT, adinazolam, adifenina, ADL-10-0101, adrafinila, adrenalona, adrenocromo, adrogolida, AEOL-10150, aesti- nol, AET, AF-2259, afloqualona, AG-041R, AG-2037, AGN-194310, agomelatina, ahistano, AHL-157, AIT-034, AIT-202, AJ-9677, AJG-049, ajmalina, akzo desogestrel, alacepril, alapivoxil, albaconazol, alben- dazol, albuterol, albutoína, alclofenaco, alclometasona, alcurônio, al- dioxa, aldol, aldosterona, alendronato, ácido alendrônico, alexidina,

alfacalcidol, alfadolona, alfaxalona, alfentanil, alfimeprase, alfuzosina, alfuzosina, algestona, algestona, algina, alglucerase, alibendol, alisci- reno, alitertinoína, alizaprida, alcanina, alcofanona, alantoína, alobarbi- tal, alopurinol, isotiocianato de alila, alilestrenol, almagato, alminopro- feno, almitrina, almotriptano, aloe-emodina, aloína, alosetrona, alovu- dina, aloxiprina, alfa-, alfa-1 protease, alfaprodina, alpidem, alpiroprida, alprazolam, alprenolol, alsactida, ALT-711, Altiazida, altiniclina, altre- tamina, hexa-hidrato de cloreto de alumínio, aluminona, solução de acetato de alumínio, clorato de alumínio, hidroxicloreto de alumínio, sulfato potássico de alumínio, sulfato sódico de alumínio, alussulfe, alverina, alvimopano, alvocidibe, ALX-0646, AM-24, AM-36, AM-477, amantadina, amantânio, ambazona, ambenônio, ambrisentano, am- broxol, ambucaína, ambufilina, ambusida, brometo de ambutônio, an- cinonida, AMD-3100, amdinocilina, andinocilim pivoxila, amdoxovir, amelubante, americaína, amezínio, anfenaco, amidafrina, amidinomi- cina, amifostina, amiglumida, amicacina, amilorida, aminacrina, ami- naptina, aminitrozol, preparações de aminoácido, ácido aminocaproico, aminoglutetimida, aminoguanidina, amino-hipurato, aminometradina, aminopentamida, aminofilina, aminopromazina, aminopirina, aminoqui- nurida, aminorex, amiodarona, amiodipina, amifenazol, amiprilose, amissulprida, amitriptilina, amitriptilina + cetamina, amitriptilinóxido, amlexanox, amoníaco, cloreto mercúrico amoniado, benzoato de amô- nio, mandelato de amônio, salicilato de amônio, valerato de amônio, amobarbital, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoscanate, amossulalol, amotrifeno, amoxapina, amoxicilina, amoxicilina + clavu- lanato de potássio, AMPAlex, anfetamina, anfetaminil, anfotericina B, ampicilina, ampiroxicam, ampligem, amprenavir, amrinose, anrrubicina, ansacrina, antolmetim guacila, amilocaína, AN-152, esteroides anabó- licos, anagestona, anagrelida, anastrozol, anazoleno, ancitabina, an- crode, andolaste, androisoxazol, androstenodiol, anecortave, anetol,

anetol tritiona, angiogenix, angiotensina, anidrovimblastina, anidula- fungina, anilerdina, aniracetam, anisindiona, anisomicina, anisotropina, anistreplase, antazolina, antiolimina, antralina, antramicina, antrarrobi- na, inibidor de antrax, antiangiogênico, anticorte, antidepressivos, anti- invasinas, tartarato potássico de antimônio, tioglicolato sódico de de antimônio, tioglicollamida de antimônio, antiprogestina, antipirina, sali- cilato de antipirina, antitrombina III, ansiolíticos, AP-521, AP-5280, apalcilina, apaziquona, apazona, apocodeína, apomina, apomorfina, apraclonidina, aprepitante, aprindina, aprobarbital, apronalida, aproti- nina, aptiganel, AQ4N, aquavam, AR-116081, AR-A2, ácido araquidô- nico, aranidipina, arbecacina, arbidol, arbutamina, arcitumomabe, ar- deparina, arecolina, argatrobam, arginina, Ariflo ®, aripiprazol, arofilina, arotinolol, arsacetina, trióxido arsênico, arsfenamina, arteéter, artefle- no, arteméter, artemisinina, artemotil, artesunato, arzoxifeno, AS-3201, ASA, ascaridol, ácido ascórbico, asenapina, asimadolina, asocarboxa- zida, asoprisnil, asoxima, ácido aspártico, aspidina, aspidinol, aspirina, dipiridamol de aspirina, aspoxicilina, AST-120, astemizol, asulacrina, AT-1015, atamestano, atazanavir, atenolol, atenolol + clortalidona, atenolol + nifedipina, atevirdina, atipamezol, dimaleato de atiprimode, ATL-146e, atomoxetina, atorvastatina, atosibam, atovaquona, atova- quona + proguanil, atracúrio, atrasentam, atrial natriurético, atrolacta- mida, atropina, augmentina, auranofina, aurotioglicose, avasimibe, avobenzona, AWD-12-281, azacitidina, azaciclonol, azanidazol, aza- propazona, azasserina, azassertrona, azatadina, azatipprina, AZD- 4282, AZD-6140, ácido azelaico, azelastina, azelnidipina, azidanfeni- col, azidocilina, azimilida, azintamida, azitromicina, azlocilina, azose- mida, aztreonam, azuleno, bacampicilina, bacitracina, baclofeno, bai- caleína, balofloxacino, balsalazida, bambuterol, bametano, bamifilina, bamipina, barbital, barnidipina, BAS-118, alumina básica, baslilximabe, batimastate, batroxobina, Bay-41-2272, Bay-41-8543, BAY-43-9006,

BAY-57-1293, bazedoxifeno, BBR-3464, BBR-3576, BBR-3610, BCH- 1868, bebeerina, beclamida, beclometasona, befloxatona, befunolol, bemegrida, benactizina, benazepril, benciclano, bendazaco, bendro- flumetiazida, benetonide, benexato, benfluorex, benfotiamina, benfuro- dil, benidipina, benorilato, benoxaprofeno, benoxinato, bemperidol, bemproperina, benserazida, bentazepam, bentiromida, bentoquatam, benzafibrato, benzalcônio, benzarona, benzatina, benzbromarona, benzetônio, benzetimida, benzilônio, benziodarona, benznidazol, ben- zocaína, benzoctamina, benzonatato, cloreto de benzoxônio, peróxido de benzoíla, benzoilpas, benzfetamina, benzpiperilona, benzquinami- da, benztiazida, benztropina, benzidamina, benzoato de benzila, ben- zil-hidrocloro-tiazida, benzilmorfina, befênio, bepotastina, bepridil, be- raproste, berberina, bergapteno, bermoprofeno, besipirdina, beta- histina, betaína, betametasona, betamiprona, betasina, betaxolol, be- tazol, betanecol, betanidina, betoxicaína, bevantolol, bevônio, bexaro- teno, bezitramida, BG-9928, BIA-2-024, BIA-2-093, BIA-3-202, biala- micol, biapenem, bibenzônio, bibrocatol, bicalutamida, bicifadina, bici- sato, bicíclico, bidisomida, bietamiverina, bietanautina, bietasserpina, bifermelano, bifluranol, bifonazol, bimatoproste, bimoclomol, bimosia- mose, binifibrato, binodenosona, biomede-101, biotina, biperideno, bi- riperona, birlcodar, bisacodila, bisantreno, bisbentiamina, bisdequalí- nio, bismuto, bismuto, bismuto, aluminato de bismuto, bismuto etila, bismuto sódico, triglicolamato sódico de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, bisoprolol, bisoprolol + HCTZ, bisoprolol + triclorometiazida, bisoxatina, bitionol, bitolterol, bitoscanate, BL-3875, bleomicina, blo- nanserina, BMS-184476, BMS-387032, BN-82451, BNP-7787, BO- 653, bolandiol, bolasterona, boldenona, bopindolol, cloreto de bornila, salicilato de bornila, bortezomiba, bosentana, bradicor, braim natriuré- tico, bralobarbital, brasofensina, brequinar, bretílio, verde brilhante,

brimonidina, brinzolamida, brivudina, brodimoprim, bromazepam, bron- fenaco, brometo de bronhexina, bromindiona, bromisovalum, bromo- criptina, bromo-difenidramina, bromoforme, bromoprida, bromo- salicicloranilida, bromperidol, bronfeniramina, broparoestrol, bropirimi- na, brostalicina, brotizolam, brovincamina, broxiquinolina, brozuridina, brucina, bucetina, bucilamina, bucindolol, bucladesina, buclizina, bu- closamida, bucolome, bucricaína, bucumolol, budesonida, budesonida + formoterol, budipina, budralazina, bufeniode, bufetolol, bufexamaco, buflomedil, buformina, bufuralol, bumadizona, bumetanida, bunaftina, bunamiodil sódico, bunazosina, bunitrolol, bupivacaína, bupranolol, buprenorfina, bupropiona, buramato, busserrelina, buspirona, bussul- fano, bussulfano, butabarbital, butacaína, butacetina, butalamina, bu- talbital, butalilonal, butambeno, butamirato, butanilicaína, butaperazina, butaverina, butazolamida, ácido butedrônico, butenafina, butetal, bute- tamato, butetamina, butalital, butiazida, butibufeno, butidrina, butoben- dina, butoconazol, butoctamida, butofilolol, butorfanol, butoxicaína, bu- triptilina, butrópio, butiltiolaurato, butirato propio, buzepida, BVT-5182, BXT-51072, C-1311, cabergolina, cabergolina, ácido cacodílico, cacti- nomicina, iodo de cadexômero, salicilato de cádmio, cadralazina, ca- faminol, cafeína, calcifediol, calcipotrieno, calcipotriol, calcipotriol + be- clometasona, calcitriol, 3-aurotio-2-propanol-1-sulfonato de cálcio, ace- tilsalicilato de cálcio, bromolactobionato de cálcio, carbonato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hopantotenato de cálcio, iodobe-henato de cálcio, iodoestearato de cálcio, lactato de cálcio, le- vulinato de cálcio, mesoxalato de cálcio, N-carbamoilaspartato de cál- cio, policarbófilo de cálcio, propionato de cálcio, succinato de cálcio, caldarete, calusterona, camazepam, camostate, cânfora, canforato, canfotamida, camptotecina, candesartana, candesartana cilexetila, candoxatril, canertinibe, canrenona, cantaridina, cantuzumabe mertan- sina, capecitabina, ácido capobênico, capravirina, capromabe, creme de capsaicina, captodiamina, captopril, captopril + HCTZ, capurida, carabersate, caramifeno, carazolol, carbacol, carbamazepina, peróxido de carbamida, carbarsona, carbarila, carbazocromo, carbendazim, carbenicilina, carbenoxolona, carbetapentano, carbicarbe, carbidopa, carbidopa + levodopa-1, carbimazol, carbinoxamina, carbocloral, car- bocisteína, tetracloreto de carbona, carbonato gel, carboplatina, car- boproste, carboproste, carboquona, carbromal, carbubarbe, carbuta- mida, carbuterol, carfimato, ácido carglúmico, cargutocina, carindacili- na, cariporida, cariporida, carisoprodol, carmofur, carmoxirol, carmusti- na, carnitina, caroverina, caroxazona, carfenazina, carpipramina, car- profeno, carsalam, carteolol, carticaína, carrubicina, carumonam, car- vacrol, carvedilol, carvona, cascarilina, caspofungina, catequina, inibi- dores de catepsina K, inibidores de catepsina S, CC-401, CCI-779, an- tagonistas de CCR5, CDC-394, CDC-801, CEE-03-310, cefactor, cefa- droxila, cefalexina, cefalexina pivoxil, cefamandol, cefatrizina, cefaze- dona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditorem pivoxil, cefepima, cefetamete, cefetamete pivoxil, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizime, cefonicida, cefopera- zona, cefoperazona + sulbactam, ceforanida, cefoselis, cefotazima, cefotetano, cefotiam, cefotiam hexetila, cefoxitina, cefozoprano, cefpi- mizol, cefpiramida, cefpirome, cefpodoxima, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuroxima axetila, cefuzonam, celecoxibe, celgosivir, celiprolol, etil celulose, CEP-1347, CEP-701, cefacetrila, cefaelina, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalospo- rina C, cefalotina, cefapirina, cefradina, cerivastatina, ceronapril, certo- parina, ceruletida, cerviproste, cetalcônio, cetamolol, cet-hexônio, ce- tromicina, cetiedila, cetirizina, cetirizina, cetirizina + pseudoefedrina, cetotiamina, cetoxima, cetraxato, cetrimônio, cetrorelix, cetildimetiletil- amônio, cetilpiridínio, cevimelina, CG-1521, ácido caulmoógrico, che-

nodiol, CHF-3381, clofedianol, cloracizina, cloral, clorambucila, clora- mina-B, cloramina-T, cloramino-cloranfenicol, clorazanila, clorben- zoxamina, clorbetamida, clorciclizina, clordantoína, clorguanida, clore- xadol, clorexidina, cloriazepóxido, clorisondamina, clormadinona, clor- merodrina, clormezanona, clormidazol, clornafazina, cloroazodina, clo- rofila, cloroprednisona, cloroprocaína, cloropiramina, cloroquina, cloro- teno, clorotiazida, clorotrianiseno, cloroxina, cloroxilenol, clorozotocina, clorfenamina, clorfenesina, clorfeniramina, clorfenoxamida, clorfe- noxamina, clorfentermina, clorproetazina, clorproguanila, clorproguani- la + dapsona, clorpromazina, clorpropamida, clorprotixeno, clorquinal- dol, clortetraciclina, clortalidona, clortenoxazina(e), clorzoxazona, ácido cólico, colina, teofilinato de colina, colina-L-alfoscerato, cromocarbe, cromonar, crisoidina, CHS-828, CI-1031, CI-1040, cibenzolina, cicle- sonida, cicletanina, ciclonicato, ciclopirox, ciclosidomina, ciclosporina A, cidofovir, cifenlina, cilansetrona, cilastatina, cilazapril, cilengitida, cilnidipina, cilomilaste, cilostazol, cimetidina, cimetrópio, cinacalcete, cinchonidina, cinchonina, cinchofeno, cinepazete, cinepazida, cinepa- zida, cinitaprida, cinmetacina, cinamedrina, cinarizina, cinolazepam, cinoxacino, cinoxato, cinromida, cioteronel, cipanfilina, cipralisante, ci- profibrato, ciprofloxacino, ciprofloxacino + ciramadol, cisaprida, cisatra- cúrio, cisplatina, citalopram, citicolina, Citiolona, citrato, ácido cítrico, citrulina, cizolirtina, CJ-13610, CKD-602, cladribina, clanobutina, clari- tromicina, clavulano, clavulanato dissódico, ácido clavulânico, clebo- prida, clemastina, clemizol, clembuterol, clentiazem, clevidipina, clevu- dina, clidanaco, clidínio, clinafloxacino, clindamicina, clindamicina, clindamicina + tretinoína, clinofibrato, climproste, clobazam, clobenfu- rol, clobenosida, clobenzepam, clobenzorex, clobenztropina, clobeta- sol, clobetasona, clobutinol, clocapramina, clocinizina, cloconazol, clo- cortolona, clodronato, ácido clodrônico, clofarabina, clofazimina, clofe- namida, clofibrate, ácido clofíbrico, cloflucarbam, clofoctol, cloforex,

clomacram, clomestrona, clometacina, clometiazol, clometocilina, clomifeno, clomipramina, clomociclina, clonazepam, clonidina, clonita- zeno, clonitrato, clonixina, clopamida, clopentixol, cloperastina, clopi- dogrel, clopiraco, cloprednol, cloranolol, ácido clorazépico, clorexolona, cloricromeno, clorindiona, clorprenalina, clortermina, clospirazina, clos- tebol, clotiapina, clotiazepam, clotrimazol, clotrimazol + betametasona, cloxacilina, cloxazolam, cloxotestosterona, cloxiquina, clozapina, CMI- 392, CMT-3, CNI-1493, CNS-5161, cobamamida, cocaetileno, cocaína, codeína, cofator, colchicina, colesevelam, colestilam, colestipol, daro- pato de colforsina, colfosceril, collagraft, colocintina, colpormona, colu- racetam, pro-fármaco de combretastatina A-4, composto B, conjugado de conivaptina, conetivina, convalatoxina, coparafinato, corticorrelina ovina, corticosterona, cortisona, cortivazol, cosintropina, cotarnina, co- tinina, co-trimazina, cumetarol, CP-248, CP-461, CPC-211, CPI-1189, CRA-0450, fosfato de creatinol-O, CRL-5861, crobenetina, croconazol, ácido cromoglícic o, cromolina, cropropamida, crotamitona, crotetami- da, cristacida, CS-502, CS-758, CS-834, CT-052923, CT-32228, citrato cúprico, cuproxolina, CVT-2584, CX-659S, ciacetacida, ciamemazina, cianidina, CYC400, ciclacilina, ciclandelato, ciclazocina, ciclexanona, ciclexedrina, ciclidrol, inibidores de ciclina D1, ciclizina, ciclobarbital, ciclobendazol, ciclobenzaprina, ciclobutirol, ciclocumarol, ciclodrina, ciclofenila, cicloguanila, ciclometicaína, cicloniumelodida, ciclopenta- mina, ciclopentiazida, ciclopentobarbital, ciclopentolato, ciclofosfamida, ciclopiroxalamina, ciclosserina, ciclotiazida, ciclovalona, cimarina, cin- serina, cinarina(e), inibidores de cip26, cipro-heptadina, ciproterona, cisteamina, fibrose cística ther, citarabina, D-24851, D-4418, DA-5018, DA-6034, DA-7867, DA-7911, DA-8159, dacarbazina, daclizumabe, dactinomicina, dalbavancina, dalfopristina, dalfopristina + quinupristina, dalteparina, daltrobam, danaparoide, danazol, dantrona, dantroleno, dapiprazol, dapivirina, dapoxetina, dapsona, daptomicina, darbepoeti-

na alfa, darifenacina, daunorrubicina, DAX< SciClona, DB-67, D- canfocarboxílico, DCF-987, DDT, deamino-oxitocina, deanol, debriso- quina, decametônio, decimemida, decitabina, declopramida, deferipro- na, deferoxamina, deflazacorte, defosfamida, degarelix, ácido desi- droascórbico, desidroemetina, ácido desirdocólico, delapri + manidipi- na, delapril, delavirdina, delmadinona, delmopinol, delorazepam, delu- cemina, demanila, demecário, demeclociclina, demecolcina, demeges- tona, demexiptillina, denaverina, dendrímeros, denileucina diftitox, de- nopamina, denopterina, ácido desoxicólico, desoxicorticosterona, de- soxidi-hidro-estreptomicina, desoxiepinefrina, depreotida, depsipeptida, deptropina, dequalínio, dersalazina, deserpidina, desferrioxamina, des- flurano, desipramina, deslanosida, desloratadina, deslorrelina, desmo- pressina, desogestrel, desogestrel + estradiol, desogestrel + etiniles- trade (1), desomorfina, desonida, desoximetasona, detaxtrano, deva- cade, dexametasona, dexanabinol, dexecadotril, dexefaroxano, de- xetimida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, dexloxiglumida, dexmedeto- midina, dexmetilfenidato, dexpantenol, dexrazoxano, dextran-1, dex- tranômero, dextroanfetamina, dextrometorfano, dextromoramida, dex- tropropoxifeno, dezocina, DF-1012, DFA-IV, D-fencona, D- glicuronolactona, Diab II, diacerreína, diampromida, diantazol, diati- mossulfona, diatrizoato, diazepam, diaziquona, diazóxido, dibecacina, dibenzepina, dibromopropamidina, dibucaína, dicloralfenazona, diclo- ramina T, diclorisona, álcool diclorobenzílico, dicloro-hidrina, diclorofe- no, diclorofenarsina, diclorfenamida, diclofenaco, diclofenaco + HA, dicloxacilina, dicoumarol, dicumarol, diciclomina, didanosina, didesoxi- adenosina, didox, dienestrol, dienogeste, dienogeste + estradiol, dieta- diona, dietazina, dietilamida, dietilbromo-acetamida, dietilcarbamazina, dietilpropiona, dietilstilbestrol, difemerina, difenamizol, difenoxina, di- fempiramida, diflomotecano, diflorasona, difloxacino, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, digitalina, digitoxina, digoxina, di-hexiverina,

di-hidralazina, di-hidrocodeína, di-hidrocodeinona enol, di- hidroergocriptina, di-hidroergocriptina, di-hidroergotamina, di- hidromorfina, di-hidroestreptomicina, di-hidrotaquisterol, di- hidroxialumínio, diisopromina, diisopropil paraoxona, diisopropilamina, dilazepe, dilevalol, diloxanida, diltiazem, ácido dimecrótico, dimeflina, dimeglumina, dimemorfano, dimenidrinato, dimenoxadol, dimefeptanol, dimercaprol, dimetacrina, dimetadiona, dimetazano, dimetindeno, di- metisoquina, dimetiesterona, dimetocaína, dimetoxanato, dimetil sulfó- xido, dimetiltiambuteno, dimetofrina, dimorfolamina, dinoprostona, diosmectite, diosmina, dioxadrol, dioxafetila, dioxetedrina, dioxibenzo- na, difemanil, difenadiona, difenciprona, difenidramina, difenidol, dife- noxilato, difenilpiralina, difetarsona, difteria & toxoides dp tétano e va- cina contra a coqueluche acelular adsorvida, dipipanona, dipivefrina, dipiridamol, dipiridamol, dipirocetila, dipirona, diquafosol, diritromicina, pamidronato dissódico, disofenina, disopiramida, distigmina, dissulfa- mida, disulfiram, ditazol, ditiazanina, ditranol, ditiocarbe, dixantógeno, dixirazina, DJ-927, DK-507k, Ácido DL-Lático, DMDC, DMXAA, DNA Stealth, dobesilato, dobutamina, docarpamina, docetaxel, ácido doco- saexaenoico, docosanol, docusato, dofetilida, mesilato de dolasetrona, domiodol, domifeno, domitrobam, domperidona, donepezil, donitripta- no, dopamina, dopexamina, doramapimode, doranidazol, doripenem, dorzolamida, dorzolamida + timolol, dosmalfato, dosulepina, dotarizina, dotiepina, doxacúrio, doxapram, doxazosina, doxefazepam, doxenitoí- na, doxepina, doxercalciferol, doxifluridina, doxofilina, doxorrubicina, doxiciclina, doxilamina, DPC-817, DPI-3290, DQ-113, drofenina, dro- loxifeno, drometrizol, dromostanolona, dronabinol, dronedarona, drope- ridol, droprenilamina, dropropizina, drospirenona, drotaverina, droteba- nol, droxicam, droxidopa, droxidopa, DU-125530, duloxetina, duramici- na, durapatite, dutasterida, DW-1141, DW-286a, DW-471, DX-9065a, DY-9760e, diclonina, didrogesterona, dimantina, difilina, E-1010, E-

2101, antagonistas de E2F, E-3620, E-5564, E-5842, E-6259, EAA-90, ebastina, eberconazol, ebrotidina, ebseleno, eburnamonina, ecabapi- da, ecabete, ecadotril, ecgonidina, ecgonina, ecotiofato, econazol, ecopipam, ecraproste, ectilureia, ED-71, edaravona, edatrexato, edeta- to de cálcio dissódico, edetato dissódico, edetato sódico, edetato tris- sódico, edonentam, edotreotida, edoxudina, edrecolomabe, edrofônio, efalite, efaproxiral, efavirenz, efletirizina, eflornitina, efloxato, eflucimi- be, efonidipina, EGIS-7229, eglumegade, egualeno, elarofibano, elca- tonina, ácido elcosapentaenoico, eledoisina, eletriptano, elgodipina, ácido elágico, eliptínio, eltoprazina, elvucitabina, elzasonano, embeli- na, embramina, emedastina, emeprônio, emetina, emitefur, EMM- 210525, emodina, emorfazona, EMR-62203, entricitabina, emilcamato, enalapril, enalaprilato, enalilpropimal, encainida, enciprazina, endrala- zina, ácido enfenâmico, enflurano, enilconazol, eniluracil, ENMD-0995, enocitabina, enol-3-IPA, enoxacino, enoxaparin, enoximona, enoxolo- na, emprostil, enrasentano, entacapona, entecavir, enviomicina, eoine- frina, epalrestato, epavir, EPC-K1, eperisona, epervudina, efedrina, epicilina, epimestrol, epinastina, epirizol, epirrubicina, epitiostanol, eplerenona, eplivanserina, epoprostenol, epostano, eprazinona, epris- terida, eprosartana, eprozinol, eptapirona, eptaplatina, eptastigmina, eptazocina, eptifibatida, equilenina, equilina, ERA-923, erdosteína, er- gocornina, ergocorninina, mesilatos ergoloides, ergonovina, ergosterol, ergotamina, eritadenina, erlotinibe, ertapenem, tetranitrato de eritritila, eritrocentaurina, acistrato de eritromicina, eritromicina eritrofleína, es- tolato de eritromicina, glico-heptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, esti- noprato de eritromicina, esaprazol, escitalopram, esculina, eseridina, esmolol, esomeprazol, estazolam, éster, estradiol, estradiol, estramus- tina, estriol, estrogênio, estrona, eszopiclona, etafedrina, etafenona, etamifilina, etanercepte, etanidazol, etaqualona, eterobarbe, etacridina,

ácido etacrínico, etadiona, etambutol, etamivano, etansilato, etanola- mina, etaverina, etclorvinol, etenzamida, etiazida, etinamato, etinil es- tradiol, etinil estradiol, etinil estradiol, etionamida, etisterona, eto- heptazina, etopropazina, etosuximida, etotoína, etoxzolamida, etiben- ztropina, álcool etílico, etil biscoumacetato, cloreto de etila, dibunato de etila, etil éter, etil icosapentato, etil loflazepato, etil loflazepato, etilami- na, etileno, etilestrenol, etilideno, etilmetil-tiambuteno, etilmorfina, eti- lnorepinefrina, etinodiol, etinilcitidina, etidocaína, etidronato, ácido eti- drônico, etifelmina, etifoxina, etilefrina, etilevodopa, etiprednol, etiroxa- to, etizolam, etodolaco, etodroxizina, etofenamato, etofibrato, etofilina, clofibrato de etofilina, nicotinato de etofilina, etoglucida, etomidato, etomidolina, etonitazeno, etonogestrel, etoperidona, etoposídeo, fosfa- to de etoposídeo, etoricoxibe, etoxadrol, etozolin, etretinato, etriptami- na, etimemazina, eucatropina, eugenol, EUK-134, EUK-189, evans blue, everolimus, exalamida, exametazima, exatecana, exemestano, exifona, exisulinde, Exosurf ®, ezetimibe, Fator IX, Fator VIII, Fator XIII, fadolmidina, fadrozol, falecalcitriol, fanciclovir, famotidina, fampri- dina, fandofloxacino, fantofarona, faropenem, daloxato de faropenem, fasidotril, fasudil, brometo de fazadínio, febarbamato, febuprol, febu- xostate, fedotozina, felbamato, felbinaco, felodipina, felipressina, fe- moxetina, fembenicilina, fembufeno, fembutrazato, fencanfamina, fen- camina, ácido fenclózico, fendilina, fendosal, fenetilina, fenfluramina, fenipentol, fenofibrato, fenoldopam, fenoprofeno, fenoterol, fenoverina, fenoxazolina, fenoxedil, fenozolona, fempentadiol, fempiprano, fempi- verínio, femproporex, fenquizona, fenretinida, fenspirida, fentanila, fen- tiazaco, fenticlor, fenticonazol, brometo de fentônio, fepradinol, fepra- zona, edetato sódico férrico, ferrioxamina B, ferrocolinato, gliconato ferroso, ferumoxitol, fesoterodina, fexofenadina, fibrostate, fidarestate, fiduxosina, finasterida, finrozol, fipexida, FK-960, flavopiridol, flavoxato, flecainida, fleroxacino, flesinoxano, flibanserina, floctafenina, flomoxe-

fe, flopropiona, florantirona, flosequinano, floxacilina, floxuridina, fluaci- zina, fluanisona, fluarizina, fluasterona, fluazacorte, flucloronida, flucloxacilina, fluconazol, flucitosina, fludarabina, fludesoxiglicose F18, fludiazepam, fludrocortisona, ácido flufenâmico, fluindiona, flumazenil, flumecinol, flumequina, flumetasona, flumetiazida, flunisolida, flunitra- zepam, flunoxaprofeno, fluocinolona acetonida, fluocinolona SAL, fluo- cinonida, fluocortim butila, fluocortolona, fluoresceína, fluoresona, fluo- rometolona, fluorosalano, fluorouracila, fluoxetina, fluoximesterona, flupentixol, fluperolona, flufenazina, flupirtina, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurazepam, flurbipro- feno, fluritromicina, flurogestona, flurotila, fluroxeno, fluspirileno, fluta- mida, flutazolam, fluticasona, flutoprazepam, flutrimazol, brometo de flutrôpio, fluvastatina, fluvoxamina, ácido fólico, ácido folínico, fomepi- zol, fominobeno, fomivirseno, fomocaína, fonazina, fondaparinux, for- mebolona, formestano, formocortal, formoterol, fosamprenavir, foscar- nete, fosfestrol, fosfluconazol, fosfomicina, fosfomicina, fosfosal, fosi- nopril, fosfenitoína, fotemustina, fropenem, frovatriptano, frutose, fruto- se-1,6-difosfato, FTC, FTY-720, fudosteína, fulvestrante, fumagilina, fumagilina, furaltadona, furazabol, furazolidona, cloreto de furazólio, furonazida, furosemida, fursultiamina, furtretônio, ácido fusídico, G1, YM BioSciences, G25, GABA-A Alfa5, gabapentina, gabexato, gabo- xadol, gadobenato, gadobutrol, gadodiamida, gadolínio, ácido gado- pentético, gadoteridol, gadoversetamida, ácido gadoxético, galantami- na, galantamina, galarrubicina, trietiodeto de galamina, ácido gálico, maltolato de gálio, nitrato de gálio, galopamil, ganaxolona, ganciclovir, ganirelix, ganstigmina, gantofibano, garenoxacino, garnocestim, gati- floxacino, gefarnato, gefitinibe, gencabeno, gencitabina, gemeproste, genfibrozil, gemifloxacino, gentamicina, violeta genciana, gentiopicrina, ácido gentísico, gepefrina, gepirona, gestodeno, gestodeno + etiniles- te, caproato de gestonorona, gestrinona, gimatecana, giractida, gitoxi-

na, GL-406349, Glafenina, glatirâmero, Glibornurida, gliclazida, glime- pirida, glipizida, gliquidona, glisolamida, glisoxepida, globulina (huma- na), glucametacina, ácido gluco-heptônico, ácido glicônico, glicosami- na, glicossulfona, glifosfamida, ácido glutâmico, glutaraldeído, gluteti- mida, gliburida, glibutiazol(e), glibuzol, glicerol, glicerofosfato, glicoci- amina, salicilato de glicol, gliconiazida, glicopirrolato, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, GMDP, ouro sódico, gosserrelina, GPI-1485, GPI-5693, graftskin, granisetrona, grepafloxacino, griseofulvina, guaia- col, guaiapato, guaiazuleno, guaifenesina, guaimesal, gualacolsulfona- to, guameciclina, guanabenz, guanadrel, guanetidina, guanfacina, guanoxabenz, guanoxano, gugulipídeo, gusperimus, GW-280430A, GW-320659, GYKI-16084, hachimicina, halazepam, halcinonida, halo- betasol, halofantrina, halometasona, haloperidol, halopredona, halo- progina, halopropano, halotano, haloxazolam, harcosserida, HE-2000, healos, hematoporfirina, hepronicato, heptabarbital, heptaminol, hetaci- lina, hetaamido, hexacetonida, hexaclorofeno, hexadimetrina, hexaflu- orênio, hexametônio, hexamidina, hexapropimato, hexedina, hexestrol, hexestrol Bis(β-dietilaminoetil éter), hexetal, hexetidina, hexobarbital, hexobendina, metil sulfato de hexocíclio, hexoprenalina, hextende, he- xilcaína, HF-0299, HGP-2, HGP-6A, hidrosmina, histamina, Histapirro- dina, histrelina, HM-101, HMN-214, homatropina, homocanfina, homo- clorciclizina, ácido hopantênico, HP-228, huperzina A, hialuronano, hi- cantona, ácido hidnocárpico, hidralazina, hidrastina, hidrastinina, hi- droclorotiazida, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidrocor- tisona, hidroflumetiazida, hidromorfona, hidroquinidina, hidroquinina, hidroquinona, hidróxido, hidroxocobalamina, hidroxianfetamina, hidro- xicloroquina, hidroxidiona, hidroxietil éter, hidroxinaftoato, hidroxipeti- dina, hidroxifenamato, hidroxipropil celulose, hidroxiestilbamidina, hi- droxitetracaína, hidroxizina, Hylan G-F 20, himecromona, hiosciamina, hipericina, IACFT, ácido ibandrônico, ibopamina, ibopamina, Ibritu-

momabe, ibrolipim, ibudilaste, Ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno pico- nol, ibuproxam, ibutilida, ICA-17043, icodextrina, idarrubicina, Idazoxa- no, IdB-1016, idebenona, IDN-5109, idoxifeno, idraparinux, idrocilami- da, ifemprodil, ifosfamida, iguratimode, ilaprazol, ilomastate, iloperido- na, iloproste trometamol, ILX23-7553, imatinibe, imidapril, salicilato de imidazol, imipenem, imipramina, N-Óxido de imipramina, imiquimode, imolamina, implitapida, improssulfano, inativado, inaperisona, incadro- nato, ácido incadrônico, indalpina, indanazolina, indapamida, indecai- nide, indeloxazina, indeloxazina, indenolol, indinavir, indiplona, indise- trona, indissulam, indobufeno, indocianina verde, indometacina, indo- profeno, indoramin, induclem, infliximabe, inibitor, inibitores, inosina pranobex, inositol, inositol niacinato, agonista inverso Mer, iobengua- no, ácido iobenzâmico, iobitridol, ácido iocármico, ácido iocetâmico, iodamida, iodeto, iodo, iodipamida, iodixanol, ácido iodoalfiônico, iodo- cloridroxiquina, iodoforme, iodopiracete, iodopirrol, iodoquinol, iodo- subgalato, iofetamina 123I, ácido ioglicâmico, iohexol, ácido iomeglâ- mico, iomeprol, iopamidol, ácido iopanoico, iopentol, iofendilato, ácido iofenóxico, iopromida, ácido ioprônico, iopidol, iopidona, ácido iotalâ- mico, iotrolano, ioversol, ácido ioxáglico, ioxilano, IP-751, ipidacrina, IPL-576092, ipodato, iponiazida, ipratrópio, ipratrópio, brometo de ipra- trópio, iprazocromo, ipriflavona, iprindol, iproclozida, ipsapirona, irbe- sartana, IRFI-042, IRFI-165, iridomirmecina, irindalona, irinotecana, irofulveno, sorbitex de ferro, irsogladina, IS-741, isaglitazona, ISAtx- 247, isbogrel, isepamicina, isoaminila, isobutil p-aminobenzoato, iso- conazol, isoetarina, isofloxitepina, isoflurano, isoflurofato, isoladol, isometadona, isometepteno, isoniazida, isonixina, isoprometazina, io- deto de isopropamida, álcool isopropílico, isopropil unoprostona, iso- proterenol, isosorbeto, dinitrato de isosorbeto, mononitrato de isosor- beto, isotipendila, isotretinoína, isovalerila, isoxepaco, isoxicam, isox- suprina, isradipina, israpafante, ISV-403, itasetrona, ITF-282, itoprida,

itraconazol, itramina, itriglumida, iturelix, ivabradina, ixabepilona, J- 104132, J-107088, J-113397, Janex-1, josamicina, JTV-519, K-777, ácido caínico, calimato, calidina, KB-130015, KCB-328, cebuzona, ce- tamina, cetanserina, cetazolam, cetoxal, cetobemidona, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco, cetorolaco, cetotifeno, celina, cinetina, KNI- 272, KP-103, KP-157, KP-544, KRN-5500, KT-136, KUL-7211, KW- 2170, KW-6002, KW-7158, L-365260, L-5-hidróxi-triptofano, L-745337, L-758298, L-826141, labetalol, lacidipina, ácido lático, lactitol, lactulo- se, lafutidina, lamifibano, lamivudina, lamotrigina, landiolol, lanicemina, laniquidar, lanoconazol, lanoteplase, lanreotida, lansoprazol, carbonato de lantânio, lapatinibe, laquinimode, lasofoxifeno, latamoxefe, latano- proste, lauroguadina, acetato de laurolínio, lawsona, LAX-111, laza- bemida, LB-30057, L-cisteína, lefetamina, leflunomida, leflunomida, leiopirrol, lenampicilina, lentinano, lepirrudina, lercanidipina, lerisetro- na, lesopitrona, leteprinim, letosteína, letrozol, leucocianidina, leuproli- da, acetato de leuprolida, leuprorrelina, levalorfano, levaminsol, le- vcromacalim, levetiracetam, levobetaxolol, levobunolol, levobupivacaí- na, levocabastina, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levo- floxacino, acetato de levometadil, levomoprolol, levonorgestrel, levofa- cetoperano, levopropoxifeno, levorfanol, levosimendano, levosulprida, levotiroxina, levovirina, lexidronam, lexipafante, LF-15-0195, LF-16- 0687, LGD-1550, LH, LH-RH, liarozote, licofelona, licostinel, lidadrona- to, lidamidina, lidocaína, lidofenina, lidoflazina, limaproste, lincomicina, lindano, linezolida, ácido linoleico, ácido linolênico, liotironina, lipase, lipo-dexametasona, lipo-flurbiprofeno, Lipogel HA, LiquiVent, liranafta- to, lisinopril, lisofilina, lisurida, lítio, citrato de lítio, lixivaptano, LJP- 1082, LLUAlpha, LMP-160, LMP-420, loanzapina, lobaplatina, lobelina, lobenzarite, lodoxamida, lofentanil, lofepramina, lofexidina, loflucarba- no, lomefloxacino, lomerizina, lomifilina, lomustina, lonafarnibe, lonapa- leno, lonazolaco, lonidamina, loperamida, óxido de loperamida, lopra-

zolam, loprinona, loracarbefe, lorajmina, loratadina, lorazepam, lorcai- nida, lormetazepam, lornoxicam, losartana, loteprednol, lotrafibano, lovastatina, loxapina, loxiglumida, loxoprofeno, Lu-35-138, lubeluzol, lubiprostona, lucantona, lucantona, lumefantrina, lumiracoxibe, lurtote- cana, texafirina de lutécio, LV-216, LX-104, LY-156735, LY-293111, LY-293558, LY-355703, liapolato, limeciclina, linestrenol, lipressina, acetilsalicilato de lisina, salicilato de lisina, lisofosfolipídeos, M-40403, mabuprofeno, mabuterol, fator estimulador de colônia de macrófago, MADU, mafenida, mafosfamida, magaldrato, magenta I, magnésio, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, citrato de magnésio, gli- conato de magnésio, lactato de magnésio, salicilato de magnésio, ma- lationa, malotilato, ácido mandélico, isoamila de ácido mandélico, mangafodipir, manidipina, manomustina, fosfato de manose-6, mapro- tilina, maribavir, marimastate, maxacalcitol, mazindol, mazipredona, MC-5723, MCC-478, MCI-154, acetato de m-cresila, MDAM, MDI-101, MDI-403, MDL-100907, mebendazol, mebeverina, mebhidrolina, me- brofenina, mebutamato, mecamilamina, mecloretamina, óxido de me- cloretamina, mecilinam, meclizina, meclociclina, meclofenamato, ácido meclofenâmico, meclofenoxato, mecloqualona, mecisteína, medaze- pam, medifoxamina, medrogestona, ácido medrônico, medroxiproges- terona, medrisona, ácido mefenâmico, mefenorex, mefexamida, meflo- quina, mefrusida, megestrol, meglumina, meglutol, melagatrano, ago- nista de melanocortina-4, melarsoprol, melengestrol, melevodopa, me- linamida, melitraceno, meloxicam, melperona, melfalana, meluadrina, memantina, MEN-10700, MEN-10755, menadiol, menadiona, menado- xima, membutona, menogaril, MENT, mentol, valerato de mentila, meobentina, meparfinol, mepartricina, mepazina, brometo de mepen- zolato, meperidina, mefenesina, mefenoxalona, mefentermina, mefeni- toína, mefobarbital, mepindolol, mepitiostano, mepivacaína, mepixan- ox, meprednisona, meprobamato, meproscilarina, meptazinol, mequi-

tazina, meraleína, meralurida, merbromina, mercaptomerina, ácido mercumalílico, oleato mercúrico, oxicianeto de mercúrico, merimepodi- be, meropenem, mersalila, mertiatida, mesalamina, mesalazina, mes- na, mesoridazina, mestanolona, mesterolona, mestranol, mesulfeno, metaclazepam, metampicilina, metapramina, metaproterenol, metara- minol, metazocina, metergolina, metformina, metacolina, metaciclina, metadona, metafurileno, metanfetamina, metandriol, metandrostenolo- na, metantelina, metapirileno, metaqualona, metarbital, metazolamida, metdilazina, metenamina, metenolona, metestrol, metetoína, meticilina, metimazol, metiodal, ácido metiônico, metionina, metisazona, metitu- ral, metixeno, metocarbamol, metohexital, metotrexato, metotrimepra- zina, metoxamina, metoxsalen, metoxicinnamato, metoxiflurano, meto- xifenamina, metoxipromazina, metscopolamina, metsuximida, meticlo- tiazida, azul de metila, metil nicotinato, metil propil éter, metil salicilato, metil terc-butil éter, cloreto de metilbenzetônio, metilbromida, metilco- balamina, metildopa, azul de metileno, metilergonovina, metilhexano- amida, metilfenidato, metilprednisolona, metilprednisolona, metilpred- nisolona, metiltiouracila, metiltrienolona, metiprilona, metissergida, áci- do metiazínico, metipranolol, metoclopramida, iodeto de metocurina, metofenazato, metolazona, metopimazina, metopona, metoprolol, me- tralindol, metrizamida, ácido metrizoico, metrom s, metirapona, metiro- sina, mexazolam, mexenona, mexiletina, mezlocilina, MFH-244, mian- serina, mibefradil, miboplatina, micafungina, miconazol, micronomicina, midaxifilina, midazolam, midecamicina, acetato de midecamicina, mi- desteína, midodrina, midostaurina, mifepristona, miglitol, miglustate, mildronato, milnaciprano, miloxacino, milrinona, miltefosina, minaprina, minociclina, ácido minodrônico, minoxidil, miocamicina, mirtazapina, misoprostol, mitencinal, mitiglinida, mitobronitol, mitoguazona, mitolac- tol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitoxantrona, MIV-210, miva- cúrio, mivazerol, mizolastina, mizoribina, MKC-733, MLN-519, MLN-

576, moclobemida, modafinil, moexipril, mofaroteno, mofebutazona, mofegilina, mofetil, mofezolaco, MOL-6131, molindona, molsidomina, mometasona, monatepil, monobenzona, monoetanolamina, monolauri- na, monoterpeno dióis, montelucaste, monteplase, moperona, mopi- damol, moprolol, moracizina, morazona, moricizina, moroxidina, morfa- zinamida, morfina, morfina-6-glicuronida, mosapramina, mosaprida, motexafina, motretinida, moveltipril, moxalactam, moxastina, moxave- rina, moxestrol, moxifloxacino, moxisilito, moxonidina, M-PGA, MPI- 5010, MPI-5020, MPL, MRS-1754, MS-209, MS-275, MS-325, MS-377, mupirocina, muscarina, muzolimina, MX-1013, micofenolato, ácido mi- cofenólico, mirofina, N-(hidroximetil)-nicotinamida, N,N,N′,N′- tetraetilftalamida, N-[4-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]butil]naftaleno-2- carboxamida, N2-formil-sulfisomidina, N4-sulfanililsulfanilamida, N4-β- D-glicosilsulfanilamida, nabilona, nabumetona, N-acetilcisteína, N- acetilmetionina, nadifloxacino, nadolol, nadoxolol, nafamostate, nafar- relina, nafcilina, nafronila, naftidofurila, naftifina, naftopidil, nalbufina, ácido nalidíxico, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, NAMI, naminidil, nandrolona, napadisilato, nafazolina, naftaleno, naproxeno, betainato de naproxeno, naratriptano, narceína, narcobarbital, natami- cina, nateglinida, N-butildeóxi-nojirimicina, Brometo de N- butilscopolamônio, NC-503, NC-531, NCX-1000, NCX-4016, NCX-456, NCX-950, n-docosanol, NE-100, nealbarbital, nebivolol, nebostinel, nebracetam, nedaplatina, nedocromil, nefazodona, nefiracetam, ne- fopam, negamicina, nelfinavir, nemonaprida, neostigmina, nepadutan- te, neramexano, ácido neridrônico, neriifolina, N-etilanfetamina, netico- nazol, netilmicina, nevirapina, NGD-98-2, nialamida, niaprazina, nica- metato, nicaraveno, nicardipina, nicergolina, niceritrol, niclosamida, nicoclonato, nicofuranose, nicomol, nicomorfina, nicorandil, nicotinami- da, nicotina, ácido nicotínico, benzil éster de ácido nicotínico, álcool nicotinílico, nifedipina, nifecalante, nifenalol, ácido niflúmico, nifuratel,

nifurfolina, nifuroxazida, nifuroxima, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtimox, nifurtoinol, nifurzida, NIK-254, nicetamida, nilutamida, nilvadipina, ni- mesulida, nimetazepam, nimodipina, nimorazol, nimustina, ninopterina, NIP-142, NIP-531, niperotidina, nipradilol, niridazol, nisoldipina, ni- tazoxanida, nitisinona, nitracrina, nitrazepam, nitrendipina, nitroflurbi- profeno, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitroglicerina, nitromersol, nitro- naproxeno, nitroxazepina, nitroxolina, nizatidina, nizofenona, NM-3, NM-702, N-metilefedrina, N-metilepinefrina, N-metilglicamina, NN-414, NNC-05-1869, nobel, nogalamicina, nolatrexede, nolomirol, nolpitân- tom, nomegestrol, nomifensina, noprilsulfamida, norboletona, nordaze- pam, nordefrina, ácido nordi-hidroguaiarético, norelgestromina, norepi- nefrina, noretandrolona, noretindrona, noretinodrel, norfenefrina, nor- floxacino, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, nor- levorfanol, normetadona, normetandrona, normorfina, norfenazona, norpipanona, norpseudoefedrina, nortriptilina, norvinisterona, noscapi- na, novembichina, novobiocina, noxiptilina, noxitiolina, NS-1209, NS- 1231, NS-126, NS-220, NS-2330, inibidores de NS5A, NS-7, NS-8, NSC-330507, NSC-619534, NSC-697726, N-sulfanilil-3,4-xilamida, nu- cleosídeos NU-6027, NV-07, NVP-SRA880, NW-1029, NXY-059, Nyli- drin, NZ-314, NZ-419, cloreto de obidoxima, OC-108, ocinaplona, oc- tabenzona, octacaína, octamoxina, octaverina, octenidina, octodrina, octopamina, octotiamina, octreotídeo, octila, ofloxacino, oleandrina, ácido oleico, olmesartana - medoxomil, o-lodo-hipurato, olopatadina, ácido olpadrônico, olsalazina, oltipraz, OM-294DP, omacor, omapatri- lato, omeprazol, omiloxetina, omoconazol, onapristona, ondansetrona, ONO-3403, ONO-4128, ONO-8815 Ly, ONT-093, OPC-14523, OPC- 31260, OPC-51803, OPC-6535, opiniazida, analgésicos opioides, opi- pramol, orazamida, orazipona, Org-12962, Org-24448, oritavancina, orlistate, ormeloxifeno, ornidazol, ornipressina, ornitina, ornoprostil, ácido orótico, orfenadrina, ortocaína, osalmida, osanetante, osaterona,

oseltamivir, OSI-7836, OSI-7904, ospemifeno, brometo de otilônio, ou- abaína, oxaceprol, oxacilina, oxaflozano, oxaliplatina, oxalit-C, oxama- rina, oxametacina, oxamniquina, oxandrolona, oxantel, oxapropanio, oxaprozina, oxatomida, oxazepam, oxazolam, oxcarbazepina, oxeladi- na, oxendolona, oxetazaina, oxetorona, oxiconazol, ácido oxidrônico, ácido oxiniácico, oxiracetam, oxitrópio, oxolamina, ácido oxolinix, oxo- fenarsina, oxprenolol, oxibenzona, oxibutinina, oxicinchofeno, oxicodo- na, oxigente, oximesterona, oximetazolina, oximetolona, oximeturiea, oximorfona, oxipendila, oxipertina, oxifembutazona, oxifenciclimina, oxifenisatina, oxifenônio, oxipinocanfona, oxipurinol, oxitedrina, oxite- traciclina, ozagrel, ácido p-(benzilsulfonamido)-benzoico, P-100, P- 1202, P32/98, PA-824, PACAP 38, pactitaxel, PADRE, pagoclona, ini- bidores de PAI, palindore, palivizumabe, palonosetrona, pamabrom, pamaquina, pamicogral, pamidronato, ácido p-aminobenzoico, ácido p- aminohipúrico, p-amino-propiofenona, ácido p-aminossalicílico, pana- vir, pancurônio, panipenem, pantetina, pantoprazol, ácido pantotênico, papaína, papaverina, paracetamol, paraflutizida, paraldeído, parame- tadiona, parametasona, paranilina, paratormônio, parecoxibe, pareto- xicaína, pargilina, paricalcitol, paromomicina, paroxetina, paroxipropio- na, parsalmida, patrin-2, pazinaclona, pazufloxacino, p- bromoacetanilida, PC-NSAIDs, PD-0166285, pecilocina, pefloxacino, pegvisomante, peletierina, pemetrexede, pemirolaste, pemolina, pem- pidina, PEN-203, penamecilina, penbutolol, penciclovir, penetamato, penfluridol, penicilamina, penicilina G, penicillina G Procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penimepiciclina, penntuss, pentaeritritol, pentaeritritol, pentaeritritol cloral, pentagastrina, pentagestrona, penta- lito, pentam tônio, pentamidina, pentazocina, pentetato, ácido pentéti- co, pentetreotida, pentienato, pentifilina, pentigetida, pentisomida, pen- tobarbital, pentolínio, pentorex, pentosana, pentostatina, pentoxifilina, pentoxila, pentrinitrol, pentilenotetrazol, peplomicina, peptídeo, peptí-

deo, perazina, perfiromicina, perflubrona, perfosfamida, pergolida, pe- rhexilina, periciazina, perifosina, álcool perilílico, perimetazina, perin- dopril, periodila, perisoxal, perlapina, permanganato, permetrina, pe- rospirona, perfenazina, petróleo benzina, PH-10, fanquinona, farmacor, farmaprojetos no. 6362, farmaprojetos no. 4994, farmaprojetos no. 5325, farmaprojetos no. 5972, farmaprojetos no. 6446, farmaprojetos no. 6590, farmaprojetos no. 6656, farmaprojetos no. 6691, farmaproje- tos no. 6743, farmaprojetos no. 6748, fenacaína, fenacemida, fenace- tina, fenadoxona, fenalimal, fenamete, fenamida, fenazocina, fenazopi- ridina, fembutamida, fenciclidina, fendimetrazina, fenelzina, fenesteri- na, fenetarbital, feneticilina, feneturida, fenformina, fenglutarimida, fe- nindamina, fenindiona, feniprazina, feniramina, fenmetrazina, fenobar- bital, fenobutiodil, fenocol, fenoctida, fenolftaleína, fenolphtalol, fe- nolsulfonftaleína, fenol-tetracloroftaleína, fenoperidina, fenosulfazol, fenoxibenzamina, fenoxipropazina, femprobamato, femprocumona, fenserina, fensuximida, fentermina, fentetiotaleína, fentolamina, acetil- salicilato de fenila, aminossalicilato de fenila, salicilato de fenila, fenil- butazona, fenilefrina, feniletanolamina, fenilmercúrio, ácido fenilmetil- barbitúrico, fenilpropanolamina, fenilpropil-metilamina, feniltoloxamina, feniramidol, fenitoína, fetenilato, floroglucinol, folcodina, foledrina, fo- ramida, fosfato, fosfato, fosfocreatina, fosfocisteamina, fosforilcolina, ftalilsulfatiazol, ftalissulfacetamida, p-hidroxiefedrina, filoquinona, fisos- tigmina, ácido fítico, PI-88, piberalina, piboserode, picilorex, picloxidi- na, picoperina, picossulfato, picotamida, picumaste, pidotimode, pifar- nina, picetoprofeno, pildralazina, pilocarpina, piloplex, pilsicainida, pi- meclona, pimecrolimus, pimefilina, pimilproste, piminodina, pimoben- dano, pimozida, pinacidil, pinavério, pinazepam, pindolol, pioglitazona, pipaciclina, pipamazina, pipamperona, pipazetato, pipebuzona, pipecú- rio, pipecurônio, ácido pipemídico, brometo de pipenzolato, piperace- tazina, piperacilina, adipato de piperazina, piperidiona, piperidolato,

piperilato, análogos de piperina, piperocaína, piperonal, piperoxano, piperilona, pipobromano, pipossulfano, pipotiazina, pipoxolano, pipra- drol, piprozolina, piracetam, pirarrubicina, pirazolaco, pirbuterol, pire- noxina, pirenzepina, piretanida, pirfenidona, piribedil, piridocaína, pirifi- brato, piritramida, piritrexim, pirlindol, pirmenol, piroctona, piroheptina, ácido piromídico, piroxicam, piroxicam betadex, cinamato de piroxi- cam, pirozadil, pirprofeno, pitavastatina, pivagabina, pivaloiloximetila, pivalilbenzidrazina, pivampicilina, pivampicilina/pivmecilinam, pivcefa- lexina, pivmecilinam, pixantrona, pizotifeno, pizotilina, PKI-166, p- lactofenetídeo, plafibrida, ativador de plasminogênio, plasmocida, pla- tonina, plaunotol, PLD-118, PLD-147, pleconaril, plicamicina, p- metildifenidramina, PMS-601, Pneumococcal, PNU-288034, podofilo- toxina, polaprezinco, metilsulfato de poldina, policresuleno, polidexida, polidocanol, vacina poliovírus, inibidores de poli-ADPRT, poliestradiol, polifenona E, politiazida, porfímero, posaconazol, posatirrelina, potás- sio, potássio, potássio, cloreto de potássio, gliconato de potássio, p- aminobenzoato de potássio, povidona, povidona-iodo, PP-117, PR- 2699, PR-608, practolol, prajmalina, pralidoxima, pralnacasano, prami- pexol, pramiracetam, pramiverina, pranlintídeo, pramoxina, pranidipina, pranlucaste, pranoprofeno, prasterona, pratosartana, pravastatina, prazepam, praziquantel, prazosina, prednicarbato, prednimustina, prednisolona, dietilaminoacetato de prednisolona 21, prednisolona far- nesil, prednisolona sódica, prednisona, prednival, prednilideno, prega- balina, pregnan-3α-ol-20-ona, premarina + trimegestona, prenalterol, prenoxdiazina, prenilamina, prezatida, pridinol, prifínio, prilocaína, pri- maquina, primidona, prinomastate, PRO-2000, probenecida, probucol, procainamida, procaína, procarbazina, procaterol, proclorperazina, procodazol, prociclidina, procimato, prodipina, proflavina, progabida, progesterona, proglumetacina, proglumida, proheptazina, prolactina, prolintano, prolônio, promazina, promedol, promegestona, promestrie-

no, prometazina, pronetalol, propacetamol, propafenona, propagermâ- nio, propalilonal, propamidina, propano-1,2-diol, propanidida, propante- lina, proparacaína, propatila, propenidazol, propentofilina, propicilina, propiomazina, ácido propiônico, propionil l-carnitina, propipocaína, propiram, propiverina, propizepina, propofol, propoxicaína, propoxife- no, propranolol, propilhexedrina, propiliodona, propiltiouracila, propife- nazona, proquazona, proscilaridina, prostaciclina, prostaglandina E1, prostaglandina E2, prostaglandina F2α, prossultiamina, proteína C, proteobromo, protipendila, protiofato, protionamida, ácido protizínico, protoanemonin, protoclol, protoporfirina IX, protriptilina, pró-urocinase, proxazol, proxetila, proxibarbal, proxigermânio, proxifilina, prozapina, prucaloprida, prulifloxacino, pseudococaína, pseudoefedrina, pseudoe- fedrina, pseudoefedrina + triprolidina, psilocibina, PSK-3841, p- sulfanilil-benzilamina, PT-141, pteropterina, puromicina, PX-12, piran- tel, pirazinamida, carbamato de piridinol, piridostigmina, fosfato de piri- doxal 5, piridoxina, pirilamina, pirimetamina, pirinolina, pirissuccidea- nol, piritiona, piritildiona, piritinol, pirocatecol, pirogalol, pironaridina, pirofosfato, pirovalerona, piroxilina, pirrobutamina, pirrocaína, pirroln- trina, pamoato de pirvínio, quazepam, quercetina, quetiapina, quinaci- lina, quinacrina, quinagolida, quinapril, quinaprilato, quinapiramina, quimbolona, quinestradiol, quinestrol, quinetazona, quinfamida, quini- dina, quinina, quinocida, quinupramina, quinupristina, R-107500, R- 667, rabeprazol, racecadotril, racemetorfano, raloxifeno, raltitrexede, ramatrobana, ramifenazona, ramipril, ramosetrona, projeto Ramot No. 1097, ranimustina, ranitidina, bismuto de ranitidina, ranolazina, rampir- nase, rapacurônio, rasagilina, raubasina, ravuconazol, raxofelaste, ra- zoxano, RC-529, rebamipida, rebimastate, reboxetima, remacemida, remifentanil, reminetante, remoxiprida, renzaprida, repaglinida, sal de repertaxim L-lisina, repinotano, repirinaste, reposal, reproterol, resci- metol, rescinamina, reserpilina, reserpina, resibufogenina, resiquimo-

de, resorcinol, reteplase, retigabina, ácido retinoico, revimide, R- flurbiprofeno, rho (D) imune, inibidores de rho-kinase, ribavirina, ribo- flavina, ribostamicina, ácido ricinoleico, ridogrel, rifabutina, rifalazil, ri- fametano, rifamida, rifampicina + trimetoprim, rifampina, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina, rifaximina creme, rilmazafona, rilmenidina, rilu- zol, rimantadina, rimazólio, rimexolona, rimiterol, rimonabante, riodo- xol, rioprostil, risedronato, ácido risedrônico, risperidona, ritanserina, ritipenem, ritodrina, ritonavir, rituximabe, rivastigmina, rizatriptano, RJR-2403, RNA Stealth, Ro-0094889, Ro-61-1790, rociverina, rocurô- nio, rofecoxibe, roflumilaste, rocitamicina, rolipram, rolitetraciclina, ro- murtida, ronifibrato, ropinirol, ropivacaína, roquinimex, rosaprostol, ro- saramicina, rosa bengal, rosiglitazona, rosoxacino, rostaporfina, rosu- vastatina, rotigotina, rotraxato, roxarsona, roxatidina, roxifibana, roxin- dol, roxitromicina, RPR-109881A, RPR-130401, R-roscovitina, RS- 0406, RSR-13, rubijervina, rubitecana, ruboxiestaurina, rufinamida, ru- floxacino, rupatadina, rutina, RWJ-54428, S-0139, S-15535, S-18886, S-34730, S-3578, S-36496, S-36527, S-5751, S-8510, S-8921, sab- comelina, sabeluzol, S-adenosilmetionina, safinamida, salacetamida, salazosulfadimidina, salbutamol, salicina, álcool salicílico, salicilamida, ácido salicilamida O-acético, salicilanilida, ácido salicílico, ácido salicil- silfúrico, salinazid, salmeterol, salsalato, salverina, samário 153Sm, sampatrilato, sanciclina, saperconazol, sapropterina, saquinavir, sara- lasina, saredutante, saredutante, sarizotana, sarizotana, sarpogrelato, sarpogrelato, satigrel, satigrel, satraplatina, satraplatina, satumomabe, satumomabe, SB-237376, SB-237376, SB-238039, SB-238039, SB- 277011, SB-277011, escarlete vermelho, SCH-00013, SCH-00013, Sch-23863, Sch-23863, Sch-57790, Sch-63390, escilarrenina, escopo- lamina, escopolamina, N-óxido de escopolamina, tecnologia SCS, se- calciferol, secnidazol, secobarbital, selegilina, selenometionina, semati- lida, semotiadil, seocalcitol, sepimostate, seratrodaste, sertaconazol,

sertaconazol, sertindol, sertindol, sertralina, sertralina, sestamibi, se- tastina, setastina, sevelâmero, sevelâmero, sevoflurano, sevoflurano, SG-210, sibutramina, sicanina, sildenafil, silodosina, silprostona, lacta- to de prata, picrato de de prata, sulfadiazina de prata, simetrida, sinfi- brato, sinvastatina, sincalida, brometo de sintrópio, sisomicina, sita- floxacino, sitamaquina, sitaxsentana, sivelestate, SJA-6017, SL-65- 1498, SLV-306, SLV-308, Sm153 lexidronam, S-metilmetionina, SMP- 300, SN-38, SNAP-7941, SOA-132, soblidotina, sobrerol, sobuzoxano, arsanilato de sódio, arsfenamina de sódio, cloreto de sódio, dibunato de sódio, folato de sódio, formaldeídossulfoxilato de sódio, hialuronato de sódio, iodometamato de sódio, nitrito de sódio, nitroprussida de só- dio, oxibato de sódio, fenol-sulfonato de sódio, fenilbutirato de sódio, fosfato de sódio, prasterona sulfato de sódio, propionato de sódio, sali- cilato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, sofalcona, solassulfona, so- lifenacina, sorbinicato, sorbitol, sorivudina, sotalol, soterenol, ácido so- zoiodólico, ácido espaglúmico, esparfloxacino, esparteína, SPA-S-843, espasmolitol, SPD-754, espectinomicina, SPI-339, espiperona, espira- pril, espirogermanio, espironolactona, SR-121463, SR-144190, SR- 146131, SR-271425, SR-27897, SR-31747, SR-58611, SS732, SS- 750, SSR-149415, SSR-180575, SSR-181507, SSR-591813, SST-101, SSY-726, ST-200, estaquifilina, estalimicina, estampidina, estanoso, estansoporfina, estanolona, estanozolol, staph aureus ther, inibidores de STAT4, estavudina, estembolona, estepronim, estibocaptato, esti- bofeno, estilbamidina, estiripentol, estreptodornase, estreptomicina, estreptonicozida, estreptonigrina, estreptozocina, ranelato de estrôn- cio, cloreto de estrôncio-89, sucímero, succinimida, succinilcolina, suc- cinilcolina, succinilsulfatiazol, succisulfona, suclofenida, sucralfato, su- fentanil, sulbactam, sulbactam + ampicilina, sulbenicilina, sulbentina, sulbutiamina, sulconazol, suleptanato, sulesomabe, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadia-

zina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfa- guanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sul- fâmetro, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipirazina, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocri- soidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido sulfanílico, sulfanililureia, sul- faperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfar- sida, sulfarsfenamina, sulfassalazina, sulfasomizol, sulfasimazina, sul- fatiazol, sulfatioureia, sulfinalol, sulfimpirazona, sulfiram, sulfisomidina, sulfisoxazol, sulfobromoftaleína, sulfonetilmetano, sulfoniazida, ácido sulfônico, sulfonmetano, sulforidazina, sulfoxona, sulindaco, sulisatina, sulisobenzona, sulmarina, sulmazol, suloctidila, sulfano azeul, sulpiri- da, sultamicilina, sultiame, sultoprida, ácido sultosílico, sumanirol, su- matriptano, SUN-N8075, suplataste, suprofeno, suramina, tensoativo TA, suriclona, suxibuzona, SYM-1010, SYM-2081, SYM-2207, sinclo- seno, Syn-1253, Syn-2190, Syn-2869, sinefrina, sirosingopina, T-1095, T-1249, T-3912, T-588, T-67, T-82, TA-2005, TA-2005, TA-993, tabi- morrelina, tacalcitol, tacedinalina, tacrina, tacrolimus, tadalafil, tafeno- quina, tafluposida, TAK-375, TAK-427, TAK-559, taka-diastase, talam- panel, talampicilina, talaporfina, talastina, talbutal, talinolol, talipexol, talnetante, talniflumato, taltirrelina, tamoxifeno, tansulosina, tandospi- rona, tanoforme, taprosteno, tariquidar, TAS-103, tasosartana, ácido taurocólico, taurolidina, tazanolaste, tazaroteno, tazobactam, tazobac- tam + piperacilina, TBC-3711, TCH-346, tebipenem, teboroxima, teca- 99 denosona, tecastemizol, Tecnécio Tc, teclotiazida, teclozan, tedisa- mil, teflurano, tegafur, tegafur + uracila, tegaserode, teicoplanina, telbi- vudina, telenzepina, telitromicina, telmesteína, telmisartana, inibidores de telomerase, temazepam, temiverina, temocapril, temocilina, temo- porfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, tenidape, teniposí- deo, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenonitrozol, tenoxicam, ácido tenu- azônico, teprenona, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, ter-

fenadina, tergurida, terlipressina, terodilina, terofenamato, terpina, ter- talolol, álcool terc-pentílico, tesaglitazar, tesmilifeno, testolactona, tes- tosterona, tetrabamato, tetrabarbital, tetrabenazina, tetracaína, te- tracloroetileno, tetracina, tetraciclina, tetrahidrozolina, tetrandrina, te- trantoína, tetrazepam, tetrofosmina, tetroxoprim, Tevenel ®, tezacitabi- na, tezosentana, talidomida, tenaldina, tenildiamina, teobromo, teofi- brato, teofilina, tiabendazol, tiacetazona, tiacinserina, tialbarbital, tiami- na, tiamiprina, tianfenicol, tiamilal, tiazesim, tiazinâmio, tiazolinobuta- zona, tiazolsulfona, tibenzazolina, tiemalate, tietilperazina, timerfonato, timerosal, tiobarbital, tiobutabarbital, tiocarbamizina, tiocarbarsona, tio- colchicina, tiocresol, ácido tióctico, tioglicerol, tioguanina, tioimrag, ti- opental, tiofosforamida, tiopropazato, tioproperazina, tioridazina, tios- sulfato, tiotixeno, tiovir, tifenamil, tiram, tonzilamina, tozalinona, trom- boplastina, turfil nicotinato, timectacina, timol, timopentina, timil N- isoamilcarbamato, ácido tiroprópico, tiroxina, tiadenol, tiagabina, tia- menidina, tianeptina, tiaprida, ácido tiaprofênico, tiaramida, tiazofurina, tibezônio, tibolona, ticarcilina, ticlopidina, ticrinafeno, tiemônio, tigeci- clina, tigemonam, tigloidina, tilidina, tilisolol, tilmacoxibe, ácido tiludrô- nico, timentina, timepídio, timiperona, timolol, timonácico, etil etiopur- purina de estanho, tinazolina, tinidazol, tinoridina, tiocarlida, tiocloma- rol, tioconazol, tiopronina, tiotrópio, tioxolona, tipepidina, tipifarnibe, tipranavir, tiquizium, tirapazamina, tiratricol, tirilazade, tirofibano, tiro- pramida, sulfato de titânio, tiuxetano, tixocortol, tizanidina, TLK-199, TLK-286, análogo de TNF-β, TNP-470, TO-186, tobramicina, tocainida, tocanfila, tocladesina, tocorretinato, todralazina, tofenacina, tofimilaste, tofisopam, tolazamida, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolciclato, tolciclamida, tolevâmero, ácido tolfenâmico, tolindato, toliprolol, tolme- tina, tolnaftato, tolonidina, tolônio, toloxatona, tolperisona, tolpropami- na, tolrestate, tolserina, tolterodina, tolvaptano, tolicaína, topiramato, topoisomerase, topotecana, torasemida, torcetapibe, torcitabina, tore-

mifeno, torsemida, tositumomabe, tossulfloxacino, tramadol, tramazoli- na, trandolapril, ácido tranexâmico, tranilaste, ácido trans-retinoico, tranilcipromina, trapidil, trastuzumabe, travoproste, traxanox, traxopro- dil, trazodona, tremacanra, trembolona, trengestona, treossulfano, tre- pibutona, treprostinol, tretinoína, tretoquinol, TRH, TRI-50b, triacetina, triancinolona, triancinolona, triancinolona, triancinolona acetonida, tri- antereno, triapina, triaziquona, triazolam, tribenosídeo, tribromofenato, triclorfona, triclormetiazida, triclormetina, tricloroetileno, triclobisônio, triclocarbana, triclofenol piperazina, triclofos, triclosana, tricromila, io- deto de tridihexetila, trientina, trietanolamina, trietilenomelamina, tri- fluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, trifluridina, triflusal, triflutato, trihexifenidila, trimazosina, trimebutina, trimecaína, trimeprazina, trime- tazidina, trimetadiona, trimetafano, trimetobenzamida, trimetoprim, tri- metozina, trimetrexato, trimipramina, trimoprostil, triolstano, trioxsale- no, tripamida, triparanol, tripelenamina, triprolidina, triptorrelina, tritiozi- na, tritoqualina, TRK-530, TRK-820, trocloseno, trofosfamida, troglita- zona, troleandomicina, trolnitrato, tromantadina, trometamol, trometa- mol, trometamina, trometamina, tropacina, tropesina, tropicamida, tro- pina, tropisetrona, trospectomicina, tróspio, trovafloxacino, troxacitabi- na, troxerrutina, troxipida, vermelho tripanao, triparsamida, triptofano, TSH, TSN-09, TU-2100, tuaminoheptano, tubercidina, cloreto de tu- bocurarina, tulobuterol, TV-3326, TY-11223, TY-12533, TYB-3215, ti- bamato, tiloxapol, timazolina, tiramina, tiropanoato, ubenimex, ufena- mato, ácido undecilênico, unoprostona, UR-8880, mostarda de uracila, uralit-U, urapidila, ureia, uredepa, uretano, 5′-trifosfato de uridina, uri- nastatina, ácido ursodesoxicólico, ursodiol, ushercell, uzarina, vacina, Vacina contra Difteria, Vacina Polivalente, valaciclovir, valdecoxibe, valdetamida, valetamato, valganciclovir, valnoctamida, valomaciclovir, valproato, ácido valproico, valpromida, valrocemida, valrubicina, val- sartana, valspodar, vardenafil, varespladibe, vírus da varicela, vatani-

dipina, VEA, vecurônio, velnacrina, venlafaxina, veraliprida, verapamil, verteporfina, vesnarinona, vetrabutina, VF-233, VI-0134, vidarabina, vigabatrina, vilazodona, viloxazina, viminol, vimbarbital, vimblastina, vimburnina, vincamina, vinconato, vincristina, vindesina, vinflunina, vi- norrelbina, vimpocetina, vinil éter, vinilbital, viquidil, viridina, visnadina, vitamina A, vitamina B12, vitamina C, vitamina D2, vitamina D3, vita- mina K5, vitaminas prenatais , antagonistas de VLA-4, VNP-4010M, voglibose, voriconazol, vorozol, VUF-K-8788, warfarina, WF-10, WMC- 79, matriz de cicatrização de ferimento, WP-170, xaliprodeno, xamote- rol, xanomelina, niacinato de xantinol, xemilofibano, xembucina, xibe- nolol, xibornol, ximelagatrana, ximoprofeno, xipamida, xorfanol, XR- 5118, XR-5944, xilometazolina, xilose, YH-1885, YM-511, YM-598, yohimbina, YT-146, Z-321, Z-335, zafirlucaste, zalcitabina, zaldarida, zaleplona, zaltoprofeno, zanamivir, zanapezil, zatebradina, ZD-0473, ZD-0947, ZD-6126, ZD-9331, zebularina, zelandopam, zenarestate, ziconotida, zidovudina, zileutona, zimeldina, acetato de zinco, acexa- mato de zinco, ibuprofenato de zinco, p-fenolsulfonato de zinco, salici- lato de zinco, zinostatina, estimalâmero de zinostatina, zipeprol, zipra- sidona, zofenopril, zofempril + HCTZ, ácido zoledrônico, zolimidina, zolmitriptano, zolpidem, zomepiraco, zonampanel, zoniporida, zonisa- mida, zopiclona, zopolrestate, zorrubicina, zosuquidar, zotepina, ZP- 123, Z-tamoxifeno, zuclopentixol, α1-antitripsina, α-bisabolol, α- cloralose, álcool α-etilbenzílico, fosfato de α-glicose-1, α- fenilbutiramida, α-santonina, α-terpineol, α-tocoferol, β-aletina, β- benzalbutiramida, β-caroteno, β-eucaína, β-propiolactona, β-sitosterol, ácido γ-aminobutírico, γ-hidroxibutirato, ácido γ-linolênico, ácido δ- aminolevulínico, ε-acetamidocaproico, e ácido ε-aminocaproico.

Veja, também, Patente U.S. 7.927.613, que está incorporada aqui por refe- rência em sua totalidade.

Outros coformadores farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles delineados nas listas de “Generally Regar-

ded as Safe” (“GRAS”) e/ou de US FDA “Everyting Added to Food in the United States” (“EAFUS”).

[00112] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) é(são) niclosa- mida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo; ou um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Em algumas destas modalidades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) ser um composto tendo qualquer uma das fórmulas (I), (XVIII)-(XXV), e XXVII, por exemplo, a fórmula XXIV ou XXV; ou qual- quer um dos compostos delineados acima. Em certas destas modali- dades, pelo menos um dentre um ou mais coformador(es) farmaceuti- camente aceitável(eis) pode(m) ser um análogo de niclosamida tendo qualquer uma das fórmulas (I), (XVIII)-(XXV), e XXVII, por exemplo, a fórmula XXIV ou XXV; ou XXVI; ou qualquer um dos compostos espe- cificamente delineados acima. Em certas destas modalidades, a enti- dade química pode ser uma niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo (por exemplo, niclosamida). Combinações Não Limitantes

[00113] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida ou um análogo de niclosamida; e (ii) um sal farmaceuticamente acei- tável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal farmaceuticamente acei- tável e/ou hidrato de um análogo de niclosamida.

[00114] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida; e (ii) um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida de um análogo de niclosamida.

[00115] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida ou um análogo de niclosamida; e (ii) um API secundário.

[00116] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) um sal far-

maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida de um análogo de niclosamida; e (ii) um API secundário.

[00117] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida; e (ii) um API secundário.

[00118] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida de um análogo de niclosamida; e (ii) um aminoácido (por exemplo, prolina, por exem- plo, D-prolina, ou L-prolina, ou prolina racêmica).

[00119] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida; e (ii) um aminoácido (por exemplo, prolina, por exemplo, D-prolina, ou L-prolina, ou prolina racêmica).

[00120] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida de um análogo de niclosamida; e (ii) uma heteroarila de 5-10 (por exemplo, 5-9, 5-6, ou 5) membros, por exemplo, uma heteroarila contendo nitrogênio, por exemplo, imidazol.

[00121] Em algumas modalidades, o cocristal inclui (i) niclosamida; e (ii) uma heteroarila de 5-10 (por exemplo, 5-9, 5-6, ou 5) membros, por exemplo, uma heteroarila contendo nitrogênio , por exemplo, imi- dazol.

[00122] Para exemplos, veja Samphui, P. Cryst. Growth Des. 2012, 12, 4588; Imramovský, A. Crystals 2012, 2, 349-361; e Grifasi, F. Cryst. Growth Des. 2015, 15, 4588. Propriedades

[00123] Em algumas modalidades, os cocristais resultantes confe- rem propriedades realçadas e/ou novas e benéficas à entidade quími- ca (e/ou o um ou mais dos conformadores, por exemplo, quando um confôrmero é um API secundário) em comparação com a entidade química em uma forma livre (incluindo ácidos livres, bases livres e zwitterions, hidratos, solvatos, etc.), ou um sal ácido ou de base dos mesmos, particularmente em relação a, por exemplo, solubilidade, dis- solução, biodisponibilidade, estabilidade, Cmáx, Tmáx, processabilida- de da permeabilidade, concentração plasmática terapêutica, higrosco- picidade, concentração localizada, cristalização de compostos amor- fos, diminuição na diversidade de formas (incluindo polimorfismo e há- bito de cristal), mudança na morfologia ou hábito de cristal.

[00124] Em algumas modalidades, os cocristais têm uma biodispo- nibilidade oral (F) menor do que cerca de 50%, ou menor do que cerca de 40%, ou menor do que cerca de 30%, ou menor do que cerca de 20%, ou menor do que cerca de 10%, ou menor do que cerca de 5%, ou menor do que cerca de 2%, ou menor do que cerca de 1%. Em certas modalidades, as entidades químicas descritas aqui têm uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 20%, por exemplo, menor do que cerca de 19%, menor do que cerca de 18%, menor do que cerca de 17%, menor do que cerca de 16%, menor do que cerca de 15%, menor do que cerca de 14%, menor do que cerca de 13%, menor do que cerca de 12%, menor do que cerca de 11%, menor do que cerca de 10%, menor do que cerca de 9%, menor do que cerca de 8%, menor do que cerca de 7%, menor do que cerca de 6%, menor do que cerca de 5%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 1%, ou menor do que cerca de 0,5%.

[00125] Em algumas modalidades, os cocristais têm uma solubili- dade aquosa relativamente baixa. A solubilidade aquosa baixa refere- se a um composto tendo uma solubilidade em água que é menor do que ou igual a 10 mg/mL, quando medida a 20°C. Em certas modali- dades, as entidades químicas descritas aqui têm solubilidade aquosa menor do que ou igual a 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 150 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 microgramas/mL, ou também 10, 5 ou 1 microgramas/mL, ou mais 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 150, 100 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 ou 10 ng/mL ou menos de 10 ng/mL quando medido a 20 °C.

[00126] Em algumas modalidades, os cocristais têm uma permeabi- lidade ao fármaco relativamente baixa.

ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Geral

[00127] Uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe a atividade como agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo; por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) é admi- nistrada a um indivíduo em necessidade da mesma por qualquer rotina que torne o composto biodisponível (por exemplo, biodisponível local- mente).

[00128] Em algumas modalidades, uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou seu cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) é administrada como uma composição farmacêutica que inclui a entidade química e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais outros agentes terapêuticos como aqui descrito.

[00129] Em algumas modalidades, as entidades químicas podem ser administradas em combinação com um ou mais excipientes farma- cêuticos convencionais.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármaco au- toemulsificantes (SEDDS) tais como o succinato de d-α-tocoferol e po- lietileno glicol 1000, agentes tensoativos utilizados em formas de do- sagem farmacêuticas tais como Tweens, poloxâmeros ou outras matri- zes de liberação poliméricas similares, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias de tamponamento tais como fosfatos, tris, glicina, ácido sorbico, sorbato de potássio, misturas par- ciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica co- loidal, trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrila- tos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno e lanoli- na.

As ciclodextrinas tais como α-, β e γ-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextrinas, inclu- indo 2 e 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubili- zados podem também ser utilizados para realçar a distribuição dos compostos aqui descritos.

Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo uma entidade química tal como aqui descri- ta na faixa de 0,005 % a 100 %, podendo preparar-se o equilíbrio for- mado a partir de um excipiente não tóxico.

As composições considera- das podem conter 0,001 % a 100 % de uma entidade química aqui proporcionada, em uma modalidade de 0,1-95 %, em outra modalida- de 75-85 %, em uma outra modalidade 20-80 %. Os métodos atuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evi- dentes, para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, veja Re-

mington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª. Edição (Phar- maceutical Press, London, UK, 2012).

[00130] Em algumas modalidades, as entidades químicas aqui des- critas ou uma composição farmacêutica das mesmas podem ser admi- nistradas ao indivíduo em necessidade das mesmas por qualquer roti- na de administração aceita. As rotinas de administração aceitáveis in- cluem, mas não estão limitadas a, bucal, cutânea, endocervical, en- dossinusial, endotraqueal, enteral, peridural, intersticial, intra- abdominal, intra-arterial, intrabrônquica, intrabursal, intracerebral, in- tracisternal, intracoronariana, intradérmica, intradutal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragengival, intra-ileal, intralinfática, intramedular, intrameningeal, intramuscular, intravascular, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrassinal, intraespinal, intrassinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intra- tumor, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parentérica, percutânea, peridural, retal, respiratória (inalatória), subcutânea, sublingual, submucosal, tópica, transdérmica, transmuco- sal, transtraqueal, uretral, uretral e vaginal. Administração Local

[00131] Em algumas modalidades, as entidades químicas aqui des- critas ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas para administração local, por exemplo, administração local por meio de administração tópica da entidade química ou composição da mesma em um local de tratamento particular (por exemplo, o trato digestivo, o trato gastrointestinal (“GI”), olho, articulação ou pele) de modo a forne- cer a administração local da entidade química na área que precisa de tratamento (por exemplo, cavidade oral, trato GI, por exemplo, o cólon, olho, pele ou articulações). Em certas modalidades, a exposição sis- témica mínima da entidade química ocorre durante a referida adminis- tração local. Exemplos de tais composições incluem, sem limitação,

composições para administração retal, administração oral, administra- ção dérmica ou implante. Em certas modalidades, as composições são para administração diferente da administração oral.

[00132] Em algumas modalidades, as entidades químicas aqui des- critas ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas para administração local ao trato GI. Em certas modalidades, após a administração, a concentração local da entidade química no trato GI é maior (por exemplo, cerca de 2 vezes maior do que cerca de 50 vezes maior, a partir de cerca de 5 vezes maior a cerca de 50 vezes maior; a partir de cerca de 5 vezes maior a cerca de 25 vezes maior; a partir de cerca de 5 vezes maior a cerca de 15 vezes maior, por exemplo, cerca de 50 vezes maior, a cerca de 25 vezes maior, cerca de 20 vezes mai- or, cerca de 15 vezes maior, cerca de 10 vezes maior, cerca de 5 ve- zes maior, por exemplo, pelo menos cerca de 10 vezes maior) do que a concentração da entidade química no compartimento do plasma. Em certas destas modalidades, a entidade química no compartimento do plasma está sujeita ao metabolismo de primeira passagem.

[00133] Em algumas modalidades, as entidades químicas aqui des- critas ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas para administração local a um ou mais locais específicos dentro do trato digestivo ou GI. Por exemplo, pelo menos parte da entidade quí- mica está presente no trato GI superior (por exemplo, estômago); ou pelo menos parte do agente está presente no trato GI inferior (por exemplo, o intestino grosso, por exemplo, o cólon, por exemplo, o có- lon ascendente e/ou o cólon transversal e/ou o cólon distal ou o intes- tino delgado). Como outro exemplo, pelo menos parte da entidade química está presente no cólon ascendente e/ou no cólon transverso e/ou no cólon distal e/ou no intestino delgado e/ou no estômago. Os métodos da referida administração local podem incluir, sem limitação, administração retal e/ou administração oral.

[00134] Em certas modalidades, as entidades químicas aqui descri- tas ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas pa- ra administração tópica local ao trato digestivo ou GI, por exemplo, administração retal. As composições retais incluem, sem limitação, enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de gelatina e enemas (por exemplo, enemas de retenção).

[00135] Excipientes farmacologicamente aceitáveis utilizáveis na composição retal como um gel, creme, enema ou supositório retal in- cluem, sem limitação, um ou mais dos glicerídeos de manteiga de ca- cau, polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG (como un- guentos de PEG), glicerina, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidro- genados, poloxâmeros, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácidos graxos de Vaselina de polietileno gli- col, lanolina anidrosa, óleo de fígado de tubarão, sacarinato de sódio, mentol, óleo de amêndoa doce, sorbitol, benzoato de sódio, anoxide SBN, óleo essencial de baunilha, aerossol, parabenos em fenoxieta- nol, p-oxibenzoato de metila de sódio, p-oxibenzoato de propila de só- dio, dietilamina, carbômeros, carbopol, metiloxibenzoato, éter de ceto- estearila de macrogol, capilocaprato de cocoíla, álcool isopropílico, propileno glicol, parafina líquida, goma xantana, metabissulfito, edetato de sódio, benzoato de sódio, metabissulfito de potássio, extrato de semente de toranja, metil sulfonil metano e (MSM), ácido lático, glicina, vitaminas, tais como vitamina A e E e acetato de potássio.

[00136] Em certas modalidades, os supositórios podem ser prepa- rados misturando as entidades químicas aqui descritas com excipien- tes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de ca- cau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, por- tanto, fundem no recto e liberam o composto ativo. Em outras modali- dades, as composições para administração retal estão na forma de um enema.

FORMULAÇÕES DE ENEMA

[00137] Em algumas modalidades, as formulações de enema con- tendo as entidades químicas aqui descritas são proporcionadas na forma “pronta para uso”.

[00138] Em algumas modalidades, as formulações de enema con- tendo as entidades químicas descritas aqui são fornecidas em um ou mais kits ou embalagens. Em certas modalidades, o kit ou embalagem inclui dois ou mais componentes contidos/embalados separadamente, por exemplo, dois componentes, que quando misturados entre si, pro- porcionam a formulação desejada (por exemplo, como uma suspen- são). Em certas destas modalidades, o sistema de dois componentes inclui um primeiro componente e um segundo componente, nos quais: (i) o primeiro componente (por exemplo, contido em um sachê) inclui a entidade química (como descrito em qualquer lugar aqui) e opcional- mente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, juntos formulados como uma preparação sólida, por exem- plo, juntos formulados como uma preparação sólida granulada úmida); e (ii) o segundo componente (por exemplo, contido em um frasconete ou frasco) inclui um ou mais líquidos e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis formando juntos um veículo líquido. Antes do uso (por exemplo, imediatamente antes da utilização), os conteúdos de (i) e (ii) são combinados para formar a formulação de enema desejada, por exemplo, como uma suspensão. Em outras modalidades, cada um dos componentes (i) e (ii) é forneci- do no seu próprio kit ou embalagem separada.

[00139] Em algumas modalidades, cada um dos um ou mais líqui- dos é água, ou um solvente fisiologicamente aceitável, ou uma mistura de água e um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis. Tais sol- ventes típicos incluem, sem limitação, glicerol, etilenoglicol, propileno glicol, polietileno glicol e polipropileno glicol. Em certas modalidades, cada um dos um ou mais líquidos é água. Em outras modalidades, ca- da um dos um ou mais líquidos é um óleo, por exemplo, óleos naturais e/ou sintéticos que são geralmente usados em preparações farmacêu- ticas.

[00140] Outros excipientes farmacêuticos e veículos que podem ser utilizados nos produtos farmacêuticos aqui descritos estão listados em vários manuais (por exemplo, D. E. Bugay e WP Findlay (Eds) Phar- maceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), EM Hoepfner, A. Reng e P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics e Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) e H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kos- metik e angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).

[00141] Em algumas modalidades, cada um dos um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis podem ser independentemente selecionados a partir de agentes de espessamento, agentes de realce de viscosidade, agentes de volume, agentes mucoadesivos, realçado- res de penetração, tampões, conservantes, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, desintegrantes, cargas, agen- tes solubilizantes, agentes modificadores de pH, conservantes, agen- tes estabilizadores, agentes antioxidantes, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de suspensão, pigmentos, corantes, agentes isotônicos, agentes quelantes, emulsificantes e agentes de diagnósti- co.

[00142] Em certas modalidades, cada um dos um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis pode ser independentemente seleci- onados a partir de agentes de espessamento, agentes intensificadores de viscosidade, agentes mucoadesivos, tampões, conservantes, dilu- entes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, desinte- grantes e cargas.

[00143] Em certas modalidades, cada um dos um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis pode ser independentemente seleci- onados a partir de agentes de espessamento, agentes intensificadores da viscosidade, agentes de volume, agentes mucoadesivos, tampões, conservantes e cargas.

[00144] Em certas modalidades, cada um de um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis podem ser independentemente sele- cionados a partir de diluentes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e desintegrantes.

[00145] Exemplos de agentes de espessamento, agentes de realce de viscosidade e agentes mucoadesivos incluem, sem limitação: go- mas, por exemplo, goma xantana, goma guar, goma de alfarroba, go- mas tragacanto, goma caraia, goma indiana, goma cholla, goma de semente de psílio e goma arábica; polímeros à base de poli (ácido carboxílico), tais como ácido poli (acrílico, maleico, itacônico, citrâmico, hidroxietil metacrílico ou metacrílico) que possuem grupos fortes de ligação de hidrogênio ou seus derivados tais como sais e ésteres; de- rivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, metiletilcelu- lose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hi- droxietil etilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou ésteres de celulose ou éteres ou derivados ou seus sais; argilas tais como argilas de manomorilonita, por exemplo, Veegun, argila de ata- pulgita; polissacarídeos tais como dextrana, pectina, amilopectina, ágar, manano ou ácido poligandactônico ou amidos, tais como amido de hidroxipropila ou carboximetilamido; polipeptídeos tais como caseí- na, glúten, gelatina, cola de fibrina; quitosana, por exemplo, lactato ou glutamato ou carboximetil-quitina; glicosaminoglicanos tais como ácido hialurônico; metais ou sais solúveis em água do ácido algínico tais como alginato de sódio ou alginato de magnésio; escleroglucana; ade- sivos contendo óxido de bismuto ou óxido de alumínio; aterocolágeno;

polímeros de polivinila tais como polímeros de carboxivinila; polivinilpir- rolidona (povidona); Álcool polivinílico; acetatos de polivinila, éteres de polivinilmetila, cloretos de polivinila, polivinilidenos e/ou similares; po- límeros de vinila policarboxilados tais como ácido poliacrílico como mencionado acima; polissiloxanos; poliéteres; óxidos e glicóis de polie- tileno; polialcóxis e poliacrilamidas e derivados e seus sais. Os exem- plos preferidos podem incluir derivados de celulose, tais como metilce- lulose, etilcelulose, metiletilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilce- lulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietil etil celulose, carboximetilcelulo- se, hidroxipropilmetilcelulose ou ésteres ou éteres de celulose ou seus derivados ou seus sais (por exemplo, metil celulose); e polímeros de polivinila tais como a polivinilpirrolidona (povidona).

[00146] Exemplos de conservantes incluem, sem limitação: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzoxônio, cloreto de benzetônio, cetrimi- da, cloreto de sepazônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de domifeno (Bradosol®), tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenil etílico, cloro-hexidina, biguanida de poli- hexametileno, perborato de sódio, imidazolidinil ureia, ácido sórbico, Purite®), Polyquart®) e perborato de sódio tetrahidratado e similares.

[00147] Em certas modalidades, o conservante é um parabeno, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modali- dades, o parabeno é um 4-hidroxibenzoato substituído com alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo. Em certas modalidades, a alquila é uma C1-C4 alquila. Em certas modalidades, o conservante é 4-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, 4-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma combinação destes.

[00148] Exemplos de tampões incluem sem limitação: sistema de tamponamento de fosfato (fosfato de di-hidrogênio de sódio desidrata- do, dodeca-hidrato de fosfato dissódico, fosfato de sódio bibásico, fos- fato de sódio monobásico anidroso), sistema de tamponamento de bi- carbonato e sistema de tamponamento de bissulfato.

[00149] Exemplos de desintegrantes incluem, sem limitação: carme- lose cálcica, hidroxipropil celulose de baixa substituição (L-HPC), car- melosa, croscarmelose sódica, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido seco, carboximetil amido sódico, crospovidona, polissorbato 80 (oleato de polioxietilenossorbitano), amido, glicolato de amido de só- dio, amido pré-gelatinizado de hidroxipropil celulose, argilas, celulose, alginina, gomas ou polímeros reticulados, tais como PVP reticulado (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp). Em determinadas modali- dades, o desintegrante é crospovidona.

[00150] Exemplos de agentes de deslizamento e lubrificantes (inibi- dores de agregação) incluem sem limitação: talco, estearato de mag- nésio, estearato de cálcio, sílica coloidal, ácido esteárico, dióxido de silício aquoso, silicato de magnésio sintético, óxido de silício fino gra- nulado, amido, laurilsulfato de sódio, ácido bórico, óxido de magnésio, ceras, óleo hidrogenado, polietileno glicol, benzoato de sódio, behena- to de glicerol de ácido esteárico, polietileno glicol e óleo mineral. Em certas modalidades, o agente de deslizamento/lubrificante é estearato de magnésio, talco e/ou sílica coloidal; por exemplo, estearato de magnésio e/ou talco.

[00151] Exemplos de diluentes, também referidos como “cargas” ou “agentes de volume” incluem sem limitação: fosfato dicálcico di- hidratado, sulfato de cálcio, lactose (por exemplo, mono-hidrato de lac- tose), sacarose, manitol, sorbitol, celulose, celulose microcristalina, caulim, cloreto de sódio, amido seco, amidos hidrolisados, amido pré- gelatinizado, dióxido de silício, óxido de titânio, silicato de magnésio e alumínio. Em determinadas modalidades, o diluente é lactose (por exemplo, mono-hidrato de lactose).

[00152] Os exemplos de ligantes incluem sem limitação: amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glico- se, dextrose, lactose e sorbitol), polietileno glicol, ceras, gomas natu- rais e sintéticas tais como a acácia tragacanto, celulose de alginato de sódio, incluindo hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilce- lulose e veegum, e polímeros sintéticos tais como copolímeros de áci- do acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copo- límeros de metil metacrilato, copolímeros de aminoalquil metacrilato, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico e polivinilpirrolidona (povidona). Em algumas modalidades, o aglutinante é polivinilpirrolidona (povido- na).

[00153] Em algumas modalidades, as formulações de enema con- tendo as entidades químicas aqui descritas incluem água e um ou mais (por exemplo, todos) dos seguintes excipientes: • Um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) agentes agentes de espessamento, agentes realçadores da viscosidade, aglu- tinantes e/ou agentes mucoadesivos (por exemplo, ésteres ou éteres de celulose ou seus derivados ou seus sais (por exemplo, metilcelulo- se) e polímeros de polivinila tais como polivinilpirrolidona (povidona); • Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) conservantes, tais como um parabeno, por exemplo, 4-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, 4-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma combina- ção destes; • Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) tampões, tais como o sistema de tamponamento de fosfato (por exem- plo, di-hidrogeno fosfato de sódio desidratado, dodeca-hidrato de fos- fato dissódico);

• Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) agentes de deslizamento e/ou lubrificantes, tais como estearato de magnésio e/ou talco; • Um ou mais (por exemplo, um ou dois; por exemplo, um) desintegrantes, tal como crospovidona; e • Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um) diluentes, tal como lactose (por exemplo, mono-hidrato de lactose).

[00154] Em certas destas modalidades, a entidade química é niclo- samida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou co- cristal dos mesmos; por exemplo, niclosamida.

[00155] Em certas modalidades, as formulações de enema conten- do as entidades químicas aqui descritas incluem água, metilcelulose, povidona, metilparabeno, propilparabeno, desidrato de di-hidrogeno fosfato de sódio, dodeca-hidrato de fosfato dissódico, crospovidona, mono-hidrato de lactose, estearato de magnésio e talco. Em certas destas modalidades, a entidade química é niclosamida, ou seu sal e/ou hidrato e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável; por exemplo, niclosamida.

[00156] Em certas modalidades, formulações de enema contendo as entidades químicas aqui descritas são fornecidas em um ou mais kits ou embalagens. Em certas modalidades, o kit ou embalagem inclui dois componentes contidos/embalados separadamente, os quais, quando misturados entre si, proporcionam a formulação desejada (por exemplo, como uma suspensão). Em certas destas modalidades, o sistema de dois componentes inclui um primeiro componente e um se- gundo componente, nos quais: (i) o primeiro componente (por exem- plo, contido em um sachê) inclui a entidade química (como descrito em qualquer lugar aqui) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, juntos formulados como uma preparação só- lida, por exemplo, juntos formulados como uma preparação de sólidos granulados úmidos); e (ii) o segundo componente (por exemplo, conti- do em um frasconete ou frasco) inclui um ou mais líquidos e um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis em conjunto formando um veículo líquido. Em outras modalidades, cada um dos componentes (i) e (ii) é fornecido em seu próprio kit ou embalagem separada.

[00157] Em certas dessas modalidades, o componente (i) inclui a entidade química (por exemplo, niclosamida ou um sal e/ou, por exemplo, niclosamida e um ou mais (por exemplo, todos) dos seguin- tes excipientes: (a) um ou mais (por exemplo, um) ligantes (por exemplo, um polímero de polivinila, tal como polivinilpirrolidona (povidona)); (b) Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) agentes de deslizamento e/ou lubrificantes, tais como estearato de magnésio e/ou talco; (c) Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um), tais como a crospovidona e (d) um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um) diluentes, tais como lactose (por exemplo, mono-hidrato de lactose).

[00158] Em certas modalidades, o componente (i) inclui de cerca de 40 por cento em peso a cerca de 80 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 50 por cento em peso a cerca de 70 por cento em peso, a partir de cerca de 55 por cento em peso a cerca de 70 por cen- to em peso, a partir de cerca de 60 por cento em peso a cerca de 65 por cento em peso; por exemplo, cerca de 62,1 por cento em peso) da entidade química (por exemplo, niclosamida, ou um sal e/ou hidrato e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, niclosamida).

[00159] Em certas modalidades, o componente (i) inclui a partir de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 1,5 por cento em peso a cerca de 4,5 por cento em peso, a partir de cerca de 2 por cento em peso a cerca de 3,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 2,76 por cento em peso) do aglutinante (por exemplo, povidona).

[00160] Em certas modalidades, o componente (i) inclui de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, a partir de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, cerca de 2 por cento em peso, por exemplo, cerca de 1,9 por cento em peso) do desintegrante (por exemplo, crospovidona).

[00161] Em certas modalidades, o componente (i) inclui de cerca de 10 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 20 por cento em peso a cerca de 40 por cento em peso, a partir de cerca de 25 por cento em peso a cerca de 35 por cen- to em peso; por exemplo, cerca de 31,03 por cento em peso) do dilu- ente (por exemplo, lactose, por exemplo, mono-hidrato de lactose).

[00162] Em certas modalidades, o componente (i) inclui a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso) dos agentes de deslizamento e/ou lubrificantes.

[00163] Em determinadas modalidades (por exemplo, quando o componente (i) inclui um ou mais lubrificantes, tais como estearato de magnésio), o componente (i) inclui a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso (por exemplo, a partir de cer- ca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso: de cer- ca de 0,1 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso, a partir de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,27 por cento em peso) do lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio).

[00164] Em certas modalidades (quando o componente (i) inclui um ou mais lubrificantes, tal como talco), o componente (i) inclui de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exem- plo, a partir de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, a partir de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso; cerca de 1,5 por cento em peso a cerca de 2,5 por cento em peso, a partir de cerca de 1,8 por cento em peso a cerca de 2,2 por cento em peso, cerca de 1,93 por cento em peso) do líquido (por exemplo, talco).

[00165] Em certas destas modalidades, cada um dentre (a), (b), (c) e (d) acima estão presentes.

[00166] Em certas modalidades, o componente (i) inclui os ingredi- entes e as quantidades, como mostrado na Tabela 7. TABELA 7 Ingrediente Percentual em Peso 40 por cento em peso a cerca de 80 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 50 por cento em peso a cerca de 70 por cento em peso, a partir de niclosamida cerca de 55 por cento em peso a cerca de 70 por cento em peso; a partir de cerca de 60 por cento em peso a cerca de 65 por cento em peso; por exemplo, cerca de 62,1 por cento em peso) 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca Crospovidona (Kollidon CL) de 3 por cento em peso, a partir de cer- ca de 1 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso; cerca de 1,93 por cento em peso cerca de 10 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso (por exemplo, mono-hidrato de lactose a partir de cerca de 20 por cento em (Pharmatose 200M) peso a cerca de 40 por cento em peso, a partir de cerca de 25 por cento em

Ingrediente Percentual em Peso peso a cerca de 35 por cento em peso, por exemplo, cerca de 31,03 por cento em peso cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 1,5 por cento em pe- so a cerca de 4,5 por cento em peso, a Povidona (Kollidon K30) partir de cerca de 2 por cento em peso a cerca de 3,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 2,76 por cento em peso 0,5 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,5 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, a partir de cer- ca de 1 por cento em peso a cerca de 3 talco por cento em peso, a partir de cerca de 1,5 por cento em peso a cerca de 2,5 por cento em peso, a partir de cerca de 1,8 por cento em peso a cerca de 2,2 por cento em peso, por exemplo, cerca de 1,93 por cento em peso cerca de 0,05 por cento em peso a cer- ca de 1 por cento em peso (por exem- plo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em pe- so, a partir de cerca de 0,1 por cento Estearato de magnésio em peso a cerca de 1 peso por centavo; a partir de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso; por exemplo, cerca de 0,27 por cento em peso

[00167] Em certas modalidades, o componente (i) inclui os ingredi- entes e as quantidades, como mostrado na Tabela 8. TABELA 8 Ingrediente Percentual em Peso niclosamida Cerca de 62,1 por cento em peso)

Ingrediente Percentual em Peso Crospovidona (Kollidon CL) Cerca de 1,93 por cento em peso mono-hidrato de lactose (Pharmato- Cerca de 31,03 por cento em peso se 200M) Povidona (Kollidon K30) Cerca de 2,76 por cento em peso talco Cerca de 1,93 por cento em peso Estearato de magnésio Cerca de 0,27 por cento em peso

[00168] Em certas modalidades, o componente (i) é formulado co- mo uma preparação de sólidos granulados úmidos. Em certas destas modalidades, uma fase interna de ingredientes (a entidade química, desintegrante e diluente) é combinada e misturada em um granulador de alto cisalhamento. Um aglutinante (por exemplo, povidona) é dis- solvido em água para formar uma solução de granulação. Esta solução é adicionada à mistura da Fase Interna resultando no desenvolvimento de grânulos. Embora não desejando ser limitado pela teoria, acredita- se que o desenvolvimento de grânulos seja facilitado pela interação do aglutinante polimérico com os materiais da fase interna. Uma vez que a granulação é formada e secada, uma fase externa (por exemplo, um ou mais lubrificantes - e não um componente intrínseco da granulação seca) é adicionada à granulação seca. Acredita-se que a lubrificação da granulação é importante para a fluidez da granulação, em particular para a embalagem. Veja, por exemplo, o Exemplo 8.

[00169] Em determinadas das modalidades anteriores, o compo- nente (ii) inclui água e um ou mais (por exemplo, todos) dos seguintes excipientes: (a’) Um ou mais (por exemplo, um, dois, por exemplo, dois) agentes de espessamento, agentes realçadores da viscosidade, aglu- tinantes e/ou agentes mucoadesivos (por exemplo, ésteres ou éteres de celulose ou celulose ou seus derivados ou seus sais (por exemplo, metilcelulose) e polímeros de polivinila tais como polivinilpirrolidona (povidona);

(b’) Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) conservantes, tais como um parabeno, por exemplo, 4- hidroxibenzoato de metila (metilparabeno), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou éster do mesmo, 4-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma combinação destes, e (c’) Um ou mais (por exemplo, um ou dois, por exemplo, dois) tampões, tais como o sistema de tamponamento de fosfato (por exemplo, di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, dodeca-hidratado de fosfato dissódico);

[00170] Em algumas das modalidades anteriores, o componente (ii) inclui água e um ou mais (por exemplo, todos) dos seguintes excipien- tes: (a”) um primeiro agente de espessamento, agente realça- dor da viscosidade, aglutinante e/ou agente mucoadesivo (por exem- plo, um éster ou éter de celulose ou celulose ou um derivado ou um sal do mesmo (por exemplo, metil celulose)); (a”’) um segundo agente de espessamento, agente realça- dor da viscosidade, aglutinante e/ou agente mucoadesivo (por exem- plo, um polímero de polivinila, tal como polivinilpirrolidona (povidona)); (b”) um primeiro conservante, tal como um parabeno, por exemplo, 4-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo; (b”) um segundo conservante, tal como um parabeno, por exemplo, 4-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável (c”) um primeiro tampão, tal como o sistema de tampona- mento de fosfato (por exemplo, dodeca-hidrato de fosfato dissódico); (c”’) um segundo tampão, como o sistema de tampona- mento de fosfato (por exemplo, desidratado de di-hidrogenofosfato de sódio).

[00171] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exem- plo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, a partir de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, por exemplo, cerca de 1,4 por cento em peso) de (a”).

[00172] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso, a partir de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 2 por cento em peso; por exemplo, cerca de 1,0 por cento em peso) de (a”’).

[00173] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui a partir de cerca de 0,005 por cento em peso a cerca de 0,1 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,005 por cento em peso a cerca de 0,05 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,02 por cento em pe- so) de (b”).

[00174] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso (por exem- plo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,20 por cento em peso) de (b”’).

[00175] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,15 por cento em peso) de (c”).

[00176] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui a partir de cerca de 0,005 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,005 por cento em peso a cerca de

0,3 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,15 por cento em peso) de (c”’).

[00177] Em certas destas modalidades, cada um dos (a”) - (c”’) está presente.

[00178] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui água (até 100 %) e os ingredientes e quantidades, como mostrado na Tabela 9. TABELA 9 Ingrediente Porcentagem em Peso 0,05 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca metil celulose (Methocel A15C de 3 por cento em peso, a partir de cerca premium) de 0,1 por cento em peso a cerca de 3 por cento em peso; por exemplo, cerca de 1,4 por cento em peso 0,05 por cento em peso a cerca de 5 por cento em peso (por exemplo, a partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca Povidona (Kollidon K30) de 3 por cento em peso, a partir de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 2 por cento em peso, por exemplo, cerca de 1,0 por cento em peso cerca de 0,005 por cento em peso a cer- ca de 0,1 por cento em peso (por exem- plo, a partir de cerca de 0,005 por cento 4-hidroxibenzoato de propila em peso a cerca de 0,05 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,02 por cento em peso) cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 1 por cento em peso (por exemplo, 4-hidroxibenzoato de metila 0,05 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,20 por cento em peso) cerca de 0,05 por cento em peso a cerca dodeca-hidrato de fosfato dis- de 1 por cento em peso (por exemplo, a sódico partir de cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 0,5 por cento em peso, por

Ingrediente Porcentagem em Peso exemplo, cerca de 0,15 por cento em pe- so) cerca de 0,005 por cento em peso a cer- ca de 0,5 por cento em peso (por exem- di-hidrato de di- plo, a partir de cerca de 0,005 por cento hidrogenofosfato de sódio em peso a cerca de 0,3 por cento em peso, por exemplo, cerca de 0,15 por cento em peso)

[00179] Em certas modalidades, o componente (ii) inclui água (até 100 %) e os ingredientes e quantidades, como mostrado na Tabela 10. TABELA 10 Ingrediente Porcentagem em Peso metil celulose (Methocel A15C pre- cerca de 1,4 por cento em peso mium) Povidona (Kollidon K30) cerca de 1,0 por cento em peso 4-hidroxibenzoato de propila cerca de 0,02 por cento em peso 4-hidroxibenzoato de metila cerca de 0,20 por cento em peso dodeca-hidrato de fosfato dissódico cerca de 0,15 por cento em peso di-hidrato de di-hidrogenofosfato de cerca de 0,15 por cento em peso sódio

[00180] Os enemas “prontos para uso” são geralmente fornecidos em um recipiente descartável selado de “uso único” de plástico ou vi- dro. Os formados de um material polimérico preferivelmente têm flexi- bilidade suficiente para facilitar a utilização por um paciente não assis- tido. Recipientes de plástico típicos podem ser feitos de polietileno. Estes recipientes podem compreender uma dica para introdução direta no reto. Tais recipientes podem também compreender um tubo entre o recipiente e a ponta. A ponta é de preferência fornecida com um escu- do protetor que é removido antes da utilização. Opcionalmente, a pon- ta tem um lubrificante para melhorar a complacência do paciente.

[00181] Em algumas modalidades, a formulação de enema (por exemplo, suspensão) é vertida em um frasco para liberação depois de ter sido preparada em um recipiente separado. Em certas modalida- des, o frasco é um frasco de plástico (por exemplo, flexível para permi- tir a liberação, espremendo o frasco), que pode ser um frasco de polie- tileno (por exemplo, de cor branca). Em algumas modalidades, o fras- co é um frasco de câmara única, que contém a suspensão ou solução. Em outras modalidades, o frasco é um frasco de múltiplas câmaras, onde cada câmara contém uma mistura ou solução separada. Ainda em outras modalidades, o frasco pode incluir ainda uma ponta ou câ- nula retal para introdução direta no reto. Em algumas modalidades, a formulação de enema pode ser fornecida no dispositivo mostrado nas FIGS. 3A-3C, que inclui um frasco de plástico, uma cápsula quebrável e uma cânula retal e um pacote de fluxo único.

LIBERAÇÃO ORAL

[00182] Em outras modalidades, as entidades químicas aqui descri- tas ou sua composição farmacêutica são adequadas para liberação local ao trato digestivo ou GI por modo de administração oral (por exemplo, formas de dosagem sólidas ou líquidas).

[00183] As formas de dosagem sólidas para administração oral in- cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, a entidade química é misturada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil- pirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, ami- do de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaterná- rio, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estea- rato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como po- lietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[00184] Em uma modalidade, as composições tomarão a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma pastilha ou comprimido e assim a composição pode conter, juntamente com uma entidade química aqui proporcionada, um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato dicálcico ou similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou similar; e um aglutinante tal como amido, goma arábica, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose ou simila- res. Em outra forma de dosagem sólida, um pó, um marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vege- tais, PEG, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula (cápsula com base em celulose e gelatina). As formas de do- sagem unitária nas quais uma ou mais entidades químicas aqui pro- porcionadas ou agentes ativos adicionais são fisicamente separados são também consideradas; por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em uma cápsula) de cada fármaco; comprimidos de duas camadas; tampas de gel de dois compartimentos, etc. São também consideradas formas de dosagem oral de liberação entérica ou de libe- ração retardada.

[00185] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis incluem agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes ou conservantes que são particularmente úteis para prevenir o crescimen-

to ou a ação de microorganismos. Vários conservantes são bem co- nhecidos e incluem, por exemplo, fenol e ácido ascórbico.

[00186] Em certas modalidades, os excipientes são estéreis e ge- ralmente isentos de matéria indesejável. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais e bem conhecidas. Para vários excipientes de forma de dosagem oral, tais como comprimidos e cápsulas, a esterilidade não é necessária. O pa- drão USP/NF é geralmente suficiente.

[00187] Em certas modalidades, as formas de dosagem oral sólidas podem ainda incluir um ou mais componentes que predispõe quimica- mente e/ou estruturalmente a composição para administração da enti- dade química ao estômago ou GI inferior; por exemplo, o cólon ascen- dente e/ou o cólon transverso e/ou cólon distal e/ou intestino delgado. As técnicas de formulação exemplares são descritas, por exemplo, Fi- lipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade.

[00188] Os exemplos incluem técnicas de direcionamento de GI maior, por exemplo, Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flutuantes e materiais capazes de aderir às paredes mucosas.

[00189] Outros exemplos incluem técnicas de direcionamento GI inferiores. Para direcionar várias regiões no trato intestinal, existem vários revestimentos e excipientes entéricos/responsivos ao pH dispo- níveis. Esses materiais são tipicamente polímeros que são projetados para se dissolver ou sofrer erosão em faixas de pH específicas, seleci- onadas com base na região GI da liberação de fármaco desejada. Es- tes materiais também funcionam para proteger os fármacos ácidos lá- beis do fluido gástrico ou limitar a exposição nos casos em que o in- grediente ativo pode ser irritante para o GI superior (por exemplo, série de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, Coateric (acetato ftalato de po- livinila), acetato ftalato de celulose, acetato succinato de hidroxipropil-

metilcelulose, série Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metil metacrilato) e Marcoat). Outras técnicas incluem formas de dosagem que respondem à flora local no trato GI, cápsula de liberação do cólon controlada por pressão e Pulsincap.

[00190] As formas de dosagem líquidas para administração oral in- cluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além das entidades químicas aqui descritas, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno gli- col, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de caroço de algo- dão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álco- ol tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aroma- tizantes e perfumantes. Em certas modalidades, a forma de dosagem líquida é um enxaguante bucal. Em certas modalidades, tais formas de dosagem oral líquidas são úteis ou administração local e tópica ao tra- to digestivo ou GI, por exemplo, trato digestivo, por exemplo, cavidade oral.

OUTRAS FORMAS DE LIBERAÇÃO

[00191] Em algumas modalidades, as entidades químicas aqui des- critas ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas para administração local e tópica ao olho (por exemplo, colírios). As composições oculares podem incluir, sem limitação, um ou mais de qualquer dos seguintes: viscogênios (por exemplo, Carboximetilcelulo- se, Glicerina, Polivinilpirrolidona, Polietilenoglicol); Estabilizadores (por exemplo, Pluronic (copolímeros de tribloco), Ciclodextrinas); Conser- vadores (por exemplo, cloreto de benzalcônio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propileno glicol, sorbitol e cloreto de zinco, Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complexo oxicloro estabilizado, Allergan, Inc.)).

[00192] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui ou uma composição farmacêutica das mesmas são adequadas para administração local e tópica à pele (por exemplo, unguentos e cremes). Os unguentos são preparações semissólidas que são tipica- mente baseadas em petrolato ou outros derivados do petróleo. Os cremes contendo o agente ativo selecionado são tipicamente emul- sões líquidas viscosas ou semissólidas, muitas vezes óleo em água ou água em óleo. As bases de creme são tipicamente laváveis em água e contêm uma fase de óleo, um emulsificante e uma fase aquosa. A fase de óleo, também chamada de fase “interna”, geralmente é composta por vaselina e um álcool graxo, como álcool cetílico ou estearílico; a fase aquosa geralmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e geralmente contém um umectante. O emulsifi- cante em uma formulação de creme é geralmente um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico. Tal como acontece com ou- tros veículos(carriers) ou veículos(vehicles), uma base de unguento deve ser inerte, estável, não irritante e não sensibilizante.

DOSAGENS

[00193] As dosagens podem ser variadas dependendo do requisito do paciente, da gravidade da condição que está sendo tratada e do composto particular que está sendo empregado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular pode ser determina- da por alguém versado nas técnicas médicas. A dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções ao longo do dia ou por meio de fornecimento de liberação contínua.

[00194] Em algumas modalidades, uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desa- coplamento mitocondrial ou um sal e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal co- mo niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) é administrado em uma dosagem de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 200 mg/Kg (por exemplo, a partir de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 150 mg/Kg, a partir de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg; a partir de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg, a partir de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg, a partir de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg, a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 200 mg/Kg; a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 150 mg/Kg; a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg; a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg; a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg; a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg).

[00195] Em certas modalidades, a entidade química é administrada em uma dosagem de cerca de 15 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg (por exemplo, a partir de cerca de 15 mg/Kg a cerca de 90 mg/Kg, a partir de cerca de 20 mg/Kg a cerca de 100 mg/kg de cerca de 20 mg/Kg a cerca de 90 mg/Kg, a partir de cerca de 20 mg/Kg a cerca de 80 mg/Kg, a partir de cerca de 30 mg/Kg a cerca de 90 mg/Kg, a partir de cerca de 30 mg/Kg a cerca de 80 mg/Kg, a partir de cerca de 35 mg/Kg a cerca de 75 mg/Kg, a partir de cerca de 10 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg, a partir de cerca de 15 mg/Kg a cerca de 45 mg/Kg, por exemplo, cerca de 35 mg/Kg ou cerca de 75 mg/Kg). Em outras moda- lidades, a entidade química é administrada a uma dosagem de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg (por exemplo, a partir de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg, a partir de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg).

[00196] Em algumas modalidades, as formulações de enema inclu- em de cerca de 0,5 mg a cerca de 2500 mg (por exemplo, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 400 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg, por exemplo, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 2500 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, por exemplo, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 2000 mg de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg; por exem- plo, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 2500 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 100 0 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg; por exemplo, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 2500 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg; por exemplo, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg; por exemplo, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 2500 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, por exemplo, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 2500 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 2000 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 750 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 600 a partir de cerca de 400 mg a cerca de 500 mg; por exemplo, 150 mg ou 450 mg) da enti- dade química de cerca de 1 mL a cerca de 3000 mL (por exemplo, a partir de cerca de 1 mL a cerca de 2000 mL, a partir de cerca de 1 mL a cerca de 1000 mL, a partir de cerca de 1 mL a cerca de 500 mL, a partir de cerca de 1 mL a cerca de 250 mL, a partir de cerca de 1 mL a cerca de 100 mL, a partir de cerca de 10 mL a cerca de 1000 mL, a partir de cerca de 10 mL a cerca de 500 mL, a partir de cerca de 10 mL a cerca de 250 mL, a partir de cerca de 10 mL a cerca de 100 mL, a partir de cerca de 30 mL a cerca de 90 mL, a partir de cerca de 40 mL a cerca de 80 mL, a partir de cerca de 50 mL a cerca de 70 mL, por exemplo, cerca de 1 mL, cerca de 5 mL, cerca de 10 mL, cerca de 15 mL, cerca de 20 mL, cerca de 25 mL, cerca de 30 mL, cerca de 35 mL, cerca de 40 mL, cerca de 45 mL, cerca de 50 mL, cerca de 55 mL, cerca de 60 mL, cerca de 65 mL, cerca de 70 mL, cerca de 75 mL, cerca de 100 mL, cerca de 250 mL, ou cerca de 500 mL, ou cerca de 1000 mL, ou cerca de 2000 mL, ou cerca de 3000 mL, por exemplo, 60 mL) de veículo líquido.

[00197] Em certas modalidades, as formulações de enema incluem de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg (por exemplo, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 200, por exemplo, cerca de 150 mg) da entidade química em f rom cerca de 10 mL a cerca de 100 mL (por exemplo, a partir de cerca de 20 mL a cerca de 100 mL, a partir de cerca de 30 mL a cerca de 90 mL, a partir de cerca de 40 mL a cerca de 80 mL; a partir de cerca de 50 mL a cerca de 70 mL) de veículo líquido. Em cer- tas modalidades, as formulações de enema incluem cerca de 150 mg da entidade química em cerca de 60 mL do veículo líquido. Em certas destas modalidades, a entidade química é a niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo. Por exemplo, as formulações de enema podem incluir cerca de 150 mg de niclosamida em cerca de 60 mL do veículo líquido.

[00198] Em certas modalidades, as formulações de enema incluem de cerca de 350 mg a cerca de 550 mg (por exemplo, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 500, por exemplo, cerca de 450 mg) da subs- tância química de cerca de 10 mL a cerca de 100 mL (por exemplo, a partir de cerca de 20 mL a cerca de 100 mL, a partir de cerca de 30 mL a cerca de 90 mL, a partir de cerca de 40 mL a cerca de 80 mL, a partir de cerca de 50 mL a cerca de 70 mL) de veículo líquido. Em cer- tas modalidades, as formulações de enema incluem cerca de 450 mg da entidade química em cerca de 60 mL do veículo líquido. Em certas destas modalidades, a entidade química é a niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo. Por exemplo, as formulações de enema podem incluir cerca de 450 mg de niclosamida em cerca de 60 mL do veículo líquido.

[00199] Em algumas modalidades, as formulações de enema inclu- em cerca de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 50 mg/mL (por exemplo, a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 25 mg/mL, a partir de cer-

ca de 0,01 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 5 mg/mL, a partir de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 25 mg/mL, a partir de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, a partir de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 5 mg/mL, a partir de cerca de 1 mg/mL a cer- ca de 10 mg/mL, a partir de cerca de 1 mg/mL a cerca de 5 mg/mL, a partir de cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, por exemplo, cerca de 2,5 mg/mL ou cerca de 7,5 mg/mL) da entidade química no veículo líquido. Em certas destas modalidades, a entidade química é a niclo- samida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou co- cristal do mesmo. Por exemplo, as formulações de enema podem in- cluir cerca de 2,5 mg/mL ou cerca de 7,5 mg/mL de niclosamida em veículo líquido.

[00200] As dosagens anteriores podem ser administradas diaria- mente (por exemplo, como uma dose única por dia ou como duas ou mais doses divididas por dia, ou duas ou mais doses, por exemplo, duas doses por dia) ou não diariamente (por exemplo, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês). Em certas modalidades, as dosagens podem ser administradas durante cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 se- manas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 sema- nas, cerca de 8 semanas, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano ou mais. Por exemplo, as dosagens (por exemplo, cerca de 2,5 mg/mL ou cerca de 7,5 mg/mL) da entidade química no veículo lí- quido podem ser administradas duas vezes ao dia diariamente durante cerca de 6 semanas. Em certas destas modalidades, a entidade quí- mica é niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidra- to e/ou cocristal do mesmo. Por exemplo, cerca de 2,5 mg/mL ou cer- ca de 7,5 mg/mL de niclosamida em veículo líquido podem ser admi-

nistrados duas vezes ao dia diariamente durante cerca de 6 semanas. Os veículos líquidos representativos incluem, por exemplo, os descri- tos anteriormente em conjunto com o componente (ii).

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[00201] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para induzir a morte celular de uma ou mais células T (por exemplo, no trato digestivo e/ou gastrointestinal (GI), pele, olhos ou articulações) de um indivíduo. Os métodos incluem o contato de uma ou mais células T com uma quantidade eficaz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamen- to mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como a niclo- samida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou co- cristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, tal como definido em qualquer lugar aqui. Em cer- tas modalidades, os métodos consistem essencialmente ou consistem na etapa de contato descrita acima neste parágrafo.

[00202] Em algumas modalidades, métodos para tratar um indiví- duo com uma condição associada ao recrutamento desregulado (não anormal, elevado) e/ou retenção de um ou mais células T (por exem- plo, no trato digestivo e/ou gastrointestinal (GI), pele, olhos ou articula- ções) do indivíduo são fornecidas. Os métodos incluem o contato de uma ou mais células T com uma quantidade eficaz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um com- posto, tal como a niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente acei-

tável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, tal como definido em qual- quer lugar aqui. Em certas modalidades, os métodos consistem es- sencialmente ou consistem na etapa de contato descrita acima neste parágrafo.

[00203] Em algumas modalidades, métodos para tratar um indiví- duo com uma condição associada à ativação desregulada (anormal, elevada) de uma ou mais células T (por exemplo, no trato digestivo e/ou gastrointestinal (GI), pele, olhos ou articulações) do indivíduo são fornecidos. Os métodos incluem contatar uma ou mais células T ativa- das com uma quantidade eficaz de um cocristal que compreende (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceutica- mente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformado- res farmaceuticamente aceitáveis como definido em qualquer lugar aqui. Em certas modalidades, os métodos consistem essencialmente ou consistem na etapa de contato descrita acima neste parágrafo.

[00204] Em algumas modalidades, a indução da morte celular de uma ou mais células T inclui uma ou mais das seguintes trilhas: morte celular programada, necroptose, Apoptose, Necrose, Piroptose, Fer- roptose, Anoikis, Catastrofe mitótica, Paraptose, Pironecrose, Entose, Netose, Paranatos, morte celular autofágica, RGD: morte celular regu- lada, morte celular programada não apoptótica, necrose induzida por morte celular, independente da caspase ou apoptose da uma ou mais células T, por exemplo, necrose ou apoptose de uma ou mais células T. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade sufi- ciente para induzir morte celular de pelo menos uma das uma ou mais células T (por exemplo, por qualquer uma ou mais das trilhas descritas acima, por exemplo, necrose ou apoptose de uma ou mais Células T).

[00205] Em algumas modalidades, as uma ou mais células T inclu- em uma ou mais células T ativadas, por exemplo, uma ou mais células T ativadas são selecionadas independentemente do grupo que consis-

te em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69 +; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4 +.

[00206] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quanti- dade suficiente para induzir morte celular de pelo menos uma das uma ou mais células T ativadas (por exemplo, por qualquer uma ou mais das trilhas descritas acima, por exemplo, necrose ou apoptose de uma ou mais células T ativadas).

[00207] Em algumas modalidades, uma ou mais células T estão presentes dentro do epitélio intestinal e/ou dentro da lâmina própria e/ou dentro dos emplastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intestino) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submucosa intestinal e/ou dentro da camada muscular intes- tinal e/ou dentro da serosa intestinal.

[00208] Em algumas modalidades, as uma ou mais células T com- preendem uma ou mais células T trópicas intestinais. Em certas moda- lidades, cada uma das uma ou mais células T trópicas do intestino in- dependentemente expressam um ou mais receptores de homing intes- tinais selecionados a partir do grupo que consiste em: (CD3+CCR9+;

CD3+α4+ ou CD3+β7+; CD3+α4+β7+; CD3+β1+; CD3+α4+β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

[00209] Em algumas modalidades, são proporcionados métodos para tratar uma condição (ou um ou mais dos seus sintomas) caracte- rizados por uma resposta inflamatória anormal em um indivíduo com necessidade do mesmo (por exemplo, uma doença autoimune, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal). Os métodos incluem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma entidade quí- mica (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hi- drato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) como definido em qualquer lugar aqui. Em certas modalidades, os métodos consistem essencialmente em ou consistem na etapa de administração descrita acima neste pa- rágrafo.

[00210] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar uma condição (ou um ou mais sintomas da mesma) caracteriza- dos por uma resposta inflamatória anormal em um indivíduo com ne- cessidade dos mesmos (por exemplo, um transtorno autoimune, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal). Os métodos incluem administrar tópica e localmente ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceu- ticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um com- posto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) como definido em qualquer lugar aqui. Em certas modalidades, os métodos consis- tem essencialmente ou consistem na etapa de administração descrita acima neste parágrafo.

[00211] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar colite autoimune (ou um ou mais dos seus sintomas) em um in- divíduo. Os métodos incluem administrar tópica e localmente ao indiví- duo uma quantidade eficaz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosa- mida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocris- tal do mesmo) como definido em qualquer lugar aqui. Em certas moda- lidades, os métodos consistem essencialmente ou consistem na etapa de administração descrita acima neste parágrafo.

[00212] Em algumas modalidades, métodos para tratar uma condi- ção (ou um ou mais dos seus sintomas) selecionados a partir do grupo que consiste em doença celíaca, síndrome do intestino irritável, muco- site, uveíte, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, enterite de radiação, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, psoría- se, linfoma de células T cutâneo, doença de enxerto agudo versus hospedeiro e doença de enxerto crônico versus hospedeiro em um in- divíduo são fornecidos . Os métodos incluem administrar tópica e lo-

calmente ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exibe atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) como definido em qualquer lugar aqui. Em certas modalidades, os métodos consistem essencialmente ou consistem na etapa de administração descrita acima neste parágra- fo.

[00213] Em certas destas modalidades, a condição é uma doença auto-imune. Em certas modalidades, a condição é uma doença infla- matória intestinal. Em certas modalidades, a condição é doença de Crohn, colite autoimune, colite autoimune iatrogênica, colite ulcerativa, colite induzida por um ou mais agentes quimioterápicos, colite induzida por tratamento com terapia celular adotiva, colite associada por uma ou mais doenças aloimunes (como o enxerto doença do hospedeiro, por exemplo, doença aguda do enxerto versus hospedeiro e doença crônica do enxerto versus hospedeiro), enterite de radiação, colite co- lagenosa, colite linfocítica, colite microscópica e enterite de radiação.

[00214] Em certas modalidades, a condição é doença aloimune (como a doença do enxerto versus hospedeiro, por exemplo, doença aguda do enxerto versus hospedeiro e doença crônica do enxerto ver- sus hospedeiro), doença celíaca, síndrome do intestino irritável, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, psoríase, linfoma cutâneo de células T, uveíte e mucosite (por exemplo, mucosite oral, mucosite esofágica ou mucosite intestinal).

[00215] Em certas modalidades, a condição é colite auto-imune.

[00216] Em certos destas modalidades, a colite auto-imune é indu-

zida por um ou mais agentes quimioterapêuticos, por exemplo, um imunomodulador quimioterapêutico, por exemplo, um inibidor de ponto de checagem imune. Em certas destas modalidades, o inibidor do pon- to de checagem imune se direciona a um receptor de ponto de checa- gem imune selecionado a partir do grupo que consiste em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, interleucina -2 (IL-2), indola- mina 2,3-dioxigenase (IDO), IL-10, fator transformador do crescimento- β (TGFβ), imunoglobulina de células T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9-TIM3, fosfatidilserina-TIM3, proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), MHC classe II - LAG3, ligante 4-1BB-4-1BB, li- gante OX40-OX40, GITR, ligante GITR - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, ligante CD40-CD40, HVEM- LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244 CD244, ICOS, ligante ICOS-ICOS, B7-H3, B7-H4, VIS- TA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TIGIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD8 6 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 Adenosina-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30 e CD155; por exemplo, CTLA-4 ou PD1 ou PD-L1). Veja, por exemplo, Postow, M. J. Clin. Oncol. 201, 33, 1.

[00217] Em certas destas modalidades, o inibidor do ponto de che- cagem imune é selecionado a partir do grupo que consiste em: Urelu- mabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP-870893, Pembrolizumabe (PD1), Nivolumabe (PD1), Atezolizumabe (anterior- mente MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Lirilumabe, IPH2201, Emac- tuzumabe, INCB024360, Galunisertibe, Ulocuplumabe, BKT140, Bavi- tuximabe, CC-90002, Bevacizumabe e MNRP1685A e MGA271.

[00218] Em algumas dessas modalidades, o inibidor do ponto de checagem imunológico se direciona a CTLA-4, por exemplo, um anti- corpo, por exemplo, ipilimumabe ou tremelimumabe.

[00219] Em certas dessas modalidades, o inibidor do ponto de che- cagem imunológico se direciona a PD1 ou PD-L1, por exemplo, nivo- lumabe, lambroizumabe ou BMS-936559.

[00220] Em certas modalidades, a condição é mucosite, também conhecida como estomatite, que pode ocorrer como resultado de qui- mioterapia ou radioterapia, sozinho ou em combinação, bem como da- nos causados pela exposição a radiações fora do contexto de radiote- rapia. Os agentes quimioterapêuticos que podem induzir mucosite quando utilizados isoladamente ou em combinação incluem, mas não estão limitados a, platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, meclo- rometina, ciclofosfamida, clorambucila, azatioprina, mercaptopurina, vincristina, vimblastina, vinorelbina, vindesina, etoposídeo e teniposí- deo, paclitaxel, docetaxel, irinotecano, topotecano, ansacrina, etoposí- deo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, 5-fluorouracila, leucovorina, metotrexato, gencitabina, taxano, leucovorina, mitomicina C, tegafur- uracila, idarubicina, fludarabina, mitoxantrona, ifosfamida e doxorrubi- cina. Os agentes adicionais incluem inibidores de mTOR (alvo de ma- mífero de rapamicina), incluindo, entre outros, a rapamicina, everolimo, tensirolimo e deforolimo.

[00221] Em certas modalidades, a condição é uveíte, que é a infla- mação da úvea (por exemplo, uveíte anterior, por exemplo, iridociclite ou irite, uveíte intermediária (também conhecida como pars planitis), uveíte posterior ou coriorretinite, por exemplo, pan-uveíte).

[00222] A presente invenção considera ambos os regimes de mono- terapia e os regimes de terapia de combinação.

[00223] Em algumas modalidades, a monoterapia inclui administrar (por exemplo, tópica e localmente) a um indivíduo uma quantidade efi-

caz de uma entidade química (por exemplo, um composto que exiba atividade como um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como niclosamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo, por exemplo, um composto, tal como um análogo de niclosamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo) como definido em qualquer lugar aqui, mas exclui a administração de outros agentes terapêuticos (por exemplo, os compostos ativos, por exemplo, peptídeos, descritos na Patente US 8.148.328, que está aqui incorpo- rada por referência na sua totalidade).

[00224] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos po- dem inclui ainda a administração de um segundo agente ou regime terapêutico.

[00225] Em certas modalidades, o segundo agente ou regime tera- pêutico é administrado ao indivíduo antes de contatar com ou adminis- trar a entidade química (por exemplo, cerca de uma hora antes, ou cerca de 6 horas antes, ou cerca de 12 horas antes, ou cerca de 24 horas antes, ou cerca de 48 horas antes, ou cerca de 1 semana antes, ou cerca de 1 mês antes).

[00226] Em outras modalidades, o segundo agente ou regime tera- pêutico é administrado ao indivíduo ao mesmo tempo que o contato com ou a administração da entidade química. A título de exemplo, o segundo agente ou regime terapêutico e a entidade química são for- necidos ao indivíduo simultaneamente na mesma forma de dosagem. Como outro exemplo, o segundo agente ou regime terapêutico e a en- tidade química são fornecidos ao indivíduo concomitantemente em formas de dosagem separadas.

[00227] Em outras modalidades, o segundo agente ou regime tera- pêutico é administrado ao indivíduo após contato com ou administra-

ção da entidade química (por exemplo, cerca de uma hora depois, ou cerca de 6 horas após, ou cerca de 12 horas depois, ou cerca de 24 horas depois, ou cerca de 48 horas depois, ou cerca de 1 semana de- pois, ou cerca de 1 mês depois).

[00228] Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um imunomodulador quimioterapêutico, por exemplo, um inibidor do ponto de checagem imune, que pode ser como definido em qualquer lugar aqui. Em outras modalidades, o segundo agente ou regime tera- pêutico é um ou mais agentes anti-inflamatórios ou imunomodulador atuando localmente no trato GI. Em outras modalidades, o segundo agente ou regime terapêutico é o 5-ASA (e os sistemas de administra- ção associados), antissentido anti-SMAD7, anti-TNFs formulados oralmente, anti-integrinas, sulfasalazina, balsalazida, esteroides, azati- oprina e metotrexato. Em outras modalidades, o segundo agente ou regime terapêutico é a radiação ou a cirurgia.

[00229] Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, meclorometina, ciclofos- famida, clorambucila, azatioprina, mercaptopurina, vincristina, vimblas- tina, vinorelbina, vindesina, etoposídeo e teniposídeo, paclitaxel, doce- taxel, irinotecano, topotecano, ansacrina, etoposídeo, fosfato de eto- posídeo, teniposídeo, 5-fluorouracila, leucovorina, metotrexato, genci- tabina, taxano, leucovorina, mitomicina C, tegafur-uracila, idarubicina, fludarabina, mitoxantrona, ifosfamida e doxorrubicina. Os agentes adi- cionais incluem inibidores de mTOR (alvo de mamífero de rapamicina), incluindo mas não limitado a rapamicina, everolimo, tensirolimo e de- forolimo.

[00230] Em outras modalidades, o segundo agente terapêutico po- de ser selecionado a partir dos delineados acima (veja a Patente US

7.927.613, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade).

[00231] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inclu-

em ainda a etapa de identificar um indivíduo (por exemplo, um pacien- te) que precisa desse tratamento (por exemplo, por meio de biópsia, endoscopia ou outro método convencional conhecido na técnica).

[00232] Em algumas modalidades, as entidades químicas, métodos e composições aqui descritos podem ser administrados a determina- das populações de pacientes resistentes ao tratamento, por exemplo, uma que não responde ou é resistente ao tratamento com uma terapia anti-TNFalpha (por exemplo, Humira, Enbrel, Remicade, Cimzia, Sim- poni, Enbrel, derivados de xantina, por exemplo, pentoxifilina e Bupro- piona; (R) -DOI, TCB-2, LSD e LA-SS-Az). Em certas modalidades, o paciente está passando e/ou sofreu tratamento com uma terapia anti- TNFalpha (por exemplo, Humira, Enbrel, Remicade, Cimzia, Simponi, Enbrel, derivados de xantina, por exemplo, pentoxifilina e Bupropiona; (R) -DOI, TCB-2, LSD e LA-SS-Az).

[00233] Para ilustrar ainda mais esta invenção, estão incluídos os seguintes exemplos. Os exemplos não devem, naturalmente, ser inter- pretados como especificamente limitante da invenção. As variações destes exemplos no escopo das reivindicações estão dentro da com- petência de alguém versado na técnica e são consideradas como abrangidas pelo escopo da invenção tal como descrito e aqui reivindi- cado. O leitor reconhecerá que o técnico versado, armado com a pre- sente descrição e a capacidade na técnica é capaz de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Niclosamida desacopla a respiração mitocondrial da células T Jurkat de fosforilação oxidativa.

[00234] Objetivo. Para medir o efeito dose-resposta da niclosamida no potencial transmembranar mitocondrial em células T Jurkat utilizan- do o corante catiônico lipofílico, tetrametilrodamina, éster metílico (TMRM).

[00235] Modelo. O modelo de célula T Jurkat é geralmente usado para estudar os efeitos potenciais dos compostos em células T in vitro. Esta linhagem células permite a investigação de estímulos e meca- nismos que regulam a função mitocondrial e a sobrevivência das célu- las T. Como células T, Jurkats têm uma aparência de linfócitos e repli- ca na cultura em suspensão. Elas contêm mitocôndrias respirantes e, como tal, a resposta aos desacopladores mitocondriais, como a niclo- samida, pode ser avaliada. O desacoplamento é identificado e quanti- ficado pela detecção de uma queda no gradiente eletroquímico através da membrana interna mitocondrial (∆Ψm) que não está associada a um aumento correspondente na fosforilação oxidativa. Experiências para detectar alterações em ∆Ψm foram realizadas incluindo condi- ções em que uma concentração de oligomicina foi adicionada para ini- bir irreversivelmente a F1F0-ATPase e bloquear a fosforilação oxidati- va para demonstrar que a queda em ∆Ψm representa o desacopla- mento, uma vez que ocorreu independentemente de um aumento na fosforilação oxidativa mitocondrial . CULTURA DE CÉLULAS.

[00236] As células T Jurkat foram adquiridas da American Type Cul- ture Collection (Manassas, VA) e subcultura, de acordo com as instru- ções do fornecedor. Antes das experiências, as células foram cultiva- das em RPMI 1640 contendo 10 % de FBS-HI, 50 unidades de penici- lina/mL e 50 µg de estreptomicina/mL e mantidas em fase logarítmica antes da instalação experimental. As células foram cultivadas em uma incubadora umidificada com CO2 a 5 % a 37 °C. O meio de crescimen- to foi preparado por adição de 50 mL de FBS inativado por calor e 5 mL de penicilina/estreptomicina a 500 mL de DMEM. Este meio foi ar- mazenado a 4 °C. Antes da utilização, o meio foi aq uecido a 37 °C em um banho de água. As células Jurkat foram semeadas com uma den- sidade inicial de 5x104 células/mL de placas de 24 poços. As células foram deixadas cultivar durante 18 horas antes do tratamento ser adi- cionado.

[00237] Tratamento com niclosamida. Niclosamida foi dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSO) e adicionada ao meio de cultura para atingir concentrações de 500, 100, 50, 10, 5 ou 1 uM. A oligomicina foi dissol- vida em DMSO e depois adicionada para testar poços em 10 µL para atingir uma concentração final de 1 µL. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 37 °C. TMRM dissolvido em DMSO , depois adi- cionado aos poços teste em 10 µL para se obter uma concentração final de 5 µM e deixado incubar a 37 °C durante 30 min adiciona is. Um controle de veículo único (em lugar de niclosamida) foi executado si- multaneamente com cada experiência. Um citômetro de fluxo que for- nece excitação a 560 nm e a detecção a uma emissão de 590 nm foi utilizado para quantificar a fluorescência da TMRM.

[00238] Medição das alterações no potencial da membrana mito- condrial (∆Ψm). TMRM tem vantagens em relação a outros corantes catiônicos na medida em que pode entrar seletivamente em mitocôn- drias e se acumulam reversivelmente à medida que o potencial da membrana aumenta. O acúmulo de TMRM nas mitocôndrias mostrou ser conduzido pelo seu potencial de membrana. Além disso, devido a um caráter hidrofóbico reduzido, esta sonda exibe ligação potencial independente às células que é 10 a 20 vezes menor que a observada com outras sondas. O TMRM foi descrito como um dos melhores co- rantes fluorescentes para medições quantitativas dinâmicas e in situ porque é rapidamente e reversivelmente absorvido por células vivas e mitocôndrias.

[00239] Cálculo da diminuição relativa no potencial da membrana mitocondrial. A intensidade mediana da fluorescência foi calculada pa- ra todas as concentrações de niclosamida em relação aos controles negativos apenas para o veículo na presença de oligomicina. As rela-

ções da intensidade de fluorescência de cada amostra tratada para a média da amostra de controle foram então calculadas como uma me- dida da diminuição relativa em ∆Ψm. Para comparações estatísticas, intervalos de confiança de 95 % foram computados e representados graficamente com os valores médios dessa relação. Ao utilizar os in- tervalos de confiança de 95 %, a probabilidade de um erro tipo I foi es- tabelecida no nível nominal de 5 %.

[00240] Resultados. A niclosamida exibe uma diminuição relaciona- da à dose em ∆Ψm em células Jurkat com concentrações de niclosa- mida de 5 µM e acima significativamente diminuídas (p < 0,05) em re- lação aos controles negativos. EXEMPLO 2: Niclosamida desacopla a respiração mitocondrial da fosforilação oxidativa em células T isoladas da lâmina própria do intestino humano.

[00241] Objetivo. O objetivo desta experiência foi determinar se a niclosamida pode reduzir diretamente o potencial transmembranar mi- tocondrial em células T isoladas da lâmina própria do intestino humano de maneira similar aos efeitos observados nas células T Jurkat.

[00242] Modelo. As células mononucleares de lâmina própria (LPMC) no intestino humano são compreendidas em parte por células T, que medeiam processos fisiológicos e patológicos, incluindo doença inflamatória intestinal. LPMCs podem ser isoladas de biópsias de teci- do humano. Após o isolamento, as células T LPMCs permanecem viá- veis ex vivo em condições de cultura apropriadas por períodos de tempo que permitem experiências ex vivo. Essas células podem ser usadas para investigar mecanismos que regulam suas funções mito- condriais e sua sobrevivência. Elas contêm mitocôndrias respirantes e, como tal, sua resposta aos desacopladores mitocondriais, como a ni- closamida, pode ser avaliada. Este modelo celular é usado em conjun- to com a oligomicina que bloqueia a fosforilação oxidativa e TMRM pa-

ra monitorar ∆Ψm como descrito no Exemplo 1.

[00243] Isolamento e cultura de células. As células foram obtidas a partir de amostras de biópsia do intestino grosso ou grande ou reto de humanos de áreas de tecido gastrointestinal normal ou com doença de Crohn moderada a severa (CD), colite ulcerativa (UC) ou doença celí- aca. Para o isolamento de células mononucleares de lâmina própria (LPMCs), os espécimes foram inicialmente lavados na solução de sal equilibrada de Hank (HBSS), em seguida, cortados em pedaços de 0,5 cm e incubados com agitação em HBSS pré-aquecido contendo DTT 1 mM a 37 °C durante 15 minutos. O sobrenadante foi r emovido e a amostra foi lavada com agitação com HBSS durante 5 minutos duas vezes. As amostras foram incubadas com agitação em HBSS pré- aquecida contendo EDTA 5 mM durante 30 minutos. O sobrenadante foi removido e a amostra foi lavada com agitação com HBSS durante 5 minutos três vezes. O tecido foi então digerido adicionalmente em RPMI 1640 contendo 2 mg/mL de Liberase e 0,01 µg/mL de DNase I durante 1 hora a 37 °C com agitação. Após a digestã o, as células mo- nonucleares em suspensão foram recolhidas e centrifugadas a 400 g durante 10 minutos. Após duas lavagens em HBS, o sedimento foi ressuspenso em uma solução de Percoll de 40 % e em camadas no topo de uma solução de Percoll (100 %, 60 %, 40 % e 30 % de Percoll em HBSS). O tubo foi centrifugado a 400 g durante 25 minutos e as LPMCs na interface de camada de Percoll de 60 % a 40 % foram cole- tadas. As células isoladas foram contadas e verificadas quanto à viabi- lidade utilizando 0,1 % de azul tripano (a viabilidade variou de 86 % a 94 %). As células foram lavadas sem Percoll com HBSS e ressuspen- sas em RPMI 1640 suplementado com 10 % de FBS inativado por ca- lor, 1 % de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina e 100 mg/mL de es- treptomicina a uma concentração de 1 x 106 células/mL e banhadas em placas de cultura de 96 poços (200000 células/poço) (Nat Protoc.

2007; 2 (10): 2307-11)

[00244] Tratamento com material teste. O protocolo como observa- do no Exemplo 1 foi seguido. Além disso, o anticorpo monoclonal anti- CD3 conjugado com FITC (excitação a 494 nm com emissão detecta- da a 521 nm) foi adicionalmente adicionado durante a incubação com TMRM a 37 °C durante 30 minutos.

[00245] Medição e cálculo da alteração de ∆Ψm nas células T. A fim de distinguir especificamente as células T de outras células em LPMCs, utilizou-se anticorpo monoclonal anti-CD3 marcado com FITC. Este anticorpo liga-se especificamente ao antígeno CD3 humano que é expresso seletivamente em células T. As células T LPMC foram pri- meiro definidas pela sua emissão de fluorescência a 521 nm resultante da marcação com anticorpo FITC-anti-CD3. Foi medida a intensidade de fluorescência de n do TMRM detectado a 590 nm na população de células T. Intensidade mediana de fluorescência do sinal de TMRM calculado. As relações da intensidade de fluorescência mediana de cada amostra tratada para a média da amostra de controle foram en- tão calculadas como uma medida da diminuição relativa em ∆Ψm. Pa- ra comparações estatísticas, os intervalos de confiança de 95 % foram computados e representados graficamente com os valores médios dessa relação.

[00246] Resultados. A niclosamida induz uma diminuição relaciona- da à dose em ∆Ψm em células T LPMCs humanas com concentrações de niclosamida de 5 µM e acima diminuídas significativamente (p <0,05) em relação a controles negativos. EXEMPLO 3: Niclosamida induz a morte de células T LPMC em concentrações que causam desacoplamento mitocondrial.

[00247] Objetivo. O objetivo desta experiência foi determinar se as concentrações de niclosamida que desacoplam as mitocôndrias na LPMC induzem a morte celular.

[00248] Modelo. O modelo LPMC humano como descrito no Exem- plo 2 foi utilizado.

[00249] Isolamento e cultura de células. Os procedimentos de iso- lamento e cultura de células foram como detalhados no Exemplo 2.

[00250] Tratamento com Niclosamida. Niclosamida foi dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSO) e adicionada ao meio de cultura para atingir concentrações de 500, 100, 50, 10, 5 ou 1 uM. As amostras foram in- cubadas durante 60 minutos a 37 °C. As células cult ivadas foram incu- badas com DMSO (controle negativo) ou estimuladas com um anticor- po monoclonal anti-FAS humano (controle positivo, concentração final, 1 µg/mL) ou concentrações de niclosamida a 37 °C duran te 24 horas. Após o tratamento, as células foram expostas a 1 µM de 7AAD, depois incubadas durante mais 60 minutos a 37 °C. As célul as vivas e as cé- lulas mortas foram enumeradas pelo citômetro de fluxo usando um ci- tômetro FACSVerse configurado para excitar e medir a fluorescência emitida de 7-AAD em comprimentos de onda apropriados.

[00251] Detecção das células viáveis e mortas. 7-AAD é excluído das células vivas, mas é livre para entrar nas células mortas, onde so- fre uma alteração espectral depois de interagir com o DNA celular. Desse modo, as células mortas são rotuladas seletivamente com 7- AAD, resultando em sua detecção com um máximo de emissão de 647 nm. O uso deste reagente permite que células viáveis e células mortas sejam enumeradas simultaneamente. A fim de distinguir especifica- mente as células T de outras células em LPMCs, serão utilizados anti- corpos monoclonais anti-CD3 marcados com FITC (excitação a 494 nm com emissão detectada a 521 nm). Este anticorpo liga-se especifi- camente ao antígeno CD3 humano que é expresso seletivamente em células T. A viabilidade celular e a morte foram determinadas especifi- camente em células T medindo a fluorescência de 7-AAD em células marcadas com FITC anti-CD3.

Cálculo de morte de células T.

[00252] A intensidade de fluorescência de 7-AAD detectada a 647 nm foi medida especificamente T, a população de células que foi pri- meiro definida como descrito no Exemplo 2 por fluorescência de anti- corpo FITC-anti-CD3. Em cada experiência, o valor de intensidade de fluorescência de 7-AAD abaixo do qual foram detectadas 95 % das células T de controle (vivas) não tratadas foi utilizado como ponto de corte para calcular a viabilidade. Usando este ponto de corte, a fração de células mortas em uma amostra de > 10 000 células individuais foi calculada para cada condição e expressa como valores médios. Para comparações estatísticas, intervalos de confiança de 95 % foram com- putados e representados graficamente com os valores médios.

[00253] Resultados. Niclosamide exibe um aumento relacionado à dose na morte de células T LPMC. As concentrações de niclosamida de 5 µM e acima aumentam significativamente a morte (p <0,05) em relação aos controles negativos com o veículo sozinho. Concentrações abaixo de 5 µM não conseguem induzir a morte de células T. As rela- ções dose-resposta da morte de células T associadas à niclosamida e o desacoplamento associado à niclosamida em LPMCs foram compa- rados. A natureza sobreposta dessas relações de dose indica uma as- sociação entre o desacoplamento mitocondrial induzido pela niclosa- mida e a morte celular. EXEMPLO 4: A niclosamida é um tratamento eficaz para a doença inflamatória intestinal em camundongos.

[00254] Objetivo. O objetivo desta experiência foi determinar se a niclosamida é um tratamento efetivo em um modelo roedor de colite.

[00255] Modelo. A colite induzida por TNBS é um modelo experi- mental geralmente utilizado para a Doença Inflamatória do Intestino (IBD). O TNBS (ácido trinitrobenzenossulfônico) é um produto químico administrado retalmente na forma de um enema para camundongos ou camundongos em combinação com etanol, o que interrompe a barreira mucosa e induz colite por proteínas haptenizantes dentro do intestino, fazendo com que eles se tornem alvos preferenciais para células imu- nes . A gravidade da colite induzida por TNBS depende em grande parte da dosagem aplicada e da cepa do animal utilizado. Na forma crônica e reincidente do modelo, os animais são sensibilizados por do- ses intracolônicas escalonantes de TNBS. A doença é monitorada na vida por perda de peso. A histologia de espécimes de cólon é usada para determinar a gravidade da doença no término do estudo (Gastro- enterology, 2003 Dez; 125 (6): 1750-61; Inflamm Bowel Dis. 2006 Oct; 12 (10): 995-9.)

[00256] Cepa e alojamento do camundongo. Os camundongos fê- meas C57BL/6J (9 semanas de idade) foram adquiridos por Jackson e alojados a uma temperatura que varia de 20 a 23,3 °C com um ciclo de luz diurno de 12 horas em uma instalação sem patógeno específica em gaiolas ventiladas. Os alimentos e a água foram fornecidos ad libi- tum. Os animais foram aclimatados à microbiota local durante 7 dias antes do início da experiência. Os procedimentos de isolamento e cul- tura de células foram como se observa no Exemplo 2.

[00257] Condicionamento para induzir colite. Para realizar os estu- dos de colite induzida por hapteno reincidente, 4 doses escalonantes de TNBS em 50 % de etanol foram administradas em intervalos sema- nais a camundongos ligeiramente anestesiados através de um cateter

3.5Fr inserido no reto. A ponta do cateter foi inserida 4 cm proximal à largura anal e 150 µL de fluido foram instilados lentamente no cólon, após o que o camundongo foi mantido na posição vertical durante 30 segundos por reto em intervalos semanais. A primeira e a segunda doses foram 0,5 mg de TNBS, enquanto a terceira e a quarta doses foram 0,75 e 1 mg de TNBS. Um grupo de controle foi administrado a cada semana com 50 % de etanol usando o mesmo procedimento. A niclosamida de animais foi dissolvida em água e administrada a 1, 3, 10, 30, 100 mg/kg em intervalos diários para camundongos ligeiramen- te anestesiados através de um cateter de 3.5Fr inserido no reto. Os camundongos de controle foram administrados com água usando o mesmo procedimento.

[00258] Avaliação clínica da doença. Para a avaliação clínica da colite, peso do animal, diarreia (0 = ausente; 1 = presente), prolapso retal (0 = ausente; 1 = presente) e presença de sangue nas fezes (0 = ausente; 1 = presente) foi registrada diariamente.

[00259] Avaliação histológica da doença. Para análise histológica, os tecidos foram fixados em OCT, cortados em seções e manchados com H & E. A classificação histológica para camundongos individuais foi realizada por um patologista cego às amostras e o grau de inflama- ção nas seções transversais microscópicas do cólon foi graduado se- miquantitativamente de 0 a 4. Os tecidos removidos de camundongos nos tempos indicados de morte foram fixados em solução de formalina a 10 %, incorporada em parafina, cortada em seções de tecido e man- chadas com hematossilina e eosina. As seções manchadas foram examinadas quanto à evidência de colite usando diferentes critérios, tal como a presença de infiltração de linfócitos, alongamento e/ou dis- torção de criptas, ulceração ostensiva e espessamento da parede in- testinal. O grau de inflamação nas seções transversais microscópicas do cólon foi classificado de 0 a 4 como segue: 0: nenhuma evidência de inflamação; 1: baixo nível de infiltração de linfócitos com infiltração observada em um campo de <10 % de alta potência (hpf = campo de alta potência), sem alterações estruturais observadas; 2: infiltração moderada de linfócitos com infiltração observada em <10-25 % hpf, alongamento da cripta, espessamento da parede intestinal que não se estende além da camada mucosa; 3: alto nível de infiltração de linfóci- tos com infiltração observada em <25-50 % hpf, espessamento da pa-

rede intestinal que se estende além da camada mucosa; 4: grau mar- cado de infiltração de linfócitos com infiltração observada em> 50 % hpf, alta densidade vascular, alongamento da cripta com distorção, es- pessamento da parede intestinal transmural com ulceração (J Exp Med. 1995 Nov 1; 182 (5): 1281-90; Current Protocol Inmunology

15.19 DOI: 10.1002/0471142735.im1519s49).

[00260] Cálculo dos efeitos terapêuticos. Para comparações estatís- ticas, o teste Anova bidirecional com correção de Bonferroni foi calcu- lado com o software GaphPrism.

[00261] Resultados. A niclosamida exibe uma diminuição relaciona- da à dose nos escores clínicos da colite e nos escores histológicos. As doses terapêuticas de niclosamida de 3 mg/kg e acima reduzem signi- ficativamente os escores clínicos e histológicos (p <0,05) em relação ao controle do veículo. EXEMPLO 5: Doses terapêuticas de niclosamida em camundon- gos estão associadas a uma relação de exposição de cólon para plasma maior que 10:1.

[00262] Objetivo. O objetivo desta experiência foi determinar a con- centração plasmática e do cólon e calcular a exposição de cólon para plasma em camundongos administrados retalmente com niclosamida.

[00263] Modelo. Os camundongos são usados como um modelo efetivo para correlacionar as respostas terapêuticas com as concen- trações de fármaco que podem ser medidas no sangue (fração sérica ou plasmática) e nos tecidos para determinar a eficácia de uma estra- tégia de tratamento projetada para fornecer administração tópica do cólon em oposição à absorção sistêmica. Ao medir as concentrações do agente teste na cepa de camundongos, em que as respostas tera- pêuticas à colite são observadas, podem-se chegar a conclusões so- bre se o fornecimento tópico de colônias produz uma relação elevada de cólon:plasma da exposição ao fármaco e concentrações de cólon suficientes do agente teste para explicar os efeitos terapêuticos que são independentes da absorção e exposição sistêmica ao agente tes- te.

[00264] Camundongos. Camundongos fêmeas C57BL/6J de nove semanas de idade foram adquiridos por Jackson e alojados a uma temperatura variando de 20 a 23 °C com um ciclo de luz diurno de 12 horas em uma instalação sem patógeno específica em gaiolas ventila- das. Os alimentos e a água foram fornecidos ad libitum. Os animais foram aclimatados à microbiota local durante 7 dias antes do início da experiência.

[00265] Administração de niclosamida. Niclosamida foi dissolvida em água e uma dose única administrada a 3 mg/kg a camundongos ligeiramente anestesiados através de um cateter 3.5Fr inserido no re- to.

[00266] Projeto de estudo farmacocinético. A 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 16 horas após a administração de niclosamida, plasma e espécimes de cólon foram coletados de 3 camundongos por ponto de tempo e a cromatografia líquida de alta eficiência foi utilizada para medir as con- centrações de tecido, niclosamida e seus metabolitos.

[00267] Cálculo de relação de plasma e cólon. A concentração mé- dia de niclosamida, concentração de cólon (mg/mg) e concentração plasmática de niclosamida (mg/mL) foi plotada e a proporção calcula- da.

[00268] Resultados. A niclosamida exibe uma relação de cólon para exposição plasmática maior a 10:1. EXEMPLO 6: Doses de niclosamida que são agentes terapêuticos contra a colite resultam em níveis de exposição colônicos em camundongos associados ao desacoplamento mitocondrial.

[00269] Objetivo. Determinar se a exposição ao cólon de niclosami- da está associada a concentrações de niclosamida que induzem o de-

sacoplamento mitocondrial.

[00270] Modelo. Os resultados dos Exemplos 2 e 5 foram utilizados em conjunto. O exemplo 2 definiu uma relação dose-resposta entre a concentração de niclosamida e o desacoplamento mitocondrial. Utili- zando os dados farmacocinéticos do Exemplo 5, determinou-se a con- centração máxima de Niclosamida no cólon. Esta concentração foi di- retamente comparada aos dados dose-resposta para determinar se a exposição eficaz é suficiente para induzir o desacoplamento mitocon- drial no cólon.

[00271] Administração de niclosamida. A niclosamida foi dissolvida em água e uma dose única administrada a 1 ou 3 mg/kg a camundon- gos ligeiramente anestesiados através de um cateter 3.5Fr inserido no reto.

[00272] Projeto de estudo farmacocinético. A 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 16 horas após a administração de niclosamida, foram colhidas amos- tras de cólon de 3 camundongos por ponto de tempo por grupo e a cromatografia líquida de alta pressão foi utilizada para medir as con- centrações de tecido niclosamida e seus metabólitos.

[00273] Cálculo da cobertura alvo. A área média sob a curva de concentração de cólon versus curva de tempo (AUC) e a concentração de pico foi calculada, plotada e representada graficamente. O eixo Y representa a concentração de niclosamida em µM enquanto o eixo X representa o tempo. Para estimar a cobertura do alvo, o gráfico inclui uma linha horizontal ao nível em que a niclosamida induz o desaco- plamento mitocondrial na célula T da lâmina própria.

[00274] Resultados. A doses abaixo da eficácia máxima (por exem- plo 1 mg/kg), a niclosamida não atinge a concentração de 5 uM no có- lon. Na dose terapêutica de 3 mg/kg, a niclosamida atinge uma con- centração máxima de cólon > 5 µM. Uma vez que 5 µM é a concentra- ção de niclosamida capaz de induzir o desacoplamento mitocondrial de mais de 50 % na célula T da lâmina própria, esses dados indicam que exposições eficazes resultam na concentração de cólon da niclo- samida associada ao desacoplamento mitocondrial, demonstrando que o mecanismo terapêutico está associado ao desacoplamento mitocon- drial.

[00275] Figura 1. Niclosamida induz a morte celular na célula T de lâmina própria a partir de IBD ativa. LPMC (células mononuclea- res da lâmina própria) de indivíduos com IBD foram isoladas da área intestinal macroscopicamente inflamada e tratadas com DMSO ou ni- closamida (10 µM) durante 16 horas. A morte celular na célula T da lâmina própria (CD3+) foi determinada medindo a coloração com 7- AAD por citometria de fluxo.

[00276] A FIG. 2 inclui gráficos e imagens que mostram que a niclo- samida apresenta eficácia robusta no modelo TNBS de murino de coli- te ulcerativa quando administrado por via oral (localmente), mas não por injeção intraperitoneal (sistematicamente). EXEMPLO 7: Síntese de CoCristais

[00277] A) L-Prolina (35,2 mg) e niclosamida (100 mg) são combi- nadas em um recipiente de aço contendo uma bola de aço. A esta mis- tura são adicionadas 5 gotas de etanol. A amostra é moída por 15 mi- nutos, após o que a conversão do tempo em cocristal é substancial- mente completa.

[00278] O exemplo acima é para ilustrar, mas não limitar a inven- ção. Outros métodos para obter a invenção descrita inclui a moagem com um almofariz e pilão, comoagem, conversão de suspensão e con- centração de uma solução de ambos os componentes.

[00279] Aqueles versados na técnica entendem que um cocristal similar pode ser produzido a partir de D-prolina e a partir de misturas de L- e D-prolina, tal como uma mistura racêmica do mesmo.

[00280] B) L-Prolina (35,2 mg) e niclosamida (100 mg) são combi-

nadas em um recipiente de aço contendo uma bola de aço. A esta mis- tura são adicionadas 5 gotas de propileno glicol. A amostra é moída por 15 minutos, após o que a conversão do tempo para o cocristal é substancialmente completa.

[00281] C) Imidazol (20,8 mg) e niclosamida (100 mg) são combi- nados em um recipiente de aço contendo uma bola de aço. A esta mis- tura são adicionadas 5 gotas de etanol. A amostra é moída por 15 mi- nutos, após o que a conversão do tempo em cocristal é substancial- mente completa.

[00282] O exemplo acima é para ilustrar, mas não limitar a inven- ção. Outros métodos para alcançar a invenção descrita incluem a mo- agem com um almofariz e pilão, comoagem, conversão em suspensão e concentração de uma solução de ambos os componentes. EXEMPLO 8: Preparação de componentes de formulação de ene- ma

[00283] O veículo líquido mostrado na Tabela 11 abaixo foi prepa- rado de acordo com o seguinte procedimento. 4-hidroxibenzoato de propila e 4-hidroxibenzoato de metila foram dissolvidos em água quen- te. A solução foi deixada resfriar em temperatura ambiente e adicio- nou-se água adicional para compensar a perda de água devido à eva- poração que ocorreu na etapa anterior. Os sais de sódio foram adicio- nados e dissolvidos sob agitação durante 10 minutos (pH: 6,5-7,5). A metilcelulose e a povidona foram dispersas utilizando um turbomistu- rador (9000 rpm, 30’). A preparação foi deixada em repouso por várias horas para deixar a espuma decantar. Tipicamente, a preparação do veículo líquido não foi armazenada e usada imediatamente. No entan- to, quando armazenados, os veículos líquidos foram armazenados em frascos de polietileno de 500 mL. O veículo líquido exibiu as proprie- dades mostradas na Tabela 11. TABELA 11

Componentes Quantidade (%) Metil celulose (Methocel A15C Pre- 1,40 mium) Povidona (Kollidon K30) 1,00 Propil para-hidroxibenzoato 0,02 Metil para-hidroxibenzoato 0,20 Dodeca-hidrato de fosfato dissódico 0,15 Di-hidrato de di-hidrogenofosfato só- 0,05 dico Água purificada Até 100 Caracterização tecnológica (como IPC) Dispersão coloidal clara a opales- Aparência cente Viscosidade dinâmica * 41 mPas s pH 7,023 Densidade 1,0075 g/mL

[00284] As preparações de granulação úmida mostradas na Tabela 12 foram preparadas de acordo com o procedimento a seguir. Os in- gredientes da fase interna são combinados e misturados em um gra- nulador de alto cisalhamento. Preparou-se uma solução de granulação a partir de água e os agentes indicados. Esta solução é adicionada à mistura da fase interna resultando na formação de grânulos. Uma vez que a granulação foi formada e seca, os ingredientes da fase externa foram adicionados à granulação seca. As preparações de granulação úmida resultantes podem ser suspensas nos veículos líquidos descri- tos acima utilizando procedimentos convencionais.

TABELA 12 Intensidade da niclosamida 450 mg 450 mg Componente (%) Niclosamida 100 98,5 61,64 Dióxido de silício coloidal - 1,0 77 66 50 - Estearato de Magnésio - 0,5 - Celulose Microcristalina Fase interna - - 23 34 50 - (Avicel PH101 Crospovidona (Kollidon CL) - - - - - 1,92 Monoidrato de lactose - - - - 30,82 143/154 (Pharmatose 200M) Povidona (Kollidon K30 - - - - - 2,74 Solução de Granulação Lauril sulfato de sódio - - - - - 0,68 Água purificada - - - - - * Talco - - - - - 1,92 Fase externa Estearato de magnésio - - - - - 0,27 Peso das unidades teóricas (mg) 450 456,9 593,4 692,3 913,8 730,0 *quantidade usada: 123 mg/unidades, removidos durante o processo Parâmetro do processo 1) Materiais brutos da etapa de calibração Calibração Manual

1.1) Peneira de calibração Tamanho 1,0 mm 2) Etapa de misturação Turbula, recipiente de vidro -

2.1) Tempo de misturação – velocidade de rotação 5’-34 rpm -

3) Etapa de granulação - Granulação manual

3.1) Peneira de granulado úmida - 1,0 mm Caracterização tecnológica Granulado o Perda na secagem (105 C durante 10’) 104% Mistura Final 10,0 não passou não passou Fluidez* 15,0 não passou 6,1 g/seg Fluxo através de um orifício de Ø(mm): 25,0 não passou 17,8 g/seg suspensibilidade não homogênea e umectabilidade de mistura Rápida e Homogênea suspensabilidade 144/154 muito fraca pH 6,9 * 100 g de granulado devem passar através de um orifício de tamanho crescente 10 ou 15 ou 25 (etc.) mm de diâmetro e o tamanho do orifício é aumen- tado se o pó não estiver passando, quando ele passa o tempo é tomado de modo que quanto menor for o diâmetro do orifício e maior a quantida- de/segundo, melhor é para as propriedades de fluxo do granulado Teste analítico Ensaio de niclosamida (%) 58,84%

EXEMPLO 9. Suspensão de niclosamida administrada por via retal como enema tem eficácia em um modelo de camundongo de coli- te ulcerativa.

[00285] Objetivo: O objetivo desta experiência foi o de determine se a suspensão de niclosamida administrada por via retal como enema a camundongos com colite reduz a atividade da doença.

[00286] Modelo: A administração intrarretal de ácido trinitrobenze- nossulfônico (TNBS) ao camundongo resulta em colite. O TNBS pro- voca respostas imunes mediadas por células e induz a inflamação transmural no intestino com características morfológicas e histopatoló- gicas similares às da doença inflamatória intestinal humana. TNBS in- duz inflamação colônica difusa, caracterizada por inflações aumenta- das de leucócitos, edema e ulceração. É bem informado que a admi- nistração de TNBS está associada à ativação predominante da respos- ta imune mediada por Th1 manifestada por citocinas aumentadas, co- mo o interferon-γ (IFN-γ), o fator de necrose tumoral α (TNF-α) e a in- terleucina-17A (IL-17A), bem como infiltração densa de células T CD4+. A atividade da doença no modelo TNBS pode ser determinada por perda de peso corporal, avaliação histopatológica do cólon mos- trando evidência de dano inflamatório e evidência de citocinas pró- inflamatórias detectadas no tecido do cólon.

[00287] Animais e Tratamentos: Estudos de colite TNBS foram rea- lizados em camundongos Balb/c machos de 8 a 12 semanas de idade (Jackson Laboratories, número de estoque 000651). Para indução de colite, 2,5 mg de TNBS (Sigma-Aldrich, Milan, Italy) em etanol a 50 % foram administrados a camundongos ligeiramente anestesiados atra- vés de um cateter 3.5F inserido no reto. A ponta do cateter foi inserida 4 cm proximal à largura anal e 150 µL de fluido foram instilados lenta- mente no cólon, após o que o camundongo foi mantido na posição ver- tical durante 30 segundos. Os camundongos foram expostos a TNBS ou veículo de etanol a 50 % (EtOH) no dia 0. Os camundongos expos- tos a TNBS ou EtOH foram subsequentemente administrados retal- mente com nada, veículo usado para suspensão de niclosamida (solu- ção salina tamponada com fosfato) ou suspensão de enema de niclo- samida (0,03; 3; 30 mg/kg como indicado) por administração de um volume de 150 l de suspensão de niclosamida preparada como uma suspensão de 4; 0,4; 0,04 mg/ml de niclosamida (Sigma-Aldrich) em solução salina tamponada com fosfato. A niclosamida ou o veículo fo- ram administrados apenas no dia 1 e no dia 2. As alterações de peso foram registradas diariamente e os tecidos foram coletados para estu- do histológico e análise de RNA no final do estudo.

[00288] Histopatologia: Para análise histológica, os tecidos foram fixados em solução de formalina tamponada neutra a 10 %, incorpora- da em parafina, cortada em seções de tecido e manchadas com he- maotoxilina e eosina (H & E). Para a colite induzida por TNBS, foram examinadas seções coradas quanto à evidência de colite e atribuídas um escore de colite (0-5), considerando a presença de infiltrados in- flamatórios agudos e crônicos, alongamento e/ou distorção de criptas, ulceração ostensiva e espessamento da parede de intestino. Extração de RNA, preparação de cDNA e PCR em tempo real para detecção de citoquinas:

[00289] O RNA foi extraído de amostras de mucosa fresca de ca- mundongos tratados usando reagente Trizol de acordo com as instru- ções do fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA). Uma quantidade cons- tante de RNA (1 mg por amostra) foi transcrita de forma reversa para o cDNA, e isso foi amplificado usando uma PCR com base em sybergreen (Bio-Rad, Hercules, CA) usando condições de PCR e se- quências de iniciadores apropriadas para detecção específica de IL- 17A, IFN-γ e TNF-a. A β-actina foi utilizada como um gene de manu- tenção para determinar a expressão relativa. A expressão de genes foi calculada usando o algoritmo ∆∆Ct.

[00290] Resultados e conclusões - Como mostrado na FIG. 4A, a suspensão de niclosamida administrada por via retal a uma dose de 30 mg/kg nos dias 1 e 2 resulta na recuperação do peso corporal inicial- mente devido à colite induzida por TNBS. Não há recuperação de peso em camundongos tratados não tratados ou tratados com veículo.

[00291] Como mostrado na FIG. 4B, a suspensão de niclosamida administrada retalmente a uma dose de 30 mg/kg nos dias 1 e 2 resul- ta em uma escore de colite significativamente menor em comparação com camundongos tratados com controle de veículo ou camundongos que receberam TNBS e nenhum outro tratamento, com base na análi- se de H & E de biópsias de cólon.

[00292] A FIG. 4C demonstra a expressão de citocinas inflamatórias no tecido biopsiado intestinal detectado pela PCR em tempo real. A exposição a TNBS na presença de veículo aumenta a expressão de TNFa, IFNy e IL-17A em comparação com animais de controle de EtOH que não recebem TNBS. Niclosamida administrada por via retal a 0,03, 3,0 e 30 mg por kg de peso corporal reduz de forma dependen- te da dose, o nível de RNA de cada citocina em relação à expressão de RNA para a β-actina, usado como gene de manutenção para a normalização.

[00293] Os resultados suportam as conclusões que a suspensão de niclosamida retalmente administrada trata a colite em um modelo de camundongo de doença inflamatória intestinal humana que recapitula características de doença humana, incluindo infiltração de cólon por células T e aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias. A resposta ao tratamento com a suspensão de niclosamida administrada retalmente inclui modulação dose-dependente da expressão de genes de citocinas pró-inflamatórias. Coletivamente, esses resultados exem- plificam a afirmação de que a administração retal de suspensão de ni-

closamida é um tratamento para doenças inflamatórias do cólon. EXEMPLO 10. Niclosamida reduz o potencial pró-inflamatório de células T isoladas da lâmina própria do intestino humano.

[00294] Objetivo: O objetivo desta experiência foi determinar se a niclosamida reduz diretamente o potencial pró-inflamatório de células T humanas isoladas da lâmina própria amostradas como biópsia de uma pessoa com colite ulcerativa (UC).

[00295] Modelos: As células mononucleares de Lâmina própria (LPMC) no intestino humano estão compreendidas em parte por célu- las T que medeiam processos patológicos, incluindo doença inflamató- ria intestinal. LPMCs podem ser isoladas a partir de biópsias de tecido intestinal humano. Após o isolamento, as células T LPMCs permane- cem viáveis ex vivo em condições de cultura apropriadas por períodos de tempo que permitem experiências ex vivo. Essas células podem ser usadas para investigar se os agentes teste afetam sua produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon-gama (IFN), fator-alfa de necrose tumoral (TNF) e interleucina 17A (IL-17A), para determinar se um agente teste afeta as citocinas pró-inflamatórias que mediam a doença inflamatória intestinal, incluindo UC.

[00296] Isolamento e Cultura Celular: As células foram obtidas a partir de espécimes de biópsia do cólon de um ser humano de áreas com UC moderada a grave. Para o isolamento de células mononuclea- res de lâmina própria (LPMCs), os espécimes foram inicialmente lava- dos na solução salina equilibrada de Hank (HBSS), em seguida, corta- dos em pedaços de 0,5 cm e incubados com agitação em HBSS pré- aquecida contendo DTT a 1 mM a 37 ° C durante 15 mi nutos. O so- brenadante foi removido e a amostra lavada com agitação com HBSS durante 5 minutos duas vezes. As amostras foram incubadas com agi- tação em HBSS previamente aquecida contendo EDTA a 5 mM duran- te 30 minutos. O sobrenadante foi removido e a amostra lavada com agitação com HBSS durante 5 minutos três vezes. O tecido foi então digerido também em RPMI 1640 contendo 2 mg/ml de Liberase e 0,01 ug/ml de DNase I durante 1 hora a 37 ° C com agitaç ão. Após a diges- tão, as células mononucleares em suspensão foram recolhidas e cen- trifugadas a 400 g durante 10 minutos. Após duas lavagens em HBS, a pélete foi ressuspensa em uma solução de Percoll a 40% e colocada em camadas no topo de uma solução de Percoll (100%, 60%, 40% e 30% de Percoll em HBSS). O tubo foi centrifugado a 400 g durante 25 minutos, e as LPMCs na interface de camada de Percoll a 60% -40% foram coletadas. As células isoladas foram contadas e verificadas quanto à viabilidade usando azul de tripano a 0,1% (a viabilidade vari- ou de 86% a 94%). As células foram lavadas sem Percoll com HBSS e ressuspensas em RPMI 1640 suplementado com FBS inativada por calor a 10%, L-glutamina a 1%, 100 U/mL de penicilina e 100 mg/mL de estreptomicina a uma concentração de 1 x 106 células/mL e seme- adas em placas de cultura de 96 poços (200000 células/poço) (Nat Protoc. 2007; 2 (10): 2307-11)

[00297] Tratamento com Niclosamida de Material Teste - Niclosa- mida (adquirida de Sigma) foi dissolvida em dimetil sulfóxido (DMSO) e adicionada ao meio de cultura para se obter uma concentração de 5 µM. As amostras foram incubadas durante 24 h a 37 ° C. Um veículo apenas controle (em lugar de niclosamida) foi executado simultanea- mente.

[00298] Medição de citocinas pró-inflamatórias. Após o tratamento com niclosamida ou controle de veículo como descrito acima, a LPMC foi estimulada com PMA (10 ng/mL), ionomicina (1 µg/mL), e brefeldi- nA (10 µg/mL; eBioscience, San Diego, CA). Após 5 h, as células fo- ram manchadas com o seguinte Abs: anti-CD3-PerCP (1:50, diluição final, BD Biosciences, San Jose, CA) e fixadas com formaldeído a 1% durante 20 '. Posteriormente, as células foram permeabilizadas com saponina a 0,5% em tampão de FASS BSA a 1% e manchadas com o seguinte Abs: anti-IFN-γ-PE (1:50, diluição final, clone XMG1.2, BD Biosciences), anti-IL-17A-APC (1:50, diluição final, clone eBio17B7 Af- fymetrix eBioscience), Anti-TNF-PEcy7 (1:50, diluição final, clone MP6- XT22 Affymetrix). Os controles pareados por isotipo apropriados de BD Biosciences foram incluídos em todas as experiências. Um citômetro de fluxo FACSVerse flow cytometer e software FACSSuite [BD Biosci- ences] foram usados para analisar os resultados.

[00299] Resultados e Conclusão - Niclosamida a 5 µM provoca uma diminuição nas células T LPMCs humanas que produz citocinas pró- inflamatórias incluindo TNF, IFN e IL-17A em relação ao veículo ape- nas controle negativo (FIG. 5). EXEMPLO 11. Administração de niclosamida usando uma formu- lação que resulta em uma concentração de niclosamida na muco- sa retal que é igualmente detectável e significativamente maior do que a concentração plasmática de niclosamida correspondente

[00300] Os coelhos (Coelho KBL Branco da Nova Zelândia (SPF: Sem Patógeno Específico), “naïve” a quaisquer procedimentos expe- rimentais, Charles River Laboratories SpA Italia.- apenas os machos serão usados) foram tratados com uma única dose de suspensões de niclosamida contendo estearato de magnésio e sílica coloidal ( Niclo- samida a 98,5%, Sílica a 1%, hidratada coloidal e estearato de mag- nésio a 0,5% - esmagados manualmente com almofariz e pilão, depois peneirados através de malha 60 (250 um) e em seguida suspensos no veículo líquido descrito no Exemplo 8) nos níveis de dose especifica- dos. Após a administração, amostras de sangue e mucosa retal foram obtidas nos pontos de tempo indicados. Ver Tabelas 13 e 14.

TABELA 13 Concentrações Plasmáticas de Niclosamida Tratamento B 7.5 Desvio Média (Niclosamida de Estudo: Avaliação dos Farmacocinéticos Padrão após uma Única Administração Retal aos Coelhos NZW Indiví- Indiví- Indiví- Indiví- Indiví- Tempo duo duo duo duo duo ng/mL Horas 666 667 668 669 670 0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A 1,373132 1 5,79 2,98 2,81 4,13 BLQ 3,9275 1 19,7166 26,84970 2 5,19 3,26 50,7 67 1 13,78151 4 BLQ 21,7 2,21 11,955 11 0,070710 8 4,73 4,63 BLQ 4,68 7 24 BLQ 1,07 BLQ 1,07 N/A Tabela 14 – Concentração Retal de Niclosamida (ng/ml) após 1 hora Indivíduo 669 Indivíduo 670 Média Desvio Padrão 12,3 32,8 22,55 14,4957

[00301] A administração retal de niclosamida (7,5 mg) resulta em concentração média de niclosamida retal de 22,55 ng/ml (desvio pa- drão 14,49) em comparação a uma concentração plasmática de 3,93 ng/ml (desvio padrão 1,37) 1 hora após a administração. Esta diferen- ça significa que a concentração retal da niclosamida é mais de 5 vezes a concentração plasmática em 1 h. EXEMPLO 12. Niclosamida reduz o potencial de membrana mito- condrial em células T isoladas a partir da lâmina própria do intes- tino humano.

[00302] Objetivo - O objetivo do experimento foi determinar se a niclosamida pode reduzir diretamente o potencial de transmembrana mitocondrial em células T isoladas da lâmina própria do intestino hu- mano.

[00303] O Modelo- As células mononucleares de Lâmina própria (LPMC) no intestino humano são compreendidas em parte por células T que mediam os processos fisiológicos e patológicos, incluindo doen- ça inflamatória intestinal. LPMCs podem ser isoladas de biópsias de tecido humano. Após o isolamento, as células T LPMCs permanecem viáveis ex vivo sob condições de cultura apropriadas por períodos de tempo que permitem experiências ex vivo. Estas células podem ser usadas para investigar os mecanismos que regulam suas funções mi- tocondriais e sua sobrevivência. Elas contêm mitocôndrias respirantes e, como tal, sua resposta aos agentes teste pode ser avaliada. O de- sacoplamento é identificado e quantificado pela detecção de uma que- da no gradiente eletroquímico através da membrana interna mitocon- drial (∆Ψm).

[00304] Isolamento e Cultura Celular– As células foram obtidas a partir de espécimes de biópsia do intestino delgado ou grosso ou reto de seres humanos de áreas do tecido gastrointestinal com doença de Crohn moderada a grave (CD). Para o isolamento de células mononu- cleares de lâmina própria (LPMCs), os espécimes foram inicialmente lavados em solução salina equilibrada de Hank (HBSS), em seguida, cortados em pedaços de 0,5 cm e incubados com agitação em HBSS pré-aquecida contendo DTT a 1 mM a 37 ° C durante 1 5 minutos. O sobrenadante foi removido e a amostra lavada com agitação com HBSS durante 5 minutos duas vezes. As amostras foram incubadas com agitação em HBSS pré-aquecida contendo EDTA a 5 mM durante 30 minutos. O sobrenadante foi removido e a amostra lavada com agi- tação com HBSS durante 5 minutos três vezes. O tecido foi então di- gerido também em RPMI 1640 contendo 2 mg/ml de Liberase e 0,01 ug/ml de DNase I durante 1 hora a 37 °C com agitaçã o. Após a diges- tão, as células mononucleares em suspensão foram recolhidas e cen- trifugadas a 400 g durante 10 minutos. Após duas lavagens em HBS, a pélete foi ressuspensa em uma solução de Percoll a 40% e colocadas em camadas no topo de uma solução de Percoll (100%, 60%, 40% e 30% de Percoll em HBSS). O tubo foi centrifugado em 400 g durante 25 minutos e as LPMCs na interface de camada de Percoll de 60% a 40% foram coletadas. As células isoladas foram contadas e verificadas quanto à viabilidade usando azul de tripano a 0,1% (a viabilidade vari- ou de 86% a 94%). As células foram lavadas sem Percoll com HBSS e ressuspensas em RPMI 1640 suplementado com FBS inativado por calor a 10%, L-glutamina a 1%, 100 U/mL de penicilina e 100 mg/mL de estreptomicina a uma concentração de 1 x 106 células/mL e seme- adas em placas de cultura de 96 poços (200000 células/poço) (Nat Protoc. 2007;2(10):2307-11)

[00305] Tratamento com Niclosamida de Material Teste - Niclosa- mida (adquirida de Sigma) foi dissolvida em dimetil sulfóxido (DMSO) e adicionada ao meio de cultura para se obter uma concentração de 5 uM. As amostras foram incubadas durante 60 min a 37 °C. JC-1 foi adquirido de Thermo Fisher Scientific, dissolvido em DMSO e depois adicionado aos poços teste para atingir uma concentração final de 10 µg/ml e deixado incubar a 37 °C durante 30 minutos a dicionais. Um veículo apenas controle (em lugar de niclosamida) foi executado simul- taneamente. Um citômetro de fluxo GACS Verse flow citometer e sof- tware FACSSuite [BD Biosciences] foram usados para a quantificação de fluorescência de JC-1 em células CD45+CD3+.

[00306] Medição de alterações potenciais da membrana mitocon- drial (∆Ψm). O JC-1 é um indicador amplamente usado do potencial da membrana mitocondrial. JC-1 tem vantagens sobre os outros corantes catiônicos pelo fato de que exibe a acumulação dependente de poten- cial nas mitocôndrias indicada por uma mudança de emissão de fluo- rescência de verde (~525 nm) para vermelho (~590 nm). Consequen- temente, a despolarização mitocondrial é indicada por uma diminuição da relação de intensidade de fluorescência vermelha/verde. A mudan- ça de cor sensível ao potencial é devido à formação dependente da concentração de agregados J fluorescentes vermelhos.

[00307] Medição de e Cálculo da Alteração de ∆Ψm em células T - A fim de distinguir especificamente as células T de outras células em LPMCs, a LPMC foi manchada com anticorpos anti-CD45 e anti-CD3. O anticorpo monoclonal anti-CD45 rotulado com PerCP-Cyanine5.5 (Ex488 Em695) foi adquirido de Ebioscience (clone 2D1); o anticorpo monoclonal anti-CD3 rotulado com eFluor® 450 (Ex405 Em455) foi adquirido de Ebioscience (clone OKT3). O anticorpo anti-CD45 liga-se ao antígeno CD45 humano, que é expresso por todas as células he- matopoéticas excluindo eritrócitos e plaquetas circulantes. O anticorpo anti-CD3 liga-se especificamente ao antígeno CD3 humano que é ex- presso seletivamente em células T. As células T LPMC CDMC+CD3+ foram primeiro definidas pela sua emissão de fluorescência da rotula- gem com o anticorpo 450-anti-CD3 eFluor® e o anticorpo anti-CD3 PerCP-Cyanine5.5. A intensidade de fluorescência de JC-1 detectada em ~ 525 nm e ~ 590 nm na população de células T CD45+CD3+ foi então medida.

[00308] Resultados e Conclusão - A niclosamida a 5 µM causa uma diminuição em ∆Ψm nas células T LPMCs humanas em relação ao controle negativo (ver Figura 6).

[00309] Várias modalidades da invenção foram descritas. No entan- to, entender-se-á que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, outras modalidades estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (239)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para induzir a morte celular de uma ou mais célu- las T no trato gastrointestinal (GI) de um indivíduo, caracterizado por compreender contatar a uma ou mais células T com uma quantidade eficaz de um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por induzir a morte celular da uma ou mais células T compreender in- duzir necrose ou apoptose de uma ou mais células T.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T ativadas.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser independente- mente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a uma ou mais células T estarem presentes dentro do epitélio in- testinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos emplastros de

Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intesti- no) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submucosa intes- tinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T trópicas do intestino.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino indepen- dentemente expressar um ou mais receptores de homing intestinais selecionados a partir do grupo que consiste em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ ou CD3+β7+; CD3+α4+ β7+; CD3+β1+; CD3+α4+ β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

8. Método para tratar um indivíduo tendo uma condição as- sociada ao recrutamento e/ou a retenção não regulada (tal como anormal ou elevada) de uma ou mais células T no trato gastrointestinal (GI) do indivíduo, caracterizado por compreender contatar a uma ou mais células T com uma quantidade efetiva de um agente de desaco- plamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hi- drato do mesmo.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a uma ou mais células T estarem presentes dentro do epitélio in- testinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos emplastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intesti-

no) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submucosa intes- tinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T ativadas.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser independen- temente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+.

12. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T trópicas do intestino.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino inde- pendentemente expressar um ou mais receptores de homing intesti- nais selecionados a partir do grupo que consiste em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ ou CD3+β7+;

CD3+α4+ β7+; CD3+β1+; CD3+α4+ β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

14. Método para tratar um indivíduo tendo uma condição associada à ativação não regulada (tal como anormal ou elevada) de uma ou mais células T em um trato gastrointestinal (GI) de um indiví- duo, caracterizado por compreender entrar em contato com uma ou mais células T ativadas com uma quantidade efetiva de um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do por a uma ou mais células T ativadas estarem presentes dentro do epitélio intestinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos em- plastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intestino) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submu- cosa intestinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser independen- temente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;

CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do por a uma ou mais células T ativadas compreenderem uma ou mais células T trópicas do intestino ativadas.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino ativa- das independentemente expressar um ou mais receptores de homing intestinais selecionados a partir do grupo que consiste em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ ou CD3+β7+; CD3+α4+ β7+; CD3+β1+; CD3+α4+ β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 13, caracterizado por a quantidade eficaz ser uma quantidade suficiente para induzir a morte celular de pelo menos uma da uma ou mais células T.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do por a quantidade eficaz ser uma quantidade suficiente para induzir necrose ou apoptose de pelo menos uma da uma ou mais células T.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 18, caracterizado por a quantidade eficaz ser uma quantida- de suficiente para induzir a morte celular de pelo menos uma da uma ou mais células T ativadas.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do por a quantidade eficaz ser uma quantidade suficiente para induzir necrose ou apoptose de pelo menos uma da uma ou mais células T ativadas.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 22, caracterizado por a condição ser uma doença inflamatória do intestino.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do por a doença inflamatória do intestino ser doença de Crohn ou Coli- te Ulcerativa

25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do por a doença inflamatória do intestino ser colite autoimune iatrogê- nica

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do por uma colite autoimune iatrogênica ser selecionada a partir do grupo que consiste em colite induzida por um ou mais agentes quimio- terapêuticos, colite induzida pelo tratamento com terapia celular adoti- va e colite associada por uma ou mais doenças aloimunes (tal como doença aguda ou crônica do enxerto versus hospedeiro)

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do por a colite autoimune iatrogênica ser colite induzida por um ou mais agentes quimioterapêuticos.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do por, pelo menos, um do um ou mais agentes quimioterapêuticos ser um imunomodulador quimioterapêutico.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do por um imunomodulador quimioterapêutico ser um inibidor de ponto de checagem imune.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracteriza-

do por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a um re- ceptor de ponto de checagem imune selecionado a partir do grupo que consiste em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD -1 - PD-L2, inter- leucina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL-10, fator de crescimento de transformação β (TGFβ), imunoglobulina de célula T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9 - TIM3, Fosfatidilserina - TIM3, proteína do gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3), MHC clas- se II - LAG3, ligante 4-1BB-4-1BB, ligante OX40-OX40, GITR, ligante GITR - GITR, CD27, CD70- CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, ligante CD40-CD40, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ligante ICOS-ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TI- GIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 Adenosina-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30 e CD155.

31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP-870893, Pembrolizumabe (PD1), Nivoluma- be (PD1), Atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PDL1), ME- DI4736 (PD-L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Lirilumabe, IPH2201, Emactuzumabe, INCB024360, Galuni- sertibe, Ulocuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC-90002, Bevacizu- mabe e MNRP1685A e MGA271.

32. Método de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune direcionar CTLA-4.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser um anticorpo.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do por um anticorpo ser ipilimumabe ou tremelimumabe.

35. Método de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune direcionar PD1 ou PD- L1.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir de nivolumabe, lambroizumabe e BMS-936559.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 22, caracterizado por a condição ser selecionada a partir do grupo que consiste em mucosite, doença celíaca, síndrome do intesti- no irritável, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, en- terite de radiação, artrite reumatoide, lúpus, uveíte, esclerodermia, psoríase, linfoma de célula T cutâneo, doença de enxerto versus hos- pedeiro aguda e doença de enxerto versus hospedeiro crônica.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- do por a condição ser selecionada a partir do grupo que consiste em lúpus, esclerodermia, psoríase e linfoma de célula T cutâneo.

39. Método de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- do por a condição ser artrite reumatoide, doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou doença do enxerto versus hospedeiro crônica.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 20%.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 5%.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 2%.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 1%.

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma solubilidade em água menor do que cerca de 0,01 g/mL a 20°C.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ter uma baixa permeabilidade ao fármaco.

46. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ser um fármaco BCS de clas- se II.

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ser um fármaco BCS de clas- se IV.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ser niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo; ou um análogo de niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado por o agente ser niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

50. Método de acordo com a reivindicação 1 a 49, caracte- rizado por compreender administrar uma composição farmacêutica compreendendo um agente e um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis ao indivíduo.

51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracteriza-

do por após a administração, a concentração local do agente em um trato GI ser maior do que a concentração do agente no compartimento de plasma.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracteriza- do por após a administração, a concentração local do agente no trato GI ser pelo menos 10 vezes maior do que a concentração do agente no compartimento de plasma.

53. Método de acordo com a reivindicação 51 ou 52, carac- terizado por o agente no compartimento de plasma ser submetido ao metabolismo de primeira passagem.

54. Método de acordo com a reivindicação 51 ou 52, carac- terizado por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no trato GI superior.

55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracteriza- do por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no estô- mago.

56. Método de acordo com a reivindicação 51 ou 52, carac- terizado por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no trato GI inferior.

57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracteriza- do por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no intesti- no grosso.

58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no cólon.

59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracteriza- do por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no cólon ascendente e/ou no cólon transverso e/ou no cólon distal.

60. Método de acordo com a reivindicação 51 ou 52, carac- terizado por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no intestino delgado.

61. Método de acordo com a reivindicação 51 ou 23, carac- terizado por, pelo menos, alguns dos agentes estarem presentes no cólon ascendente e/ou no cólon transverso e/ou no cólon distal e/ou no intestino delgado e/ou no estômago.

62. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 61, caracterizado por o agente ser um agente como definido em qualquer uma das reivindicações 40 a 49.

63. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 62, caracterizado por a composição ser adequada para ad- ministração tópica ao trato GI.

64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do por a composição ser adequada para administração retal.

65. Método de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do por a composição ser administrada como um enema, um supositó- rio ou uma espuma retal.

66. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 62, caracterizado por a composição ser adequada para ad- ministração oral.

67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracteriza- do por a composição ser administrada como um comprimido, pílula ou enxaguante bucal.

68. Método de acordo com a reivindicação 66 ou 67, carac- terizado por a composição também compreender um ou mais compo- nentes que predispõem quimicamente e/ou estruturalmente a compo- sição para administração do agente no estômago.

69. Método de acordo com a reivindicação 66 ou 67, carac- terizado por a composição ainda compreender um ou mais componen- tes que predispõem quimicamente e/ou estruturalmente a composição para administração do agente no GI inferior.

70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracteriza-

do por a composição ainda compreender um ou mais componentes que predispõem quimicamente e/ou estruturalmente a composição pa- ra administração do agente no cólon ascendente e/ou no cólon trans- verso e/ou no cólon distal e/ou no intestino delgado.

71. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 70, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

72. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 70, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

73. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 70, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

74. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 73, caracterizado por ainda compreender a administração de um segundo agente terapêutico ou regime.

75. Método de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado ao indivíduo antes de contatar com ou administrar o agente de desaco- plamento mitocondrial.

76. Método de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado ao indivíduo a cerca do mesmo tempo, quando contatando com ou admi- nistrando o agente de desacoplamento mitocondrial.

77. Método de acordo com a reivindicação 76, caracteriza- do por o segundo agente terapêutico ou regime e o agente de desaco- plamento mitocondrial serem fornecidos ao indivíduo simultaneamente na mesma forma de dosagem.

78. Método de acordo com a reivindicação 76, caracteriza- do por o segundo agente terapêutico ou regime e o agente de desaco-

plamento mitocondrial serem fornecidos ao indivíduo simultaneamente em formas de dosagem separadas.

79. Método de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado ao indivíduo depois de contatar com ou administrar a composição.

80. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 74 a 79, caracterizado por o segundo agente terapêutico ser um imunomodulador quimioterapêutico.

81. Método de acordo com a reivindicação 80, caracteriza- do por o imunomodulador quimioterapêutico ser um inibidor de ponto de checagem imune.

82. Método de acordo com a reivindicação 81, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune direcionar um receptor de ponto de checagem imune selecionado a partir do grupo que con- siste em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, interleu- cina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL-10, fator de cresci- mento de transformação β (TGFβ), imunoglobulina de célula T e muci- na 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9 - TIM3, Fosfatidilserina - TIM3, proteína de gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3), MHC classe II - LAG3, ligante 4-1BB-4-1BB, ligante OX40-OX40, GITR, ligante GITR - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, li- gante CD40-CD40, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ligante ICOS- ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TIGIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 Adenosina- CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30 e CD155.

83. Método de acordo com a reivindicação 81, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP-870893, Pembrolizumabe (PD1), Nivoluma- be (PD1), Atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PDL1), ME- DI4736 (PD-L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Lirilumabe, IPH2201, Emactuzumabe, INCB024360, Galuni- sertibe, Ulocuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC-90002, Bevacizu- mabe e MNRP1685A e MGA271.

84. Método de acordo com a reivindicação 83, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune direcionar CTLA-4.

85. Método de acordo com a reivindicação 84, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser um anticorpo.

86. Método de acordo com a reivindicação 85, caracteriza- do por o anticorpo ser ipilimumabe ou tremelimumabe.

87. Método de acordo com a reivindicação 83, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune direcionar PD1 ou PD- L1.

88. Método de acordo com a reivindicação 87, caracteriza- do por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir de nivolumabe, lambroizumabe e BMS-936559.

89. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 74 a 79, caracterizado por o segundo regime terapêutico ser ra- diação.

90. Método para tratar a colite autoimune (ou um ou mais sintomas da mesma) em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração tópica e local de uma quantidade efetiva de um agen- te de desacoplamento da membrana mitocondrial (tal como niclosami- da), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo, a um trato GI do indivíduo.

91. Método para tratar uma condição (ou um ou mais sin- tomas da mesma) selecionada a partir do grupo que consiste em do- ença celíaca, síndrome do intestino irritável, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, enterite de radiação, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, psoríase, linfoma cutâneo de célula T, doença aguda do enxerto versus hospedeiro e doença crônica do enxerto ver- sus hospedeiro em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração tópica e local de uma quantidade efetiva de um agente de desacoplamento de membrana mitocondrial (tal como niclosamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo, ao tra- to GI e/ou à pele do indivíduo.

92. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 91, caracterizado por o indivíduo ser um ser humano.

93. Método para induzir a morte celular de uma ou mais cé- lulas T no trato gastrointestinal (GI) de um indivíduo, caracterizado por compreender contatar uma ou mais células T com uma quantidade efetiva de um cocristal que compreende (i) um agente de desacopla- mento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidra- to do mesmo; e (ii) um ou mais coformadores farmaceuticamente acei- táveis.

94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracteriza- do por induzir a morte celular da uma ou mais células T compreender induzir necrose ou apoptose da uma ou mais células T.

95. Método de acordo com a reivindicação 93, caracteriza- do por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T ativadas.

96. Método de acordo com a reivindicação 95, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser independen- temente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;

CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+.

97. Método de acordo com a reivindicação 93, caracteriza- do por a uma ou mais células T estarem presentes dentro do epitélio intestinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos emplastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intesti- no) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submucosa intes- tinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

98. Método de acordo com a reivindicação 93, caracteriza- do por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais células T trópicas do intestino.

99. Método de acordo com a reivindicação 98, caracteriza- do por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino inde- pendentemente expressar um ou mais receptores de homing intesti- nais selecionados a partir do grupo que consiste em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ou CD3+β7+; CD3+α4+β7+; CD3+β1+; CD3+α4+β1+;

CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

100. Método para tratar um indivíduo tendo uma condição associada ao recrutamento e/ou à retenção não regulado (anormal, elevado) de uma ou mais células T em um trato gastrointestinal (GI) do indivíduo, caracterizado por compreender contatar uma ou mais célu- las T com uma quantidade eficaz de um cocristal que compreende (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceutica- mente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformado- res farmaceuticamente aceitáveis.

101. Método de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado por a uma ou mais células T estarem presentes dentro do epitélio intestinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos emplastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intesti- no) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submucosa intes- tinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

102. Método de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais célu- las T ativadas.

103. Método de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser indepen- dentemente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++ CTLA4+;

CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++ CTLA4+.

104. Método de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado por a uma ou mais células T compreenderem uma ou mais célu- las T trópicas do intestino.

105. Método de acordo com a reivindicação 104, caracteri- zado por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino in- dependentemente expressar um ou mais receptores de homing intesti- nais selecionados a partir do grupo que consiste em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ou CD3+β7+; CD3+α4+β7+; CD3+β1+; CD3+α4+β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

106. Método para tratar um indivíduo tendo uma condição associada à ativação não regulada (anormal, elevada) de uma ou mais células T em um trato gastrointestinal (GI) do indivíduo, caracterizado por compreender contatar a uma ou mais células T ativadas com uma quantidade eficaz de um cocristal compreendendo (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformadores farmaceutica- mente aceitáveis.

107. Método de acordo com a reivindicação 106, caracteri-

zado por a uma ou mais células T ativadas estarem presentes dentro do epitélio intestinal e/ou dentro da lâmina propria e/ou dentro dos em- plastros de Peyer (PP) e/ou dentro do GALT (tecido linfoide associado ao intestino) e/ou dentro da mucosa intestinal e/ou dentro da submu- cosa intestinal e/ou dentro da camada muscular intestinal e/ou dentro da serosa intestinal.

108. Método de acordo com a reivindicação 106, caracteri- zado por cada uma da uma ou mais células T ativadas ser indepen- dentemente selecionada a partir do grupo que consiste em: CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+; CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++ CTLA4+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+; CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+; CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; e CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++ CTLA4+.

109. Método de acordo com a reivindicação 106, caracteri- zado por a uma ou mais células T ativadas compreender uma ou mais células T trópicas do intestino ativadas.

110. Método de acordo com a reivindicação 109, caracteri- zado por cada uma da uma ou mais células T trópicas do intestino ati- vadas independentemente expressar um ou mais receptores de ho- ming intestinais selecionados a partir do grupo consistindo em: CD3+CCR9+; CD3+α4+ ou CD3+β7+;

CD3+α4+ β7+; CD3+β1+; CD3+α4+ β1+; CD3+LFA1; CD3+CCR4+; e CD3+CCR10+.

111. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 105, caracterizado por a quantidade efetiva ser uma quan- tidade suficiente para induzir a morte celular de pelo menos uma da uma ou mais células T.

112. Método de acordo com a reivindicação 111, caracteri- zado por a quantidade efetiva ser uma quantidade suficiente para in- duzir a necrose ou apoptose de pelo menos uma da uma ou mais célu- las T.

113. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 106 a 110, caracterizado por a quantidade efetiva ser uma quan- tidade suficiente para induzir a morte celular de pelo menos uma da uma ou mais células T ativadas.

114. Método de acordo com a reivindicação 113, caracteri- zado por a quantidade efetiva ser uma quantidade suficiente para in- duzir a necrose ou apoptose de pelo menos uma da uma ou mais célu- las T ativadas.

115. Método para tratar uma condição (ou um ou mais sin- tomas da mesma) caracterizado por uma resposta inflamatória anor- mal em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um cocristal com- preendendo (i) um agente de desacoplamento mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformadores farmaceuticamente aceitáveis.

116. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 100 a 115, caracterizado por a condição ser uma doença inflama- tória intestinal.

117. Método de acordo com a reivindicação 116, caracteri- zado por a doença inflamatória intestinal ser doença de Crohn.

118. Método de acordo com a reivindicação 116, caracteri- zado por a doença inflamatória intestinal ser colite autoimune.

119. Método de acordo com a reivindicação 118, caracteri- zado por a colite autoimune ser selecionada a partir do grupo consis- tindo em colite ulcerativa, colite induzida por um ou mais agentes qui- mioterapêuticos, colite induzida por tratamento com terapia de célula adotiva, colite associada por uma ou mais doenças aloimunes (tal co- mo doença do enxertoversus hospedeiro), e enterite por radiação.

120. Método de acordo com a reivindicação 119, caracteri- zado por a colite autoimune ser colite induzida por um ou mais agentes quimioterapêuticos.

121. Método de acordo com a reivindicação 120, caracteri- zado por pelo menos um do um ou mais agentes quimioterapêuticos ser um imunomodulador quimioterapêutico.

122. Método de acordo com a reivindicação 121, caracteri- zado por o imunomodulador quimioterapêutico ser um inibidor de pon- to de checagem imune.

123. Método de acordo com a reivindicação 122, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a um receptor de ponto de checagem imune selecionado a partir do grupo consistindo em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 – PD-L1, PD-1 – PD-L2, interleucina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL-10, fator de crescimento de transformação β (TGFβ), imunoglobulina de célula T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9 – TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, proteína de gene de ativação de linfócito 3 (LAG3), MHC classe II – LAG3, ligante 4-1BB–4-1BB, ligante OX40–OX40, GITR, ligante

GITR – GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25–TL1A, CD40L, ligante CD40–CD40, HVEM–LIGHT–LTA, HVEM, HVEM – BTLA, HVEM – CD160, HVEM – LIGHT, HVEM–BTLA–CD160, CD80, CD80 – PDL-1, PDL2 – CD80, CD244, CD48 – CD244, CD244, ICOS, ligante ICOS–ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2–TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TI- GIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 – CD28, CD86 – CTLA, CD80 – CD28, CD39, CD73 Adenosina–CD39–CD73, CXCR4–CXCL12, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, SIRPA–CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30, e CD155.

124. Método de acordo com a reivindicação 122, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir do grupo consistindo em: Urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP-870893, Pembrolizumabe (PD1), Nivoluma- be (PD1), Atezolizumabe (antes MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD- L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Liri- lumabe, IPH2201, Emactuzumabe, INCB024360, Galunisertibe, Ulo- cuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC-90002, Bevacizumabe, e MNRP1685A, e MGA271.

125. Método de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a CTLA-4.

126. Método de acordo com a reivindicação 125, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser um anticorpo.

127. Método de acordo com a reivindicação 126, caracteri- zado por o anticorpo ser ipilimumabe ou tremelimumabe.

128. Método de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a PD1 ou PD-L1.

129. Método de acordo com a reivindicação 128, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir de nivolumabe, lambroizumabe, e BMS-936559.

130. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 115, caracterizado por a condição ser selecionada a partir do grupo consistindo em mucosite, doença celíaca, síndrome do intes- tinal irritável, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, enterite por radiação, artrite reumatoide, lúpus, uveíte, escleroderma, psoríase, linfoma de célula T cutâneo, doença aguda do enxerto ver- sus hospedeiro e doença crônica do enxerto versus hospedeiro.

131. Método de acordo com a reivindicação 130, caracteri- zado por a condição ser selecionada a partir do grupo consistindo em doença celíaca, síndrome do intestino irritável, colite colagenosa, colite linfocítica, colite microscópica, enterite por radiação, lúpus, esclero- derma, psoríase, e linfoma de Célula T cutâneo.

132. Método de acordo com a reivindicação 130, caracteri- zado por a condição ser artrite reumatoide, doença aguda do enxerto versus hospedeiro, ou doença crônica do enxerto versus hospedeiro.

133. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 20%.

134. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 5%.

135. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 2%.

136. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma biodisponibilidade oral (F) menor do que cerca de 1%.

137. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma solubilidade em água menor do que cerca de 0,01 g/mL a 20°C.

138. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o cocristal ter uma baixa permeabili- dade ao fármaco.

139. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o agente ser um fármaco de classe II de BCS.

140. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o agente ser um fármaco de classe IV de BCS.

141. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 132, caracterizado por o agente ser niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo; ou um análogo de niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

142. Método de acordo com a reivindicação 141, caracteri- zado por o agente ser um composto tendo a seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo: em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são inde- pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, hale- to, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1- C10 alquila (preferivelmente C1-C3 al- quila), e C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila); e em que R3 é C=O, e R4 é NH; ou R3 é NH, e R4 é C=O, em que pelo menos um dentre R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é diferente de H.

143. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado por dois dentre R1, R2, R10, R11 e R12 serem independentemente selecionados a partir de haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alquila), e C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1-C3 heteroalquila), e os outros são H; e dois dentre R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados a partir de haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alquila), e C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1- C3 heteroalquila), e os outros são H.

144. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado por o agente ser um composto tendo a seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo.

em que um ou mais dentre R1, R2, R3, R4, e R5 é haleto, NO2, CF3, OH, acila, CN, C1-C10 alquila (preferivelmente C1-C3 alquila), ou C1-C10 heteroalquila (preferivelmente C1- C3 heteroalquila); e os ou- tros são hidrogênio.

145. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 141 a 144, caracterizado por o agente ser niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

146. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 141 a 144, caracterizado por o agente ser um análogo de niclo- samida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

147. Método de acordo com a reivindicação 146, caracteri- zado por o agente ser selecionado a partir das Tabelas 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo.

148. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis poder formar uma ou mais ligações de hidrogênio com o agente no cocristal.

149. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis compreender um ou mais grupos funcionais selecionados a partir do grupo consistindo em: éter, tioéter, hidróxi, sulfidrila, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido fosfínico, ácido sulfônico, ami- do, amina primária, amina secundária, amônia, amino terciário, sp2 amino, tiocianato, cianamida, oxima, nitrila, diazo, haloalquila, nitro, anel heterocíclico, anel de heteroarila, epóxido, peróxido, e ácido hi- droxâmico.

150. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis ser selecionado a partir do grupo consistindo em cafeína, ureia, ácido p-aminobenzoico, teofilina, benzoato de benzila, e nicotinamida.

151. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis ser um segundo API.

152. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis ser niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato da mesma.

153. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por pelo menos um do um ou mais co- formadores farmaceuticamente aceitáveis ser um análogo de niclosa-

mida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato do mesmo.

154. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por o cocristal compreender (i) niclosa- mida ou um análogo de niclosamida; e (ii) um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de um análogo de niclosamida.

155. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por o cocristal compreender (i) niclosa- mida; e (ii) um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclo- samida; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclo- samida de um análogo de niclosamida.

156. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por o cocristal compreender (i) niclosa- mida ou um análogo de niclosamida; e (ii) um segundo API.

157. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por o cocristal compreender (i) um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato de niclosamida de um análo- go de niclosamida; e (ii) um segundo API.

158. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por o cocristal compreender (i) niclosa- mida; e (ii) um segundo API.

159. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por a relação do agente para cada um do um ou mais coformadores farmaceuticamente aceitáveis no cocristal ser estequiométrica.

160. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 147, caracterizado por a relação do agente para cada um do um ou mais coformadores farmaceuticamente aceitáveis no cocristal ser não estequiométrica.

161. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 160, caracterizado por o cocristal ser administrado como uma composição farmacêutica compreendendo o cocristal e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

162. Método de acordo com a reivindicação 161, caracteri- zado por na administração, a concentração local do agente no trato GI ser maior do que a concentração do agente no compartimento do plasma.

163. Método de acordo com a reivindicação 162, caracteri- zado por na administração, a concentração local do agente no trato GI ser cerca de 10 vezes maior do que a concentração do agente no compartimento do plasma.

164. Método de acordo com a reivindicação 162 ou 163, ca- racterizado por o agente no compartimento do plasma ser submetido ao metabolismo de primeira passagem.

165. Método de acordo com a reivindicação 162 ou 163, ca- racterizado por pelo menos algum do agente estar presente no trato GI superior.

166. Método de acordo com a reivindicação 165, caracteri- zado por pelo menos algum do agente estar presente no estômago.

167. Método de acordo com a reivindicação 162 ou 163, ca- racterizado por pelo menos algum do agente estar presente no trato GI inferior.

168. Método de acordo com a reivindicação 167, caracteri- zado por pelo menos algum do agente estar presente no intestino grosso.

169. Método de acordo com a reivindicação 168, caracteri- zado por pelo menos algum do agente estar presente no cólon.

170. Método de acordo com a reivindicação 169, caracteri- zado por pelo menos algum do agente estar presente no cólon ascen-

dente e/ou no cólon transverso e/ou no cólon distal.

171. Método de acordo com a reivindicação 162 ou 163, ca- racterizado por pelo menos algum do agente estar presente no intesti- no delgado.

172. Método de acordo com a reivindicação 162 ou 163, ca- racterizado por pelo menos algum do agente estar presente no cólon ascendente e/ou no cólon transverso e/ou no cólon distal e/ou no in- testino delgado e/ou no estômago.

173. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 172, caracterizado por a composição ser adequada para administração tópica ao trato GI.

174. Método de acordo com a reivindicação 173, caracteri- zado por a composição ser adequada para administração retal.

175. Método de acordo com a reivindicação 174, caracteri- zado por a composição ser administrada como um enema, um suposi- tório, ou uma espuma retal.

176. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 172, caracterizado por a composição ser adequada para administração oral.

177. Método de acordo com a reivindicação 176, caracteri- zado por a composição ser administrada como um comprimido, pílula ou enxaguante bucal.

178. Método de acordo com a reivindicação 176 ou 177, ca- racterizado por a composição ainda compreender um ou mais compo- nentes que quimicamente e/ou estruturalmente predispõem a compo- sição para administração do agente ao estômago.

179. Método de acordo com a reivindicação 176 ou 177, ca- racterizado por a composição ainda compreender um ou mais compo- nentes que quimicamente e/ou estruturalmente predispõem a compo- sição para administração do agente ao GI inferior.

180. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado por a composição ainda compreender um ou mais componentes que quimicamente e/ou estruturalmente predispõem a composição pa- ra administração do agente ao cólon ascendente e/ou ao cólon trans- verso e/ou ao cólon distal e/ou ao intestino delgado.

181. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 180, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

182. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 180, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

183. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 180, caracterizado por o agente ser administrado em uma dosagem de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg.

184. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 183, caracterizado por o método ainda compreender admi- nistrar um segundo agente terapêutico ou regime.

185. Método de acordo com a reivindicação 184, caracteri- zado por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado antes de contatar com ou administrar o cocristal.

186. Método de acordo com a reivindicação 184, caracteri- zado por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado ao indivíduo a cerca do mesmo tempo quando contatando com ou admi- nistrando o cocristal.

187. Método de acordo com a reivindicação 186, caracteri- zado por o segundo agente terapêutico ou regime e o cocristal serem fornecidos ao indivíduo simultaneamente na mesma forma de dosa- gem.

188. Método de acordo com a reivindicação 186, caracteri- zado por o segundo agente terapêutico ou regime e o cocristal serem fornecidos ao indivíduo simultaneamente em formas de dosagem se- paradas.

189. Método de acordo com a reivindicação 184, caracteri- zado por o segundo agente terapêutico ou regime ser administrado ao indivíduo após contatar com ou administrar o cocristal.

190. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 184 a 189, caracterizado por o segundo agente terapêutico ser um imunomodulador quimioterapêutico.

191. Método de acordo com a reivindicação 190, caracteri- zado por o imunomodulador quimioterapêutico ser um inibidor de pon- to de checagem imune.

192. Método de acordo com a reivindicação 191, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a um receptor de ponto de checagem imune selecionado a partir do grupo consistindo em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 – PD-L1, PD-1 – PD-L2, interleucina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL-10, fator de crescimento de transformação β (TGFβ), imunoglobulina de célula T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9 – TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, proteína de gene de ativação de linfócito 3 (LAG3), MHC classe II – LAG3, ligante 4-1BB–4-1BB, ligante OX40–OX40, GITR, ligante GITR – GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25–TL1A, CD40L, ligante CD40–CD40, HVEM–LIGHT–LTA, HVEM, HVEM – BTLA, HVEM – CD160, HVEM – LIGHT, HVEM–BTLA–CD160, CD80, CD80 – PDL-1, PDL2 – CD80, CD244, CD48 – CD244, CD244, ICOS, ligante ICOS–ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2–TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TI- GIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 – CD28, CD86 – CTLA, CD80 – CD28, CD39, CD73 Adenosina–CD39–CD73, CXCR4–CXCL12, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, SIRPA–CD47, VEGF, Neuropilina,

CD160, CD30, e CD155.

193. Método de acordo com a reivindicação 191, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir do grupo consistindo em: Urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP-870893, Pembrolizumabe (PD1), Nivoluma- be (PD1), Atezolizumabe (antes MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD- L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Liri- lumabe, IPH2201, Emactuzumabe, INCB024360, Galunisertibe, Ulo- cuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC-90002, Bevacizumabe, e MNRP1685A, e MGA271.

194. Método de acordo com a reivindicação 193, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a CTLA-4.

195. Método de acordo com a reivindicação 194, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser um anticorpo.

196. Método de acordo com a reivindicação 195, caracteri- zado por o anticorpo ser ipilimumabe ou tremelimumabe.

197. Método de acordo com a reivindicação 193, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune se direcionar a PD1 ou PD-L1.

198. Método de acordo com a reivindicação 197, caracteri- zado por o inibidor de ponto de checagem imune ser selecionado a partir de nivolumabe, lambroizumabe, e BMS-936559.

199. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 74 a 79 e 184 a 189, caracterizado por o segundo agente tera- pêutico ser um ou mais agentes anti-inflamatórios ou imunomodulador atuando localmente no trato GI.

200. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 74 a 79 e 184 a 189, caracterizado por o um ou mais agentes te- rapêuticos serem selecionados a partir do grupo consistindo em: 5-

ASA (e sistemas de administração associados), antissentido anti- SMAD7, anti-TNFs oralmente formulados, anti-integrinas, sulfassalazi- na, balsalazida, esteroides, azatioprina, metotrexato.

201. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 184 a 189, caracterizado por o segundo regime terapêutico ser radiação.

202. Método para tratar um ou mais sintomas de uma pato- logia distinguida por uma resposta inflamatória anormal em um indiví- duo em necessidade do mesmo, caracterizado por compreender topi- camente e localmente administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um cocristal compreendendo (i) um agente de desacoplamento mi- tocondrial (tal como niclosamida) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformadores farmaceu- ticamente aceitáveis.

203. Método para tratar colite autoimune (ou um ou mais sintomas da mesma) em um indivíduo, caracterizado por compreen- dendor topicamente e localmente administrar ao indivíduo uma quanti- dade efetiva de um cocristal compreendendo (i) um agente de desa- coplamento mitocondrial (tal como niclosamida) ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coforma- dores farmaceuticamente aceitáveis.

204. Método para tratar uma condição (ou um ou mais sin- tomas da mesma) selecionada a partir do grupo consistindo em doen- ça celíaca, síndrome do intestino irritável, colite colagenosa, colite lin- focítica, colite microscópica, enterite por radiação, artrite reumatoide, lúpus, escleroderma, psoríase, linfoma de célula T cutâneo, doença aguda do enxerto versus hospedeiro e doença crônica do enxerto ver- sus hospedeiro em um indivíduo, caracterizado por compreender topi- camente e localmente administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um cocristal compreendendo (i) um agente de desacoplamento mi-

tocondrial (tal como niclosamida) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel e/ou hidrato do mesmo; e (ii) um ou mais coformadores farmaceu- ticamente aceitáveis.

205. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 93 a 204, caracterizado por o indivíduo ser um ser humano.

206. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por a mucosite ser mucosite oral, mucosite esofágica ou mucosite intestinal.

207. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por o agente ou cocristal ser administrado topicamente à cavidade oral (por exemplo, para o tratamento de mucosite oral ou esofágica).

208. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por o agente ou cocristal ser administrado oralmente (por exemplo, para o tratamento de mucosite intestinal).

209. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por o agente ou o cocristal ser administrado oralmente em uma forma de dosagem adequada para administração oral ao trato gastrointestinal.

210. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por o agente ou cocristal ser administrado retalmente para o tratamento de mucosite intestinal.

211. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por a mucosite causada por exposição à radiação ser cau- sada por radioterapia.

212. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 130, ca- racterizado por a mucosite causada por exposição à radiação ocorrer fora do contexto da radioterapia.

213. Cocristal caracterizado por compreender niclosamida e L-prolina.

214. Cocristal de acordo com a reivindicação 213, caracte- rizado por a relação estequiométrica de niclosamida: L-prolina ser cer- ca de 1:1.

215. Cocristal de acordo com a reivindicação 213 ou 214, caracterizado por ter um padrão de difração de pó de raios X compre- endendo de 1 a 4 dos seguintes picos característicos expressos em graus 2θ quando medidos usando radiação Cu Kα: 9,24±0,10, 12,85±0,10, 16,55±0,10 e 20,47±0,10.

216. Cocristal de acordo com a reivindicação 215, caracte- rizado por ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo de 1 a 5 dos seguintes picos característicos expressos em graus 2θ quando medidos usando radiação Cu Kα: 8,89±0,10, 16,30±0,10, 17,86±0,10, 21,75±0,10 e 25,76±0,10.

217. Processo para preparar um cocristal compreendendo niclosamida e L-prolina, caracterizado por compreender: contatar a niclosamida com L-prolina para formar uma mis- tura; e opcionalmente adicionar um solvente à referida mistura.

218. Processo de acordo com a reivindicação 217, caracte- rizado por o referido contato compreender misturar os componentes através de um processo mecânico.

219. Processo de acordo com a reivindicação 217, caracte- rizado por o solvente não produzir um solvato com niclosamida em temperatura ambiente.

220. Processo de acordo com a reivindicação 219, caracte- rizado por o solvente compreender um grupo hidroxila.

221. Processo de acordo com a reivindicação 220, caracte- rizado por o solvente ser etanol ou propileno glicol.

222. Cocristal de acordo com a reivindicação 213, caracte- rizado por mais do que cerca de 90% da niclosamida estar na forma cocristalina.

223. Cocristal de acordo com a reivindicação 213, caracte- rizado por mais do que cerca de 95% da niclosamida estar na forma cocristalina.

224. Cocristal de acordo com a reivindicação 214, caracte- rizado por mais do que cerca de 90% da niclosamida estar na forma cocristalina.

225. Cocristal de acordo com a reivindicação 214, caracte- rizado por mais do que cerca de 95% da niclosamida estar na forma cocristalina.

226. Cocristal, caracterizado por compreender niclosamida e imidazol.

227. Cocristal de acordo com a reivindicação 226, caracte- rizado por a relação estequiométrica de niclosamida: imidazol ser cer- ca de 1:1.

228. Cocristal de acordo com a reivindicação 226 ou 227, caracterizado por ter um padrão de difração de pó de raios X compre- endendo de 1 a 4 dos seguintes picos característicos expressos em graus 2θ quando medidos usando radiação Cu Kα: 6,06±0,10, 8,06±0,10, 9,26±0,10, e 16,22±0,10.

229. Cocristal de acordo com a reivindicação 228, caracte- rizado por ter um padrão de difração de raios X compreendendo de 1 a 4 dos seguintes picos característicos expressos em graus 2θ quando medidos usando radiação Cu Kα: 14,33±0,10, 16,85±0,10, 22,11±0,10 e 24,46 ±0,10.

230. Processo para preparar um cocristal de niclosamida com imidazol, caracterizado por compreender: contatar niclosamida com imidazol para formar uma mistu- ra; e opcionalmente adicionar um solvente à referida mistura.

231. Processo de acordo com a reivindicação 230, caracte- rizado por o referido contato compreende misturar os componentes através de um processo mecânico.

232. Processo de acordo com a reivindicação 231, caracte- rizado por o solvente não produzir um solvato com niclosamida em temperatura ambiente.

233. Processo de acordo com a reivindicação 232, caracte- rizado por o solvente compreender um grupo hidroxila.

234. Processo de acordo com a reivindicação 233, caracte- rizado por o solvente ser etanol ou propileno glicol.

235. Cocristal de acordo com a reivindicação 226, caracte- rizado por mais do que cerca de 90% da niclosamida estar na forma cocristalina.

236. Cocristal de acordo com a reivindicação 226, caracte- rizado por mais do que cerca de 95% da niclosamida estar na forma cocristalina.

237. Cocristal de acordo com a reivindicação 227, caracte- rizado por mais do que cerca de 90% da niclosamida estar na forma cocristalina.

238. Cocristal de acordo com a reivindicação 227, caracte- rizado por mais do que cerca de 95% da niclosamida estar na forma cocristalina.

239. Formulação farmacêutica caracterizada por compre- ender uma quantidade efetiva de um agente de desacoplamento de membrana mitocondrial (tal como niclosamida), ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a formulação é adequada para administração por enema.

Efeito da Niclosamida sobre as Células T de Lamina Propria Isoladas do Tecido de Cólon Inflamado (biopsia de pacientes com Crohn)

Petição 870180022964, de 22/03/2018, pág. 201/207 1/7

% de morte celular Controle Niclosamida

Controle Niclosamida

Apoptose de células T (CD45+CD3+) detectou a aptação de 7ADD e manchamento de Anexina V

Enema Camundongos com Colite de TNBS

Petição 870180022964, de 22/03/2018, pág. 202/207 Não tratados

(% do dia 0) Dia0 Dia1 Dia2 Dia3

Alteração do Peso Corporal Enema 2/7

Veículo Intraperitoneal Não tratado Não tratados

(% do dia 0) Dia0 Dia1 Dia2 Dia3

Alteração do Peso Corporal 6 camundongos por grupo; Intraperitoneal seta indica a dosagem do fármaco

Superfície Serigrafabile Marchi di legge + Riterimenti NGE

Frasco

Material Bruto

Corante

Cápsula

Material Bruto

Corante

Cânula Retal

Material Bruto

Pacote de fluxo único Material Bruto Película de polipropileno selável

Corporal (% do Dia 0) Alteração do Peso

Niclosamida Não Tratado Veículo

Dia0 Dia1 Dia2 Dia3 Escore de Colite (Histologia)

Veículo Niclosamida Expressão relativa Expressão relativa de IL-17A de TNFα

Veículo Niclosamida Veículo Niclosamida Expressão relativa de IFNg

Veículo Niclosamida

Veículo Niclosamida % de células T

Niclosamida Controle de Veículo Agregados de JC1 de FL2

Agregados de JC1 de FL2