JP2022529182A - 治療用組合せ、液状の薬学的組成物、それらの調製のためのキット、およびこれらの使用方法 - Google Patents

治療用組合せ、液状の薬学的組成物、それらの調製のためのキット、およびこれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とメグルミンと薬学的に許容される賦形剤とを含む液状の薬学的組成物を開示する。該液状の薬学的組成物は、例えば、レベチラセタムもしくはブリバラセタムおよび/またはアトルバスタチンもしくはその薬学的に許容される塩（例えば、アトルバスタチンナトリウム）をさらに含んでもよい。TIFF2022529182000007.tif92147

Description

発明の分野
本発明は、液状の薬学的組成物、それらの調製のためのキット、およびこれらの使用方法に関する。
背景
薬学的組成物は治療用物質の送達のための輸送手段を提供する。非経口用薬学的組成物は多くの場合、液状の薬学的組成物である。経口用薬学的投薬形態でも、液状組成物は、容量による計量的投薬が可能であるため、やはり好都合であり得る。また、これは、錠剤もしくはカプセル剤の嚥下が可能でない患者において、または胃管により流動物の投与しか許容されない場合に有用である。
複数種類の治療用物質を含む液状の薬学的組成物の必要性は、単回投与事象での複数種類の治療用物質の投与によって患者のコンプライアンスが改善され得、非経口投与デバイスが複数であることによって生じる無駄が低減され得るため、非経口投与では特に明白である。したがって、当技術分野において液状の薬学的組成物の開発の必要性が存在している。
一例としてトピラマートは癲癇の単独療法として使用される処方薬であり、典型的には固形の薬学的組成物、例えば錠剤およびスプリンクルカプセル剤で入手可能である。現在、米国食品医薬品局（U.S.F.D.A.）承認済のトピラマートの非経口または経口用の液状の薬学的組成物はない。さらに、現在、トピラマートを二剤組合せとしてレベチラセタムもしくはブリバラセタムと、または三剤組合せとしてレベチラセタムもしくはブリバラセタムおよびアトルバスタチンと単一の液状の薬学的組成物中に合わせたU.S.F.D.A承認済の液状の（非経口または経口）薬学的組成物もない。したがって、錠剤またはカプセル剤の嚥下能力が限定的な患者のための、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口または経口用の液状組成物の必要性が存在している。
癲癇は、自発性再発性発作を特徴とする脳の慢性障害である。世界中でおよそ7000万人が癲癇を有しており、世界的に最もよくみられる神経系疾患の1つとなっている。全癲癇のおよそ20％は、外傷性脳損傷（TBI）、脳卒中、脳腫瘍および感染症などの急性脳傷害が原因である。後天性癲癇は多くの場合、処置することが困難であり、併存症、例えば鬱、不安症および認知欠損を伴う。脳傷害後の癲癇を予防できること、またはその重症度を低減できることは、神経学において対処されていない大きな需要である。典型的には、癲癇原性の脳傷害の後、無発作潜伏期間があり、この期間中、癲癇の発症に至る癲癇原性と称される過程が起こる。癲癇原性は、脳の変化、例えば血液脳関門破綻、炎症、神経変性、神経細胞の再生、新しい神経線維の発芽、シナプス形成ならびに神経細胞の過剰興奮性および同期の亢進を伴い、最終的に自発性再発性発作および併存症に至る。急性脳傷害、例えばTBI、脳卒中または感染症は癲癇原性を誘発し得る。該損傷は諸過程を起始させ、これらは最終的に慢性癲癇および関連症状（癲癇の共存症）の発症に至る。このような損傷後、癲癇原性が潜伏期間を伴って始まり、潜伏期間は発作活動が記録できず;このとき、脳がリモデリングされ、癲癇性となる。臨床的癲癇は潜伏後に発症し、潜伏は数日間という短期および数年間もの長期であり得る。この潜伏期間は、この期間中に処置を使用して癲癇原性過程を修飾して癲癇の発症を予防するため、または癲癇を重度が低くなるように修飾するため、または共存症を処置するか、もしくは共存症の重症度を低減するための機会を提供する。
これまでの数多くの癲癇原性の処置の臨床試験にもかかわらず、本発明者らが知る限り、今のところ、脳傷害後の癲癇原性が処置されることが示されている薬物はない。癲癇原性の処置の臨床試験で不合格となった薬物としては、フェノバルビタール、フェニトイン、それらの組合せ、カルバマゼピン、バルプロエートおよび硫酸マグネシウムが挙げられる。これまでの臨床試験で不合格の考えられ得る説明の1つは、癲癇が神経回路網の疾患であると考えらえることである。電気的燃えあがりおよび癲癇重積状態（SE）は齧歯類において癲癇原性を誘発するために典型的に使用される。燃えあがりおよびSEでは、TBI、脳卒中または脳の感染症と同じ型の脳傷害は生じない。したがって、燃えあがり、SEまたは発作による癲癇の発症または悪化は、脳傷害誘発性癲癇原性と異なることが予想され得る。潜在的抗癲癇原性薬の効果に関するこれまでの前臨床試験のほとんどは、健常動物において化学的手段または電気的手段のいずれかによって誘発したSEモデルのラットまたはマウスにおいて行なわれている。SEは、ヒトにおいて後天性癲癇の原因であるのは稀であり、本来、健常個体ではほぼ絶対に起こらない。したがって、後天性癲癇のSE後モデルにおける疾患修飾薬または抗癲癇原性薬の効果に関する前臨床データから、脳傷害、例えばTBI、脳卒中または脳の感染症と関連している癲癇原性の臨床的意義のある原因が解釈される可能性は低い。形式変換可能な前臨床データを得るために、TBI、脳卒中または脳の感染症のモデルでの薬物実験が必要である。TBI、脳卒中または脳の感染症のモデルでの癲癇原性の処置に関する入手可能な薬理学的試験（単回薬物処置での）はほとんどなく、本発明者らが知る限り、このような試験のうち、ごく少数の試験ではいくらかの疾患修飾効果が観察されたが、なんらかの癲癇原性の処置効果が実証されたものはない。
現在、脳傷害、例えばTBI後の癲癇原性について承認済の処置はない。
したがって、脳傷害、例えばTBI、脳卒中または脳の感染症と関連している癲癇原性を処置するための治療アプローチの必要性が存在している。
全体として、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩の液状の薬学的組成物を開示する。
一局面では、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とメグルミンと薬学的に許容される賦形剤とを含む、液状の薬学的組成物を開示する。
いくつかの態様において、組成物は、1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、1 mg/mL～65 mg/mL、10 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～65 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、9 mg/mL～11 mg/mL、4 mg/mL～6 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばメグルミンを含み得る。ある特定の態様において、組成物は、1 mg/mL～550 mg/mL（例えば、1 mg/mL～100 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、または1 mg/mL～30 mg/mL）のメグルミンを含む。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばレベチラセタムを含み得る。特定の態様において、組成物は、5 mg/mL～500 mg/mL（例えば、5 mg/mL～150 mg/mL、20 mg/mL～150 mg/mL、60 mg/mL～120 mg/mL、または30 mg/mL～60 mg/mL）のレベチラセタムを含む。さらなる態様において、レベチラセタムとトピラマートの重量比は15:1またはそれ未満（例えば、10:1またはそれ未満）である。またさらなる態様において、レベチラセタムとトピラマートの重量比は少なくとも5:1である。他の態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は5:1～15:1（例えば、5:1～10:1）である。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばブリバラセタムを含み得る。なおさらなる態様において、組成物は、0.5 mg/mL～50 mg/mL（例えば、2 mg/mL～8 mg/mL、4 mg/mL～8 mg/mL、または2 mg/mL～4 mg/mL）のブリバラセタムを含む。他の態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比は1:1またはそれ未満である。また他の態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比は少なくとも1:4である。ある特定の態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比は1:4～1:1である。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばパドセボニルを含み得る。なおさらなる態様において、組成物は、1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、4 mg/mL～16 mg/mL、8 mg/mL～16 mg/mL、または4 mg/mL～8 mg/mL）のパドセボニルを含む。他の態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比は2:1またはそれ未満である。また他の態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比は少なくとも1:4である。ある特定の態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比は1:2～2:1である。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばセレトラセタムを含み得る。なおさらなる態様において、組成物は、0.1 mg/mL～40 mg/mL（例えば、0.8 mg/mL～4 mg/mL、2.4 mg/mL～4 mg/mL、または1.2 mg/mL～2 mg/mL）のセレトラセタムを含む。他の態様において、トピラマートとセレトラセタムの重量比は10:1またはそれ未満である。特定の態様において、トピラマートとセレトラセタムの重量比は少なくとも2.5:1である。さらなる態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は2.5:1～10:1である。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。さらに他の態様において、組成物は、0.1 mg/mL～80 mg/mL（例えば、0.1 mg/mL～20 mg/mL、0.1 mg/mL～16 mg/mL、0.2 mg/mL～16 mg/mL、0.4 mg/mL～2 mg/mL、1.2 mg/mL～2 mg/mL、または0.6 mg/mL～1 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は15:1またはそれ未満（例えば、10:1またはそれ未満）である。特定の態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は少なくとも5:1である。さらなる態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は5:1～15:1（例えば、5:1～10:1）である。ある特定の態様において、組成物はアトルバスタチンナトリウムを含む。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば薬学的に許容される賦形剤を含み得る。さらなる態様において、組成物は酸味料（例えば、酢酸）をさらに含む。またさらなる態様において、組成物は乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80））をさらに含む。なおさらなる態様において、組成物は0.001％～5.0％（w/v）の乳化剤を含む。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばカルシウム捕捉剤を含み得る。さらなる態様において、カルシウム捕捉剤はエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エグタズ酸（EGTA）、BAPTA（1,2-ビス（o-アミノフェノキシ）エタン-N,N,N’,N’-四酢酸）、またはそのアルカリ塩である。なおさらなる態様において、組成物は0.001％～5.0％（w/v）のカルシウム捕捉剤（例えば、EDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩）を含む。カルシウム捕捉剤（例えば、EDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩）の好ましい濃度範囲は0.005～0.5％（w/v）である。なおより好ましい濃度は0.01～0.1％（w/v）である。一部のカルシウム捕捉剤は多機能的役割を果たし得、第1に、これはカルシウムイオンを捕捉するために使用され得、第2に、これは酸味料としての機能を果たし得る。好都合には、いくつかの態様では、カルシウム捕捉剤を含む液状の薬学的組成物に含められる乳化剤の量が低減され得るか、または、いくつかの場合では乳化剤がないこともあり得る。組成物中における乳化剤の低減または排除は、乳化剤の典型的には都合の悪い毒物学的プロファイルのため好都合である。
他の態様において、組成物は5.5～8.8（例えば、6.5～8.5）のpHを有する。
また他の態様において、組成物は非経口投与のために（例えば、静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与のために）製剤化される。さらに他の態様において、組成物は経口投与のために製剤化される。
いくつかの態様において、組成物は投薬形態である。ある特定の態様において、組成物は水性である。
別の局面では、第1の容器と第2の容器を含むキットを開示する。第1の容器はトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。第2の容器はメグルミンの薬学的に許容される水性液剤を含む。
典型的には、第1の容器と第2の容器の内容物を合わせることで、例えば本明細書に記載の液状の薬学的組成物がもたらされ得る。
いくつかの態様において、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩は第1の容器内に結晶質の微粒子化形態で存在する。特定の態様において、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩は、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより1 mg/mL～65 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。
ある特定の態様において、薬学的に許容される水性液剤は1 mg/mL～550 mg/mLのメグルミンを含む。
さらなる態様において、第1の容器はレベチラセタムをさらに含む。またさらなる態様において、レベチラセタムは、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより5 mg/mL～500 mg/mLのレベチラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。なおさらなる態様において、レベチラセタムとトピラマートの重量比は15:1またはそれ未満（例えば、10:1またはそれ未満）である。他の態様において、レベチラセタムとトピラマートの重量比は少なくとも5:1である。他の態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は5:1～15:1（例えば、5:1～10:1）である。
さらなる態様において、第1の容器はブリバラセタムをさらに含む。なおさらなる態様において、ブリバラセタムは、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.5 mg/mL～50 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。なおさらなる態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比、重量比は1:1またはそれ未満である。また他の態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比は少なくとも1:4である。ある特定の態様において、ブリバラセタムとトピラマートの重量比は1:4～1:1である。
さらなる態様において、第1の容器はパドセボニルをさらに含む。なおさらなる態様において、パドセボニルは、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、4 mg/mL～16 mg/mL、8 mg/mL～16 mg/mL、または4 mg/mL～8 mg/mL）のパドセボニルを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。なおさらなる態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比、重量比は2:1またはそれ未満である。また他の態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比は少なくとも1:2である。ある特定の態様において、パドセボニルとトピラマートの重量比は1:2～2:1である。
さらなる態様において、第1の容器はセレトラセタムをさらに含む。なおさらなる態様において、セレトラセタムは、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.1 mg/mL～40 mg/mL（例えば、0.8 mg/mL～4 mg/mL、2.4 mg/mL～4 mg/mL、または1.2 mg/mL～2 mg/mL）のセレトラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。なおさらなる態様において、トピラマートとセレトラセタムの重量比は10:1またはそれ未満である。特定の態様において、トピラマートとセレトラセタムの重量比は少なくとも2.5:1である。さらなる態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は2.5:1～10:1である。
また他の態様において、第1の容器はアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。さらに他の態様において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩は、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.1 mg/mL～80 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。いくつかの態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は15:1またはそれ未満（例えば、10:1またはそれ未満）である。ある特定の態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は少なくとも5:1である。さらなる態様において、トピラマートとアトルバスタチンの重量比は5:1～15:1（例えば、5:1～10:1）である。特定の態様において、組成物はアトルバスタチンナトリウムを含む。
さらなる態様において、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物は組合せにより、5.5～8.8（例えば、6.5～8.5）のpHを有する組成物をもたらす。
またさらなる態様において、キットは酸味料（例えば、酢酸）をさらに含む。なおさらなる態様において、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤が酸味料を含む。
他の態様において、キットは乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80））をさらに含む。また他の態様において、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤が乳化剤を含む。さらに他の態様において、乳化剤は、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物の組合せにより0.001％～5.0％（w/v）の乳化剤を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。
さらなる態様において、キットはカルシウム捕捉剤をさらに含む。またさらなる態様において、カルシウム捕捉剤はエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エグタズ酸（EGTA）、BAPTA（1,2-ビス（o-アミノフェノキシ）エタン-N,N,N’,N’-四酢酸）、またはそのアルカリ塩である。なおさらなる態様において、カルシウム捕捉剤は、0.001％～5.0％（w/v）のカルシウム捕捉剤（例えば、EDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩）を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する。カルシウム捕捉剤（例えば、EDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩）の好ましい濃度範囲は0.005～0.5％（w/v）である。なおより好ましい濃度は0.01～0.1％（w/v）である。
いくつかの態様において、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで非経口投与のための組成物がもたらされる。ある特定の態様では、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることにおいて、静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与のための組成物がもたらされる。特定の態様において、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで経口投与のための組成物がもたらされる。さらなる態様において、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで投薬形態がもたらされる。
またさらなる態様において、第1の容器の内容物は固形である（例えば、凍結乾燥されている）。
また別の局面では、患者に治療上有効な量の本明細書に開示の液状の薬学的組成物を投与することによってそれを必要とする患者を処置する方法を開示する。
さらに別の局面では、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物をキット内で合わせて、液状の薬学的組成物を作製し、治療上有効な量の該液状の薬学的組成物を患者に投与することによってそれを必要とする患者を処置する方法を開示する。
いくつかの態様において、治療上有効な量は、トピラマートの0.5 mg/kg/日～20 mg/kg/日（例えば、2 mg/kg/日～15 mg/kg/日）である。ある特定の態様では、治療上有効な量はトピラマートの少なくとも40 mg/日（例えば、少なくとも200 mg/日）である。特定の態様では、治療上有効な量はトピラマートの1200 mg/日またはそれ未満（例えば、400 mg/日またはそれ未満）である。
さらなる態様において、治療上有効な量はレベチラセタムの2.5 mg/kg/日～150 mg/kg/日（例えば、10 mg/kg/日～75 mg/kg/日）である。
またさらなる態様において、治療上有効な量はブリバラセタムの0.2 mg/kg/日～10 mg/kg/日（例えば、0.5 mg/kg/日～5 mg/kg/日）である。
なおさらなる態様において、治療上有効な量はアトルバスタチンの0.1～1.5 mg/kg/日（例えば、0.2～2.0 mg/kg/日）である。
他の態様において、液状の薬学的組成物は非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）投与される。また他の態様において、液状の薬学的組成物は経口投与される。
さらに他の態様において、患者は、癲癇、発作、酸素欠乏症、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、動脈瘤、クモ膜下出血、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、難治性部分起始発作（POS）、依存症（例えば、ギャンブル依存症または薬物依存症）、片頭痛、物質依存、アルコール依存症、コカイン依存、オピオイド依存、ニコチン依存、メタボリックシンドロームX、真性糖尿病、2型、嘔吐、強迫性障害、難治性全般性社交恐怖、トゥレット症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、プラダー・ウィリ症候群、多発性硬化症、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、双極性障害、肥満、心的外傷後ストレス障害、頭痛（例えば、群発性頭痛または重度の頭痛）、および化学兵器神経剤への曝露によって引き起こされる病態からなる群より選択される障害または病態の処置を必要としている。
いくつかの態様において、患者は神経保護を必要としている。かかる態様において、患者は、外傷性脳損傷、脳卒中、脳の感染症、およびクモ膜下出血からなる群より選択される障害または病態のための処置を必要としている。特定の態様において、患者は外傷性脳損傷の処置を必要としている。さらなる態様において、患者は脳卒中の処置を必要としている。またさらなる態様において、患者は脳の感染症の処置を必要としている。なおさらなる態様において、患者は、脳炎、髄膜脳炎、または脳膿瘍の処置を必要としている。
一局面では、脳傷害後の対象に治療上有効な量の治療用組合せを投与することによって、対象において癲癇原性を処置する方法であって、治療用組合せが、抗炎症薬、抗酸化薬、神経保護薬、GABA増強薬、グルタミン酸（glutamate）抑制薬、神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物、代謝的作用機序を有する薬物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される2～5種類の薬物を含み、但し、該2～5種類の薬物がすべて異なる、方法が本発明により提供される。
いくつかの態様において、各抗炎症薬は独立して、イブプロフェン、セレコキシブ、パレコキシブ、サルタン系、アトルバスタチン、フィンゴリモド、アナキンラ、またはアグマチンである。ある特定の態様において、各抗酸化薬は独立して、α-トコフェロール、デフェロキサミン、N-アセチルシステイン、スルフォラファン、またはメラトニンである。特定の態様において、各神経保護薬は独立して、ガバペンチン、プレガバリン、イフェンプロジル、ペランパネル、メマンチン、アグマチン、セレコキシブ、またはセフトリアキソンである。さらなる態様において、各GABA増強薬および各グルタミン酸抑制薬は独立して、トピラマート、バルプロエート、フェノバルビタール、デフェロキサミン、セフトリアキソン、イフェンプロジル、ペランパネル、パドセボニル、またはメマンチンである。またさらなる態様において、神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する各薬物は独立して、レベチラセタム、ブリバラセタム、エチラセタム、パドセボニル、ガバペンチン、プレガバリン、またはバルプロエートである。なおさらなる態様において、代謝的作用機序を有する各薬物は独立して、スチリペントール、2-デオキシ-D-グルコース、5-アザシチジン、デシタビン、β-ヒドロキシブチレート、またはボリノスタットである。
ある特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、レベチラセタム、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、レベチラセタム、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せはトピラマートおよびレベチラセタムの組合せである。さらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、レベチラセタム、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、レベチラセタム、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。他の態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。特定の態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。さらなる態様において、治療用組合せは、レベチラセタム、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せはレベチラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せはレベチラセタムおよびフェノバルビタールの組合せである。
他の態様において、治療用組合せはブリバラセタムおよびトピラマートの組合せである。また他の態様において、治療用組合せはブリバラセタム、トピラマート、およびセフトリアキソンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、ブリバラセタム、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、ブリバラセタム、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、ブリバラセタム、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、ブリバラセタム、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。他の態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、ブリバラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せはブリバラセタムおよびフェノバルビタールの組合せである。
他の態様において、治療用組合せはパドセボニルおよびトピラマートの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、トピラマート、およびセフトリアキソンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、パドセボニル、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、パドセボニル、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、パドセボニル、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、パドセボニル、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、パドセボニル、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。他の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、パドセボニル、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、パドセボニル、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、パドセボニル、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せはパドセボニルおよびフェノバルビタールの組合せである。
他の態様において、治療用組合せはセレトラセタムおよびトピラマートの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、トピラマート、およびセフトリアキソンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、セレトラセタム、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。特定の態様において、治療用組合せは、トピラマート、セレトラセタム、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、セレトラセタム、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せは、トピラマート、セレトラセタム、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである。他の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである。また他の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである。さらに他の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである。いくつかの態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである。ある特定の態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである。またさらなる態様において、治療用組合せは、セレトラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである。なおさらなる態様において、治療用組合せはセレトラセタムおよびフェノバルビタールの組合せである。
ある特定の態様において、治療用組合せは、バルプロエートまたはその薬学的に許容される塩、ロサルタンまたはその薬学的に許容される塩、およびメマンチンまたはその薬学的に許容される塩の組合せである。
特定の態様において、治療用組合せは薬物のうちの3種類を含む。さらなる態様において、該組合せ中の各薬物の用量は、該薬物が治療用組合せ中で投与される場合、個々の患者における最高耐用量である。またさらなる態様では、アグマチンが3.56 g/日の用量で投与される。なおさらなる態様では、アナキンラが8 mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの態様では、ブリバラセタムが400 mg/日の用量で投与される。ある特定の態様では、パドセボニルが800 mg/日の用量で投与される。特定の態様では、セフトリアキソンが4g/日の用量で投与される。さらなる態様では、デフェロキサミンが62 mg/kg/日～最大6000 mg/日までの用量で投与される。またさらなる態様では、フィンゴリモドが1.25 mg/日の用量で投与される。なおさらなる態様では、ガバペンチンが3,200 mg/日の用量で投与される。他の態様では、イフェンプロジルが40 mg/日の用量で投与される。また他の態様では、レベチラセタムが55 mg/kg～最大6,000 mg/日までの用量で投与される。さらに他の態様では、ロサルタンが100 mg/日の用量で投与される。いくつかの態様では、メラトニンが20 mg/日の用量で投与される。ある特定の態様では、メマンチンが28 mg/日の用量で投与される。特定の態様では、N-アセチルシステインが300 mg/kg/日の用量で投与される。さらなる態様では、ペランパネルが24 mg/日の用量で投与される。またさらなる態様では、フェノバルビタールが200 mgの用量で投与される。なおさらなる態様では、スルフォラファンが60 mg/日の用量で投与される。他の態様では、トピラマートが400 mg/日の用量で投与される。また他の態様では、バルプロエートが3,000 mg/日の用量で投与される。さらに他の態様では、α-トコフェロールが15 mg/日の用量で投与される。
いくつかの態様において、治療上有効な用量は、ヒトに対する単独療法としての投与での最高承認用量の50％～75％である。ある特定の態様では、アグマチンが1.78～2.67 g/日の用量で投与される。特定の態様では、アナキンラが4～6 mg/kg/日の用量で投与される。さらなる態様では、ブリバラセタムが200～300 mg/日の用量で投与される。またさらなる態様では、パドセボニルが400 mg/日の用量で投与される。なおさらなる態様では、セフトリアキソンが2～3 g/日の用量で投与される。他の態様では、デフェロキサミンが31～4500 mg/kg/日の用量で投与される。また他の態様では、フィンゴリモドが0.625～0.94 mg/日の用量で投与される。さらに他の態様では、ガバペンチンが1600～2400 mg/日の用量で投与される。いくつかの態様では、イフェンプロジルが20～30 mg/日の用量で投与される。ある特定の態様では、レベチラセタムが27.5～41 mg/kg/日から最大3000～4500 mg/日までの用量で投与される。特定の態様では、ロサルタンが50～75 mg/日の用量で投与される。さらなる態様では、メラトニンが10～15 mg/日の用量で投与される。またさらなる態様では、メマンチンが14～21 mg/日の用量で投与される。なおさらなる態様では、N-アセチルシステインが150～225 mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの態様では、ペランパネルが12～18 mg/日の用量で投与される。ある特定の態様では、フェノバルビタールが100～150 mg/日の用量で投与される。特定の態様では、スルフォラファンが30～45 mg/日の用量で投与される。さらなる態様では、トピラマートが200～300 mg/日の用量で投与される。またさらなる態様では、バルプロエートが1500～2250 mg/日の用量で投与される。なおさらなる態様では、α-トコフェロールが7.5～11.25 mg/日の用量で投与される。
ある特定の態様において、治療用組合せは、該治療用組合せ中の薬物の予想される相加的な忍容性と効能より大きい忍容性と効能を有する。特定の態様において、治療用組合せは最初に、対象に静脈内に1～30日間、投与される。ある特定の態様において、治療用組合せは対象に、筋肉内に、皮下に、経口的に、経皮的に、舌下に、口腔内に、鼻腔内に、吸入によって、または直腸内に投与される。さらなる態様において、治療用組合せの投与が開始された後、該治療用組合せの投与が長期的な経口投与または非経口投与によって維持される。またさらなる態様において、治療用組合せの投与が、脳傷害後3～6ヶ月間、維持される。なおさらなる態様において、少なくとも2種類の薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している。他の態様では、少なくとも3種類の薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している。また他の態様において、投与する工程は脳傷害後7日以内に開始される。さらに他の態様では、投与する工程が脳傷害後48時間以内に開始される。いくつかの態様では、投与する工程が脳傷害後24時間以内に開始される。特定の態様では、投与する工程が脳傷害後8時間以内に開始される。ある特定の態様において、治療用組合せは対象に、該傷害後3日～3ヶ月の期間、投与される。さらなる態様では、治療用組合せが対象に脳傷害後5～30日間、投与される。
ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載の治療用組合せの方法は本明細書に記載の液状の薬学的組成物の投与を含む。
本開示はまた、以下の列挙項目も含む。
A1. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とメグルミンと薬学的に許容される賦形剤とを含む、液状の薬学的組成物。
A2. 1 mg/mL～550 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A3. 1 mg/mL～100 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A4. 1 mg/mL～50 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A5. 5 mg/mL～50 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A6. 10 mg/mL～50 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A7. 1 mg/mL～30 mg/mLのメグルミンを含む、項目A1の液状の薬学的組成物。
A8. 1 mg/mL～100 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A9. 1 mg/mL～65 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A10. 10 mg/mL～70 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A11. 20 mg/mL～65 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A12. 4 mg/mL～30 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A13. 4 mg/mL～20 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A14. 9 mg/mL～11 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A15. 4 mg/mL～6 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A1～A7のいずれかの液状の薬学的組成物。
A16. レベチラセタムをさらに含む、項目A1～A15のいずれかの液状の薬学的組成物。
A17. 5 mg/mL～500 mg/mLのレベチラセタムを含む、項目A16の液状の薬学的組成物。
A18. 5 mg/mL～150 mg/mLのレベチラセタムを含む、項目A16の液状の薬学的組成物。
A19. 20 mg/mL～150 mg/mLのレベチラセタムを含む、項目A16の液状の薬学的組成物。
A20. 60 mg/mL～120 mg/mLのレベチラセタムを含む、項目A16の液状の薬学的組成物。
A21. 30 mg/mL～60 mg/mLのレベチラセタムを含む、項目A16の液状の薬学的組成物。
A22. レベチラセタムとトピラマートの重量比が15:1またはそれ未満である、項目A16～A21のいずれかの液状の薬学的組成物。
A23. レベチラセタムとトピラマートの重量比が10:1またはそれ未満である、項目A16～A21のいずれかの液状の薬学的組成物。
A24. レベチラセタムとトピラマートの重量比が少なくとも5:1である、項目A16～A23のいずれかの液状の薬学的組成物。
A25. ブリバラセタムをさらに含む、項目A1～A15のいずれかの液状の薬学的組成物。
A26. 0.5 mg/mL～50 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A27. 2 mg/mL～10 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A28. 2 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A29. 4 mg/mL～10 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A30. 4 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A31. 2 mg/mL～4 mg/mLのブリバラセタムを含む、項目A25の液状の薬学的組成物。
A32. ブリバラセタムとトピラマートの重量比が1:1またはそれ未満である、項目A25～A31のいずれかの液状の薬学的組成物。
A33. ブリバラセタムとトピラマートの重量比が少なくとも1:4である、項目A25～A32のいずれかの液状の薬学的組成物。
A34. パドセボニルをさらに含む、項目A1～A15のいずれかの液状の薬学的組成物。
A35. 1 mg/mL～100 mg/mLのパドセボニルを含む、項目A34の液状の薬学的組成物。
A36. 4 mg/mL～16 mg/mLのパドセボニルを含む、項目A35の液状の薬学的組成物。
A37. 8 mg/mL～16 mg/mLのパドセボニルを含む、項目A35の液状の薬学的組成物。
A38. 4 mg/mL～8 mg/mLのパドセボニルを含む、項目A35の液状の薬学的組成物。
A39. パドセボニルとトピラマートの重量比が2:1またはそれ未満である、項目A34～A38のいずれかの液状の薬学的組成物。
A40. パドセボニルとトピラマートの重量比が1:2～2:1である、項目A34～A38のいずれかの液状の薬学的組成物。
A41. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、項目A1～A40のいずれかの液状の薬学的組成物。
A42. 0.1 mg/mL～80 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A43. 0.1 mg/mL～20 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A44. 0.1 mg/mL～16 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A45. 0.2 mg/mL～16 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A46. 0.4 mg/mL～2 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A47. 1.2 mg/mL～2 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A48. 0.6 mg/mL～1 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目A41の液状の薬学的組成物。
A49. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が15:1またはそれ未満である、項目A41～A48のいずれかの液状の薬学的組成物。
A50. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が10:1またはそれ未満である、項目A41～A48のいずれかの液状の薬学的組成物。
A51. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が少なくとも5:1である、項目A41～A50のいずれかの液状の薬学的組成物。
A52. アトルバスタチンナトリウムを含む、項目A41～A51のいずれかの液状の薬学的組成物。
A53. 5.5～8.8のpHを有する、項目A1～A52のいずれかの液状の薬学的組成物。
A54. 6.5～8.5のpHを有する、項目A53の液状の薬学的組成物。
A55. 酸味料をさらに含む、項目A1～A54のいずれかの液状の薬学的組成物。
A56. 酸味料が酢酸である、項目A1～A55のいずれかの液状の薬学的組成物。
A57. カルシウム捕捉剤をさらに含む、項目A1～A56のいずれかの液状の薬学的組成物。
A58. カルシウム捕捉剤がEDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩である、項目A57の液状の薬学的組成物。
A59. 0.001％～5.0％（w/v）のカルシウム捕捉剤を含む、項目A57またはA58の液状の薬学的組成物。
A60. 0.005％～0.5％（w/v）のカルシウム捕捉剤を含む、項目A57またはA58の液状の薬学的組成物。
A61. 0.01％～0.1％（w/v）のカルシウム捕捉剤を含む、項目A57またはA58の液状の薬学的組成物。
A62. 乳化剤をさらに含む、項目A1～A61のいずれかの液状の薬学的組成物。
A63. 0.001％～5.0％（w/v）の乳化剤を含む、項目A62の液状の薬学的組成物。
A64. 乳化剤がポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）である、項目A62またはA63の液状の薬学的組成物。
A65. 非経口投与のために製剤化されている、項目A1～A64のいずれかの液状の薬学的組成物。
A66. 静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与のために製剤化されている、項目A65の液状の薬学的組成物。
A67. 経口投与のために製剤化されている、項目A1～A66のいずれかの液状の薬学的組成物。
A68. 投薬形態である、項目A1～A67のいずれかの液状の薬学的組成物。
A69. 水性である、項目A1～A68のいずれかの液状の薬学的組成物。
A70. 第1の容器と第2の容器を含むキットであって、第1の容器がトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ第2の容器がメグルミンの薬学的に許容される水性液剤を含む、キット。
A71. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が第1の容器内に結晶質の微粒子化形態で存在する、項目A70のキット。
A72. 薬学的に許容される水性液剤が1 mg/mL～550 mg/mLのメグルミンを含む、項目A70またはA71のキット。
A73. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより1 mg/mL～65 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A70～A72のいずれかのキット。
A74. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより10 mg/mL～70 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A70～A72のいずれかのキット。
A75. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより20 mg/mL～65 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A70～A72のいずれかのキット。
A76. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより4 mg/mL～20 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A70～A72のいずれかのキット。
A77. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより9 mg/mL～11 mg/mLのトピラマートを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A70～A72のいずれかのキット。
A78. 第1の容器がレベチラセタムをさらに含む、項目A70～A77のいずれかのキット。
A79. レベチラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより5 mg/mL～500 mg/mLのレベチラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A78のキット。
A80. レベチラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより60 mg/mL～120 mg/mLのレベチラセタムのレベチラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A78のキット。
A81. レベチラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより60 mg/mL～120 mg/mLのレベチラセタムのレベチラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A78のキット。
A82. レベチラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより30 mg/mL～60 mg/mLのレベチラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A78のキット。
A83. レベチラセタムとトピラマートの重量比が15:1またはそれ未満である、項目A78～A82のいずれかのキット。
A84. レベチラセタムとトピラマートの重量比が10:1またはそれ未満である、項目A78～A82のいずれかのキット。
A85. レベチラセタムとトピラマートの重量比が少なくとも5:1である、項目A78～A84のいずれかのキット。
A86. 第1の容器がブリバラセタムをさらに含む、項目A70～A77のいずれかのキット。
A87. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.5 mg/mL～50 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A88. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより2 mg/mL～10 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A89. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより2 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A90. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより4 mg/mL～10 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A91. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより4 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A92. ブリバラセタムが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより2 mg/mL～4 mg/mLのブリバラセタムを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A86のキット。
A93. ブリバラセタムとトピラマートの重量比が1:1またはそれ未満である、項目A86～A92のいずれかのキット。
A94. ブリバラセタムとトピラマートの重量比が少なくとも1:4である、項目A86～A93のいずれかのキット。
A95. 第1の容器がパドセボニルをさらに含む、項目A70～A77のいずれかのキット。
A96. パドセボニルが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより1 mg/mL～100 mg/mLのパドセボニルを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A95のキット。
A97. パドセボニルが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより4 mg/mL～16 mg/mLのパドセボニルを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A95のキット。
A98. パドセボニルが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより8 mg/mL～100 mg/mLのパドセボニルを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A95のキット。
A99. パドセボニルが、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより4 mg/mL～8 mg/mLのパドセボニルを含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A95のキット。
A100. パドセボニルとトピラマートの重量比が2:1またはそれ未満である、項目A95～A99のいずれかのキット。
A101. るパドセボニルとトピラマートの重量比が2:1またはそれ未満である、項目A95～A100のいずれかのキット。
A102. パドセボニルとトピラマートの重量比が1:2～2:1である、項目A95～A99のいずれかのキット。
A103. 第1の容器がアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、項目A70～A102のいずれかのキット。
A104. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.1 mg/mL～80 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A105. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.1 mg/mL～20 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A106. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.1 mg/mL～16 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A107. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.2 mg/mL～16 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A108. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.4 mg/mL～2 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A109. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより1.2 mg/mL～2 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A110. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤との組合せにより0.6 mg/mL～1 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A103のキット。
A111. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が15:1またはそれ未満である、項目A103～A110のいずれかのキット。
A112. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が10:1またはそれ未満である、項目A103～A111のいずれかのキット。
A113. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が少なくとも5:1である、項目A103～A112のいずれかのキット。
A114. 組成物がアトルバスタチンナトリウムを含む、項目A103～A113のいずれかのキット。
A115. 第1の容器の内容物と第2の容器の内容物が組合せにより、6.5～8.5のpHを有する組成物をもたらす、項目A70～A114のいずれかのキット。
A116. 酸味料をさらに含む、項目A70～A115のいずれかのキット。
A117. メグルミンの薬学的に許容される水性液剤が酸味料を含む、項目A116のキット。
A118. 酸味料が酢酸である、項目A116またはA117のキット。
A119. カルシウム捕捉剤をさらに含む、項目A70～A118のいずれかのキット。
A120. カルシウム捕捉剤がEDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩である、項目A119のキット。
A121. 0.001％～5.0％（w/v）のカルシウム捕捉剤をさらに含む、項目A119またはA120のキット。
A122. 0.005％～0.5％（w/v）のカルシウム捕捉剤をさらに含む、項目A119またはA120のキット。
A123. 0.01％～0.1％（w/v）のカルシウム捕捉剤をさらに含む、項目A119またはA120のキット。
A124. 第1の容器にカルシウム捕捉剤を含む、項目A119～A123のいずれかのキット。
A125. 乳化剤をさらに含む、項目A70～A124のいずれかのキット。
A126. メグルミンの薬学的に許容される水性液剤が乳化剤を含む、項目A125のキット。
A127. 乳化剤が、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物の組合せにより0.001％～5.0％（w/v）の乳化剤を含む組成物がもたらされるのに充分な量で存在する、項目A125またはA126のキット。
A128. 乳化剤がポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）である、項目A125～A127のいずれかのキット。
A129. 第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで非経口投与のための組成物がもたらされる、項目A70～A128のいずれかのキット。
A130. 第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与のための組成物がもたらされる、項目A129のキット。
A131. 第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで経口投与のための組成物がもたらされる、項目A70～A128のいずれかのキット。
A132. 第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を合わせることで投薬形態がもたらされる、項目A70～A131のいずれかのキット。
A133. 第1の容器の内容物が固形である、項目A70～A132のいずれかのキット。
A134. 第1の容器の内容物が凍結乾燥されている、項目A133のキット。
A135. それを必要とする患者を処置する方法であって、患者に治療上有効な量の項目A1～A69のいずれかの組成物を投与する工程を含む、方法。
A136. それ処置を必要とする患者を処置する方法であって、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を項目A70～A134のいずれかのキット内で合わせて、液状の薬学的組成物を作製する工程、および治療上有効な量の液状の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
A137. 治療上有効な量が、0.5 mg/kg/日～20 mg/kg/日のトピラマートを供給する量である、項目A135またはA136の方法。
A138. 治療上有効な量が、2 mg/kg/日～15 mg/kg/日のトピラマートを供給する量である、項目A135またはA136の方法。
A139. 治療上有効な量が、少なくとも40 mg/日のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A140. 治療上有効な量が、少なくとも100 mg/日のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A141. 治療上有効な量が、少なくとも200 mg/日のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A142. 治療上有効な量が、1200 mg/日またはそれ未満のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A143. 治療上有効な量が、600 mg/日またはそれ未満のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A144. 治療上有効な量が、400 mg/日またはそれ未満のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A145. 治療上有効な量が、300 mg/日またはそれ未満のトピラマートを供給する量である、項目A135～A138のいずれかの方法。
A146. 治療上有効な量が、2.5 mg/kg/日～150 mg/kg/日のレベチラセタムを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A147. 治療上有効な量が、10 mg/kg/日～75 mg/kg/日のレベチラセタムを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A148. 治療上有効な量が、13.75 mg/kg/日～41 mg/kg/日のレベチラセタムを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A149. 治療上有効な量が、0.5 mg/kg/日～10 mg/kg/日のブリバラセタムを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A150. 治療上有効な量が、0.5 mg/kg/日～5 mg/kg/日のブリバラセタムを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A151. 治療上有効な量が、少なくとも100 mg/日のブリバラセタムを供給する量である、項目A135～A150のいずれかの方法。
A152. 治療上有効な量が、400 mg/日またはそれ未満のブリバラセタムを供給する量である、項目A135～A151のいずれかの方法。
A153. 治療上有効な量が、300 mg/日またはそれ未満のブリバラセタムを供給する量である、項目A135～A151のいずれかの方法。
A154. 治療上有効な量が、少なくとも400 mg/日のパドセボニルを供給する量である、項目A135～A144のいずれかの方法。
A155. 治療上有効な量が、800 mg/日またはそれ未満のパドセボニルを供給する量である、項目A135～A154のいずれかの方法。
A156. 治療上有効な量が、600 mg/日またはそれ未満のパドセボニルを供給する量である、項目A135～A155のいずれかの方法。
A157. 治療上有効な量が、0.1～2.0 mg/kg/日のアトルバスタチンを供給する量である、項目A135～A156のいずれかの方法。
A158. 治療上有効な量が、0.2～1.5 mg/kg/日のアトルバスタチンを供給する量である、項目A135～A156のいずれかの方法。
A159. 治療上有効な量が、少なくとも20 mg/日のアトルバスタチンを供給する量である、項目A135～A158のいずれかの方法。
A160. 治療上有効な量が、80 mg/日またはそれ未満のアトルバスタチンを供給する量である、項目A135～A159のいずれかの方法。
A161. 治療上有効な量が、60 mg/日またはそれ未満のアトルバスタチンを供給する量である、項目A135～A159のいずれかの方法。
A162. 液状の薬学的組成物が非経口投与される、項目A135～A161のいずれかの方法。
A163. 液状の薬学的組成物が静脈内に、皮下に、または筋肉内に投与される、項目A162の方法。
A164. 液状の薬学的組成物が経口投与される、項目A135～A161のいずれかの方法。
A165. 患者が、癲癇、発作、酸素欠乏症、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、動脈瘤、クモ膜下出血、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、難治性部分起始発作（POS）、依存症（例えば、ギャンブル依存症または薬物依存症）、片頭痛、物質依存、アルコール依存症、コカイン依存、オピオイド依存、ニコチン依存、メタボリックシンドロームX、真性糖尿病、2型、嘔吐、強迫性障害、難治性全般性社交恐怖、トゥレット症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、プラダー・ウィリ症候群、多発性硬化症、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、双極性障害、肥満、心的外傷後ストレス障害、頭痛（例えば、群発性頭痛または重度の頭痛）、および化学兵器神経剤への曝露によって引き起こされる病態からなる群より選択される障害または病態の処置を必要としている、項目A135～A164のいずれかの方法。
A166. 患者が神経保護を必要としている、項目A135～A165のいずれかの方法。
A167. 患者が、外傷性脳損傷、脳卒中、脳の感染症、およびクモ膜下出血からなる群より選択される障害または病態の処置を必要としている、項目A135～A165のいずれかの方法。
A168. 患者が外傷性脳損傷の処置を必要としている、項目A167の方法。
A169. 患者が脳卒中の処置を必要としている、項目A167の方法。
A170. 患者が脳の感染症の処置を必要としている、項目A167の方法。
A171. 患者が、脳炎、髄膜脳炎、または脳膿瘍の処置を必要としている、項目A170の方法。
本開示はまた、以下の列挙項目も含む。
B1. 脳傷害後の対象において癲癇原性を処置する方法であって、方法が、対象に治療上有効な量の治療用組合せを投与する工程を含み、治療用組合せが、抗炎症薬、抗酸化薬、神経保護薬、GABA増強薬、グルタミン酸抑制薬、神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物、代謝的作用機序を有する薬物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される2～5種類の薬物を含み、但し、2～5種類の薬物がすべて異なる、方法。
B2. 各抗炎症薬が独立して、イブプロフェン、セレコキシブ、パレコキシブ、サルタン系、アトルバスタチン、フィンゴリモド、アナキンラ、またはアグマチンである、項目B1の方法。
B3. 各抗酸化薬が独立して、α-トコフェロール、デフェロキサミン、N-アセチルシステイン、スルフォラファン、またはメラトニンである、項目B1の方法。
B4. 各神経保護薬が独立して、ガバペンチン、プレガバリン、イフェンプロジル、ペランパネル、メマンチン、アグマチン、セレコキシブ、またはセフトリアキソンである、項目B1の方法。
B5. 各GABA増強薬および各グルタミン酸抑制薬が独立して、トピラマート、バルプロエート、フェノバルビタール、パドセボニル、デフェロキサミン、セフトリアキソン、イフェンプロジル、ペランパネル、またはメマンチンである、項目B1の方法。
B6. 神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する各薬物が独立して、レベチラセタム、ブリバラセタム、エチラセタム、パドセボニル、ガバペンチン、プレガバリン、またはバルプロエートである、項目B1の方法。
B7. 代謝的作用機序を有する各薬物が独立して、スチリペントール、2-デオキシ-D-グルコース、5-アザシチジン、デシタビン、β-ヒドロキシブチレート、またはボリノスタットである、項目B1の方法。
B8. 治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B9. 治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B10. 治療用組合せが、レベチラセタム、セフトリアキソン、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B11. 治療用組合せがトピラマートおよびレベチラセタムの組合せである、項目B1の方法。
B12. 用量固定（fixed）治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B13. 治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B14. 治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B15. 治療用組合せが、レベチラセタム、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである、項目B1の方法。
B16. 治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである、項目B1の方法。
B17. 治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである、項目B1の方法。
B18. 治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B19. 治療用組合せが、レベチラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである、項目B1の方法。
B20. 治療用組合せが、レベチラセタム、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B21. 治療用組合せが、レベチラセタム、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである、項目B1の方法。
B22. 治療用組合せが、レベチラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである、項目B1の方法。
B23. 治療用組合せがレベチラセタムおよびフェノバルビタールの組合せである、項目B1の方法。
B24. 治療用組合せがブリバラセタムおよびトピラマートの組合せである、項目B1の方法。
B25. 治療用組合せが、ブリバラセタム、トピラマート、およびセフトリアキソンの組合せである、項目B1の方法。
B26. 治療用組合せが、ブリバラセタム、セフトリアキソン、およびアトルバスタチンの組合せである、項目B1の方法。
B27. 治療用組合せが、ブリバラセタム、セフトリアキソン、およびアトルバスタチンの組合せである、項目B1の方法。
B28. 治療用組合せがブリバラセタムおよびペランパネルの組合せである、項目B1の方法。
B29. 治療用組合せが、ブリバラセタム、ペランパネル、およびセフトリアキソンの組合せである、項目B1の方法。
B30. 治療用組合せが、バルプロエートまたはその薬学的に許容される塩、ロサルタンまたはその薬学的に許容される塩、およびメマンチンまたはその薬学的に許容される塩の組合せである、項目B1の方法。
B31. 治療用組合せが薬物のうちの3種類を含む、項目B1～B30のいずれかの方法。
B32. 組合せ中の各薬物の用量が、薬物が治療用組合せ中で投与される場合、個々の患者における最高耐用量である、項目B1～B31のいずれかの方法。
B33. 治療上有効な用量が、ヒトに対する単独療法としての投与での最高承認用量の30％～75％である、項目B1～B31のいずれかの方法。
B34. 治療上有効な用量が、ヒトに対する単独療法としての投与での最高承認用量の50％～75％である、項目B1～B31のいずれかの方法。
B35. アグマチンが0.89～3.56 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B36. アグマチンが0.89～2.67 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B37. アグマチンが1.78～2.67 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B38. アナキンラが2～8 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B39. アナキンラが2～6 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B40. アナキンラが4～6 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B41. ブリバラセタムが100～400 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B42. ブリバラセタムが100～300 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B43. ブリバラセタムが200～300 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B44. パドセボニルが200～800 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B45. パドセボニルが200～600 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B46. パドセボニルが400 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B47. セフトリアキソンが1～4 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B48. セフトリアキソンが1～3 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B49. セフトリアキソンが2～3 g/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B50. デフェロキサミンが15.5～62 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B51. デフェロキサミンが15.5～46.5 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B52. デフェロキサミンが最大6000 mg/日までの用量で投与される、項目B1、B50またはB51の方法。
B53. デフェロキサミンが最大4500 mg/日までの用量で投与される、項目B1、B50、B51またはB52の方法。
B54. フィンゴリモドが0.31～1.25 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B55. フィンゴリモドが0.31～0.94 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B56. フィンゴリモドが0.625～0.94 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B57. ガバペンチンが800～3200 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B58. ガバペンチンが800～2400 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B59. ガバペンチンが1600～2400 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B60. イフェンプロジルが10～40 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B61. イフェンプロジルが10～30 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B62. イフェンプロジルが20～30 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B63. レベチラセタムが13.75～55 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B64. レベチラセタムが13.75～41 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B65. レベチラセタムが27.5～41 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B66. レベチラセタムが6000 mg/日またはそれ未満の用量で投与される、項目B1、B63、B64またはB65の方法。
B67. レベチラセタムが4500 mg/日またはそれ未満の用量で投与される、項目B1、B63、B64またはB65の方法。
B68. レベチラセタムが3000 mg/日またはそれ未満の用量で投与される、項目B1、B63、B64またはB65の方法。
B69. レベチラセタムが、少なくとも900 mg/日の用量で投与される、項目B1、B63、B64、B65、B66、B67またはB68の方法。
B70. レベチラセタムが、少なくとも3000 mg/日の用量で投与される、項目B1、B63、B64、B65、B66、B67またはB68の方法。
B71. ロサルタンが25～100 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B72. ロサルタンが25～75 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B73. ロサルタンが50～75 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B74. メラトニンが5～20 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B75. メラトニンが5～15 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B76. メラトニンが10～15 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B77. メマンチンが7～28 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B78. メマンチンが7～21 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B79. メマンチンが14～21 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B80. N-アセチルシステインが75～300 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B81. N-アセチルシステインが75～225 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B82. N-アセチルシステインが150～225 mg/kg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B83. ペランパネルが6～24 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B84. ペランパネルが6～18 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B85. ペランパネルが12～18 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B86. フェノバルビタールが50～200 mgの用量で投与される、項目B1の方法。
B87. フェノバルビタールが50～150 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B88. フェノバルビタールが100～150 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B89. スルフォラファンが15～60 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B90. スルフォラファンが15～45 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B91. スルフォラファンが30～45 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B92. トピラマートが100～400 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B93. トピラマートが100～300 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B94. トピラマートが200～300 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B95. バルプロエートが750～3000 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B96. バルプロエートが750～2250 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B97. バルプロエートが1500～2250 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B98. α-トコフェロールが3.75～15 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B99. α-トコフェロールが3.75～11.25 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B100 α-トコフェロールが7.5～11.25 mg/日の用量で投与される、項目B1の方法。
B101. 治療用組合せが、項目A1～A69のいずれかの液状の薬学的組成物として投与される、項目B1～B34のいずれかの方法。
B102. 治療用組合せが、治療用組合せ中の薬物の予想される相加的な忍容性および/または効能より大きい忍容性および/または効能を有する、項目B1～B101のいずれかの方法。
B103. 治療用組合せが最初に、対象に静脈内に1～30日間、投与される、項目B1～B102のいずれかの方法。
B104. 治療用組合せが対象に、筋肉内、皮下に、経口的に、経皮的に、舌下に、口腔内に、鼻腔内に、吸入によって、または直腸内に投与される、項目B1～B103のいずれかの方法。
B105. 治療用組合せの投与が開始された後、治療用組合せの投与が、長期的な経口投与または非経口投与によって維持される、項目B1～B104のいずれかの方法。
B106. 治療用組合せの投与が、脳傷害後3～6ヶ月間、維持される、項目B105の方法。
B107. 少なくとも2種類の薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している、項目B1～B106のいずれかの方法。
B108. 少なくとも3種類の薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している、項目B1～B106のいずれかの方法。
B109. 投与する工程が脳傷害後7日以内に開始される、項目B1～B109のいずれかの方法。
B110. 投与する工程が脳傷害後48時間以内に開始される、項目B109の方法。
B111. 投与する工程が脳傷害後24時間以内に開始される、項目B109の方法。
B112. 投与する工程が脳傷害後8時間以内に開始される、項目B109の方法。
B113. 治療用組合せが対象に傷害後3日～3ヶ月の期間、投与される、項目B1～B112のいずれかの方法。
B114. 治療用組合せが対象に脳傷害後5～30日間、投与される、項目B113の方法。
定義
用語「α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体アンタゴニスト」は、本明細書で用いる場合、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体に結合してその活性化をブロックする化合物を示す。AMPA受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、ペランパネル、イラムパネル（ジメチル-（2-［2-（3-フェニル-［1,2,4］オキサジアゾル5-イル）-フェノキシル］-エチル）-アミン塩酸塩）、およびタランパネルが挙げられる。AMPAアンタゴニストは、AMPA受容体を発現している細胞（細胞株または神経細胞の初代細胞）でのホールセルボルテージクランプ実験によって評価されるグルタミン酸誘発電流を低減/ブロックすることを特徴とする。5μM未満のIC50を有する化合物は例示的な選択的AMPAアンタゴニストである。AMPA受容体の非競合的選択的アロステリックモジュレータであるペランパネルでは、IC50は0.56μMの範囲である。
用語「抗炎症薬」は、本明細書で用いる場合、シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害物質;HMGCR阻害物質;選択的アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（サルタン系）;スフィンゴシン-1-リン酸受容体1（S1P1-受容体）モジュレータ;インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト;およびアグマチンからなる群より選択される化合物を示す。
用語「抗酸化薬」は、本明細書で用いる場合、α-トコフェロール、デフェロキサミン、N-アセチルシステイン、スルフォラファン、またはメラトニンを示す。
用語「COX阻害物質」は、本明細書で用いる場合、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害する化合物を示す。COX阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ1（COX1）、シクロオキシゲナーゼ2（COX2）、または両方を阻害し得る。COX阻害物質は選択的COX阻害物質（例えば、選択的COX2阻害物質）であり得る。COX2に対してCOX1より少なくとも10倍大きい親和性で結合するCOX阻害物質が選択的COX2阻害物質である。COX阻害物質の非限定的な例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、ジクロフェナク、インドメタシン、アセメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。COX阻害物質は、ヒトシクロオキシゲナーゼ活性を10μMまたはそれ以下のIC50濃度で阻害することができる化合物であると定義される。選択的COX阻害物質は、一方のCOX酵素サブタイプ（例えば、COX2）の阻害に関して他方の（例えば、COX1）サブタイプ酵素より少なくとも10倍低いIC50を示す。COX阻害を測定するためにすべてに適用可能な多重COX阻害アッセイが報告されている。一例は、クローン性発現COX酵素調製物を用いてCOX酵素のペルオキシダーゼ活性の阻害を評価する無細胞酵素調製物の使用である。
用語「代謝的作用機序を有する薬物」は、本明細書で用いる場合、スチリペントール、2-デオキシ-D-グルコース、5-アザシチジン、デシタビン、β-ヒドロキシブチレート、およびボリノスタットからなる群より選択される化合物を示す。
用語「神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物」は、本明細書で用いる場合、レベチラセタム、ブリバラセタム、パドセボニル、セレトラセタム、シナプス小胞タンパク質2の公知のモジュレータ、およびシナプス前カルシウムチャネルのモジュレータからなる群より選択される化合物を示す。
用語「GABA増強薬」および「グルタミン酸抑制薬」は、本明細書で用いる場合、トピラマート、バルプロエート、フェノバルビタール、パドセボニル、デフェロキサミン、セフトリアキソン、イフェンプロジル、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体アンタゴニスト、またはN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）アンタゴニストを示す。
用語「HMGCR阻害物質」は、本明細書で用いる場合、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-補酵素Aレダクターゼを阻害する化合物を示す。HMGCR阻害物質の非限定的な例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンが挙げられる。選択的阻害物質は、HMBCRドメインの触媒ドメインを、ヒト精製ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ触媒ドメインを用いたアセスメント時、少なくとも1μMのIC50でブロックする。酵素活性の阻害はまた、HMGCR高含有であるためラットおよびヒトの肝ミクロソームにおいて評価することもできる。
用語「インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト」は、本明細書で用いる場合、インターロイキン-1-受容体に結合する化合物を示す。インターロイキン-1-受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、ヒトインターロイキン1受容体アンタゴニストタンパク質の組換え型の若干修飾された変形型であるアナキンラが挙げられる。他の剤はリロナセプト、カナキヌマブ、およびゲボキズマブであり、これらはすべて、IL1受容体に該受容体を活性化させることなく結合する生物製剤薬物（融合タンパク質またはモノクローナル抗体）である。かかる生物製剤薬物の親和性は、市販のアッセイを用いた表面プラズモン共鳴アッセイによる測定時、低ナノモルまたはピコモルの範囲であると予想される。
用語「シナプス前カルシウムチャネルのモジュレータ」は、本明細書で用いる場合、シナプス前カルシウムチャネルに結合する化合物を示す。シナプス前カルシウムチャネルのモジュレータの非限定的な例としては、ガバペンチン、プレガバリン、およびバルプロエートが挙げられる。他のプレシナピティク（presynapitc）カルシウムチャネルブロッカーはシナプス前カルシウムチャネルのα2-δ1またはα2-δ2サブユニットに、［3H］-プレガバリン結合について競合的リガンドとして用いる受容体結合アッセイによる測定時、1μM未満の親和性で結合する。
用語「シナプス小胞タンパク質2のモジュレータ」は、本明細書で用いる場合、シナプス小胞タンパク質2に結合する化合物を示す。SV2AモジュレータなどのSV2モジュレータの非限定的な例としては、レベチラセタム、ブリバラセタム、エチラセタム、セレトラセタム、およびパドセボニルが挙げられる。SV2モジュレータは精製SV2Aタンパク質調製物またはクローン性発現SV2Aタンパク質に、競合的リガンドとして［3H］-レベチラセタムを用いると1μMまたはそれ以下の親和性（IC50）で結合する。
用語「神経保護薬または再生および可塑性を高める薬物」は、本明細書で用いる場合、ガバペンチン、プレガバリン、イフェンプロジル、ペランパネル、メマンチン、アグマチン、セレコキシブ、またはセフトリアキソンを示す。
用語「N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）アンタゴニスト」は、本明細書で用いる場合、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）に結合してその活性をブロックする化合物を示す。NMDA受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、メマンチン イフェンプロジル、ケタミン、ジゾシルピン、およびデキストロメトルファンが挙げられる。NMDAアンタゴニストは、NMDA受容体を発現している細胞（細胞株または神経細胞の初代細胞）でのホールセルボルテージクランプ実験によって評価されるN-メチル-D-アスパラギン酸誘発電流を低減/ブロックすることを特徴とする。10μM未満のIC50を有する化合物は選択的NMDAアンタゴニストである。競合的NMDAアンタゴニストおよび非競合的NMDAアンタゴニストの両方が包含される。
用語「液状の薬学的組成物」は、本明細書で用いる場合、薬学的液剤および薬学的懸濁剤の形態の薬学的組成物を示す。好ましくは、液状の薬学的組成物（例えば、非経口、液状の薬学的組成物）は液剤である。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で用いる場合、化合物、材料、組成物、および/または投薬形態が個体（例えば、ヒト）の組織との接触に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、および他の問題ある合併症を伴わず、妥当な便益/リスク比に相応していることを示す。
用語「薬学的組成物」は、本明細書で用いる場合、本明細書に記載の1種類または複数種類の化合物を含んでおり、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されており、典型的には、哺乳動物の疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制機関の承認を得て製造または販売される組成物を表す。薬学的組成物は、例えば、経口投与のために単位投薬形態（例えば、経口液剤または代替的に、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカップ剤、もしくはシロップ剤）に;局所投与のために（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または軟膏として）;静脈内投与のために（例えば、粒状塞栓物がなく、静脈内使用に適した溶媒系中の滅菌液剤として）;あるいは本明細書に記載の任意の他の製剤に製剤化され得る。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で用いる場合、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な便益/リスク比に相応している塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は:Berge et al.,J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977およびPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use（Eds. P. H. Stahl and C. G. Wermuth）,Wiley-VCH,2008に記載されている。該塩は、例えば、本明細書に記載の化合物の最後の単離および精製中にインサイチュで、または別途、遊離の塩基基を適切な有機酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩としては、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハム酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。当業者には、薬物化合物の言及にはいずれも、その範囲に表示した薬物化合物の薬学的に許容される塩が包含されることは認識されよう。
用語「ポリソルベート」は、本明細書で用いる場合、典型的にはエチレンオキシドと共重合されたソルビトールのオレイン酸エステルおよびその無水物を示す。好ましいポリソルベートはポリソルベート80（ポリ（エチレンオキシド）（80）ソルビタンモノラウレート）である。
用語「長期的な」は、治療用組合せの投与に関して本明細書で用いる場合、少なくとも3ヶ月間の期間の治療用組合せの長期投与を示す。
用語「選択的アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト」は、本明細書で用いる場合、AT1受容体として公知のアンジオテンシンII受容体1型に結合してその活性化をブロックする化合物を示す。選択的アンジオテンシンII受容体アンタゴニストはまた、サルタン系としても公知である。サルタン系の非限定的な例としては、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、およびアジルサルタンが挙げられる。サルタン系はAT1受容体に対してAT2受容体より少なくとも10倍大きい親和性で結合する。それぞれの化合物はインビトロAT受容体結合親和性について、AT1受容体およびAT2受容体に対する放射性標識［125I］-アンジオテンシンIIの結合の競合的阻害において慣用的なリガンド結合アッセイによって評価される。ATアンタゴニストは、化合物が該受容体に対する［125I］-アンジオテンシンIIの結合を50％阻害する濃度であるIC50値で表示される1μM未満の親和性を示す。
用語「S1P1-受容体アンタゴニスト」は、本明細書で用いる場合、スフィンゴシン-1-リン酸受容体1に結合する化合物を示す。S1P受容体に結合することにより、該受容体は経時的に分解されて不活性化状態となり、これが、この剤の作用機序である。S1P1アンタゴニストの非限定的な例としては、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、およびラキニモドが挙げられる。それぞれのS1P1アンタゴニストは該受容体に、GTP-GammaSアッセイによる測定時、＜0.1μMのEC50）をもたらすマイクロモル濃度未満で結合する。
「処置」および「処置すること」とは、本明細書で用いる場合、疾患、障害、または病態を改善する、軽快させる、安定化させる、予防する、または治癒させる意図を伴う対象の医療マネージメントを示す。この用語には、積極的処置（疾患、障害、または病態の改善に指向される処置）;原因処置（関連している疾患、障害、または病態の原因に指向される処置）;待期療法的処置（疾患、障害、または病態の症状の軽減のために計画される処置）;予防的処置（関連している疾患、障害、または病態の最小限化またはその発症の部分阻止もしくは完全阻止に指向される処置）;および対症的処置（別の治療を補助するために使用される処置）が包含される。また、「処置」および「処置すること」とは、本明細書で用いる場合、疾患（例えば、外傷後癲癇および外傷後癲癇と関連している中枢神経系の症状）の発現が低重度の症状発現、例えば低重度もしくは低頻度の発作発生および/または疾患と関連している中枢神経系の症状、例えば不安症障害、鬱病性障害、癲癇、および発作障害と関連していることが公知の認知機能障害、例えば学習欠損および記憶欠損ならびに睡眠障害の低重度もしくは完全な抑制に向かうように修飾されることを意味する疾患修飾も示す。本明細書に開示の組成物、キット、および方法を用いて処置され得る疾患、障害、および病態の非限定的な例としては、例えば癲癇、発作、酸素欠乏症、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、動脈瘤、クモ膜下出血、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、難治性部分起始発作（POS）、依存症（例えば、ギャンブル依存症または薬物依存症）、片頭痛、物質依存、アルコール依存症、コカイン依存、オピオイド依存、ニコチン依存、メタボリックシンドロームX、真性糖尿病、2型、嘔吐、強迫性障害、難治性全般性社交恐怖、トゥレット症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、プラダー・ウィリ症候群、多発性硬化症、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、双極性障害、肥満、心的外傷後ストレス障害、頭痛（例えば、群発性頭痛または重度の頭痛）、および化学兵器神経剤への曝露によって引き起こされる病態が挙げられる。好ましくは、疾患、障害、または病態は外傷後癲癇および外傷後癲癇と関連している中枢神経系の症状、癲癇、クモ膜下出血、発作、酸素欠乏症および酸素欠乏症誘発性脳損傷、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、または難治性部分起始発作である。
メグルミンの濃度（mg/mL）に対する水性トピラマートの溶解度（mg/mL）の依存度の依存度を示すグラフである。
詳細な説明
全体として、本発明により組成物およびその使用方法、例えば治療薬併用療法が提供される。本明細書に記載の組成物および方法は、それを必要とする対象、例えば癲癇原性または癲癇を患っている対象の処置に使用され得る。
治療用組合せ
本発明により、抗炎症薬、抗酸化薬、神経保護薬、GABA増強薬、グルタミン酸抑制薬、神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物、代謝的作用機序を有する薬物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される2～5（例えば、2、3、4、または5）種類の薬物を含む治療用組合せが提供される。本明細書に記載の治療用組合せは、脳傷害（例えば、外傷性脳損傷（TBI）、脳卒中または脳の感染症）を有する対象の癲癇原性の処置において有用である。
好都合には、本明細書に記載の治療用組合せは対象の癲癇性発作の発現を低減し得る（例えば、発作の頻度および/または発作の重症度の低減）、ならびに疾患関連症状の発現を低減し得る。本明細書に記載の治療用組合せは対象の癲癇原性を抑制し得る。
以下の薬物が治療用組合せとして使用され得る:
a）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害物質;HMGCR阻害物質;サルタン;スフィンゴシン-1-リン酸受容体1（S1P1-受容体）モジュレータ;インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト;またはアグマチン;
b）抗酸化薬、例えば、α-トコフェロール、デフェロキサミン、N-アセチルシステイン、スルフォラファン、またはメラトニン;
c）神経保護薬または再生および可塑性を高める薬物、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、イフェンプロジル、ペランパネル、メマンチン、アグマチン、セレコキシブまたはセフトリアキソン;
d）GABA増強薬およびグルタミン酸抑制薬、例えば、トピラマート、バルプロエート、フェノバルビタール、パドセボニル、デフェロキサミン、セフトリアキソン、イフェンプロジル、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体アンタゴニストまたはN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）アンタゴニスト;
e）神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物、例えば、レベチラセタム、シナプス小胞タンパク質2の公知のモジュレータまたはシナプス前カルシウムチャネルのモジュレータ;ならびに
f）代謝的作用機序を有する薬物、例えば、スチリペントール、2-デオキシ-D-グルコース、5-アザシチジン、デシタビン、β-ヒドロキシブチレートまたはボリノスタット。
本明細書に記載の治療用組合せは、脳傷害、例えば外傷性脳損傷、例えば開放性もしくは閉鎖性脳損傷、脳挫傷、脳外科手術の結果としての脳損傷、血栓性脳卒中もしくは出血性脳卒中後の低酸素性脳損傷、または脳の感染症に起因する脳損傷もしくは脳腫瘍に起因する脳損傷を処置するのに有用である。
好ましくは、治療用組合せはトピラマートとレベチラセタムを含む。特に好ましい治療用組合せはトピラマート、レベチラセタム、および第3の薬物の組合せである。好ましくは、第3の薬物は抗炎症薬（例えば、癲癇原性の初期の炎症性成分を標的にする抗炎症薬）、例えばアトルバスタチン、セレコキシブまたはデフェロキサミンである。別の好ましい第3の薬物はガバペンチンまたはプレガバリンであり;これらの薬物の各々は、トピラマートおよびレベチラセタムに対してシナプス前興奮性のモジュレーションを付加する。
代替の好ましい治療用組合せは（i）レベチラセタムおよびα-トコフェロールの組合せ;（ii）レベチラセタム、デフェロキサミン、およびメラトニンの組合せ;または（iii）レベチラセタム、デフェロキサミン、およびセレコキシブの組合せである。
さらなる好ましい治療用組合せは、（i）レベチラセタム、デフェロキサミン、ガバペンチン、およびフィンゴリモド;（ii）レベチラセタム、アトルバスタチン、およびセフトリアキソン;（iii）レベチラセタムおよびペランパネル;（iv）レベチラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラ;または（iv）レベチラセタムおよびフェノバルビタールの組合せを含む。
またさらなる好ましい治療用組合せは（i）ブリバラセタムおよびトピラマート;（ii）ブリバラセタムおよびペランパネル;または（iii）バルプロエート、ロサルタン、およびメマンチンの組合せを含む。
併用処置の重要な一局面は処置の適正なタイミングである。治療上有効な用量での処置は好ましくは、脳傷害後1週間以内、より好ましくは脳傷害後48時間以内、なおより好ましくは脳傷害後24時間以内、最も好ましくは脳傷害後8時間以内に開始される。癲癇原性の処置の有効性のためには早期の処置開始が重要であり得る。
処置は好ましくは、癲癇原性の潜伏期間中で癲癇原性の臨床徴候が観察されない場合であっても、開始後、所定の期間、継続される。現時点では、初期処置持続期間を決定するのに有用な癲癇原性の公知の予測マーカーはない。したがって、処置を早期に開始すること、および充分に長い期間、継続することが重要である。好ましい初期処置持続期間は最初の脳傷害後、少なくとも3日間続けて（例えば、3ヶ月間に至るまで続けて）である;より好ましくは、初期処置持続期間は5～30日間である。この処置持続期間は、個々の重症度もしくは個々の患者の体調に対して、および/またはそれぞれの脳傷害の場合で予想される癲癇原性の潜伏期間の持続期間に対して調整され得る。臨床経験により潜伏期間が非常に長くなり得ることが示される場合、癲癇原性の初期処置は最初の処置の30日間を超えて延長され得るか、または同じ治療用組合せを用いるか、もしくは異なる治療用組合せを用いるかのいずれかで長期の維持処置に移行され得、このとき、脳傷害後の癲癇原性の初期局面、例えば初期の炎症を標的にする薬物は治療用組合せから除かれるか、もしくは置き換えられる。したがって、初めの癲癇原性の処置およびその帰結は、癲癇原性の処置を推進するために異なる治療用組合せを用いて継続してもよい。
初期（initial）処置（最初の（initiation）処置とも称される）のための投与経路は、充分な曝露が確実となるように選択され得、患者の体調に対して調整され得る。好ましくは、治療用組合せは静脈内投与される。好都合には、静脈内投与により、治療用物質（1種類または複数種類）の速やかな、および/または充分なバイオアベイラビリティがもたらされ得る。静脈内投与はまた、外来患者対象への（例えば、救急隊員による、救急救命室内、集中治療室内での）投与、意識レベルが低い対象への投与、または腸運動および腸内吸収が乱れている対象における投与にも使用され得るため好都合である。静脈内投与はボーラス注射または輸注として行なわれ得る。輸注の投薬頻度は投与される治療用組合せの薬物動態によって次第であり得る。静脈内投与は1日1回、1日2回、1日3回の投与で、または負荷ボーラス投与を伴う、もしくは伴わない長期的輸注で行なわれ得る。個々の薬物を別々に投与してもよいが、好ましい投与は単一の薬学的組成物としての治療用組合せにおいてである。代替の投与経路としては、経口投薬（例えば、食道経管もしくは胃管を使用する）および非経口（例えば、皮下、筋肉内）投薬が挙げられる。投薬経路の代替の非限定的な例としては、直腸内、経鼻、吸入、舌下、口腔内、および経皮投与が挙げられる。
必要に応じて各薬物の治療用組合せでの投薬が選択され得る。用量選択には2つの別々のストラテジーが使用され得る。高用量ストラテジーは、治療用組合せの組合せパートナーの各々を最高耐用量（または最高承認用量）で投与することを目指す。この高用量アプローチでは、各薬物の最大限の薬力学的効果がもたらされる。この高用量アプローチは、傷害直後から30日間に至るまでの初期処置期間（最初の処置）で特に適切である。このアプローチは、重度の脳傷害を有し、脳傷害の重症度もしくは性質のため癲癇原性の高い尤度を有する対象に、ならびに救急救命室および集中治療室で処置されている対象に特に有用である。好都合で予想外なことに、好ましい組合せの忍容性は個々の成分の忍容性と同等であり得る。理論に拘束されることを望まないが、癲癇原性のいろいろな局面を標的にする薬物を使用することにより、薬物特異的有害効果の増強がなくなることになり得る。
本明細書に開示の方法では、典型的には最高耐用量での処置はほとんどの対象で必要とされないが、一部の場合では有用であり得る。典型的には、いろいろな薬物の組合せのため、低用量アプローチでも治療効果が得られ得る。低用量アプローチは典型的には、治療用組合せ中の各薬物の最高承認用量の75％またはそれ未満（例えば、40～60％）での投与を伴う。
最初の処置に好ましい投与経路は静脈内経路であるため、任意のかかる用量には、高用量アプローチおよび低用量アプローチのどちらの場合も、治療上有効な血漿レベルおよび組織レベルの活性成分（1種類または複数種類）を速やかに供給するために静脈内投与の開始時に負荷用量が必要とされる場合があり得る。かかる負荷用量は薬物の最高承認用量を2～5倍、上回る場合があり得る。典型的には、負荷用量は、任意の所与の治療用組合せに使用されているそれぞれの各薬物の薬物動態に応じて選択され得る。さらに、承認される高用量は、個々の各対象に関する要素、例えば脳傷害の重症度、一般健康状態、他の併存疾患、体重および代謝状態に応じて、最初の処置で100％も上回る場合があり得る。
高用量アプローチでは、以下の用量が、例示的な高用量であるために適切であり得る:アグマチン,3.56 g/日;アナキンラ,8 mg/kg/日;アトルバスタチン 80 mg/日;ブリバラセタム,400 mg/日;セフトリアキソン,4 g/日;デフェロキサミン,62 mg/kg/日～最大6000 mg/日まで;フィンゴリモド,1.25 mg/日;ガバペンチン,3,200 mg/日;イフェンプロジル,40 mg/日;レベチラセタム,55 mg/kg/日～最大6,000 mg/日まで;ロサルタン,100 mg/日;メラトニン,20 mg/日;メマンチン,28 mg/日;N-アセチルシステイン,300 mg/kg/日;パドセボニル,800 mg/日;ペランパネル,24 mg/日;フェノバルビタール,200 mg/日;スルフォラファン,60 mg/日;トピラマート,400～600 mg/日;バルプロエート,3,000 mg/日;α-トコフェロール,15 mg/日;セレトラセタム,100～160 mg/日。
最初の処置での低用量アプローチでは、治療用組合せ中の各薬物の治療上有効な用量は、単独療法としての投与での最高承認用量の25～75％であり得る。例えば、低用量は以下のとおりである:アグマチン,0.89～2.67 g/日;アナキンラ,2～6 mg/kg/日;アトルバスタチン 20～60 mg/日;ブリバラセタム,100～300 mg/日;セフトリアキソン,1.0～3 g/日;デフェロキサミン,15.5～46.5 mg/kg/日～最大用量4500 mg/日まで;フィンゴリモド,0.31～0.94 mg/日;ガバペンチン,800～2400 mg/日;イフェンプロジル,10～30 mg/日;レベチラセタム,13.75～41 mg/kg/日から最大3000～4500 mg/日まで;ロサルタン 25～75 mg/日;メラトニン,5～15 mg/日;メマンチン 7～21 mg/日;N-アセチルシステイン,75～225 mg/kg/日;パドセボニル,200～600 mg/日;ペランパネル,6～18 mg/日;フェノバルビタール,50～150 mg/日;セレトラセタム,25～75 mg/日;スルフォラファン,15～45 mg/日;トピラマート,100～300 mg/日;バルプロエート,750～2250 mg/日;α-トコフェロール,3.75～11.25 mg/日。
最初の処置に好ましい投与経路は、治療用組合せを含む単一の薬学的組成物として、または治療用組合せの1種類もしくは複数種類の薬物を含む一連の薬学的組成物として（例えば、ボーラスもしくは輸注）のいずれかでの静脈内経路である。対象の体調に応じて、または疾患状態および対象の能力に基づいて、または製剤の利用能に基づいて、他の投与経路が適切な場合もあり得る。例えば、処置は静脈内または非経口（例えば、筋肉内もしくは皮下）投与として開始され得、対象のコンプライアンスおよび能力が改善されるにつれて、投与経路を経口経路に切り替えてもよいが、最初の処置レジメンを維持してもよい。治療用組合せの薬物の投与経路は同じであっても異なっていてもよい。例えば、ある1種類の剤は静脈内投与され得、別の薬物は皮下に、筋肉内に、または経口的に投与され得る。
重要な一態様は、癲癇原性の潜伏期間中に行なわれる脳傷害後の最初の処置である。典型的には、最初の処置は30日間に至るまで持続され得る。潜伏期間は、個々の脳傷害および対象の体調にもよるが、30日間より長く持続することがあり得るため、最初の処置の後に維持処置を行なうのがよい。好ましくは、維持処置は、経口的にバイオアベイラブルな薬物の経口投与を含む。維持処置は、最初の処置の場合と同じ治療用組合せを用いて行なわれてもよく、異なる治療用組合せを用いて行なわれてもよく、このとき、癲癇原性の初期局面（例えば、炎症過程）を標的にする薬物は治療用組合せから除かれる。維持処置は、最初の処置後、例えば3～6ヶ月間継続され得るか、または長期で（例えば、癲癇原性の残存症状を処置するために）継続され得る。
投与レジメンおよび薬学的製剤
本明細書に記載の方法に使用される化合物は好ましくは、インビボ投与に適した生物学的に適合性のある形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は典型的には1種類の化合物または本明細書に記載のような併用処置の場合は固定比率の1種類より多くの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
本明細書に記載の個々の化合物はまた、遊離塩基の形態で、塩、両性イオン、溶媒和物の形態で、もしくはプロドラッグまたはその薬学的組成物として使用することもできる。あらゆる形態が本発明の範囲内である。該化合物、塩、両性イオン、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的組成物は患者に、選択される投与経路に応じてさまざまな形態で投与され得、これは当業者に理解されよう。組合せで投与されるいろいろな化合物は用量固定組合せとして投与され得、この場合、2種類またはそれ以上の化合物を1つの投薬形態に製剤化してもよく、個々の製剤化化合物として投与してもよいが、患者に対して併用処置として投与され得る。2種類より多くの化合物を併用処置で投与する場合、該化合物の一部または全部を1つの用量固定組合せで投与され得、一方、投与すべき化合物が残っている場合は、それは個々の製剤化化合物として投与され得、または（例えば、4種類の化合物の場合、各化合物を有する2種類の用量固定組合せとして、または3種類の化合物の用量固定組合せと1種類の単独の化合物として、または4種類の化合物の用量固定組合せとして、または4種類の個々の製剤化化合物として合わされる。本明細書に記載の方法に使用される化合物および/または該化合物の用量固定組合せは、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸内、貼付剤、ポンプ、または経皮投与およびそれ相応に製剤化された薬学的組成物によって投与され得る。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸内、および局所での投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続輸注によるものであり得る。
本明細書に記載の1種類の化合物または任意の組合せの化合物は単独で投与してもよく、意図される投与経路および標準的な製薬実務に関連して選択される薬学的担体との混合状態で投与してもよい。本発明に従う使用のための薬学的組成物は、したがって、化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む1種類または複数種類の生理学的に許容される担体を用いて慣用的な様式で製剤化され得る。
本発明はまた、1種類または複数種類の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい薬学的組成物も包含している。薬学的組成物の作製において、活性成分は典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、または例えばカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のかかる担体内に封入される。例えば非経口投与のための液状製剤の場合、かかる容器は、ガラスまたはプラスチック製のバイアルもしくはボトル、アンプルまたは液状薬物のための他の薬学的に許容される容器を表し得る。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体またはとしての機能を果たす固形、半固形または液状の物質（例えば、通常の生理食塩水）であり得る。したがって、該組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤ならびにゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤の形態であり得る。当技術分野において公知のように、希釈剤の型は、意図される投与経路に応じてさまざまであり得る。得られた組成物に、さらなる剤、例えば保存料を含めてもよい。
賦形剤または担体は投与の様式および経路に基づいて選択される。好適な薬学的担体ならびに薬学的製剤における使用のための薬学的必須条件は、この分野において周知の参考教本であるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams＆Wilkins（2005）、ならびにUSP/NF（米国薬局方および米国国民医薬品集（United States Pharmacopeia and the National Formulary））に記載されている。適切な賦形剤の例はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースである。製剤には:滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えばメチル-およびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート;甘味剤;ならびに着香剤がさらに含められ得る。他の例示的な賦形剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th Edition,Rowe et al.,Eds.,Pharmaceutical Press（2009）に記載されている。
このような薬学的組成物は慣用的な様式で、例えば慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。製剤作製のための当技術分野において周知の方法は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams＆Wilkins（2005）およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New Yorkにおいて知得される。適正な製剤化は、選択される投与経路に依存する。かかる組成物の製剤化および調製は薬学的製剤の分野における当業者に周知である。製剤の調製において、活性化合物は、適切な粒径を得るために、その他の成分と合わせる前にミリングされ得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、これは、200メッシュ未満の粒径までミリングされ得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中において実質的に一様な分布が得られるまで、例えば約40メッシュまでミリングすることにより調整され得る。
投薬量
本明細書に記載の方法に使用される併用処置薬として投与される個々の化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグまたはその薬学的組成物の投薬量は、多くの要素、例えば化合物の薬力学的特性;投与様式;レシピエントの年齢、健康および体重;症状の性質および程度;処置の頻度、ならびに併用処置があれば、その型;ならびに処置対象の個体における化合物のクリアランス速度に応じてさまざまであり得る。当業者は、適切な投薬量を上記の要素に基づいて決定することができよう。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、最初は適切な投薬量で投与され得、この投薬量は、臨床反応次第で必要に応じて調整され得る。一般に、組合せ中の各化合物の適切な日用量は、各々の該化合物が治療効果をもたらすのに有効である最低用量の量である。かかる有効な用量は一般的に上記の要素に依存する。
各化合物は、例えば患者に単回用量または反復用量で投与され得る。任意のかかる組合せについて、投薬頻度は、合わせる各化合物で同じにしてもよく、合わせる個々の各化合物に対して個々に選択してもよい。反復用量で投与する場合、用量同士は互いに例えば1～24時間または1～7日間、離され得る。該化合物はスケジュールに従って投与してもよく、該化合物を所定のスケジュールなしで投与してもよい。活性化合物は、例えば1日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12回、2日目毎、3日目毎、4日目毎、5日目毎もしくは6日目毎、または週に1、2、3、4、5、6、もしくは7回で投与され得る。非経口投与、例えば静脈内または皮下投与の場合、各化合物または組合せは、ボーラス投与として1日1回もしくは数回（1日1～12回）、または低速ボーラスとして個々の各ボーラス投与に1～120分かけて、または連続輸注として負荷ボーラス投与なし、もしくはありで投与され得る。任意の具体的な対象について、具体的な投薬量レジーム（regime）は、経時的に、個々の必要性および該組成物の投与を実施または監督する人の専門的判断に従って調整すべきであることは理解されよう。
前記組合せの各化合物の有効な量は、例えば、本明細書に記載の任意の化合物の総日投薬量、例えば0.05 mg～6000 mgであり得る。一部の化合物、特に抗酸化剤化合物ファミリーでは、総日用量は3000 mg超であり得、最高用量は10000 mgまでに至る場合があり得る。あるいはまた、投薬量の量は、患者の体重を用いて算出され得る。かかる用量範囲としては、例えば10～1000 mg（例えば、50～800 mg）が挙げられ得る。いくつかの態様において、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000 mgの個々の化合物が投与される。
治療用組合せが投与され得る期間は本明細書に記載のとおりであり得る。
好ましい一態様によれば、処置は、外傷性脳損傷の発生後、規定の時間枠内に施与される。有効な用量での最初の処置は、脳傷害後7日未満以内、好ましくは脳傷害後48または24時間未満以内、最も好ましくは脳傷害後8時間未満以内に開始される。初期処置は、該傷害後3日～3ヶ月の期間、好ましくは5～30日間、継続される。最初の処置の後、直後に同じ組合せを用いて継続処置を、異なる投与経路によって、または同じ投与経路を用いてのいずれかで行なうのがよい。かかる長期的な処置は、最初の処置後3～6ヶ月間、継続されることが予想され得るか、または癲癇原性の軽快がわずかである場合は、残存症状を処置するために医学的に指示されるとおりに長期で、あるいは制御不能な発作が発生して処置レジメンの変更が必要とされるまで投与され得る。
製剤
本発明の化合物組合せ中で本明細書に記載の任意の方法を用いて投与した場合に本明細書に記載の任意の病態を処置することができると同定される化合物は、患者または動物に、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに単位投薬形態で投与され得る。かかる治療薬における使用のための化学物質化合物は、医薬化学の分野の当業者に公知の任意の標準的な手法によって作製および単離され得る。同定された化合物を、細菌感染症を患っている患者に投与するための好適な製剤または組成物を得るのには慣用的な製薬実務が使用され得る。投与は、患者が症状を示す前に開始され得る。
本発明において使用される本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔内、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所投与が挙げられる。該化合物は望ましくは薬学的に許容される担体とともに投与される。本明細書に記載の障害の処置のために製剤化される本明細書に記載の化合物の薬学的製剤もまた本発明の一部である。
経口投与のための製剤
本発明で想定される薬学的組成物としては、経口投与のために製剤化されるもの（「経口投薬形態」）が挙げられる。経口投薬形態は、例えば、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態の活性成分（1種類または複数種類）を含む錠剤、カプセル剤、液状の液剤もしくは懸濁剤、散剤または液状もしくは固形の結晶の形態であり得る。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン、例えばイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）;造粒剤および崩壊剤（例えば、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロース、デンプン、例えばイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネートまたはアルギン酸）;結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）;ならびに滑沢剤、流動促進剤および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色料、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
経口投与のための製剤はまた、チュアブル錠として、活性成分が不活性固形希釈剤（例えば、イモデンプン、ラクトース、微晶質セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されるゼラチン硬カプセル剤として、または活性成分が水あるいは油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるゼラチン軟カプセル剤としても提示され得る。散剤、顆粒剤およびペレット剤は、錠剤およびカプセル剤で上記の成分を用いて慣用的な様式で、例えば混合機、流動床装置または噴霧乾燥設備を使用して調製され得る。
経口使用のための制御放出組成物は、活性薬物が溶解の制御および/または活性薬物物質の拡散によって放出されるように構築され得る。いくつかのストラテジーの任意のものが、制御放出および時間に対する目標血漿濃度プロファイルを得るために実行され得る。一例では、制御放出は、種々の製剤パラメータおよび成分、例えば種々の型の制御放出組成物およびコーティングなどの適切な選択によって得られる。例としては、単回用単位または反復用単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油性液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェア、ナノ粒子、貼付剤およびリポソームが挙げられる。ある特定の態様において、組成物は生分解性のpHおよび/または温度に感受性のポリマーコーティングを含む。
溶解制御放出または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤もしくは顆粒製剤の適切なコーティングによって、または化合物を適切なマトリックス中に組み込むことによってなされ得る。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質のうちの1種類もしくは複数種類および/または例えばシェラック、ミツロウ、グリコワックス（glycowax）、ヒマシ油ワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレートおよび/またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリックス製剤では、マトリックス材料に、例えば水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カーボポール934、シリコーン、グリセリルトリステアレート、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フルオロカーボンもまた含められ得る。
本発明の化合物および組成物が投与経口のために組み込まれ得る液状形態は、水性液剤、好適に着香されたシロップ剤、水性または油性の懸濁剤および着香された乳剤を食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルとともに含む。
口腔内投与のための製剤
口腔内または舌下投与での投薬量は、典型的には単回用量あたり必要に応じて0.1～500 mgである。実際には、担当医が、個々の患者について最も適した実際の投薬レジメンを決定し、投薬量は、具体的な患者の年齢、体重および応答に応じて異なる。上記の投薬量は平均場合の例示的なものであるが、より多い投薬量またはより少ない投薬量の方がメリットのある個々の場合が存在し、かかる場合は本発明の範囲内である。
口腔内投与では、組成物は、慣用的な様式で製剤化される錠剤、ロゼンジ剤などの形態が採用され得る。ネブライザおよび液体噴霧デバイスおよび電気流体力学的（EHD）エーロゾルデバイスでの使用に適した液状薬物製剤は典型的には、化合物を薬学的に許容される担体とともに含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は液状物、例えばアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンである。任意で、化合物の液剤または懸濁剤のエーロゾル特性を改変するために別の物質が添加され得る。望ましくは、この物質は液状、例えばアルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸である。エーロゾルデバイスにおける使用に適した液状薬物の液剤または懸濁剤を製剤化する他の方法は当業者に公知である（例えば、Biesalski,米国特許第5,112,598号およびBiesalski,米国特許第5,556,611号参照、これらの各々は参照により本明細書に組み入れられる）。
経鼻または吸入投与のための製剤
化合物はまた、経鼻投与のために製剤化され得る。また、経鼻投与のための組成物は、エーロゾル剤、滴下剤、ゲル剤および粉末剤として簡便に製剤化され得る。製剤は単一の形態または反復用量形態にて提供され得る。スポイトまたはピペットの場合、投薬は、患者が適切な所定容量の液剤または懸濁剤を投与することによってなされ得る。スプレー剤の場合、これは、例えば定量霧化噴霧ポンプによってなされ得る。
化合物はさらには、特に吸入による気道へのエーロゾル投与、例えば鼻腔内投与のために製剤化され得る。該化合物は一般的に、例えば5マイクロメートルまたはそれ未満程度の小粒径を有する。かかる粒径は当技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって得られ得る。活性成分は適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（CFC）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素あるいは他の適切なガスとともに加圧パック内に提供される。また、エーロゾルには好都合には界面活性剤、例えばレシチンも含有され得る。薬物の用量は絞り弁によって制御され得る。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプンおよびデンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにポリビニルピロリジン（PVP）中の該化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末剤組成物は単位用量形態で、例えば、粉末剤が吸入器によって投与され得る例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで提示され得る。
エーロゾル製剤は典型的には、生理学的に許容される水性または非水性の溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁物を含み、通常、密封容器内に滅菌形態で単回量または反復用量の量で提示され、密封容器は、霧化デバイスでの使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態が採用され得る。あるいはまた、密封容器は、使用後に廃棄することが意図されるユニット型施薬デバイス、例えば単回用量経鼻吸入器または絞り弁が取り付けられたエーロゾルディスペンサーであり得る。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、これは噴射剤を含み、噴射剤は、圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロハイドロカーボンであり得る。また、エーロゾル投薬形態にはポンプ-アトマイザーの形態が採用され得る。
非経口投与のための製剤
本明細書に記載の方法における使用のための本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のような薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内または筋肉内または皮下用）製剤で投与され得る。また、薬学的製剤は、慣用的な無毒性の薬学的に許容される担体および助剤を含む投薬形態または製剤で非経口（静脈内、筋肉内、皮下などで）投与され得る。特に、非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶液が含有され得る水性および非水性の滅菌注射用液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤が含められ得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。例えば、かかる組成物を調製するため、該化合物は、非経口に許容される液状ビヒクル中に溶解または懸濁され得る。中でも、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切なバッファーの添加によって適切なpHに調整された水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、水性製剤には、1種類または複数種類の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルも含有され得る。非経口製剤に関するさらなる情報は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国薬局方-米国国民医薬品集（USP-NF）において知得され得る。
非経口製剤は、USP-NFによって非経口投与に適していると認定されている5つの一般的な型の調製物のうちのいずれかであり得る:
（1）「薬物注射剤」:薬物物質（例えば、本明細書に記載の化合物もしくは化合物の組合せ）またはその溶液である液状調製物;
（2）「注射用薬物」:薬物注射剤として非経口投与するのに適切な滅菌ビヒクルと合わされる乾燥固形物としての薬物物質（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せ）;
（3）「薬物注射用乳剤」:適切な乳剤媒体中に溶解または分散させた薬物物質（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せ）の液状調製物;
（4）「薬物注射用懸濁剤」:適切な液状媒体中に懸濁させた薬物物質（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せ）の液状調製物;および
（5）「注射用懸濁剤用薬物」:薬物注射用懸濁剤として非経口投与するのに適切な滅菌ビヒクルと合わされる乾燥固形物としての薬物物質（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せ）。
非経口投与のための例示的な製剤としては、好適には界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと混合された水中において調製された化合物の液剤が挙げられる。また、分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、DMSOおよびその混合物中においてアルコールありまたはなしで、および油中において調製され得る。通常の保存条件および使用条件下では、このような調製物には、微生物の増殖を抑制するために保存料が含有され得る。好適な製剤の選択および調製のための慣用的な手順および成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams＆Wilkins（2005）および米国薬局方:米国国民医薬品集（USP 36 NF31）,2013年刊行に記載されている。
非経口投与のための製剤には、例えば賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油類、または水素化ナフタレンが含有され得る。生体適合性生分解性のラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、化合物の放出を制御するために使用され得る。化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式輸注システムおよびリポソームが挙げられる。吸入のための製剤は、賦形剤、例えばラクトースが含有され得るか、または例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含む水性液剤であり得るか、または点鼻剤の形態での投与のための、もしくはゲル剤としての油性液剤であり得る。
非経口製剤は、化合物の即時放出のために製剤化されてもよく、徐放/長期放出のために製剤化されてもよい。該化合物の非経口放出のための例示的な製剤は、例えば水溶液、再構成用粉末、補助溶媒溶液、油/水乳液、懸濁液、オイルベース溶液、リポソーム、マイクロスフェア、および高分子ゲルを含む。
好ましい薬学的組成物
いくつかの態様において、本発明により、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩の液状の薬学的組成物が提供される。本明細書において実証されているように、驚くべきことには、トピラマートの液状の薬学的組成物が、メグルミンを補助溶媒として該組成物中に含めることによって調製できることがわかった。かかる本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、トピラマート（またはトピラマートの薬学的に許容される塩）とメグルミンと薬学的に許容される賦形剤とを含む。好ましくは、液状の薬学的組成物は水性である。
トピラマート
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、1 mg/mL～100 mg/mL、4 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、13 mg/mL～100 mg/mL、20 mg/mL～100 mg/mL、30 mg/mL～100 mg/mL、37 mg/mL～100 mg/mL、40 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、65 mg/mL～100 mg/mL、70 mg/mL～100 mg/mL、80 mg/mL～100 mg/mL、90 mg/mL～100 mg/mL、1 mg/mL～90 mg/mL、4 mg/mL～90 mg/mL、10 mg/mL～90 mg/mL、13 mg/mL～90 mg/mL、20 mg/mL～90 mg/mL、30 mg/mL～90 mg/mL、37 mg/mL～90 mg/mL、40 mg/mL～90 mg/mL、50 mg/mL～90 mg/mL、60 mg/mL～90 mg/mL、65 mg/mL～90 mg/mL、70 mg/mL～90 mg/mL、80 mg/mL～90 mg/mL、1 mg/mL～80 mg/mL、4 mg/mL～80 mg/mL、10 mg/mL～80 mg/mL、13 mg/mL～80 mg/mL、20 mg/mL～80 mg/mL、30 mg/mL～80 mg/mL、37 mg/mL～80 mg/mL、40 mg/mL～80 mg/mL、50 mg/mL～80 mg/mL、60 mg/mL～80 mg/mL、65 mg/mL～80 mg/mL、70 mg/mL～80 mg/mL、1 mg/mL～70 mg/mL、4 mg/mL～70 mg/mL、10 mg/mL～70 mg/mL、13 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～70 mg/mL、30 mg/mL～70 mg/mL、37 mg/mL～70 mg/mL、40 mg/mL～70 mg/mL、50 mg/mL～70 mg/mL、60 mg/mL～70 mg/mL、65 mg/mL～70 mg/mL、1 mg/mL～65 mg/mL、4 mg/mL～65 mg/mL、10 mg/mL～65 mg/mL、13 mg/mL～65 mg/mL、20 mg/mL～65 mg/mL、30 mg/mL～65 mg/mL、37 mg/mL～65 mg/mL、40 mg/mL～65 mg/mL、50 mg/mL～65 mg/mL、60 mg/mL～65 mg/mL、1 mg/mL～60 mg/mL、4 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、13 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、37 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、4 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、13 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、37 mg/mL～50 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、1 mg/mL～40 mg/mL、4 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、13 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、37 mg/mL～40 mg/mL、1 mg/mL～37 mg/mL、4 mg/mL～37 mg/mL、10 mg/mL～37 mg/mL、13 mg/mL～37 mg/mL、20 mg/mL～37 mg/mL、30 mg/mL～37 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、13 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、13 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～13 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、または1 mg/mL～4 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は10 mg/mL～70 mg/mL（例えば、13 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～70 mg/mL、30 mg/mL～70 mg/mL、37 mg/mL～70 mg/mL、40 mg/mL～70 mg/mL、50 mg/mL～70 mg/mL、60 mg/mL～70 mg/mL、65 mg/mL～70 mg/mL、10 mg/mL～65 mg/mL、13 mg/mL～65 mg/mL、20 mg/mL～65 mg/mL、30 mg/mL～65 mg/mL、37 mg/mL～65 mg/mL、40 mg/mL～65 mg/mL、50 mg/mL～65 mg/mL、60 mg/mL～65 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、13 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、37 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、13 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、37 mg/mL～50 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、13 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、37 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～37 mg/mL、13 mg/mL～37 mg/mL、20 mg/mL～37 mg/mL、30 mg/mL～37 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、13 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、13 mg/mL～20 mg/mL、または10 mg/mL～13 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。
より好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は20 mg/mL～65 mg/mL（例えば、30 mg/mL～65 mg/mL、37 mg/mL～65 mg/mL、40 mg/mL～65 mg/mL、50 mg/mL～65 mg/mL、60 mg/mL～65 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、37 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、37 mg/mL～50 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、37 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～37 mg/mL、30 mg/mL～37 mg/mL、または20 mg/mL～30 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。
好ましい一部の態様では（例えば、本明細書に記載の治療用物質の組合せを含む液状の薬学的組成物などにおいて低濃度のメグルミンが好ましい場合では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、4 mg/mL～30 mg/mL（例えば、10 mg/mL～30 mg/mL、13 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、13 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、または4 mg/mL～10 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある特定のより好ましい態様では（例えば、本明細書に記載の治療用物質の組合せを含む液状の薬学的組成物などにおいて低濃度のメグルミン（例えば、1 mg/mL～50 mg/mL（好ましくは、5 mg/mL～50 mg/mL））が好ましい場合では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、4 mg/mL～20 mg/mL（例えば、4 mg/mL～9 mg/mL、9 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～7 mg/mL、7 mg/mL～15 mg/mL、または8 mg/mL～12 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。なおより好ましい態様では（例えば、本明細書に記載の治療用物質の組合せを含む液状の薬学的組成物などにおいて低濃度のメグルミンが好ましい場合では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、9 mg/mL～11 mg/mL（例えば、10 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。代替の好ましい態様では（例えば、高投薬量容量（例えば、40 mL～50 mL）での投与のために構成される液状の薬学的組成物では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、4 mg/mL～6 mg/mL（例えば、5 mg/mL）のトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む。
メグルミン
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば1 mg/mL～550 mg/mL（例えば、1 mg/mL～500 mg/mL、1 mg/mL～400 mg/mL、1 mg/ml～300 mg/mL、1 mg/ml～250 mg/mL、1 mg/mL～200 mg/mL、1 mg/mL～150 mg/mL、1 mg/mL～100 mg/mL、1 mg/mL～75 mg/ml、1 mg/mL～60 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～25 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～550 mg/mL、5 mg/mL～500 mg/mL、5 mg/mL～400 mg/mL、5 mg/mL～300 mg/mL、5 mg/mL～250 mg/mL、5 mg/mL～200 mg/mL、5 mg/mL～150 mg/mL、5 mg/mL～100 mg/mL、5 mg/mL～75 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～550 mg/mL、10 mg/mL～500 mg/mL、10 mg/mL～400 mg/mL、10 mg/mL～300 mg/mL、10 mg/mL～250 mg/mL、10 mg/mL～200 mg/mL、10 mg/mL～150 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～75 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～550 mg/mL、25 mg/mL～500 mg/mL、25 mg/mL～400 mg/mL、25 mg/mL～300 mg/mL、25 mg/mL～250 mg/mL、25 mg/mL～200 mg/mL、25 mg/mL～150 mg/mL、25 mg/mL～100 mg/mL、25 mg/mL～75 mg/mL、25 mg/mL～60 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、50 mg/mL～550 mg/mL、50 mg/mL～500 mg/mL、50 mg/mL～400 mg/mL、50 mg/mL～300 mg/mL、50 mg/mL～250 mg/mL、50 mg/mL～200 mg/mL、50 mg/mL～150 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～75 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～550 mg/mL、60 mg/mL～500 mg/mL、60 mg/mL～400 mg/mL、60 mg/mL～300 mg/mL、60 mg/mL～250 mg/mL、60 mg/mL～200 mg/mL、60 mg/mL～150 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～75 mg/mL、75 mg/mL～550 mg/mL、75 mg/mL～500 mg/mL、75 mg/mL～400 mg/mL、75 mg/mL～300 mg/mL、75 mg/mL～250 mg/mL、75 mg/mL～200 mg/mL、75 mg/mL～150 mg/mL、75 mg/mL～100 mg/mL、100 mg/mL～550 mg/mL、100 mg/mL～500 mg/mL、100 mg/mL～400 mg/mL、100 mg/mL～300 mg/mL、100 mg/mL～250 mg/mL、100 mg/mL～200 mg/mL、100 mg/mL～150 mg/mL、150 mg/mL～550 mg/mL、150 mg/mL～500 mg/mL、150 mg/mL～400 mg/mL、150 mg/mL～300 mg/mL、150 mg/mL～250 mg/mL、150 mg/mL～200 mg/mL、200 mg/mL～550 mg/mL、200 mg/mL～500 mg/mL、200 mg/mL～400 mg/mL、200 mg/mL～300 mg/mL、200 mg/mL～250 mg/mL、250 mg/mL～550 mg/mL、250 mg/mL～500 mg/mL、250 mg/mL～400 mg/mL、250 mg/mL～300 mg/mL、300 mg/mL～550 mg/mL、300 mg/mL～500 mg/mL、300 mg/mL～400 mg/mL、400 mg/mL～550 mg/mL、または400 mg/mL～500 mg/mL）のメグルミンを含み得る。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、1 mg/mL～90 mg/mL、1 mg/mL～80 mg/mL、1 mg/mL～70 mg/mL、1 mg/mL～60 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、1 mg/mL～40 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～25 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～100 mg/mL、2 mg/mL～90 mg/mL、2 mg/mL～80 mg/mL、2 mg/mL～70 mg/mL、2 mg/mL～60 mg/mL、2 mg/mL～50 mg/mL、2 mg/mL～40 mg/mL、2 mg/mL～30 mg/mL、2 mg/mL～25 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～100 mg/mL、3 mg/mL～90 mg/mL、3 mg/mL～80 mg/mL、3 mg/mL～70 mg/mL、3 mg/mL～60 mg/mL、3 mg/mL～50 mg/mL、3 mg/mL～40 mg/mL、3 mg/mL～30 mg/mL、3 mg/mL～25 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、4 mg/mL～100 mg/mL、4 mg/mL～90 mg/mL、4 mg/mL～80 mg/mL、4 mg/mL～70 mg/mL、4 mg/mL～60 mg/mL、4 mg/mL～50 mg/mL、4 mg/mL～40 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～25 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～100 mg/mL、5 mg/mL～90 mg/mL、5 mg/mL～80 mg/mL、5 mg/mL～70 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～40 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～90 mg/mL、10 mg/mL～80 mg/mL、10 mg/mL～70 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～100 mg/mL、15 mg/mL～90 mg/mL、15 mg/mL～80 mg/mL、15 mg/mL～70 mg/mL、15 mg/mL～60 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～100 mg/mL、20 mg/mL～90 mg/mL、20 mg/mL～80 mg/mL、20 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～100 mg/mL、25 mg/mL～90 mg/mL、25 mg/mL～80 mg/mL、25 mg/mL～70 mg/mL、25 mg/mL～60 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～40 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～100 mg/mL、30 mg/mL～90 mg/mL、30 mg/mL～80 mg/mL、30 mg/mL～70 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、40 mg/mL～100 mg/mL、40 mg/mL～90 mg/mL、40 mg/mL～80 mg/mL、40 mg/mL～70 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～90 mg/mL、50 mg/mL～80 mg/mL、50 mg/mL～70 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～90 mg/mL、60 mg/mL～80 mg/mL、60 mg/mL～70 mg/mL、70 mg/mL～100 mg/mL、70 mg/mL～90 mg/mL、70 mg/mL～80 mg/mL、80 mg/mL～100 mg/mL、80 mg/mL～90 mg/mL、または90 mg/mL～100 mg/mL）のメグルミンを含み得る。
好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は1 mg/mL～50 mg/mL（例えば、1 mg/mL～40 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～25 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～50 mg/mL、2 mg/mL～40 mg/mL、2 mg/mL～30 mg/mL、2 mg/mL～25 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～50 mg/mL、3 mg/mL～40 mg/mL、3 mg/mL～30 mg/mL、3 mg/mL～25 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、4 mg/mL～50 mg/mL、4 mg/mL～40 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～25 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～40 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～40 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、または40 mg/mL～50 mg/mL）のメグルミンを含む。より好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は5 mg/mL～50 mg/mLのメグルミンを含む。
ある特定の好ましい態様では（例えば、2種類またはそれ以上の本明細書に記載の治療用物質を含む液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、1 mg/mL～30 mg/mL（例えば、1 mg/mL～25 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～30 mg/mL、2 mg/mL～25 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～30 mg/mL、3 mg/mL～25 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～25 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、または25 mg/mL～30 mg/mL）のメグルミンを含む。
さらなる好ましい態様では（例えば、トピラマートを唯一の治療用物質として含む本明細書に記載の液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、10 mg/mL～50 mg/mL（例えば、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～40 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、または40 mg/mL～50 mg/mL）のメグルミンを含む。
さらなる治療用物質
レベチラセタム
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩に加えて1種類または複数種類のさらなる治療用物質を含み得る。
好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物はレベチラセタムをさらに含む。例えば、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、5 mg/mL～500 mg/mL（例えば、5 mg/mL～400 mg/mL、5 mg/mL～300 mg/mL、5 mg/mL～250 mg/mL、5 mg/mL～200 mg/mL、5 mg/mL～150 mg/mL、5 mg/mL～100 mg/mL、5 mg/mL～75 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～500 mg/mL、10 mg/mL～400 mg/mL、10 mg/mL～300 mg/mL、10 mg/mL～250 mg/mL、10 mg/mL～200 mg/mL、10 mg/mL～150 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～75 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～500 mg/mL、25 mg/mL～400 mg/mL、25 mg/mL～300 mg/mL、25 mg/mL～250 mg/mL、25 mg/mL～200 mg/mL、25 mg/mL～150 mg/mL、25 mg/mL～100 mg/mL、25 mg/mL～75 mg/mL、25 mg/mL～60 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、50 mg/mL～500 mg/mL、50 mg/mL～400 mg/mL、50 mg/mL～300 mg/mL、50 mg/mL～250 mg/mL、50 mg/mL～200 mg/mL、50 mg/mL～150 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～75 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～500 mg/mL、60 mg/mL～400 mg/mL、60 mg/mL～300 mg/mL、60 mg/mL～250 mg/mL、60 mg/mL～200 mg/mL、60 mg/mL～150 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～75 mg/mL、75 mg/mL～500 mg/mL、75 mg/mL～400 mg/mL、75 mg/mL～300 mg/mL、75 mg/mL～250 mg/mL、75 mg/mL～200 mg/mL、75 mg/mL～150 mg/mL、75 mg/mL～100 mg/mL、100 mg/mL～500 mg/mL、100 mg/mL～400 mg/mL、100 mg/mL～300 mg/mL、100 mg/mL～250 mg/mL、100 mg/mL～200 mg/mL、100 mg/mL～150 mg/mL、150 mg/mL～500 mg/mL、150 mg/mL～400 mg/mL、150 mg/mL～300 mg/mL、150 mg/mL～250 mg/mL、150 mg/mL～200 mg/mL、200 mg/mL～500 mg/mL、200 mg/mL～400 mg/mL、200 mg/mL～300 mg/mL、200 mg/mL～250 mg/mL、250 mg/mL～500 mg/mL、250 mg/mL～400 mg/mL、250 mg/mL～300 mg/mL、300 mg/mL～500 mg/mL、300 mg/mL～400 mg/mL、または400 mg/mL～500 mg/mL）のレベチラセタムを含み得る。
ある特定の好ましい態様において、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、5 mg/mL～150 mg/mL（例えば、5 mg/mL～100 mg/mL、5 mg/mL～75 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～150 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～75 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～150 mg/mL、25 mg/mL～100 mg/mL、25 mg/mL～75 mg/mL、25 mg/mL～60 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、50 mg/mL～150 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～75 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～150 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～75 mg/mL、75 mg/mL～150 mg/mL、75 mg/mL～100 mg/mL、または100 mg/mL～150 mg/mL）のレベチラセタムを含む。より好ましい一部の態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、20 mg/mL～150 mg/mL（例えば、20 mg/mL～120 mg/mL、20 mg/mL～100 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、50 mg/mL～150 mg/mL、50 mg/mL～120 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、100 mg/mL～150 mg/mL、100 mg/mL～120 mg/mL、または120 mg/mL～150 mg/mL）のレベチラセタムを含む。なおより好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は60 mg/mL～120 mg/mLのレベチラセタムを含む。代替のなおより好ましい態様では（例えば、高投薬量容量（例えば、40 mL～50 mL）での投与のために構成される液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は30 mg/mL～60 mg/mLのレベチラセタムを含む。
ブリバラセタム
代替の好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物はブリバラセタムをさらに含む。例えば、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.5 mg/mL～50 mg/mL（例えば、0.5 mg/mL～40 mg/mL、0.5 mg/mL～30 mg/mL、0.5 mg/mL～25 mg/mL、0.5 mg/mL～20 mg/mL、0.5 mg/mL～15 mg/mL、0.5 mg/mL～10 mg/mL、0.5 mg/mL～7.5 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～2.5 mg/mL、2.5 mg/mL～50 mg/mL、2.5 mg/mL～40 mg/mL、2.5 mg/mL～30 mg/mL、2.5 mg/mL～25 mg/mL、2.5 mg/mL～20 mg/mL、2.5 mg/mL～15 mg/mL、2.5 mg/mL～10 mg/mL、2.5 mg/mL～7.5 mg/mL、2.5 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～40 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～7.5 mg/mL、7.5 mg/mL～50 mg/mL、7.5 mg/mL～40 mg/mL、7.5 mg/mL～30 mg/mL、7.5 mg/mL～25 mg/mL、7.5 mg/mL～20 mg/mL、7.5 mg/mL～15 mg/mL、7.5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～40 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、または40 mg/mL～50 mg/mL）のブリバラセタムを含み得る。ある特定の好ましい態様において、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.5 mg/mL～10 mg/mL（例えば、0.5 mg/mL～7.5 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～2.5 mg/mL、2.5 mg/mL～10 mg/mL、2.5 mg/mL～7.5 mg/mL、2.5 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～7.5 mg/mL、または7.5 mg/mL～10 mg/mL）のブリバラセタムを含む。なおより好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は2 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む。さらにより好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は4 mg/mL～8 mg/mLのブリバラセタムを含む。代替のなおより好ましい態様では（例えば、高投薬量容量（例えば、40 mL～50 mL）での投与のために構成される液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は2 mg/mL～4 mg/mLのブリバラセタムを含む。
セレトラセタム
代替の好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物はセレトラセタムをさらに含む。例えば、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.2 mg/mL～20 mg/mL（例えば、0.2 mg/mL～15 mg/mL、0.2 mg/mL～12 mg/mL、0.2 mg/mL～10 mg/mL、0.2 mg/mL～7.5 mg/mL、0.2 mg/mL～5 mg/mL、0.2 mg/mL～3.3 mg/mL、0.2 mg/mL～2.5 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.1 mg/mL～0.5 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～12 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～7.5 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、1 mg/mL～3.3 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、1 mg/mL～1.5 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～12 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～7.5 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～3.3 mg/mL、3.3 mg/mL～20 mg/mL、3.3 mg/mL～15 mg/mL、3.3 mg/mL～10 mg/mL、3.3 mg/mL～7.5 mg/mL、3.3 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～12 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～7.5 mg/mL、7.5 mg/mL～20 mg/mL、7.5 mg/mL～15 mg/mL、7.5 mg/mL～12 mg/mL、7.5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL）のセレトラセタムを含み得る。ある特定の好ましい態様において、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.2 mg/mL～5 mg/mL（例えば、0.2 mg/mL～4 mg/mL、0.2 mg/mL～2.5 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.2 mg/mL～0.5 mg/mL、1 mg/mL～3.3 mg/mL、1 mg/mL～3.3 mg/mL、または1 mg/mL～2 mg/mL）のセレトラセタムを含む。なおより好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.8 mg/mL～3 mg/mLのセレトラセタムを含む。さらにより好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は1.6 mg/mL～3 mg/mLのセレトラセタムを含む。代替のなおより好ましい態様では（例えば、高投薬量容量（例えば、40 mL～50 mL）での投与のために構成される液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.8 mg/mL～1.6 mg/mLのセレトラセタムを含む。
パドセボニル
代替の好ましい態様では、本明細書に開示の液状の薬学的組成物はプドセボニル（pdsevonil）をさらに含む。例えば、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、1 mg/mL～100 mg/mL、 1 mg/mL～100 mg/mL（例えば、1 mg/mL～90 mg/mL、1 mg/mL～80 mg/mL、1 mg/mL～70 mg/mL、1 mg/mL～60 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、1 mg/mL～40 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～25 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～100 mg/mL、2 mg/mL～90 mg/mL、2 mg/mL～80 mg/mL、2 mg/mL～70 mg/mL、2 mg/mL～60 mg/mL、2 mg/mL～50 mg/mL、2 mg/mL～40 mg/mL、2 mg/mL～30 mg/mL、2 mg/mL～25 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～100 mg/mL、3 mg/mL～90 mg/mL、3 mg/mL～80 mg/mL、3 mg/mL～70 mg/mL、3 mg/mL～60 mg/mL、3 mg/mL～50 mg/mL、3 mg/mL～40 mg/mL、3 mg/mL～30 mg/mL、3 mg/mL～25 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、4 mg/mL～100 mg/mL、4 mg/mL～90 mg/mL、4 mg/mL～80 mg/mL、4 mg/mL～70 mg/mL、4 mg/mL～60 mg/mL、4 mg/mL～50 mg/mL、4 mg/mL～40 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～25 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～100 mg/mL、5 mg/mL～90 mg/mL、5 mg/mL～80 mg/mL、5 mg/mL～70 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～40 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～25 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～100 mg/mL、10 mg/mL～90 mg/mL、10 mg/mL～80 mg/mL、10 mg/mL～70 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～25 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～100 mg/mL、15 mg/mL～90 mg/mL、15 mg/mL～80 mg/mL、15 mg/mL～70 mg/mL、15 mg/mL～60 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～25 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～100 mg/mL、20 mg/mL～90 mg/mL、20 mg/mL～80 mg/mL、20 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、20 mg/mL～25 mg/mL、25 mg/mL～100 mg/mL、25 mg/mL～90 mg/mL、25 mg/mL～80 mg/mL、25 mg/mL～70 mg/mL、25 mg/mL～60 mg/mL、25 mg/mL～50 mg/mL、25 mg/mL～40 mg/mL、25 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～100 mg/mL、30 mg/mL～90 mg/mL、30 mg/mL～80 mg/mL、30 mg/mL～70 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、40 mg/mL～100 mg/mL、40 mg/mL～90 mg/mL、40 mg/mL～80 mg/mL、40 mg/mL～70 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、50 mg/mL～100 mg/mL、50 mg/mL～90 mg/mL、50 mg/mL～80 mg/mL、50 mg/mL～70 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～100 mg/mL、60 mg/mL～90 mg/mL、60 mg/mL～80 mg/mL、60 mg/mL～70 mg/mL、70 mg/mL～100 mg/mL、70 mg/mL～90 mg/mL、70 mg/mL～80 mg/mL、80 mg/mL～100 mg/mL、80 mg/mL～90 mg/mL、または90 mg/mL～100 mg/mL）のパドセボニルを含み得る。ある特定の好ましい態様において、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は4 mg/mL～16 mg/mL（例えば、4 mg/mL～8 mg/mLまたは8 mg/mL～16 mg/mL）のパドセボニルを含む。
アトルバスタチン
付加的または代替的に、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えばアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み得る。例えば、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.1 mg/mL～80 mg/mL（例えば、0.1 mg/mL～70 mg/mL、0.1 mg/mL～60 mg/mL、0.1 mg/mL～50 mg/mL、0.1 mg/mL～40 mg/mL、0.1 mg/mL～30 mg/mL、0.1 mg/mL～20 mg/mL、0.1 mg/mL～15 mg/mL、0.1 mg/mL～13 mg/mL、0.1 mg/mL～12 mg/mL、0.1 mg/mL～11 mg/mL、0.1 mg/mL～10 mg/mL、0.1 mg/mL～9 mg/mL、0.1 mg/mL～8 mg/mL、0.1 mg/mL～7 mg/mL、0.1 mg/mL～6 mg/mL、0.1 mg/mL～5 mg/mL、0.1 mg/mL～4 mg/mL、0.1 mg/mL～3 mg/mL、0.1 mg/mL～2 mg/mL、0.1 mg/mL～1 mg/mL、0.1 mg/mL～0.8 mg/mL、0.1 mg/mL～0.5 mg/mL、0.1 mg/mL～0.4 mg/mL、0.1 mg/mL～0.3 mg/mL、0.1 mg/mL～0.2 mg/mL、0.2 mg/mL～80 mg/mL、0.2 mg/mL～70 mg/mL、0.2 mg/mL～60 mg/mL、0.2 mg/mL～50 mg/mL、0.2 mg/mL～40 mg/mL、0.2 mg/mL～30 mg/mL、0.2 mg/mL～20 mg/mL、0.2 mg/mL～15 mg/mL、0.2 mg/mL～13 mg/mL、0.2 mg/mL～12 mg/mL、0.2 mg/mL～11 mg/mL、0.2 mg/mL～10 mg/mL、0.2 mg/mL～9 mg/mL、0.2 mg/mL～8 mg/mL、0.2 mg/mL～7 mg/mL、0.2 mg/mL～6 mg/mL、0.2 mg/mL～5 mg/mL、0.2 mg/mL～4 mg/mL、0.2 mg/mL～3 mg/mL、0.2 mg/mL～2 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.2 mg/mL～0.8 mg/mL、0.2 mg/mL～0.5 mg/mL、0.2 mg/mL～0.4 mg/mL、0.2 mg/mL～0.3 mg/mL、0.3 mg/mL～80 mg/mL、0.3 mg/mL～70 mg/mL、0.3 mg/mL～60 mg/mL、0.3 mg/mL～50 mg/mL、0.3 mg/mL～40 mg/mL、0.3 mg/mL～30 mg/mL、0.3 mg/mL～20 mg/mL、0.3 mg/mL～15 mg/mL、0.3 mg/mL～13 mg/mL、0.3 mg/mL～12 mg/mL、0.3 mg/mL～11 mg/mL、0.3 mg/mL～10 mg/mL、0.3 mg/mL～9 mg/mL、0.3 mg/mL～8 mg/mL、0.3 mg/mL～7 mg/mL、0.3 mg/mL～6 mg/mL、0.3 mg/mL～5 mg/mL、0.3 mg/mL～4 mg/mL、0.3 mg/mL～3 mg/mL、0.3 mg/mL～2 mg/mL、0.3 mg/mL～1 mg/mL、0.3 mg/mL～0.8 mg/mL、0.3 mg/mL～0.5 mg/mL、0.3 mg/mL～0.4 mg/mL、0.4 mg/mL～80 mg/mL、0.4 mg/mL～70 mg/mL、0.4 mg/mL～60 mg/mL、0.4 mg/mL～50 mg/mL、0.4 mg/mL～40 mg/mL、0.4 mg/mL～30 mg/mL、0.4 mg/mL～20 mg/mL、0.4 mg/mL～15 mg/mL、0.4 mg/mL～13 mg/mL、0.4 mg/mL～12 mg/mL、0.4 mg/mL～11 mg/mL、0.4 mg/mL～10 mg/mL、0.4 mg/mL～9 mg/mL、0.4 mg/mL～8 mg/mL、0.4 mg/mL～7 mg/mL、0.4 mg/mL～6 mg/mL、0.4 mg/mL～5 mg/mL、0.4 mg/mL～4 mg/mL、0.4 mg/mL～3 mg/mL、0.4 mg/mL～2 mg/mL、0.4 mg/mL～1 mg/mL、0.4 mg/mL～0.8 mg/mL、0.4 mg/mL～0.5 mg/mL、0.5 mg/mL～80 mg/mL、0.5 mg/mL～70 mg/mL、0.5 mg/mL～60 mg/mL、0.5 mg/mL～50 mg/mL、0.5 mg/mL～40 mg/mL、0.5 mg/mL～30 mg/mL、0.5 mg/mL～20 mg/mL、0.5 mg/mL～15 mg/mL、0.5 mg/mL～13 mg/mL、0.5 mg/mL～12 mg/mL、0.5 mg/mL～11 mg/mL、0.5 mg/mL～10 mg/mL、0.5 mg/mL～9 mg/mL、0.5 mg/mL～8 mg/mL、0.5 mg/mL～7 mg/mL、0.5 mg/mL～6 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～4 mg/mL、0.5 mg/mL～3 mg/mL、0.5 mg/mL～2 mg/mL、0.5 mg/mL～1 mg/mL、0.5 mg/mL～0.8 mg/mL、1 mg/mL～80 mg/mL、1 mg/mL～70 mg/mL、1 mg/mL～60 mg/mL、1 mg/mL～50 mg/mL、1 mg/mL～40 mg/mL、1 mg/mL～30 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～13 mg/mL、1 mg/mL～12 mg/mL、1 mg/mL～11 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～9 mg/mL、1 mg/mL～8 mg/mL、1 mg/mL～7 mg/mL、1 mg/mL～6 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、1 mg/mL～4 mg/mL、1 mg/mL～3 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、2 mg/mL～80 mg/mL、2 mg/mL～70 mg/mL、2 mg/mL～60 mg/mL、2 mg/mL～50 mg/mL、2 mg/mL～40 mg/mL、2 mg/mL～30 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～13 mg/mL、2 mg/mL～12 mg/mL、2 mg/mL～11 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～9 mg/mL、2 mg/mL～8 mg/mL、2 mg/mL～7 mg/mL、2 mg/mL～6 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～4 mg/mL、2 mg/mL～3 mg/mL、3 mg/mL～80 mg/mL、3 mg/mL～70 mg/mL、3 mg/mL～60 mg/mL、3 mg/mL～50 mg/mL、3 mg/mL～40 mg/mL、3 mg/mL～30 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～13 mg/mL、3 mg/mL～12 mg/mL、3 mg/mL～11 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～9 mg/mL、3 mg/mL～8 mg/mL、3 mg/mL～7 mg/mL、3 mg/mL～6 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～4 mg/mL、4 mg/mL～80 mg/mL、4 mg/mL～70 mg/mL、4 mg/mL～60 mg/mL、4 mg/mL～50 mg/mL、4 mg/mL～40 mg/mL、4 mg/mL～30 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、4 mg/mL～12 mg/mL、4 mg/mL～11 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～9 mg/mL、4 mg/mL～8 mg/mL、4 mg/mL～7 mg/mL、4 mg/mL～6 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～80 mg/mL、5 mg/mL～70 mg/mL、5 mg/mL～60 mg/mL、5 mg/mL～50 mg/mL、5 mg/mL～40 mg/mL、5 mg/mL～30 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～13 mg/mL、5 mg/mL～12 mg/mL、5 mg/mL～11 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～9 mg/mL、5 mg/mL～8 mg/mL、5 mg/mL～7 mg/mL、5 mg/mL～6 mg/mL、6 mg/mL～80 mg/mL、6 mg/mL～70 mg/mL、6 mg/mL～60 mg/mL、6 mg/mL～50 mg/mL、6 mg/mL～40 mg/mL、6 mg/mL～30 mg/mL、6 mg/mL～20 mg/mL、6 mg/mL～15 mg/mL、6 mg/mL～13 mg/mL、6 mg/mL～12 mg/mL、6 mg/mL～11 mg/mL、6 mg/mL～10 mg/mL、6 mg/mL～9 mg/mL、6 mg/mL～8 mg/mL、6 mg/mL～7 mg/mL、7 mg/mL～80 mg/mL、7 mg/mL～70 mg/mL、7 mg/mL～60 mg/mL、7 mg/mL～50 mg/mL、7 mg/mL～40 mg/mL、7 mg/mL～30 mg/mL、7 mg/mL～20 mg/mL、7 mg/mL～15 mg/mL、7 mg/mL～13 mg/mL、7 mg/mL～12 mg/mL、7 mg/mL～11 mg/mL、7 mg/mL～10 mg/mL、7 mg/mL～9 mg/mL、7 mg/mL～8 mg/mL、8 mg/mL～80 mg/mL、8 mg/mL～70 mg/mL、8 mg/mL～60 mg/mL、8 mg/mL～50 mg/mL、8 mg/mL～40 mg/mL、8 mg/mL～30 mg/mL、8 mg/mL～20 mg/mL、8 mg/mL～15 mg/mL、8 mg/mL～13 mg/mL、8 mg/mL～12 mg/mL、8 mg/mL～11 mg/mL、8 mg/mL～10 mg/mL、8 mg/mL～9 mg/mL、9 mg/mL～80 mg/mL、9 mg/mL～70 mg/mL、9 mg/mL～60 mg/mL、9 mg/mL～50 mg/mL、9 mg/mL～40 mg/mL、9 mg/mL～30 mg/mL、9 mg/mL～20 mg/mL、9 mg/mL～15 mg/mL、9 mg/mL～13 mg/mL、9 mg/mL～12 mg/mL、9 mg/mL～11 mg/mL、9 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～80 mg/mL、10 mg/mL～70 mg/mL、10 mg/mL～60 mg/mL、10 mg/mL～50 mg/mL、10 mg/mL～40 mg/mL、10 mg/mL～30 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～12 mg/mL、10 mg/mL～11 mg/mL、11 mg/mL～80 mg/mL、11 mg/mL～70 mg/mL、11 mg/mL～60 mg/mL、11 mg/mL～50 mg/mL、11 mg/mL～40 mg/mL、11 mg/mL～30 mg/mL、11 mg/mL～20 mg/mL、11 mg/mL～15 mg/mL、11 mg/mL～13 mg/mL、11 mg/mL～12 mg/mL、12 mg/mL～80 mg/mL、12 mg/mL～70 mg/mL、12 mg/mL～60 mg/mL、12 mg/mL～50 mg/mL、12 mg/mL～40 mg/mL、12 mg/mL～30 mg/mL、12 mg/mL～20 mg/mL、12 mg/mL～15 mg/mL、12 mg/mL～13 mg/mL、13 mg/mL～80 mg/mL、13 mg/mL～70 mg/mL、13 mg/mL～60 mg/mL、13 mg/mL～50 mg/mL、13 mg/mL～40 mg/mL、13 mg/mL～30 mg/mL、13 mg/mL～20 mg/mL、13 mg/mL～15 mg/mL、15 mg/mL～80 mg/mL、15 mg/mL～70 mg/mL、15 mg/mL～60 mg/mL、15 mg/mL～50 mg/mL、15 mg/mL～40 mg/mL、15 mg/mL～30 mg/mL、15 mg/mL～20 mg/mL、20 mg/mL～80 mg/mL、20 mg/mL～70 mg/mL、20 mg/mL～60 mg/mL、20 mg/mL～50 mg/mL、20 mg/mL～40 mg/mL、20 mg/mL～30 mg/mL、30 mg/mL～80 mg/mL、30 mg/mL～70 mg/mL、30 mg/mL～60 mg/mL、30 mg/mL～50 mg/mL、30 mg/mL～40 mg/mL、40 mg/mL～80 mg/mL、40 mg/mL～70 mg/mL、40 mg/mL～60 mg/mL、40 mg/mL～50 mg/mL、50 mg/mL～80 mg/mL、50 mg/mL～70 mg/mL、50 mg/mL～60 mg/mL、60 mg/mL～80 mg/mL、60 mg/mL～70 mg/mL、または70 mg/mL～80 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。アトルバスタチンを含有している液状の薬学的組成物の中でも好ましいのは、アトルバスタチンナトリウムを含むものである。
好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.1 mg/mL～20 mg/mL（例えば、0.1 mg/mL～15 mg/mL、0.1 mg/mL～13 mg/mL、0.1 mg/mL～12 mg/mL、0.1 mg/mL～11 mg/mL、0.1 mg/mL～10 mg/mL、0.1 mg/mL～9 mg/mL、0.1 mg/mL～8 mg/mL、0.1 mg/mL～7 mg/mL、0.1 mg/mL～6 mg/mL、0.1 mg/mL～5 mg/mL、0.1 mg/mL～4 mg/mL、0.1 mg/mL～3 mg/mL、0.1 mg/mL～2 mg/mL、0.1 mg/mL～1 mg/mL、0.1 mg/mL～0.8 mg/mL、0.1 mg/mL～0.5 mg/mL、0.1 mg/mL～0.4 mg/mL、0.1 mg/mL～0.3 mg/mL、0.1 mg/mL～0.2 mg/mL、0.2 mg/mL～20 mg/mL、0.2 mg/mL～15 mg/mL、0.2 mg/mL～13 mg/mL、0.2 mg/mL～12 mg/mL、0.2 mg/mL～11 mg/mL、0.2 mg/mL～10 mg/mL、0.2 mg/mL～9 mg/mL、0.2 mg/mL～8 mg/mL、0.2 mg/mL～7 mg/mL、0.2 mg/mL～6 mg/mL、0.2 mg/mL～5 mg/mL、0.2 mg/mL～4 mg/mL、0.2 mg/mL～3 mg/mL、0.2 mg/mL～2 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.2 mg/mL～0.8 mg/mL、0.2 mg/mL～0.5 mg/mL、0.2 mg/mL～0.4 mg/mL、0.2 mg/mL～0.3 mg/mL、0.3 mg/mL～20 mg/mL、0.3 mg/mL～15 mg/mL、0.3 mg/mL～13 mg/mL、0.3 mg/mL～12 mg/mL、0.3 mg/mL～11 mg/mL、0.3 mg/mL～10 mg/mL、0.3 mg/mL～9 mg/mL、0.3 mg/mL～8 mg/mL、0.3 mg/mL～7 mg/mL、0.3 mg/mL～6 mg/mL、0.3 mg/mL～5 mg/mL、0.3 mg/mL～4 mg/mL、0.3 mg/mL～3 mg/mL、0.3 mg/mL～2 mg/mL、0.3 mg/mL～1 mg/mL、0.3 mg/mL～0.8 mg/mL、0.3 mg/mL～0.5 mg/mL、0.3 mg/mL～0.4 mg/mL、0.4 mg/mL～20 mg/mL、0.4 mg/mL～15 mg/mL、0.4 mg/mL～13 mg/mL、0.4 mg/mL～12 mg/mL、0.4 mg/mL～11 mg/mL、0.4 mg/mL～10 mg/mL、0.4 mg/mL～9 mg/mL、0.4 mg/mL～8 mg/mL、0.4 mg/mL～7 mg/mL、0.4 mg/mL～6 mg/mL、0.4 mg/mL～5 mg/mL、0.4 mg/mL～4 mg/mL、0.4 mg/mL～3 mg/mL、0.4 mg/mL～2 mg/mL、0.4 mg/mL～1 mg/mL、0.4 mg/mL～0.8 mg/mL、0.4 mg/mL～0.5 mg/mL、0.5 mg/mL～20 mg/mL、0.5 mg/mL～15 mg/mL、0.5 mg/mL～13 mg/mL、0.5 mg/mL～12 mg/mL、0.5 mg/mL～11 mg/mL、0.5 mg/mL～10 mg/mL、0.5 mg/mL～9 mg/mL、0.5 mg/mL～8 mg/mL、0.5 mg/mL～7 mg/mL、0.5 mg/mL～6 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～4 mg/mL、0.5 mg/mL～3 mg/mL、0.5 mg/mL～2 mg/mL、0.5 mg/mL～1 mg/mL、0.5 mg/mL～0.8 mg/mL、1 mg/mL～20 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～13 mg/mL、1 mg/mL～12 mg/mL、1 mg/mL～11 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～9 mg/mL、1 mg/mL～8 mg/mL、1 mg/mL～7 mg/mL、1 mg/mL～6 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、1 mg/mL～4 mg/mL、1 mg/mL～3 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、2 mg/mL～20 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～13 mg/mL、2 mg/mL～12 mg/mL、2 mg/mL～11 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～9 mg/mL、2 mg/mL～8 mg/mL、2 mg/mL～7 mg/mL、2 mg/mL～6 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～4 mg/mL、2 mg/mL～3 mg/mL、3 mg/mL～20 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～13 mg/mL、3 mg/mL～12 mg/mL、3 mg/mL～11 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～9 mg/mL、3 mg/mL～8 mg/mL、3 mg/mL～7 mg/mL、3 mg/mL～6 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～4 mg/mL、4 mg/mL～20 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、4 mg/mL～12 mg/mL、4 mg/mL～11 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～9 mg/mL、4 mg/mL～8 mg/mL、4 mg/mL～7 mg/mL、4 mg/mL～6 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～20 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～13 mg/mL、5 mg/mL～12 mg/mL、5 mg/mL～11 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～9 mg/mL、5 mg/mL～8 mg/mL、5 mg/mL～7 mg/mL、5 mg/mL～6 mg/mL、6 mg/mL～20 mg/mL、6 mg/mL～15 mg/mL、6 mg/mL～13 mg/mL、6 mg/mL～12 mg/mL、6 mg/mL～11 mg/mL、6 mg/mL～10 mg/mL、6 mg/mL～9 mg/mL、6 mg/mL～8 mg/mL、6 mg/mL～7 mg/mL、7 mg/mL～20 mg/mL、7 mg/mL～15 mg/mL、7 mg/mL～13 mg/mL、7 mg/mL～12 mg/mL、7 mg/mL～11 mg/mL、7 mg/mL～10 mg/mL、7 mg/mL～9 mg/mL、7 mg/mL～8 mg/mL、8 mg/mL～20 mg/mL、8 mg/mL～15 mg/mL、8 mg/mL～13 mg/mL、8 mg/mL～12 mg/mL、8 mg/mL～11 mg/mL、8 mg/mL～10 mg/mL、8 mg/mL～9 mg/mL、9 mg/mL～20 mg/mL、9 mg/mL～15 mg/mL、9 mg/mL～13 mg/mL、9 mg/mL～12 mg/mL、9 mg/mL～11 mg/mL、9 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～20 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～12 mg/mL、10 mg/mL～11 mg/mL、11 mg/mL～20 mg/mL、11 mg/mL～15 mg/mL、11 mg/mL～13 mg/mL、11 mg/mL～12 mg/mL、12 mg/mL～20 mg/mL、12 mg/mL～15 mg/mL、12 mg/mL～13 mg/mL、13 mg/mL～20 mg/mL、13 mg/mL～15 mg/mL、または15 mg/mL～20 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
より好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.1 mg/mL～16 mg/mL（例えば、0.1 mg/mL～15 mg/mL、0.1 mg/mL～13 mg/mL、0.1 mg/mL～12 mg/mL、0.1 mg/mL～11 mg/mL、0.1 mg/mL～10 mg/mL、0.1 mg/mL～9 mg/mL、0.1 mg/mL～8 mg/mL、0.1 mg/mL～7 mg/mL、0.1 mg/mL～6 mg/mL、0.1 mg/mL～5 mg/mL、0.1 mg/mL～4 mg/mL、0.1 mg/mL～3 mg/mL、0.1 mg/mL～2 mg/mL、0.1 mg/mL～1 mg/mL、0.1 mg/mL～0.8 mg/mL、0.1 mg/mL～0.5 mg/mL、0.1 mg/mL～0.4 mg/mL、0.1 mg/mL～0.3 mg/mL、0.1 mg/mL～0.2 mg/mL、0.2 mg/mL～16 mg/mL、0.2 mg/mL～15 mg/mL、0.2 mg/mL～13 mg/mL、0.2 mg/mL～12 mg/mL、0.2 mg/mL～11 mg/mL、0.2 mg/mL～10 mg/mL、0.2 mg/mL～9 mg/mL、0.2 mg/mL～8 mg/mL、0.2 mg/mL～7 mg/mL、0.2 mg/mL～6 mg/mL、0.2 mg/mL～5 mg/mL、0.2 mg/mL～4 mg/mL、0.2 mg/mL～3 mg/mL、0.2 mg/mL～2 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.2 mg/mL～0.8 mg/mL、0.2 mg/mL～0.5 mg/mL、0.2 mg/mL～0.4 mg/mL、0.2 mg/mL～0.3 mg/mL、0.3 mg/mL～16 mg/mL、0.3 mg/mL～15 mg/mL、0.3 mg/mL～13 mg/mL、0.3 mg/mL～12 mg/mL、0.3 mg/mL～11 mg/mL、0.3 mg/mL～10 mg/mL、0.3 mg/mL～9 mg/mL、0.3 mg/mL～8 mg/mL、0.3 mg/mL～7 mg/mL、0.3 mg/mL～6 mg/mL、0.3 mg/mL～5 mg/mL、0.3 mg/mL～4 mg/mL、0.3 mg/mL～3 mg/mL、0.3 mg/mL～2 mg/mL、0.3 mg/mL～1 mg/mL、0.3 mg/mL～0.8 mg/mL、0.3 mg/mL～0.5 mg/mL、0.3 mg/mL～0.4 mg/mL、0.4 mg/mL～16 mg/mL、0.4 mg/mL～15 mg/mL、0.4 mg/mL～13 mg/mL、0.4 mg/mL～12 mg/mL、0.4 mg/mL～11 mg/mL、0.4 mg/mL～10 mg/mL、0.4 mg/mL～9 mg/mL、0.4 mg/mL～8 mg/mL、0.4 mg/mL～7 mg/mL、0.4 mg/mL～6 mg/mL、0.4 mg/mL～5 mg/mL、0.4 mg/mL～4 mg/mL、0.4 mg/mL～3 mg/mL、0.4 mg/mL～2 mg/mL、0.4 mg/mL～1 mg/mL、0.4 mg/mL～0.8 mg/mL、0.4 mg/mL～0.5 mg/mL、0.5 mg/mL～16 mg/mL、0.5 mg/mL～15 mg/mL、0.5 mg/mL～13 mg/mL、0.5 mg/mL～12 mg/mL、0.5 mg/mL～11 mg/mL、0.5 mg/mL～10 mg/mL、0.5 mg/mL～9 mg/mL、0.5 mg/mL～8 mg/mL、0.5 mg/mL～7 mg/mL、0.5 mg/mL～6 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～4 mg/mL、0.5 mg/mL～3 mg/mL、0.5 mg/mL～2 mg/mL、0.5 mg/mL～1 mg/mL、0.5 mg/mL～0.8 mg/mL、1 mg/mL～16 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～13 mg/mL、1 mg/mL～12 mg/mL、1 mg/mL～11 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～9 mg/mL、1 mg/mL～8 mg/mL、1 mg/mL～7 mg/mL、1 mg/mL～6 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、1 mg/mL～4 mg/mL、1 mg/mL～3 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、2 mg/mL～16 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～13 mg/mL、2 mg/mL～12 mg/mL、2 mg/mL～11 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～9 mg/mL、2 mg/mL～8 mg/mL、2 mg/mL～7 mg/mL、2 mg/mL～6 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～4 mg/mL、2 mg/mL～3 mg/mL、3 mg/mL～16 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～13 mg/mL、3 mg/mL～12 mg/mL、3 mg/mL～11 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～9 mg/mL、3 mg/mL～8 mg/mL、3 mg/mL～7 mg/mL、3 mg/mL～6 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～4 mg/mL、4 mg/mL～16 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、4 mg/mL～12 mg/mL、4 mg/mL～11 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～9 mg/mL、4 mg/mL～8 mg/mL、4 mg/mL～7 mg/mL、4 mg/mL～6 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～16 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～13 mg/mL、5 mg/mL～12 mg/mL、5 mg/mL～11 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～9 mg/mL、5 mg/mL～8 mg/mL、5 mg/mL～7 mg/mL、5 mg/mL～6 mg/mL、6 mg/mL～16 mg/mL、6 mg/mL～15 mg/mL、6 mg/mL～13 mg/mL、6 mg/mL～12 mg/mL、6 mg/mL～11 mg/mL、6 mg/mL～10 mg/mL、6 mg/mL～9 mg/mL、6 mg/mL～8 mg/mL、6 mg/mL～7 mg/mL、7 mg/mL～16 mg/mL、7 mg/mL～15 mg/mL、7 mg/mL～13 mg/mL、7 mg/mL～12 mg/mL、7 mg/mL～11 mg/mL、7 mg/mL～10 mg/mL、7 mg/mL～9 mg/mL、7 mg/mL～8 mg/mL、8 mg/mL～16 mg/mL、8 mg/mL～15 mg/mL、8 mg/mL～13 mg/mL、8 mg/mL～12 mg/mL、8 mg/mL～11 mg/mL、8 mg/mL～10 mg/mL、8 mg/mL～9 mg/mL、9 mg/mL～16 mg/mL、9 mg/mL～15 mg/mL、9 mg/mL～13 mg/mL、9 mg/mL～12 mg/mL、9 mg/mL～11 mg/mL、9 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～16 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～12 mg/mL、10 mg/mL～11 mg/mL、11 mg/mL～16 mg/mL、11 mg/mL～15 mg/mL、11 mg/mL～13 mg/mL、11 mg/mL～12 mg/mL、12 mg/mL～16 mg/mL、12 mg/mL～15 mg/mL、12 mg/mL～13 mg/mL、13 mg/mL～16 mg/mL、13 mg/mL～15 mg/mL、または15 mg/mL～16 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
なおより好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.2 mg/mL～16 mg/mL（例えば、0.2 mg/mL～15 mg/mL、0.2 mg/mL～13 mg/mL、0.2 mg/mL～12 mg/mL、0.2 mg/mL～11 mg/mL、0.2 mg/mL～10 mg/mL、0.2 mg/mL～9 mg/mL、0.2 mg/mL～8 mg/mL、0.2 mg/mL～7 mg/mL、0.2 mg/mL～6 mg/mL、0.2 mg/mL～5 mg/mL、0.2 mg/mL～4 mg/mL、0.2 mg/mL～3 mg/mL、0.2 mg/mL～2 mg/mL、0.2 mg/mL～1 mg/mL、0.2 mg/mL～0.8 mg/mL、0.2 mg/mL～0.5 mg/mL、0.2 mg/mL～0.4 mg/mL、0.2 mg/mL～0.3 mg/mL、0.3 mg/mL～16 mg/mL、0.3 mg/mL～15 mg/mL、0.3 mg/mL～13 mg/mL、0.3 mg/mL～12 mg/mL、0.3 mg/mL～11 mg/mL、0.3 mg/mL～10 mg/mL、0.3 mg/mL～9 mg/mL、0.3 mg/mL～8 mg/mL、0.3 mg/mL～7 mg/mL、0.3 mg/mL～6 mg/mL、0.3 mg/mL～5 mg/mL、0.3 mg/mL～4 mg/mL、0.3 mg/mL～3 mg/mL、0.3 mg/mL～2 mg/mL、0.3 mg/mL～1 mg/mL、0.3 mg/mL～0.8 mg/mL、0.3 mg/mL～0.5 mg/mL、0.3 mg/mL～0.4 mg/mL、0.4 mg/mL～16 mg/mL、0.4 mg/mL～15 mg/mL、0.4 mg/mL～13 mg/mL、0.4 mg/mL～12 mg/mL、0.4 mg/mL～11 mg/mL、0.4 mg/mL～10 mg/mL、0.4 mg/mL～9 mg/mL、0.4 mg/mL～8 mg/mL、0.4 mg/mL～7 mg/mL、0.4 mg/mL～6 mg/mL、0.4 mg/mL～5 mg/mL、0.4 mg/mL～4 mg/mL、0.4 mg/mL～3 mg/mL、0.4 mg/mL～2 mg/mL、0.4 mg/mL～1 mg/mL、0.4 mg/mL～0.8 mg/mL、0.4 mg/mL～0.5 mg/mL、0.5 mg/mL～16 mg/mL、0.5 mg/mL～15 mg/mL、0.5 mg/mL～13 mg/mL、0.5 mg/mL～12 mg/mL、0.5 mg/mL～11 mg/mL、0.5 mg/mL～10 mg/mL、0.5 mg/mL～9 mg/mL、0.5 mg/mL～8 mg/mL、0.5 mg/mL～7 mg/mL、0.5 mg/mL～6 mg/mL、0.5 mg/mL～5 mg/mL、0.5 mg/mL～4 mg/mL、0.5 mg/mL～3 mg/mL、0.5 mg/mL～2 mg/mL、0.5 mg/mL～1 mg/mL、0.5 mg/mL～0.8 mg/mL、1 mg/mL～16 mg/mL、1 mg/mL～15 mg/mL、1 mg/mL～13 mg/mL、1 mg/mL～12 mg/mL、1 mg/mL～11 mg/mL、1 mg/mL～10 mg/mL、1 mg/mL～9 mg/mL、1 mg/mL～8 mg/mL、1 mg/mL～7 mg/mL、1 mg/mL～6 mg/mL、1 mg/mL～5 mg/mL、1 mg/mL～4 mg/mL、1 mg/mL～3 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、2 mg/mL～16 mg/mL、2 mg/mL～15 mg/mL、2 mg/mL～13 mg/mL、2 mg/mL～12 mg/mL、2 mg/mL～11 mg/mL、2 mg/mL～10 mg/mL、2 mg/mL～9 mg/mL、2 mg/mL～8 mg/mL、2 mg/mL～7 mg/mL、2 mg/mL～6 mg/mL、2 mg/mL～5 mg/mL、2 mg/mL～4 mg/mL、2 mg/mL～3 mg/mL、3 mg/mL～16 mg/mL、3 mg/mL～15 mg/mL、3 mg/mL～13 mg/mL、3 mg/mL～12 mg/mL、3 mg/mL～11 mg/mL、3 mg/mL～10 mg/mL、3 mg/mL～9 mg/mL、3 mg/mL～8 mg/mL、3 mg/mL～7 mg/mL、3 mg/mL～6 mg/mL、3 mg/mL～5 mg/mL、3 mg/mL～4 mg/mL、4 mg/mL～16 mg/mL、4 mg/mL～15 mg/mL、4 mg/mL～13 mg/mL、4 mg/mL～12 mg/mL、4 mg/mL～11 mg/mL、4 mg/mL～10 mg/mL、4 mg/mL～9 mg/mL、4 mg/mL～8 mg/mL、4 mg/mL～7 mg/mL、4 mg/mL～6 mg/mL、4 mg/mL～5 mg/mL、5 mg/mL～16 mg/mL、5 mg/mL～15 mg/mL、5 mg/mL～13 mg/mL、5 mg/mL～12 mg/mL、5 mg/mL～11 mg/mL、5 mg/mL～10 mg/mL、5 mg/mL～9 mg/mL、5 mg/mL～8 mg/mL、5 mg/mL～7 mg/mL、5 mg/mL～6 mg/mL、6 mg/mL～16 mg/mL、6 mg/mL～15 mg/mL、6 mg/mL～13 mg/mL、6 mg/mL～12 mg/mL、6 mg/mL～11 mg/mL、6 mg/mL～10 mg/mL、6 mg/mL～9 mg/mL、6 mg/mL～8 mg/mL、6 mg/mL～7 mg/mL、7 mg/mL～16 mg/mL、7 mg/mL～15 mg/mL、7 mg/mL～13 mg/mL、7 mg/mL～12 mg/mL、7 mg/mL～11 mg/mL、7 mg/mL～10 mg/mL、7 mg/mL～9 mg/mL、7 mg/mL～8 mg/mL、8 mg/mL～16 mg/mL、8 mg/mL～15 mg/mL、8 mg/mL～13 mg/mL、8 mg/mL～12 mg/mL、8 mg/mL～11 mg/mL、8 mg/mL～10 mg/mL、8 mg/mL～9 mg/mL、9 mg/mL～16 mg/mL、9 mg/mL～15 mg/mL、9 mg/mL～13 mg/mL、9 mg/mL～12 mg/mL、9 mg/mL～11 mg/mL、9 mg/mL～10 mg/mL、10 mg/mL～16 mg/mL、10 mg/mL～15 mg/mL、10 mg/mL～13 mg/mL、10 mg/mL～12 mg/mL、10 mg/mL～11 mg/mL、11 mg/mL～16 mg/mL、11 mg/mL～15 mg/mL、11 mg/mL～13 mg/mL、11 mg/mL～12 mg/mL、12 mg/mL～16 mg/mL、12 mg/mL～15 mg/mL、12 mg/mL～13 mg/mL、13 mg/mL～16 mg/mL、13 mg/mL～15 mg/mL、または15 mg/mL～16 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
さらにより好ましくは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.4 mg/mL～2 mg/mL（例えば、0.4 mg/mL～1.6 mg/mL、0.4 mg/mL～1 mg/mL、0.4 mg/mL～0.8 mg/mL、0.4 mg/mL～0.5 mg/mL、0.5 mg/mL～2 mg/mL、0.5 mg/mL～1.6 mg/mL、0.5 mg/mL～1 mg/mL、0.5 mg/mL～0.8 mg/mL、1 mg/mL～2 mg/mL、1 mg/mL～1.6 mg/mL、または1.6 mg/mL～2 mg/mL）のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物の中でも特に好ましいのは、1.2 mg/mL～2.0 mg/mLを含む組成物である。代替の特に好ましい態様では（例えば、高投薬量容量（例えば、40 mL～50 mL）での投与のために構成される液状の薬学的組成物では）、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.6 mg/mL～1.0 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
賦形剤
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、1種類または複数種類の薬学的に許容される賦形剤、例えば、抗酸化剤、乳化剤、等張化剤、酸味料、カルシウム捕捉剤、またはそれらの組合せをさらに含み得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色料、着香剤、甘味料、矯味剤、増粘剤などであり得る。
抗酸化剤は、薬学的組成物成分の酸化関連分解を低減させるその能力のため典型的に使用される薬学的に許容される賦形剤である。抗酸化剤の非限定的な例としては、クエン酸、α-トコフェロール（例えば、D,L-α-トコフェロール）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、p-アミノ安息香酸、グルタチオン、没食子酸プロピル、およびそれらの組合せが挙げられる。本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば0.001％（w/v）～1％（w/v）（例えば、0.01％（w/v）～0.5％（w/v））の抗酸化剤を含み得る。
乳化剤は、薬学的組成物を、例えばアジテーション、剪断および/または結晶化などの機械的ストレスに対して安定化させるために使用され得る薬学的に許容される賦形剤である。薬学的に許容される乳化剤の非限定的な例としては、ポロキサマー（例えば、低分子量ポロキサマー（例えば、10 kDa未満の平均分子量を有するポロキサマー、例えばポロキサマー188）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Brij）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Triton-X）、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、ポリビニルピロリドン（PVP）、1,2-プロピレングリコール、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、レシチン、tert-ブタノール、エタノールまたはポリオキシエチレンステアレートが挙げられる。好ましい乳化剤はポリソルベートである。例えば、ポリソルベート80は静脈内用の液状の薬学的組成物（例えば、液剤）中に、例えば0.0001％（w/v）～0.5％（w/v）の濃度で使用され得る。本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば0.0001％（w/v）～5％（w/v）（例えば、0.001％（w/v）～4％（w/v）、0.001％（w/v）～3％（w/v）、0.001％（w/v）～2％（w/v）、0.001％（w/v）～1％（w/v）、0.001％（w/v）～0.5％（w/v）、0.001％（w/v）～0.3％（w/v）、0.001％（w/v）～0.1％（w/v）、0.003％（w/v）～5％（w/v）、0.003％（w/v）～4％（w/v）、0.003％（w/v）～3％（w/v）、0.003％（w/v）～2％（w/v）、0.003％（w/v）～1％（w/v）、0.003％（w/v）～0.5％（w/v）、0.003％（w/v）～0.3％（w/v）、0.003％（w/v）～0.1％（w/v）、0.1％（w/v）～5％（w/v）、0.1％（w/v）～4％（w/v）、0.1％（w/v）～3％（w/v）、0.1％（w/v）～2％（w/v）、0.1％（w/v）～1％（w/v）、0.1％（w/v）～0.5％（w/v）、0.1％（w/v）～0.3％（w/v）、0.3％（w/v）～5％（w/v）、0.3％（w/v）～4％（w/v）、0.3％（w/v）～3％（w/v）、0.3％（w/v）～2％（w/v）、0.3％（w/v）～1％（w/v）、0.3％（w/v）～0.5％（w/v）、0.5％（w/v）～5％（w/v）、0.5％（w/v）～4％（w/v）、0.5％（w/v）～3％（w/v）、0.5％（w/v）～2％（w/v）、0.5％（w/v）～1％（w/v）、1％（w/v）～5％（w/v）、1％（w/v）～4％（w/v）、1％（w/v）～3％（w/v）、1％（w/v）～2％（w/v）、2％（w/v）～5％（w/v）、2％（w/v）～4％（w/v）、2％（w/v）～3％（w/v）、3％（w/v）～5％（w/v）、3％（w/v）～4％（w/v）または4％（w/v）～5％（w/v））の乳化剤を含み得る。あるいはまた、本明細書に開示の液状の薬学的組成物（例えば、プロピレングリコール、tert-ブタノール、エタノール、またはそれらの組合せを乳化剤として含むもの）は、例えば1％（w/v）～40％（w/v）（例えば、1％（w/v）～15％（w/v））の乳化剤を含み得る。本明細書に開示の液状の薬学的組成物（例えば、エタノールを乳化剤として含むもの）は、例えば1％（w/v）～15％（w/v）の乳化剤を含み得る。アトルバスタチンのある特定の薬学的に許容される塩は、その水溶液を放置すると析出し得るため、乳化剤は、アトルバスタチンの薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物に特に好都合である。
等張化剤は、液状の薬学的組成物の張度を調整するために典型的に使用される薬学的に許容される賦形剤である。張度は一般的に溶液の浸透圧と関連しており、典型的にはヒト血清のものと相対してアセスメントされる。本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、低張性、等張性または高張性であり得る。該液状の薬学的組成物は好ましくは等張性である。等張性の液状の薬学的組成物は、参照溶液、例えば等張性生理食塩水または血清と同じ張度を有する液状物である。等張化剤の非限定的な例としては、薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ性の塩、例えばアルカリ性のハロゲン化物（例えば、塩化ナトリウムおよび/または塩化カリウム）、アミノ酸ならびに糖類が挙げられる。好ましい等張化剤は塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース、およびアルギニンである。アミノ酸等張化剤の非限定的な例としては、アルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、およびプロリンが挙げられる。
酸味料は、液状の薬学的組成物のpHを調整するために典型的に使用される薬学的に許容される賦形剤である。該液状の薬学的組成物は、pH5.5～8.8を有するのに充分な量の酸味料を含み得る。好ましいpH範囲は6.5～8.5である。本発明の液状の薬学的組成物に含められる典型的な酸味料は弱いブレンステッドの酸、例えば3～8のpKaを有する酸である。酸味料の非限定的な例としては、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、およびリン酸が挙げられる。
カルシウム捕捉剤は、カルシウムイオンに結合できるキレート剤である。カルシウム捕捉剤の非限定的な例としては、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）;エチレングリコール-ビス（β-アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（エグタズ酸またはEGTAとしても公知）、1,2-ビス（o-アミノフェノキシ）エタン-N,N,N’,N’-四酢酸（BAPTA）およびそのアルカリ性の（例えば、ナトリウムまたはカリウム）塩が挙げられる。ある特定のカルシウム捕捉剤、例えばEDTA、EGTAまたはBAPTAの遊離酸形態は酸性であり、したがって酸味料としての機能を果たし得る。カルシウム捕捉剤は、例えば0.0001％（w/v）～0.5％（w/v）の濃度で使用され得る。本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、例えば0.0001％（w/v）～5％（w/v）（例えば、0.001％（w/v）～4％（w/v）、0.001％（w/v）～3％（w/v）、0.001％（w/v）～2％（w/v）、0.001％（w/v）～1％（w/v）、0.001％（w/v）～0.5％（w/v）、0.001％（w/v）～0.3％（w/v）、0.001％（w/v）～0.1％（w/v）、0.003％（w/v）～5％（w/v）、0.003％（w/v）～4％（w/v）、0.003％（w/v）～3％（w/v）、0.003％（w/v）～2％（w/v）、0.003％（w/v）～1％（w/v）、0.003％（w/v）～0.5％（w/v）、0.003％（w/v）～0.3％（w/v）、0.003％（w/v）～0.1％（w/v）、0.1％（w/v）～5％（w/v）、0.1％（w/v）～4％（w/v）、0.1％（w/v）～3％（w/v）、0.1％（w/v）～2％（w/v）、0.1％（w/v）～1％（w/v）、0.1％（w/v）～0.5％（w/v）、0.1％（w/v）～0.3％（w/v）、0.3％（w/v）～5％（w/v）、0.3％（w/v）～4％（w/v）、0.3％（w/v）～3％（w/v）、0.3％（w/v）～2％（w/v）、0.3％（w/v）～1％（w/v）、0.3％（w/v）～0.5％（w/v）、0.5％（w/v）～5％（w/v）、0.5％（w/v）～4％（w/v）、0.5％（w/v）～3％（w/v）、0.5％（w/v）～2％（w/v）、0.5％（w/v）～1％（w/v）、1％（w/v）～5％（w/v）、1％（w/v）～4％（w/v）、1％（w/v）～3％（w/v）、1％（w/v）～2％（w/v）、2％（w/v）～5％（w/v）、2％（w/v）～4％（w/v）、2％（w/v）～3％（w/v）、3％（w/v）～5％（w/v）、3％（w/v）～4％（w/v）、または4％（w/v）～5％（w/v））のカルシウム捕捉剤を含み得る。好ましい本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、0.005％（w/v）～0.5％（w/v）、例えば0.005％（w/v）～0.01％（w/v）;0.005％（w/v）～0.02％（w/v）;0.005％（w/v）～0.05％（w/v）;0.005％（w/v）～0.1％（w/v）;0.005％（w/v）～0.2％（w/v）;0.01％（w/v）～0.02％（w/v）;0.01％（w/v）～0.02％（w/v）;0.01％（w/v）～0.05％（w/v）;0.02％（w/v）～0.1％（w/v）;0.01％（w/v）～0.5％（w/v）;0.05％（w/v）～0.1％（w/v）;0.05％（w/v）～0.2％（w/v）;0.05％（w/v）～0.5％（w/v）;0.1％（w/v）～0.2％（w/v）;0.1％（w/v）～0.5％（w/v）のカルシウム捕捉剤を含み得る。他の好ましい本明細書に開示の液状の薬学的組成物は0.01％（w/v）～0.1％（w/v）のカルシウム捕捉剤を含み得る。
好都合には、いくつかの態様では、カルシウム捕捉剤を含む液状の薬学的組成物に含められる乳化剤の量が低減され得るか、または、いくつかの場合では乳化剤を含めないこともあり得る。該組成物中における乳化剤の低減または排除は、乳化剤の典型的には都合の悪い毒物学的プロファイルのため好都合である。
投与
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、非経口投与、例えば静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内または髄腔内投与様式のための液状の薬学的組成物であり得る。非経口投与は、所定の期間にわたる連続輸注によるものであり得る。あるいはまた、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は経口投与のためのものであり得る。
例えば非経口投与のための液状の薬学的組成物は1つまたは複数の容器にて提供され得る。かかる容器は、例えばバイアル、ボトル、アンプル、または液状の薬学的組成物のための別の薬学的に許容される容器であり得る。あるいはまた、容器は、プレフィルド投薬系、例えばプレフィルドシリンジ、プレフィルド輸液ボトルまたはプレフィルド輸液バッグであり得る。
あるいはまた、本明細書に開示の液状の薬学的組成物は投与直前に調製され得る（例えば、使用時点または調製の例えば24～48時間以内に使用される）。かかる液状の薬学的組成物は本明細書に開示のキットを用いて調製され得る。典型的には、本明細書に開示のキットは第1の容器と第2の容器を含み、第1の容器は、トピラマート（例えば、トピラマートを唯一の治療用物質として;トピラマートとレベチラセタム;トピラマートとブリバラセタム;トピラマートとレベチラセタムとアトルバスタチン;もしくはトピラマートとブリバラセタムとアトルバスタチン）またはそれらの薬学的に許容される塩を含み、かつ第2の容器は、メグルミンの薬学的に許容される水性液剤を含む。本明細書に開示のキットは、本明細書に開示の液状の薬学的組成物がもたらされるように構成される。
本明細書に開示の液状の薬学的組成物は、それを必要とする患者を処置する方法において使用され得る。該方法は、患者に治療上有効な量の本明細書に記載の液状の薬学的組成物を投与する工程を含む。液状の薬学的組成物はキットで調製され得る。したがって、該方法は、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を本明細書に記載のキット内で合わせて、液状の薬学的組成物を作製する工程、および治療上有効な量の該液状の薬学的組成物を患者に投与する工程を含み得る。
治療上有効な量は、例えば0.5 mg/kg/日～20 mg/kg/日（例えば、2 mg/kg/日～15 mg/kg/日）のトピラマートをもたらす量であり得る。例えば、治療上有効な量は例えば、少なくとも40 mg/日（例えば、少なくとも200 mg/日）のトピラマートをもたらす量であり得る。付加的または代替的に、治療上有効な量は例えば、1200 mg/日またはそれ未満（例えば、400 mg/日またはそれ未満）のトピラマートをもたらす量であり得る。治療上有効な量は、例えば2.5 mg/kg/日～150 mg/kg/日（例えば、10 mg/kg/日～75 mg/kg/日）のレベチラセタムをもたらす量であり得る。治療上有効な量は、例えば0.2 mg/kg/日～10 mg/kg/日（例えば、0.5 mg/kg/日～5 mg/kg/日）のブリバラセタムをもたらす量であり得る。付加的または代替的に、治療上有効な量は例えば、50 mg/日～400 mg/日（例えば、50 mg/日～200 mg/日または200 mg/日～400 mg/日）のブリバラセタムをもたらす量であり得る。治療上有効な量は、例えば0.1 mg/kg/日～2.0 mg/kg/日（例えば、0.2～1.5 mg/kg/日）のアトルバスタチンをもたらす量であり得る。
液状の薬学的組成物は、例えば非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）投与され得る。液状の薬学的組成物は例えば経口投与され得る。
トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を唯一の治療用物質として含む液状の薬学的組成物の投与を伴う場合、方法は、（i）レベチラセタムもしくはブリバラセタムおよび/または（ii）アトルバスタチンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する工程をさらに含み得る。レベチラセタムは、唯一のさらなる治療用物質として、あるいはアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩との組合せで投与され得る。レベチラセタムがアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩との組合せで投与される場合、この2つの治療用物質は、同じ薬学的組成物で投与されても、異なる薬学的組成物で投与されてもよい。レベチラセタムがアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩との組合せで投与される場合、この2つの治療用物質は、同じ投与経路によって投与されても、異なる投与経路によって投与されてもよい。レベチラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、レベチラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。ブリバラセタムは、唯一のさらなる治療用物質として、あるいはアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩との組合せで投与され得る。ブリバラセタムがアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩との組合せで投与される場合、この2つの治療用物質は、同じ投与経路によって投与されても、異なる投与経路によって投与されてもよい。ブリバラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、ブリバラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。
トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とレベチラセタムを唯一の治療用物質として含む液状の薬学的組成物の投与を伴う場合、方法は、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程をさらに含み得る。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とレベチラセタムを含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とレベチラセタムを含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。
トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とブリバラセタムを唯一の治療用物質として含む液状の薬学的組成物の投与を伴う場合、方法は、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程をさらに含み得る。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とブリバラセタムを含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とブリバラセタムを含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。
トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を唯一の治療用物質として含む液状の薬学的組成物の投与を伴う場合、方法は、レベチラセタムまたはブリバラセタムを投与する工程をさらに含み得る。レベチラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、レベチラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。ブリバラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と同じ投与経路によって投与され得る。あるいはまた、ブリバラセタムを含む薬学的組成物は、トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む液状の薬学的組成物と異なる投与経路によって投与され得る。
処置
患者は、例えば癲癇、発作、酸素欠乏症、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、動脈瘤、クモ膜下出血、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、難治性部分起始発作（POS）、依存症（例えば、ギャンブル依存症または薬物依存症）、片頭痛、物質依存、アルコール依存症、コカイン依存、オピオイド依存、ニコチン依存、メタボリックシンドロームX、真性糖尿病、2型、嘔吐、強迫性障害、難治性全般性社交恐怖、トゥレット症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、プラダー・ウィリ症候群、多発性硬化症、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、双極性障害、肥満、心的外傷後ストレス障害、頭痛（例えば、群発性頭痛または重度の頭痛）、および化学兵器神経剤への曝露によって引き起こされる病態の処置を必要とする状態であり得る。好ましくは、患者は、外傷後癲癇および外傷後癲癇と関連している中枢神経系の症状、癲癇、発作、酸素欠乏症および酸素欠乏症誘発性脳損傷、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、クモ膜下出血、脳膿瘍、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態または難治性部分起始発作の処置を必要としている。患者は例えば神経保護を必要とする状態であり得る。より好ましくは、患者は、外傷性脳損傷、脳卒中または脳の感染症の処置を必要としている。患者は、例えば脳膿瘍の処置を必要とする状態であり得る。
各化合物は、例えば患者に単回用量または反復用量で投与され得る。任意のかかる組合せについて、投薬頻度は、合わせる各化合物で同じにしてもよく、合わせる個々の各化合物に対して個々に選択してもよい。反復用量で投与する場合、用量同士は互いに例えば1～24時間または1～7日間、離され得る。該化合物はスケジュールに従って投与してもよく、該化合物を所定のスケジュールなしで投与してもよい。活性化合物は、例えば1日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12回、2日目毎、3日目毎、4日目毎、5日目毎もしくは6日目毎、または週に1、2、3、4、5、6もしくは7回で投与され得る。非経口投与、例えば静脈内または皮下投与の場合、各化合物または組合せは、ボーラス投与として1日1回もしくは数回（1日1～12回）、または低速ボーラスとして個々の各ボーラス投与に1～120分かけて、または連続輸注として負荷ボーラス投与なし、もしくはありで投与され得る。任意の具体的な対象について、具体的な投薬量レジームは、経時的に、個々の必要性および組成物の投与を実施または監督する人の専門的判断に従って調整すべきであることは理解されよう。
治療用組合せが投与され得る期間は本明細書に記載のとおりであり得る。
好ましい一態様によれば、処置は、外傷性脳損傷の発生後、規定の時間枠内に施与される。有効な用量での最初の処置は、脳傷害後7日未満以内、好ましくは脳傷害後48または24時間未満以内、最も好ましくは脳傷害後8時間未満以内に開始される。初期処置は、該傷害後3日～3ヶ月の期間、好ましくは5～30日間、継続される。最初の処置の後、直後に同じ組合せを用いて継続処置を、異なる投与経路によって、または同じ投与経路を用いてのいずれかで行なうのがよい。かかる長期的な処置は、最初の処置後3～6ヶ月間、継続されることが予想され得るか、または癲癇原性の軽快がわずかである場合は、残存症状を処置するために医学的に指示されるとおりに長期で、あるいは制御不能な発作が発生して処置レジメンの変更が必要とされるまで投与され得る。
調製
賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、これは、治療用物質のためのビヒクル、担体または媒体としての機能を果たす固形、半固形または液状の物質（例えば、等張性生理食塩水もしくは水性メグルミン）であり得る。
注射用途に適した薬学的形態としては、滅菌水性液剤（水溶性の場合）または滅菌注射用液剤の即時調製用の滅菌粉末剤が挙げられる。すべての場合において、形態は滅菌されていなければならず、易通針性が存在する程度に流動性でなければならない。該形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物ならびに植物油を含有している溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば乳化剤を使用することで維持することができる。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用の組成物の長期的な吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを該組成物において使用することによってもたらされ得る。
滅菌注射用液剤は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて上記に列挙した種々のその他の成分とともに組み込んだ後、濾過滅菌すること（例えば、典型的な約0.22μmまたはそれ未満の細孔径を有するマイクロフィルターを用いた滅菌濾過）によって調製される。一般的に、分散剤は、滅菌された種々の活性成分を、基剤の分散媒および上記に列挙したもののうち必要とされるその他の成分を含有している滅菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。滅菌注射用液剤の作成用の滅菌粉末剤を調製する場合、好ましい調製方法は真空乾燥、または任意で任意のさらなる所望の成分と一緒のフリーズドライである。
代替の滅菌的調製手法としては、個々の成分および一次包装材または製剤全体のオートクレーブ処理または電離放射線滅菌（すなわち、ガンマ放射線滅菌）が挙げられる。個々の成分および一次包装材の滅菌の場合、個々の成分は、汚染が回避される様式で取り扱われなければならない、すなわち、取り扱い、混合および一次包装材、例えばバイアル、ボトルまたは輸液バッグ内への充填の際の汚染を抑制するために滅菌環境において取り扱われ得る。
非経口組成物を、投与の容易性および投薬量の一様性のために単位投薬形態に製剤化することは特に好都合である。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、処置される哺乳動物対象への投薬ユニットとしての投与に適した物理的に独立した単位を示し;各単位には、所望の治療効果がもたらされるように算出された所定の量の活性物質が、必要とされる薬学的担体とともに含有されている。
主要活性成分は、簡便で有効な投与のために、有効な量で、適切な薬学的に許容される担体とともに本明細書において前述の単位投薬形態に配合される。単位投薬形態は、例えば本明細書に記載のキットを用いて調製され得る。本明細書に記載の一部の治療用物質の投薬量は、その前記成分の通常の用量および投与様式を参照することによって決定され得る。
これらの薬学的組成物は、当技術分野において公知の方法を用いて、例えば慣用的な混合、溶解、研和、乳化、カプセル封入、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。薬学的組成物を作製するための当技術分野において公知の方法は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams＆Wilkins（2005）およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New Yorkにおいて知得される。適正な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
本明細書に記載の方法に使用される併用処置として投与される個々の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の投薬量は、多くの要素、例えば化合物の薬力学的特性;投与様式;レシピエントの年齢、健康および体重;症状の性質および程度;処置の頻度、ならびに併用処置があれば、その型;ならびに処置対象の個体における化合物のクリアランス速度に応じてさまざまであり得る。当業者は、適切な投薬量を上記の要素に基づいて決定することができよう。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、最初は適切な投薬量で投与され得、この投薬量は、臨床反応次第で必要に応じて調整され得る。一般に、組合せ中の各化合物の適切な日用量は、各々の該化合物が治療効果をもたらすのに有効である最低用量の量である。かかる有効な用量は一般的に上記の要素に依存する。
化合物の組合せ中で本明細書に記載の任意の方法を用いて投与した場合に本明細書に記載の任意の病態を処置することができると同定される化合物は、患者または動物に液状の薬学的組成物として（例えば、単位投薬形態で）投与され得る。かかる治療薬における使用のための化学物質化合物は、医薬化学の分野の当業者に公知の任意の標準的な手法によって作製および単離され得る。同定された化合物を、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、脳卒中、脳虚血、例えば虚血性脳卒中、癲癇重積状態および脳腫瘍を患っている患者に投与するための好適な薬学的組成物を得るのには慣用的な製薬実務が使用され得る。処置は、それぞれの傷害の発生/診断後に開始され、癲癇原性の処置を目指す。投与は、患者が症状を示す前に開始され得る。
液状の薬学的組成物の例示的な投与経路としては、経口、鼻腔内、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、髄腔内、および腹腔内が挙げられる。化合物は望ましくは薬学的に許容される担体とともに投与される。本明細書に記載の障害の処置のために製剤化される本明細書に記載の液状の薬学的組成物もまた本発明の一部である。
本明細書に記載の液状の薬学的組成物は、経口投与のために製剤化されたものを含む。経口液状の薬学的組成物は、例えば、活性成分（1種類または複数種類）を薬学的に許容される賦形剤、例えば本明細書に記載のようなものとの混合物の状態で含有している液状の液剤もしくは懸濁剤の形態であり得る。好ましくは、経口の液状の薬学的組成物は液剤である。
また、液状の薬学的組成物は、水性液剤、好適に着香されたシロップ剤、水性または油性の懸濁剤および着香された乳剤を食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルとともに含み得る。
液状の薬学的組成物の製剤化およびそのためのキットにおいて有用な原則は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams＆Wilkins（2005）および米国薬局方:米国国民医薬品集（USP 36 NF31）,2013年刊行に記載されている。
以下の実施例は、本発明の実例を示すことを意図している。本実施例は、本発明をなんら限定することを意図するものではない。
実施例1:TBIのラットモデルでの用量固定組合せの前臨床評価
本明細書に記載の薬物組合せを抗癲癇原性活性または疾患修飾活性について、流体パーカッション損傷（FPI）誘発性TBIのラットモデルにおいて評価する。ここで、ラットにおける吻側傍矢状流体パーカッション損傷では、損傷後、数週間以内に新皮質の病変部周囲に癲癇性病巣が確実に誘発される。
このモデルでは、Sprague-Dawley雄ラット（32～36日齢）に、ハロタン麻酔下で機械的人工換気を行ない、3 mm直径の開頭術を、ブレグマの後方2 mm、正中線から3 mmを中心にして行なう。動物から換気装置を外し、8ミリ秒の圧力パルス（3.4または3.7 atm）をFPIデバイスから印加し、一様な10秒間の外傷後無呼吸後に換気を再開する。発作のモニタリングのための硬膜外電極を、頭蓋骨にしっかりと固定したアクリル製ヘッドセット内に組み込む。5つの硬膜外電極を、下部の新皮質に対する損傷が回避されるように設計された手順を用いて埋め込む。EEG記録アセンブリ全体を歯科用アクリル材に入れ、頭蓋骨に固定する。ビデオ-皮質脳波（ECoG）モニタリングを処置中および処置終了後3ヶ月に至るまで、すなわち処置後、最初の4週間および薬物なしの期間の間も行なう。薬物併用処置は、損傷後15分～8時間目に開始し、3～4週間、すなわち、このモデルにおいて癲癇が発症する前の潜伏期間の間、継続する。薬物処置したラットの群をビヒクル（「プラセボ」）処置群と、無作為化盲検プロトコールを用いて比較する。
TBIラットモデルにおいて有効な薬物組合せのみを臨床試験に含める。薬物処置の抗癲癇原性の効能は、スタンド（stand）統計法を使用し、薬物処置ラットの群対ビヒクル処置ラットの群間の無発作ラットの発生数の有意差によって規定する。処置の終了後に実施したEEG測定を用いて発作活動を評価する。薬物処置の疾患修飾性の効能は、ビヒクル処置群と対比したとき薬物処置群における以下のパラメータ:自発性発作の頻度、重症度または持続期間のうちの1つまたは複数の有意な低下によって規定する。ラットでの試験では、臨床試験用の薬物用量選択を可能にするために血漿薬物レベルを測定する。
実施例1a
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびデフェロキサミンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg 1日3回（t.i.d.）を腹腔内経路（i.p.）により、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.、およびデフェロキサミン,40 mg/kg i.p. t.i.d.処置は流体性損傷の60分後に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は、最初の5日間では腹腔内経路、次いで残りの処置期間は経口経路である。
また、同じ組合せを、低用量処置スキームを用いて試験する。レベチラセタム:100 mg/kg t.i.d.、トピラマート 15 mg/kg t.i.d.、デフェロキサミン,20 mg/kg q.d.。
実施例1b
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびアトルバスタチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.、およびアトルバスタチン,10 mg/kg i.p.またはp.o.,t.i.d.。処置は流体性損傷の60分後に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。
また、同じ組合せを、低用量処置スキームを用いて試験する。レベチラセタム:100 mg/kg t.i.d.、トピラマート 15 mg/kg t.i.d.、アトルバスタチン,5 mg/kg t.i.d.。
200 mg/kgのレベチラセタム、30 mg/kgのトピラマートおよび10 mg/kgのアトルバスタチンの高用量レジメンの投与は耐容性が良好であった。ビヒクル処置ラットの流体パーカッション損傷（FPI）後（15匹のラットに損傷）、1匹のラットは損傷行為により1時間未満以内に死亡した（6.67％の死亡率）。残りの動物は生き残り、1週間以降の生存個体としてカウントした。
処置群では、動物をFPIに曝露し、処置を損傷の1時間後に開始し、1日3回施行した。この群では、2匹の動物がこの損傷によって1時間未満以内に死亡し、これらの死亡例は処置とは無関連であった。処置された動物はすべて、普通の身づくろい行動および活動レベルを有した。苦しんでいる動物は観察されなかった。この組合せは耐容性が良好であると結論づけることができた。この組合せを投与した動物由来の血漿試料の解析により、1日3回の投薬で、レベチラセタムとトピラマートに関して、治療的抗痙攣血漿曝露の範囲の、血漿レベル時間曲線の曲線下面積として求められる曝露が人間においてもたらされることが明らかになった。アトルバスタチンでは、曝露の継続を24時間、示すことができた。初回用量後8時間目（次の用量の直前）の平均血漿レベルは、レベチラセタム、トピラマートおよびアトルバスタチンで、それぞれ26,800、1,900および8.5 ng/mlに達した。
FPIの後、1週間の処置から4週間後、動物を、電位記録上の発作の頻度および総発作持続期間について評価した。三剤組合せでの1週間の処置では、動物1匹あたりの電位記録上の発作の回数および動物1匹あたりの発作の総持続期間の低減がもたらされ、損傷後に開始する三剤組合せでの短期処置により、外傷性脳損傷の予測動物モデルにおいて抗癲癇原性効果がもたらされることが示された。
実施例1c
上記のモデルをトピラマートおよびレベチラセタムの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体性損傷の60分後に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1d
上記のモデルは、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソンの組合せに適用され得る。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.およびセフトリアキソン 200 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1e
上記のモデルは、トピラマート、レベチラセタム、およびガバペンチンの組合せに適用され得る。以下の用量で投与されよう:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.およびガバペンチン 200 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。この組合せのガバペンチンを、高用量100 mg/kg i.e. t.i.d.のガバペンチン誘導体プレガバリンで置き換えてもよい。
実施例1f
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびプレガバリンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.およびプレガバリン 60 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1g
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.およびセフトリアキソン 200 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1h
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびα-トコフェロールの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、トピラマート 30 mg/kg i.p. t.i.d.およびα-トコフェロール,250 mg/kgを皮下にt.i.d.で。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1i
上記のモデルを、レベチラセタム、デフェロキサミン、およびメラトニンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、デフェロキサミン 40 mg/kg i.p. t.i.d.およびメラトニン 10 mg/kg s.c. t.i.d.処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1j
上記のモデルを、レベチラセタム、デフェロキサミン、およびセレコキシブの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、デフェロキサミン 40 mg/kg i.p. t.i.d.およびセレコキシブ 10 mg/kg s.c. t.i.d.処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1k
上記のモデルを、レベチラセタム、デフェロキサミン、ガバペンチン、およびフィンゴリモドの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、デフェロキサミン 40 mg/kg i.p. t.i.d.、ガバペンチン 200 mg/k s.c.およびフィンゴリモド 1 mg/kg i.p. t.i.d.処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1l
上記のモデルを、レベチラセタム、デフェロキサミン、およびセフトリアキソンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、デフェロキサミン 40 mg/kg i.p. t.i.d.およびセフトリアキソン 200 mg/kg t.i.d.処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1m
上記のモデルを、レベチラセタムおよびペランパネルの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.およびペランパネル 2 mg/kg mg/kg t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1n
上記のモデルを、レベチラセタム、ペランパネル、およびセフトリアキソンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、ペランパネル 2 mg/kg i.p. t.i.d.およびセフトリアキソン 200 mg/kg t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1o
上記のモデルを、レベチラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、パレコキシブ 1 mg/kg i.p. t.i.d.およびアナキンラ 100 mg/kg mg/kg t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1p
上記のモデルを、レベチラセタムおよびフェノバルビタールの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.およびフェノバルビタール初期ボーラス用量25 mg/kg i.p.の後、15 mg/kg 1日2回（b.i.d.） i.p.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1q
上記のモデルを、レベチラセタムおよびアグマチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム 200 mg/kg i.p. t.i.d.およびアグマチン 100 mg/kg i.p. t.i.d.。処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1r
上記のモデルを、レベチラセタム、メラトニン、ペランパネル、アトルバスタチン、およびガバペンチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、メラトニン 10 mg/kg s.c. t.i.d.、ペランパネル 2 mg/kg i.p. t.i.d.、アトルバスタチン,10 mg/kg i.p.またはp.o.,t.i.d.およびガバペンチン 200 mg/kg i.p. t.i.d.この組合せのガバペンチンを、高用量100 mg/kg i.e. t.i.d.のガバペンチン誘導体プレガバリンで置き換えてもよい処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1s
上記のモデルを、レベチラセタム、N-アセチルシステイン、セフトリアキソン、ロサルタン、およびガバペンチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、N-アセチルシステイン 300 mg/kg i.p. t.i.d.、セフトリアキソン 200 mg/kg i.p.t.i.d、ロサルタン 10 mg/kg i.p. t.i.d.およびガバペンチン 200 mg/kg i.p. t.i.d.この組合せのガバペンチンを、高用量100 mg/kg i.e. t.i.d.のガバペンチン誘導体プレガバリンで置き換えてもよい処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1t
上記のモデルを、レベチラセタム、スルフォラファン、ペランパネル、ロサルタン、およびガバペンチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:200 mg/kg i.p. t.i.d.、スルフォラファン 5 mg/kg i.p. t.i.d.、ペランパネル 10 mg/kg i.p. t.i.d、ロサルタン 10 mg/kg i.p. t.i.d.およびガバペンチン 200 mg/kg i.p. t.i.d.この組合せのガバペンチンを、高用量100 mg/kg i.e. t.i.d.のガバペンチン誘導体プレガバリンで置き換えてもよい処置は流体パーカッション損傷の60分に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択した用量は上記のような高用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
実施例1u
上記のモデルを、レベチラセタム、セフトリアキソン、およびアトルバスタチンの組合せに低用量レジメンに従って適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム（60 mg/kg t.i.d.）、アトルバスタチン（3 mg/kg t.i.d.）およびセフトリアキソン（60 mg/kg t.i.d）。処置は流体性損傷の60分後に開始し、21日間継続する。電位記録上の発作活動を処置の終了後1週目と5週目に記録する。選択する用量は低用量処置スキームである。投与経路は腹腔内経路である。また、同じ組合せを、高用量処置スキーム、すなわち200 mg/kgのレベチラセタム、10 mg/kgのアトルバスタチンおよび200 mg/kgのセフトリアキソンを用いて試験する。
実施例1v
上記のモデルを実施例1a～1tに従って適用し、ここでは、用量200 mg/kg i.p. t.i.d.のレベチラセタムを、ブリバラセタム:10 mg/kg i.p.t.i.dまたはエチラセタム 200 mg/kg i.p. t.i.d.で置き換える。また、同じ組合せを、各用量を高用量レジームの50％で各化合物を投与する低用量処置スキームを用いて試験する。
ブリバラセタム、エチラセタム、およびパドセボニルは、上記のすべての実施例において、それぞれの用量を調整してレベチラセタムの代わりに使用され得る。
実施例2:制御皮質衝撃（CCI）モデルでの併用療法の評価
若齢ラットの制御皮質衝撃（CCI）損傷モデル作製の後、新皮質薄片において癲癇原性の潜在性をエクスビボ評価することもまた、癲癇原性に対する薬物組合せの潜在的効果を評価するための適切なモデルである。このモデルでは、ラットを重度のCCI外傷（2.0 mmの深さ）に供し、次いで、レベチラセタム,200 mg/kg、トピラマート,30 mg/kg、およびアトルバスタチン,10 mg/kgの三剤組合せを単回用量で、損傷直後に単回用量として投与する。また、対照動物もCCI損傷に供するが、同じ容量でのビヒクル注射しか行なわない。損傷後2～3週目、皮質の過剰興奮性および癲癇様活動を、処置動物および対照動物の新皮質の脳薄片のインビトロ/エクスビボ電気生理学的記録によってアセスメントする。体性感覚皮質の冠状断薄片（400μm;5枚の薄片/ラット）を損傷部位に隣接する領域から調製し、インターフェース記録チャンバ内に31.0±1.0℃で維持する。薄片を癲癇様活動について、皮質第V層から得られた細胞内記録および細胞外記録によって検査する。誘発性応答は、第VI層に負荷した単回の短時間の電気刺激（200μs）によって引き起こされる。
レベチラセタム、トピラマートおよびアトルバスタチンの三剤組合せの単回用量での損傷後投与により、CCI損傷後のラットの新皮質において外傷後癲癇が抑制された。処置されたラットの薄片で示された誘発性および自発性癲癇様活動の発生数は、シャム処置対照ラット由来の薄片よりずっと少なかった。
誘発性癲癇様放電は、すべて（100％）のシャム処置ラットの薄片で観察され、各動物の少なくとも1枚の薄片で癲癇様活動が示された。自発性癲癇様放電は、シャム処置動物の75％の薄片で記録された。比較において、処置された動物では、薄片に誘発性癲癇様活動が観察された動物は有意に少なく、自発性癲癇様放電はほぼ完全に抑制された。
このモデルでは、レベチラセタム（60 mg/kg）、アトルバスタチン（3 mg/kg）およびセフトリアキソン（60 mg/kg）の組合せもまた有効であった。
実施例3:TBIの制御皮質衝撃（CCI）マウスモデルでの用量固定組合せの前臨床評価
また、薬物組合せを、TBIの制御皮質衝撃（CCI）マウスモデルにおいて評価する。雄および雌の成体マウスを重度のCCI損傷に曝露する。マウスに3％イソフルランを用いて麻酔し、頭部を剃毛し、体温を維持するための加熱パッド上の定位固定フレーム（Kopf,Tujunga,CA）に固定する。マウスを、ノーズコーンを介して供給される3％イソフルラン下に維持する。3 mm開頭術を、携帯型歯科用ドリルを用いて右運動皮質において行なう。骨粉を除去し、次いで骨弁を、硬膜にダメージを与えないよう注意深く取り外す。損傷は、CCIデバイス（Leica Biosystems,型番39463920）に取り付けた2 mmステンレス鋼ピストンを用いて、4 m/sの速度、1.2 mmの深さおよび300 msの衝撃持続期間で生じさせる。損傷後、皮膚を、バイクリル縫合糸（Ethicon,Mokena,IL,USA）を用いて縫合する。8～12週間の遅延期間以内に、全損傷マウスの30～50％が自発性の全般性発作を1日あたり1～3回の発作の割合で発症する。薬物処置の抗癲癇原性の効能は、薬物処置マウスの群対ビヒクル処置マウスの群間の無発作マウスの発生数の有意差によって規定する。薬物処置の疾患修飾性の効能は、ビヒクル処置群と対比したとき薬物処置群における自発性発作の頻度、重症度または持続期間の有意な低下によって規定する。
このモデルを使用し、実施例1a～uに記載のような好ましい組合せを、また、他の好ましい組合せも試験する。この試行でのマウスに使用する用量は、ラットでの試行で使用した用量に相当し、mg/kg体重として表示する。
実施例4:薬物組合せの臨床評価
本明細書に記載の薬物組合せ（実施例1a～d参照）を抗癲癇原性活性または疾患修飾活性について、外傷性脳損傷後に癲癇（外傷後癲癇、PTE）を発症するリスクが高い外傷性脳損傷（TBI）を有する患者において評価する。
第1の安全性（「フェーズ1」）試験では、記載の組合せの安全性および忍容性を、TBI後にPTEを発症するリスクが高い（20～30％）患者において試験する。このような患者は、TBIによって頭蓋内出血（1ヶ所または複数ヶ所）、頭蓋骨骨折（1ヶ所または複数ヶ所）、脳への損傷物体（例えば、銃弾）または頭蓋骨の破片の侵入がもたらされ、TBI後に「早期」発作を有するTBI患者である。発作の早期発生は、損傷後7日以内に起こる発作と定義する。かかる患者を、記載の薬物組合せで処置する。選択した薬物用量は上記のような高用量レジメンに相当する。したがって、レベチラセタムは55 mg/kgまで～最大6,000 mg/日、トピラマートは400 mg/日の用量、およびデフェロキサミンは62 mg/kg/日まで～最大6000 mg/日までの用量で投与する。アトルバスタチンをデフェロキサミンの代わりに使用する場合、アトルバスタチン用量は80 mg/日である。
上記の薬物組合せでの処置を、好ましい介入時間枠として損傷の8時間以内に開始するが、また、損傷後24～48時間までの遅延があってもよい。上記の薬物組合せでの処置を28日間継続する。医薬を、処置の最初の1～7日間は静脈内投与する。次に、この医薬を、患者の意識および健康状態に応じて静脈内に、経口的に、経鼻胃的に、または他の処置経路によって投与する。薬物の血中レベルを確認し、FPI試験で陽性の動物でみられる血中レベルと比較する。試験の転帰の評価には、記載の組合せの副作用および薬物の血中レベルが含められ得る。
この試験フェーズでは、薬物組合せの安全性および忍容性が確立され、ヒトに対する等価投薬を用いて、TBIを有する患者で得られる薬物の血中レベルが前臨床FPI/PTE試験で好成績であった動物での薬物の薬物レベルと同等であるかどうかが確認され得る。
安全性試験の転帰に基づいて、用量を調整してもよいが、忍容性ならば、有用な量を、より大きな患者集団において効能試験（ピボタル「フェーズ3」効能試験）にて試験する。かかるフェーズ3試験は、本明細書に記載の組合せの効能、安全性および忍容性の試験の1つである。TBI後にPTEを発症するリスクが高い（例えば、20～30％）患者を評価する。このような患者は典型的には、TBIによって頭蓋内出血（1ヶ所または複数ヶ所）、頭蓋骨骨折（1ヶ所または複数ヶ所）、脳への損傷物体（例えば、銃弾）または頭蓋骨の破片の侵入がもたらされ、TBI後に、損傷後7日以内に起こる発作と定義される「早期」発作を有するTBI患者である。
かかる患者を、本明細書に記載の薬物組合せまたはプラセボで処置する。このフェーズ3試験を、二重盲検プラセボ対照無作為化試験の標準的なフェーズ3デザインの後に行なってもよい。患者を二重盲検様式で、記載の薬物組合せまたはプラセボのいずれかでの処置を受けるように無作為化する。処置は、好ましい時間枠として損傷の8時間以内に開始するが、この時間枠を損傷後24～48時間まで延ばしてもよい。処置は典型的には1～3ヶ月の期間にわたって行なわれる。
医薬を、処置の最初の1～7日間は静脈内投与する。次に、医薬を、患者の個々の健康状態に応じて静脈内に、経口的に、経鼻胃的に、または他の処置経路によって投与する。
PTEのほとんど（例えば、80％）は損傷の2年以内に始まるため、患者は、処置の終了後、例えば損傷から2年間に至るまで評価される。試験の転帰の評価には、損傷後1年目および2年目のPTEの発生数、処置の副作用、副作用による処置の中止、死亡率ならびに薬物の血中レベルが含められ得る。これらの転帰を、記載の薬物組合せで処置された患者とプラセボで処置された患者間で比較する。試験の転帰の評価には標準的な統計処理を使用するものとする。記載の薬物組合せは、損傷後2年目のPTEの発生数が、プラセボで処置された患者と比べて薬物組合せで処置された患者において統計学的に少ない場合、またはPTEの検証済バイオマーカーの存在がプラセボで処置された患者と比べて薬物組合せで処置された患者において統計学的に少ない場合、癲癇の予防に有効である、すなわち抗癲癇原性であるとみなすものとする。
また、癲癇を発症しているTBI患者の癲癇の重症度も評価され得る。癲癇の重症度は、単位時間（例えば、28日間）あたりの発作の頻度によって、ならびに重症度が高くなる順に、意識の消失を伴わない焦点性発作、意識の消失を伴う焦点性発作、および意識の消失を伴い、二次性全般性強直間代発作を伴う焦点性発作と定義される発作型によって判断されるものとする。癲癇を発症しているTBI患者の癲癇の重症度を、薬物組合せで処置されたTBI患者とプラセボで処置されたTBI患者間で、標準的な統計処理を用いて比較する。薬物組合せは、PTEの重症度が、プラセボで処置されたTBI患者と比べて薬物組合せで処置されたTBI患者において統計学的に有意に低い場合、疾患修飾特性を有するとみなすものとする。
実施例4a
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびデフェロキサミンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム 55 mg/kg/日～最大6,000 mg/人/日まで、トピラマート 400 mg/日およびデフェロキサミン 62 mg/kg/日～最大6000 mg/日まで。また、同じ組合せを、レベチラセタム 30 mg/kg/日、トピラマート 100 mg/日、デフェロキサミン,30 mg/kg/日の低用量処置スキームを用いて試験する。処置は好ましくは損傷の8時間以内に開始するものとするが、8時間では実行可能でないと思われる場合は、損傷の24～48時間後に開始され得ることもあり得る。処置は1～3ヶ月間、持続されるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間は静脈内投与で行なわれるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間の後は、患者の個々の健康状態に応じて静脈内、経口、経鼻胃投与で、または他の処置経路によって行なわれるものとする。患者は、処置の終了後、損傷から合わせて2年間、継続して評価され得る。試験の転帰の評価には、損傷後1年目および2年目のPTEの発生数および重症度、処置の副作用、副作用による処置の中止、死亡率ならびに薬物の血中レベルが含められ得る。これらの転帰を、記載の薬物組合せで処置された患者とプラセボで処置された患者間で比較する。試験の転帰の評価には標準的な統計処理を使用するものとする。
実施例4b
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびアトルバスタチンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム 55 mg/kg/日～最大6,000 mg/人/日まで、トピラマート 400 mg/日およびアトルバスタチン 80 mg/日。また、同じ組合せを、レベチラセタム 30 mg/kg/日、トピラマート 100 mg/日、アトルバスタチン 20 mg/日の低用量処置スキームを用いて試験する。処置は好ましくは損傷の8時間以内に開始するものとするが、8時間では実行可能でないと思われる場合は、損傷の24～48時間後に開始され得ることもあり得る。処置は1～3ヶ月間、持続されるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間は静脈内投与で行なわれるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間の後は、患者の個々の健康状態に応じて静脈内、経口、経鼻胃投与で、または他の処置経路によって行なわれるものとする。患者は、処置の終了後、損傷から合わせて2年間、継続して評価され得る。試験の転帰の評価には、損傷後1年目および2年目のPTEの発生数および重症度、処置の副作用、副作用による処置の中止、死亡率ならびに薬物の血中レベルが含められ得る。これらの転帰を、記載の薬物組合せで処置された患者とプラセボで処置された患者間で比較する。試験の転帰の評価には標準的な統計処理を使用するものとする。
実施例4c
上記のモデルを、トピラマートおよびレベチラセタムの組合せに適用し、以下の用量で投与する:レベチラセタム:55 mg/kg/日～最大6,000 mg/人/日まで、およびトピラマート 400 mg/日。また、同じ組合せを低用量処置スキームを用いて試験する。レベチラセタム:30 mg/kg/日およびトピラマート 100 mg/日。処置は好ましくは損傷の8時間以内に開始するものとするが、8時間では実行可能でないと思われる場合は、損傷の24～48時間後に開始され得ることもある。処置は1～3ヶ月間、持続されるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間は静脈内投与で行なわれるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間の後は、患者の個々の健康状態に応じて静脈内、経口、経鼻胃投与で、または他の処置経路によって行なわれるものとする。患者は、処置の終了後、損傷から合わせて2年間、継続して評価され得る。試験の転帰の評価には、損傷後1年目および2年目のPTEの発生数および重症度、処置の副作用、副作用による処置の中止、死亡率ならびに薬物の血中レベルが含められ得る。これらの転帰を、記載の薬物組合せで処置された患者とプラセボで処置された患者間で比較する。試験の転帰の評価には標準的な統計処理を使用するものとする。
実施例4d
上記のモデルを、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソンの組合せに適用する。以下の用量で投与する:レベチラセタム:55 mg/kg/日～最大6,000 mg/人/日まで、トピラマート 400 mg/kg/日およびセフトリアキソン 4 g/日。また、同じ組合せを、レベチラセタム 30 mg/kg/日、トピラマート 100 mg/日、セフトリアキソン 2 g/日の低用量処置スキームを用いて試験する。処置は好ましくは損傷の8時間以内に開始するものとするが、8時間では実行可能でないと思われる場合は、損傷の24～72時間後に開始され得ることもあり得る。処置は1～3ヶ月間、持続されるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間は静脈内投与で行なわれるものとする。処置は、処置の最初の1～7日間の後は、患者の個々の健康状態に応じて静脈内、経口、経鼻胃投与で、または他の処置経路によって行なわれるものとする。患者は、処置の終了後、損傷から合わせて2年間、継続して評価され得る。試験の転帰の評価には、損傷後1年目および2年目のPTEの発生数および重症度、処置の副作用、副作用による処置の中止、死亡率ならびに薬物の血中レベルが含められ得る。これらの転帰を、記載の薬物組合せで処置された患者とプラセボで処置された患者間で比較する。試験の転帰の評価には標準的な統計処理を使用するものとする。
実施例4e～4u
実施例1e～1uに即して、それぞれの好ましい組合せもまた患者において実施例4a～4dで記載のとおりに試験する。これらの試験で組合せとしての投与される個々の薬物が個々の患者において最高耐用量となる投与用量を以下に列記する。それぞれの用量は、アグマチン、3.56 g/日;アナキンラ、8 mg/kg/日;ブリバラセタム、400 mg/日;セフトリアキソン、4g/日;デフェロキサミン、62 mg/kg/日～最大6000 mg/日まで;フィンゴリモド、1.25 mg/日;ガバペンチン、3,200 mg/日;イフェンプロジル、40 mg/日;レベチラセタム、55 mg/kg～最大6,000 mg/日まで;ロサルタン、100 mg/日;メラトニン、20 mg/日;メマンチン、28 mg/日;N-アセチルシステイン、300 mg/kg/日;パデボニル（padevonil）、800 mg/日;ペランパネル、24 mg/日;フェノバルビタール、200 mg;スルフォラファン、60 mg/日;トピラマート、400 mg/日;バルプロエート、3,000 mg/日;α-トコフェロール、15 mg/日である。低用量アプローチでは、用量固定組合せの各構成員の有効な用量が、単独薬物として人間に投与する際の最高承認用量の50だけ～75％となるように選択される。それぞれの用量は、アグマチン、1.78～2.67 g/日;アナキンラ、4～6 mg/kg/日;ブリバラセタム、200～300 mg/日;セフトリアキソン、2～3 g/日;デフェロキサミン、31～4500 mg/kg/日;フィンゴリモド、0.625～0.94 mg/日;ガバペンチン、1600～2400 mg/日;イフェンプロジル、20～30 mg/日;レベチラセタム、27.5～41 mg/kg/日から最大3000～4500 mg/日まで;ロサルタン 50～75 mg/日;メラトニン、10～15 mg/日;メマンチン 14～21 mg/日;N-アセチルシステイン、150～225 mg/kg/日;パドセボニル、200 mg/日;ペランパネル、12～18 mg/日;フェノバルビタール、100～150 mg/日;スルフォラファン、30～45 mg/日;トピラマート、100～300 mg/日;バルプロエート、1500～2,250 mg/日;α-トコフェロール、7.5～11.25 mg/日である。
実施例5:メグルミン溶液をビヒクルとして用いたトピラマートの液状（水性）液剤の調製
精製水を使用し、0.3％（w/v）～5％（w/v）の範囲の濃度のメグルミン（CAS番号6284-40-8）溶液を、必要量のメグルミンを25 mL容ガラス製メスシリンダー内に入れ、精製水を最終容量が25 mLになるまで添加することにより調製した。0.3％（w/v）の溶液では、75 mgのメグルミン粉末を精製水に溶解させ、最終容量25 mLまでの溶液にした。5％（w/v）の溶液では、1250 mgのメグルミン粉末を精製水に溶解させ、25 mLまでにした。メグルミンは即座に水に溶解した。この溶液を、均質な分布を確実にするために使用前に撹拌するか、または振り動かした。
トピラマート溶液の調製では、トピラマートを25 mL容ガラス製ビーカー内に、以下の表に示す容量10 mLあたりの量で量り入れた。メグルミン溶液を、ほぼ最終容量（約9.5 mL）まで添加し、溶液を、磁気撹拌器を用いて約20分間、透明な溶液が得られるまで撹拌する。
Figure 2022529182000002
 1溶解は、30分間の定常撹拌および中程度の熱（50℃）の負荷により試みた。ほぼ完全な溶解が30分間の撹拌期間の終了時に達成されたが、溶液は安定でなく、2～8℃での冷却および一晩の保存後に析出が起こった。
このデータは、メグルミンがトピラマートを濃度依存的様式で可溶化することを明白に示す。トピラマートの溶解度は、図に示されるように、メグルミン濃度に正比例する。
溶解後、製剤5.2～5.5のpHを、数滴の酢酸または0.1M塩酸（HCl）または酢酸を定常撹拌下で添加することによって酸性化しつつ、pHは、pHメータを用いて継続的に確認した。pHは、6.5～8.5の値に達するように容易に修正された。必要とされるHClの量は、使用したメグルミンの濃度に比例した;5％（w/v）メグルミン溶液の調製で最も多い量のHCLが必要とされ、一方、製剤5.2では10 mLあたり数滴で充分であった。pH調整後、容量を、各々、それぞれのメグルミンビヒクル溶液を用いて10 mLに調整した。
次いで溶液を、使用前の滅菌性を確実にするために投与前に0.2μm滅菌フィルターに通して濾過した。調製およびpH調整の後、製剤5.1～5.5は、室温で保存しても2～8℃保存しても48時間以内の析出はなく、安定であることがわかった。4週間にわたる長期保存では、2～8℃で保存した場合でも室温で保存した場合でも4週間以内に析出が起こらなかったことが示されている。
実施例6:メグルミンとポリソルベート80の溶液をビヒクルとして用いたトピラマートの水性液剤の調製
ポリソルベート80（CAS No.9005-65-6）を、トピラマートの液状製剤の調製においてさらに使用した。この実施例において、トピラマートの溶解度を調べた。また、トピラマートの溶液の溶解度を、0.3％（w/v）ポリソルベート80溶液の存在下で調べた。
以下の手順に従った。精製水を使用し、0.3％メグルミン（CAS番号6284-40-8）と0.3％ポリソルベート80（CAS No.9005-65-6）の溶液を、75 mgのメグルミンを25 mL容ガラス製メスシリンダー内に入れ、精製水を最終容量がほぼ25 mLになるまで添加することにより調製した。次いで、75 mgのポリソルベート80を添加し、溶液を、完全な溶解が可能となるように注意深く振り動かした。このガラス製シリンダーを、25 mLになるまで精製水で満たした。溶液を、均質性を確実にするために使用前に撹拌するか、または振り動かした。
上記の溶液を用いて、10 mg/mLのトピラマート溶液を調製した。この目的のため、100 mgのトピラマートをガラスバイアルに添加し、0.3％メグルミンと0.3％ポリソルベート80の溶液を、最終容量が10 mLになるまで添加した。溶液を、数分以内にトピラマートが全部溶解するまで撹拌した。溶液のpH（約pH8.0）を、数滴の0.1M HCl溶液または酢酸を用いて6.5～8.5の範囲に調整した。溶液は、室温または2～8℃で結晶化または析出はなく、数日間、安定であった。
実施例7:ポリソルベート80なしまたはありでメグルミンをビヒクルとして用いたトピラマートとレベチラセタムの水性液剤の調製
以下の手順に従った。精製水を使用し、0.3％メグルミン（CAS番号6284-40-8）の溶液を、75 mgのメグルミンを25 mL容ガラス製メスシリンダーに添加し、精製水を最終容量がほぼ25 mLになるまで添加することにより調製した。このガラス製シリンダーを、最終容量として25 mLになるまで精製水で満たした。別個のバイアルにおいて、0.3％メグルミンと0.3％ポリソルベート80の溶液を、75 mgのメグルミンおよび75 mgのポリソルベート80を25 mLの精製水と混合することにより調製した。溶液を、均質性を確実にするために使用前に撹拌するか、または振り動かした。
上記の溶液を用いて、50～75 ng/mLのレベチラセタムを含む10 mg/mLのトピラマート溶液を調製した。この目的のため、100 mgのトピラマートと500、670または750 mgのレベチラセタムをガラスバイアルに添加した。次いで、0.3％メグルミン溶液または0.3％メグルミン＋0.3％ポリソルベート80の溶液を、最終容量が10 mLになるまで添加した。溶液を、物質が全部溶解するまで注意深く撹拌した。レベチラセタムは速やかに溶解したが、トピラマートの溶解は数分かかった。溶液のpH（pH8.0に近い）を、数滴の0.1M HCl溶液または酢酸を用いて6.5～8.5の範囲に調整した。溶液は、室温または2～8℃で結晶化または析出はなく、数日間、安定であった。
Figure 2022529182000003
製剤7.1～7.6において、レベチラセタムをブリバラセタムに置き換えてもよい。ブリバラセタムの用量はレベチラセタムの用量より少ない。例えば、500 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、30～50 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得;670 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、45～67 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得;750 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、50～75 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得る。ブリバラセタムは水溶性である。
前記製剤は、室温および2～8℃で数日間、安定であった。ポリソルベート80あり、またはなしのメグルミン溶液中において析出は観察されなかった。
実施例8:ポリソルベート80ありまたはなしでメグルミンを含有するビヒクルを含むトピラマートとレベチラセタムとアトルバスタチンナトリウムとの水性液剤の調製
さらなる実験において、トピラマート（10 mg/mL）、レベチラセタム（75 mg/mL）、および3.33 mg/mLのアトルバスタチン濃度に相当するアトルバスタチンナトリウム、（3.47 mg/mL）を含む溶液を調製した。この溶液に、3％（w/v）メグルミン溶液ならびに0.3％（w/v）メグルミン＋0.3％（w/v）ポリソルベート80の溶液を含め、評価した。
メグルミンおよびメグルミン＋ポリソルベート80の溶液は実施例7に記載のとおりに調製した。
2つの別々のガラスビーカー内で、100 mgのトピラマート、750 mgのレベチラセタムおよび34.7 mgのアトルバスタチンナトリウムを混合した。メグルミン溶液を第1のビーカーに総容量が10 mLになるまで添加し、メグルミン＋ポリソルベート80の溶液を第2のビーカーに総容量が10 mLになるまで添加した。第1のビーカーでは、固形物は、約20分間の撹拌後に溶解した。第2のビーカーでの方が溶解は速く、液は約5分間の撹拌後に透明になった。2つの追跡実験において、アトルバスタチン濃度を2 mg/mLに下げた。これにより両方の製剤で、全般的により速い溶解がもたらされた。
Figure 2022529182000004
周囲条件下で約20時間の保存後、メグルミン濃度に関係なく、析出が製剤8.1、8.6、8.7、および8.8において観察された。このような観察結果は、メグルミンによってアトルバスタチンの溶解度が改善されなかったことを示す。同様の析出が製剤8.5でもみとめられ、アトルバスタチンは、水に溶解させると約20時間後に析出することを示す。
ポリソルベート80（製剤8.2および8.4）は溶液の安定性を改善した。製剤8.2では、析出は48時間、観察されなかったが、その後わずかに析出し、一方、アトルバスタチンの含有量が少ない製剤8.4では、溶液は室温で数日間、安定なままであった。ポリソルベート80を0.1％で添加する効果の大きさはあまり顕著ではなかった。これによって溶解速度は改善されたが、この場合も最初の析出が約24時間後にみられた（製剤8.9）。
製剤8.1～8.4および8.6～8.9において、レベチラセタムをブリバラセタムに置き換えてもよい。ブリバラセタムの用量は典型的にはレベチラセタムの用量より少ない。例えば、500 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、30～50 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得;670 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、45～67 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得;750 mg/10 mLのレベチラセタムの代わりに、50～75 mg/10 mLのブリバラセタムが使用され得る。ブリバラセタムは水溶性である。
製剤8.1、8.2、8.3、8.3.、および8.9のpHを、数滴の0.1％HClまたは酢酸を用いて6.5～8.5に調整した。製剤8.6、8.7、および8.8のpHは約8.5に調整した。
実施例9
表4に示す製剤9.1～9.10は、トピラマートとレベチラセタムとアトルバスタチンを必要な割合で合わせることによって調製され得る。例えば100 mg/mLの濃度のトピラマートを溶解させるために約0.3％（w/v）メグルミンが使用され得るため、製剤は0.3％（w/v）またはそれ以上のメグルミンを含む水性液剤として調製され得る。例えば、メグルミン濃度は、例えば0.3％（w/v）～2.5％（w/v）であり得る。ポリソルベート80の濃度は0.0％（すなわち、ポリソルベート80なし）から1％（w/v）までさまざまであり得、溶解速度および得られる溶液の安定性が助長され得る。アトルバスタチンは製剤の任意成分である。
高投薬量容量が好ましい場合、製剤は、10 mLではなく例えば20または25 mLの高容量で調製され得る。あるいはまた、高投薬量容量が好ましい場合、製剤は、例えば250 mLに至るまで（例えば、20 mL、25 mL、40 mL、50 mL、60 mL、75 mL、80 mL、100 mL、120 mL、125 mL、140 mL、150 mL、160 mL、175 mL、180 mL、200 mL、220 mL、225 mL、240 mL、または250 mL）の高容量で調製され得る。各化合物の量は比例的に低減され得、メグルミンの濃度もまた比例的に低減され得る。例えば、かかる高容量製剤のためには、製剤9.1中の活性成分は、例えば:
トピラマート:100 mg/20 mLまたは100 mg/25 mL;
レベチラセタム:750 mg/20 mLまたは750 mg/25 mL;および
アトルバスタチン:20 mg/20 mLまたは20 mg/25 mL
であり得る。
あるいはまた、製剤を、調製後に、許容される希釈剤、例えば精製水または0.1～1％（w/v）のメグルミンを含有する精製水で希釈してもよい。
各場合において、pHは、5.5～8.5、好ましくは6.5～8.5の範囲に調整され得る。
Figure 2022529182000005
 ＊単位はmgである。
実施例10
製剤10.1～10.10は、トピラマートとブリバラセタムとアトルバスタチンを合わせることによって調製され得、必要な割合で合わされ得る。例えば100 mg/mLのトピラマートを溶解させるために約0.3％（w/v）のメグルミンが使用され得るため、製剤は0.3％（w/v）またはそれ以上のメグルミンを含む水性液剤として調製され得る。例えば、メグルミン濃度は、例えば0.3％（w/v）～2.5％（w/v）であり得る。ポリソルベート80の濃度は0.0％（ポリソルベート80なし）から1％（w/v）までさまざまであり得る。
高投薬量容量が好ましい場合、製剤は、10 mLではなく例えば20または25 mLの高容量で調製され得る。あるいはまた、高投薬量容量が好ましい場合、製剤は、例えば250 mLに至るまで（例えば、20 mL、25 mL、40 mL、50 mL、60 mL、75 mL、80 mL、100 mL、120 mL、125 mL、140 mL、150 mL、160 mL、175 mL、180 mL、200 mL、220 mL、225 mL、240 mL、または250 mL）の高容量で調製され得る。各化合物の量は比例的に低減され得、メグルミンの濃度もまた比例的に低減され得る。例えば、かかる高容量製剤のためには、製剤10.1中の活性成分は、例えば:
トピラマート:100 mg/20 mLまたは100 mg/25 mL;
ブリバラセタム:50 mg/20 mLまたは50 mg/25 mL;
アトルバスタチン:20 mg/20 mLまたは20 mg/25 mL
であり得る。
あるいはまた、製剤を、調製後に、許容される希釈剤、例えば精製水または0.1～1％（w/v）のメグルミンを含有する精製水で希釈してもよい。
各場合において、pHは、5.5～8.5、好ましくは6.5～8.5の範囲に調整され得る。
Figure 2022529182000006
 ＊単位はmgである。
本出願は、2019年4月18日に出願された米国特許仮出願第62/835,707号および2019年10月25日に出願された米国特許仮出願第62/926,130号の恩典を主張する。これらの内容は参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。
他の態様
本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく本記載の発明の種々の修正例および変形例が当業者に明白であろう。本発明を、具体的な態様との関連において記載したが、請求項に記載の発明は、かかる具体的な態様に不当に限定されるべきでないことは理解されよう。
他の態様は特許請求の範囲内のものである。

Claims (77)

  1. トピラマートまたはその薬学的に許容される塩とメグルミンと薬学的に許容される賦形剤とを含む、液状の薬学的組成物。
  2. 1 mg/mL～550 mg/mLのメグルミンを含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  3. 1 mg/mL～100 mg/mLのトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  4. レベチラセタムをさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  5. 5 mg/mL～500 mg/mLのレベチラセタムを含む、請求項4記載の液状の薬学的組成物。
  6. レベチラセタムとトピラマートの重量比が5:1～15:1である、請求項4記載の液状の薬学的組成物。
  7. ブリバラセタムをさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  8. 0.5 mg/mL～50 mg/mLのブリバラセタムを含む、請求項7記載の液状の薬学的組成物。
  9. ブリバラセタムとトピラマートの重量比が1:4～1:1である、請求項7記載の液状の薬学的組成物。
  10. アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  11. 0.1 mg/mL～80 mg/mLのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項10記載の液状の薬学的組成物。
  12. トピラマートとアトルバスタチンの重量比が5:1～15:1である、請求項10記載の液状の薬学的組成物。
  13. 5.5～8.8のpHを有する、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  14. 酸味料をさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  15. 前記酸味料が酢酸である、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  16. カルシウム捕捉剤をさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  17. 前記カルシウム捕捉剤がEDTA、EGTA、BAPTA、またはそのアルカリ塩である、請求項16記載の液状の薬学的組成物。
  18. 乳化剤をさらに含む、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  19. 0.001％～5.0％（w/v）の乳化剤を含む、請求項18記載の液状の薬学的組成物。
  20. 前記乳化剤がポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）である、請求項18記載の液状の薬学的組成物。
  21. 水性である、請求項1記載の液状の薬学的組成物。
  22. 第1の容器と第2の容器とを含むキットであって、該第1の容器がトピラマートまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ該第2の容器がメグルミンの薬学的に許容される水性液剤を含む、該キット。
  23. それを必要とする患者を処置する方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項1記載の組成物を投与する工程を含む、該方法。
  24. それを必要とする患者を処置する方法であって、第1の容器の内容物と第2の容器の内容物を請求項33記載のキット内で合わせて、液状の薬学的組成物を作製する工程、および治療上有効な量の該液状の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、該方法。
  25. 前記治療上有効な量が、0.5 mg/kg/日～20 mg/kg/日のトピラマートを供給する量である、請求項24記載の方法。
  26. 前記治療上有効な量が、少なくとも40 mg/日～1200 mg/日のトピラマートを供給する量である、請求項24記載の方法。
  27. 前記治療上有効な量が、2.5 mg/kg/日～150 mg/kg/日のレベチラセタムを供給する量である、請求項24記載の方法。
  28. 前記治療上有効な量が、0.2 mg/kg/日～10 mg/kg/日のブリバラセタムを供給する量である、請求項24記載の方法。
  29. 前記治療上有効な量が、0.1～2.0 mg/kg/日のアトルバスタチンを供給する量である、請求項24記載の方法。
  30. 前記液状の薬学的組成物が非経口的または経口的に投与される、請求項24記載の方法。
  31. 前記患者が、癲癇、発作、酸素欠乏症、脳卒中、外傷性脳損傷、脳の感染症、脳膿瘍、動脈瘤、クモ膜下出血、癲癇重積状態、難治性癲癇重積状態、難治性部分起始発作（POS）、ギャンブル依存症、片頭痛、物質依存、アルコール依存症、コカイン依存、オピオイド依存症、ニコチン依存、メタボリックシンドロームX、真性糖尿病、2型、嘔吐、強迫性障害、難治性全般性社交恐怖、トゥレット症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、プラダー・ウィリ症候群、多発性硬化症、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、双極性障害、肥満、心的外傷後ストレス障害、頭痛、および化学兵器神経剤への曝露によって引き起こされる病態からなる群より選択される障害または病態の処置を必要としている、請求項24記載の方法。
  32. 前記患者が神経保護を必要としている、請求項24記載の方法。
  33. 前記患者が、外傷性脳損傷、脳卒中、および脳の感染症からなる群より選択される障害または病態の処置を必要としている、請求項24記載の方法。
  34. 前記患者が脳膿瘍の処置を必要としている、請求項24記載の方法。
  35. 脳傷害後の対象において癲癇原性を処置する方法であって、該方法が、該対象に治療上有効な量の治療用組合せを投与する工程を含み、該治療用組合せが、抗炎症薬、抗酸化薬、神経保護薬、GABA増強薬、グルタミン酸抑制薬、神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する薬物、代謝的作用機序を有する薬物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される2～5種類の薬物を含み、但し、該2～5種類の薬物がすべて異なる、該方法。
  36. 各抗炎症薬が独立して、イブプロフェン、セレコキシブ、パレコキシブ、サルタン系、アトルバスタチン、フィンゴリモド、アナキンラ、またはアグマチンである、請求項35記載の方法。
  37. 各抗酸化薬が独立して、α-トコフェロール、デフェロキサミン、N-アセチルシステイン、スルフォラファン、またはメラトニンである、請求項35記載の方法。
  38. 各神経保護薬が独立して、ガバペンチン、プレガバリン、イフェンプロジル、ペランパネル、メマンチン、アグマチン、セレコキシブ、またはセフトリアキソンである、請求項35記載の方法。
  39. 各GABA増強薬および各グルタミン酸抑制薬が独立して、トピラマート、バルプロエート、フェノバルビタール、デフェロキサミン、セフトリアキソン、イフェンプロジル、ペランパネル、またはメマンチンである、請求項35記載の方法。
  40. 神経細胞の興奮性に対するシナプス前効果を有する各薬物が独立して、レベチラセタム、ブリバラセタム、エチラセタム、パドセボニル、ガバペンチン、プレガバリン、またはバルプロエートである、請求項35記載の方法。
  41. 代謝的作用機序を有する各薬物が独立して、スチリペントール、2-デオキシ-D-グルコース、5-アザシチジン、デシタビン、β-ヒドロキシブチレート、またはボリノスタットである、請求項35記載の方法。
  42. 前記治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびデフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  43. 前記治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびアトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  44. 前記治療用組合せがトピラマートおよびレベチラセタムの組合せである、請求項35記載の方法。
  45. 前記治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびセフトリアキソン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  46. 前記治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびガバペンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  47. 前記治療用組合せが、トピラマート、レベチラセタム、およびプレガバリン、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  48. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、トピラマート、およびα-トコフェロールの組合せである、請求項35記載の方法。
  49. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびメラトニンの組合せである、請求項35記載の方法。
  50. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセレコキシブの組合せである、請求項35記載の方法。
  51. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、デフェロキサミンまたはその薬学的に許容される塩、ガバペンチンまたはその薬学的に許容される塩、およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  52. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである、請求項35記載の方法。
  53. レベチラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンのうちの少なくとも1種類が低用量で投与される、請求項52記載の方法。
  54. レベチラセタム、アトルバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの各々が低用量で投与される、請求項53記載の方法。
  55. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、およびペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  56. 前記治療用組合せが、レベチラセタム、ペランパネル、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびセフトリアキソンの組合せである、請求項35記載の方法。
  57. 前記治療用組合せがレベチラセタム、パレコキシブ、およびアナキンラの組合せである、請求項35記載の方法。
  58. 前記治療用組合せがレベチラセタムおよびフェノバルビタールの組合せである、請求項35記載の方法。
  59. 前記治療用組合せがブリバラセタムおよびトピラマートの組合せである、請求項35記載の方法。
  60. 前記治療用組合せがブリバラセタム、トピラマート、およびセフトリアキソンの組合せである、請求項35記載の方法。
  61. 前記治療用組合せがブリバラセタムおよびペランパネルの組合せである、請求項35記載の方法。
  62. 前記治療用組合せがブリバラセタム、ペランパネル、およびセフトリアキソンの組合せである、請求項35記載の方法。
  63. 前記治療用組合せが、バルプロエートまたはその薬学的に許容される塩、ロサルタンまたはその薬学的に許容される塩、およびメマンチンまたはその薬学的に許容される塩の組合せである、請求項35記載の方法。
  64. 前記治療用組合せが前記薬物のうちの3種類を含む、請求項35記載の方法。
  65. 前記組合せ中の各薬物の用量が、該薬物が治療用組合せ中で投与される場合、個々の前記患者における最高耐用量である、請求項35記載の方法。
  66. 前記治療用組合せが最初に、前記対象に静脈内に1～30日間、投与される、請求項35記載の方法。
  67. 前記治療用組合せが前記対象に、筋肉内に、皮下に、経口的に、経皮的に、舌下に、口腔内に、鼻腔内に、吸入によって、または直腸内に投与される、請求項35記載の方法。
  68. 前記治療用組合せの投与が開始された後、該治療用組合せの投与が、長期的な経口投与または非経口投与によって維持される、請求項35記載の方法。
  69. 前記治療用組合せの投与が、前記脳傷害後3～6ヶ月間、維持される、請求項68記載の方法。
  70. 少なくとも2種類の前記薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している、請求項35記載の方法。
  71. 少なくとも3種類の前記薬物が、同じ薬学的組成物中に存在している、請求項35記載の方法。
  72. 前記投与する工程が前記脳傷害後7日以内に開始される、請求項35記載の方法。
  73. 前記投与する工程が前記脳傷害後48時間以内に開始される、請求項72記載の方法。
  74. 前記投与する工程が前記脳傷害後24時間以内に開始される、請求項72記載の方法。
  75. 前記投与する工程が前記脳傷害後8時間以内に開始される、請求項72記載の方法。
  76. 前記治療用組合せが前記対象に前記傷害後3日～3ヶ月の期間、投与される、請求項35記載の方法。
  77. 前記治療用組合せが前記対象に前記脳傷害後5～30日間、投与される、請求項76記載の方法。
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