JP6306609B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
(i)式Iの血漿カリクレイン阻害剤である活性成分、又はその医薬として許容できる塩を準備し、
(ii)場合により安定剤及び/又は等張化剤を、そして場合により1以上の医薬として許容できる賦形剤を含んでいてもよい水性ビヒクルを準備し、
(iii)段階(ii)で得られた水性ビヒクルに活性成分、又はその医薬として許容できる塩を懸濁させる
ことを含む、本発明の医薬組成物を製造する方法に関する。
本組成物は非経口投与のための水性投薬形態である。かかる投薬形態は、典型的なプロテアーゼ阻害剤の消化管透過性及び経口アベイラビリティーが比較的悪いために経口投与用の固体の投薬形態より好ましいであろう。
R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル及び−SO2アリールから選択され、
R2は、H及びアルキルから選択され、
R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2及び−CH(ヘテロシクロアルキル)2から選択され、
R4及びR6は独立して、H及びアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、アルコキシ及びOHから選択されるか、
又は、R4及びR5は、これらが結合している原子と共に連結して5−若しくは6−員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく、
R7及びR8は独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN及びハロから選択され、
R9は、アリール又はヘテロアリールであり、
R10は、H又はアルキルであり、
a、b、c、d、e、f及びgは独立して、1、2又は3であり、
*1及び*2は、キラル中心を表し、
アルキルは、10個までの炭素原子を有する(C1−C10)線状の飽和炭化水素又は3〜10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり、アルキルは場合により(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子の単環式若しくは二環式の飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアリール基と縮合していてもよく、
ヘテロシクロアルキルは、C連結又はN連結した3〜10員の飽和単環式又は二環式の環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、N、NR11及びOから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、
アルコキシは、1〜6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結した炭化水素又は3〜6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結した炭化水素であり、アルコキシは場合により(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3及びNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR11、S及びOから独立して選択される1、2又は3個の環員を含有する5、6、9又は10員の単環式又は二環式の芳香環であり、ヘテロアリールは場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3及びNR11R12から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R11及びR12は、独立してH及びアルキルから選択される]
の血漿カリクレイン阻害剤、又はその互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及び非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物である。
R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−CO2アルキル、−CH2CH2OH、−CH2COOR10、−CH2CONH2、−SO2アルキル及び−SO2アリールから選択され、
R2が、H及びアルキルから選択され、
R3が、アルキル、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル及び−CH(シクロアルキル)2から選択され、
R4及びR6が独立して、H及びアルキルから選択され、
R5が、H、アルキル、及びOHから選択されるか、
又は、R4及びR5が、これらが結合している原子と共に連結して5−又は6−員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく、
R7及びR8が独立して、H、F、及びClから選択され、
R9が、アリールであり、
R10が、H又はアルキルであり、
*1及び*2が、キラル中心を表し、
アルキルが、6個までの炭素原子を有する(C1−C6)線状の飽和炭化水素又は3〜6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状の飽和炭化水素であり、アルキルは場合により(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
シクロアルキルが、3〜10個の炭素原子の単環式又は二環式の飽和炭化水素であり、
アルコキシが、1〜6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結した炭化水素又は3〜6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結した炭化水素であり、アルコキシは場合により(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
アリールが、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3及びNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく、
R11及びR12が独立して、H及びアルキルから選択される
式Iの化合物、又はその互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及び非ラセミの混合物を含む)、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物である。
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;及び
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド;
並びにこれらの医薬として許容できる塩及び溶媒和物から選択される化合物である。
本発明の組成物は非経口投与に適している。特に、本発明の組成物は硝子体内投与に適合させ得る。
本発明の組成物は1種以上の他の治療用薬剤を含んでいてもよい。例えば、組成物は、血小板由来成長因子(PDGF)を阻害する薬剤、内皮成長因子(VEGF)を阻害する薬剤、及びインテグリン、例えばインテグリンα5β1を阻害する薬剤を1種以上含んでいてもよい。組成物はまた1種以上のステロイドを含んでいてもよい。また組成物はオクリプラスミンのようなセリンプロテアーゼをはじめとする他の薬剤も含み得る。組成物は血漿カリクレインを阻害する他の薬剤及び/又は他の炎症抑制剤も含み得る。組成物はまた、ブラジキニンのアンタゴニスト、例えば薬剤イカチバント(drug icatibant)のようなブラジキニンB2受容体のアンタゴニストも含み得る。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を哺乳類に非経口投与することを含む、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は病状を治療する方法も提供する。
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を製造する方法に関する。幾つかの好ましい実施形態において、本方法は、ポリソルベート80又はポリソルベート20を安定剤として、またブドウ糖又はトレハロースを等張化剤として使用することを含む。より好ましくは、方法は安定剤としてのポリソルベート20、及び等張化剤としてのトレハロースの使用を含む。
用語「殆ど不溶性又は不溶性」は、Stegemannら、European journal of phrmaceutical sciences 31(2007)249−261に開示されている手順に従って<0.1mg/mLの溶解度を意味する。
− 10個までの炭素原子(C1−C10)、又は6個までの炭素原子(C1−C6)、又は4個までの炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルキル基の例として、限定されることはないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピル及びC4−n−ブチルがある。
− 3〜10個の炭素原子(C3−C10)、又は7個までの炭素原子(C3−C7)、又は4個までの炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルキル基の例として、限定されることはないが、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチル及びC5−ネオ−ペンチルがある。
各々場合により、上記のように置換されている。
− 1〜6個の炭素原子(C1−C6)、又は1〜4個の炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルコキシ基の例として、限定されることはないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシ及びC4−n−ブトキシがある。
− 3〜6個の炭素原子(C3−C6)又は3〜4個の炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルコキシ基の例として、限定されることはないが、C3−イソ−プロポキシ、並びにC4−sec−ブトキシ及びtert−ブトキシがある。
各々場合により上記のように置換されている。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は単に例示のためのものであって、上記の本発明を限定する意図はないことを了解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく細部の変更をなすことができる。
式Iの化合物は、Evansら(“Benzylamine derivatives as inhibitors of plasa kallikrein”国際公開第2013/005045号)に記載されている方法に従って調製することができる。
全ての生成物(product material)はラミナーフローフード内で秤量され調剤された。塩酸の原液は、濃塩酸(10.0mL)を滅菌水に加えて100.0mLにすることにより調製した。ポリソルベート20の原液は、ポリソルベート20(10.0g)を滅菌水に加えて100.0mLにすることにより調製した。粉砕ビヒクルは、ヒスチジン(10.10g)、塩酸(調製された原液26.7mL)、ポリソルベート20(調製された原液6.50mL)及びトレハロース(565.94g)を滅菌水に溶解し、この溶液を滅菌水で6500mLにすることにより調製した。この溶液を滅菌ろ過(sterile filter)した。
HPLCアッセイ:91.1%ラベルクレーム
(ラベルクレーム=N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド遊離塩基に関して50mg/mL)
pH:5.2
粒径分布:D50=0.07μm
オスモル濃度:297mOsm/kg
上記HPLCアッセイは次の試薬、装置及び計測機器を用いて実施した。
1)アセトニトリル、HPLCグレード(Fisher Part No. A998又は同等品)(希釈剤調製品)
2)アセトニトリル:99.9%、HPLC用、遠紫外−カットオフ(Acros Organics Part No. AC26826−0025又は同等品)(移動相)
3)脱イオン水(Fisher Part No. W−5又は同等品)
4)トリフルオロ酢酸(TFA):LC/MS用最適グレード、1−mLアンプル(Fisher Part No. A11610X1AMP又は同等品)
5)N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩参照標準
1)100−mLのクラスA栓付き低化学線メスフラスコ
2)クラスAピペット
3)サンプルろ過装置
a)Luer−Lok Tip付き使い捨て注射器(5又は10−mL)
b)0.22mm PTFEフィルター − 25mm
4)秤量紙及びスパチュラ
5)5−桁化学天秤
6)ボルテックス
7)すりガラス栓付き1−LクラスAメスフラスコ
8)PTFE隔膜付き低化学線/こはくHPLCバイアル(Waters 600000669CV)
1.0mL/minの流量を送り出すことが可能であり、220nmでモニターすることができるUV検出器又はフォトダイオードアレイ検出器を備えているWaters Alliance HPLC又はAgilent 1100 HPLC又は同等品。
50%アセトニトリル/50%水の希釈剤溶液を調製し、よく混合し、室温に平衡化させた後使用する。
1)移動相A − 水中0.1%TFA
a)1mLのトリフルオロ酢酸をおよそ950mLの水に加える
b)充分に混合する
c)水で1Lの容量にする
2)移動相B − 遠紫外−カットオフアセトニトリル中0.1%TFA
a)1mLのトリフルオロ酢酸をおよそ950mLのアセトニトリルに加える
b)充分に混合する
c)アセトニトリルで1Lの容量にする
1)密封したバイアル(容器)中でボルテックスにより懸濁液をおよそ30秒混合する
2)外観及び沈降の所見を注記する
3)1.0g(±0.1g)の懸濁液を秤量して100mLのメスフラスコに入れる
4)充分な希釈剤で一定の容量にする
5)フラスコに蓋をし、反転により充分に混合する
参照標準の調製(クラスAのガラス器具を用いる)
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミドストック標準[およそ500mg/mL]
1)5−桁化学天秤を用い、約25.0mgのN−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド参照標準を精密に秤量して50−mLの低化学線メスフラスコに入れる。重量を記録する。
2)希釈剤で一定の容量にし、蓋をしてよく混合する。
3)室温に平衡化させる。
4)実際のN−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(遊離塩基)濃度は記録された重量及び参照標準の認証された純度から計算される。
1)分析カラム:
a)填材:Mac−Mod Analytical ACE−3 C18
b)サイズ:4.6×150mm、3μm粒径
2)移動相勾配:
4)検出器:220nm
5)カラム温度:35℃
6)注入体積:10mL
7)実施時間:35分
8)移動相A:水中0.1%TFA
9)移動相B:遠紫外−カットオフアセトニトリル中0.1%TFA
10)パージ溶媒:50/50、水/アセトニトリル(機器により必要とされる場合)
11)針洗浄:100%アセトニトリル(機器により必要とされる場合)
1)220nmでクロマトグラムを抽出する
2)目的のピークを作業標準の応答因子に対して定量化する
3)次に、目的のピークの濃度を計算する
4)サンプルのラベルクレームを計算する
粒径測定は、Horiba LA−950 V2レーザー−回折粒径アナライザーで、0.9%塩化ナトリウム溶液中1%ポリソルベート20、屈折率1.611(i=0.2)を用いて行った。36時間のミル粉砕後の結果を図1に示す。メジアン粒径=0.08157(μm);D10=0.05935(μm);D90=0.12416(μm)。
オスモル濃度は、Advanced Instruments Incから入手可能なAdvanced Micro−Osmometer Model 3320を用いて凝固点降下法によって測定した。
粉砕されたN−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩(440mL、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド遊離塩基に関して名目上50mg/mL)の水性懸濁医薬組成物は、実施例B1に記載したようにして調製した。懸濁液のサンプルをPTFEライニングしたネジ蓋クロージャ付きで内部容量1mLの2mLタイプ1ガラスバイアルに詰め、5℃及び25℃/60%相対湿度(rh)という2つの安定性条件で保存した。サンプルの外観、アッセイ、粒径分布、pH、及びオスモル濃度を研究開始当初並びに5週及び3月の時点で試験した。結果を表iに示す。
全ての生成物(product material)はラミナーフローフード内で秤量され調剤された。塩酸の原液は、濃塩酸(10.0mL)を滅菌水に加え100.0mLにすることにより調製した。ポリソルベート20の原液は、ポリソルベート20(10.0g)を滅菌水に加え100.0mLにすることにより調製した。粉砕ビヒクルは、ヒスチジン(10.10g)、塩酸(26.7mLの調製された原液)、ポリソルベート20(6.50mLの調製された原液)及びトレハロース(565.94g)を滅菌水に溶解させ、この溶液を滅菌水で6500mLにすることにより調製した。この溶液を滅菌ろ過した。
粒径測定は、Horiba LA−950レーザー−回折粒径アナライザーで、0.9%塩化ナトリウム溶液中の0.1%ポリソルベート80を用いて行った。結果を表ii及び図2に示す。
処理した懸濁液(20回)一滴をコートされたTEMグリッドに載せ、コントラストをつけるために一滴の1%水性酢酸ウラニルを使用した。この調製品をろ紙手法を用いて乾燥させ、TEM(Philips CB120 BioTwin、Eindhoven、Holland)に載置し、120kV、超高真空条件下で分析した。代表的な像を図3に示す。
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩(5g)を脱イオン水(100g)に懸濁させ、場合により回転子−固定子ホモジナイザーを用いて予混合した。得られた懸濁液を、M−110Pプロセッサー(Microfluidics、90 Glacier Drive、Suite 1000、Westwood、MA 02090、USA)でH30Z(200μm)−G10Z(87μm)IXC機器構成により30,000psiで処理した。氷水浴を冷却コイルの周りに配置し、処理中に生成した熱を除去した。この処理を数回繰り返した(処理サイクル)。およそ10回のサイクル後D90粒径が0.24ミクロンという所要の標的に達した。
粒径測定は、Horiba LA−950レーザー−回折粒径アナライザーで、0.9%塩化ナトリウム溶液中の0.1%ポリソルベート80を用いて行った。結果を表iii及び図4に示す。
処理した懸濁液(20回)一滴をコートされたTEMグリッドに載せ、コントラストをつけるために一滴の1%水性酢酸ウラニルを使用した。この調製品をろ紙手法を用いて乾燥させ、TEM(Philips CB120 BioTwin、Eindhoven、Holland)に載置し、120kV、超高真空条件下で分析した。代表的な像を図5に示す。
粉砕されたN−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩の水性懸濁医薬組成物を実施例B1に従って調製した。得られた名目50mg/mLの懸濁液を粉砕ビヒクル(実施例B1に従って調製)で希釈して硝子体内注入用の投薬製剤にした。研究の初めにおよそ5月齢で体重1.6〜2.2キログラムの、5匹の実験的に未処置の雄性及び雌性オランダシマウサギ(Dutch−belted rabbit)を表ivに示すように処理群に割り当てた。
Claims (33)
- 式I
R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル及び−SO2アリールから選択され、
R2は、H及びアルキルから選択され、
R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2及び−CH(ヘテロシクロアルキル)2から選択され、
R4及びR6は、独立して、H及びアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、アルコキシ及びOHから選択されるか、又は
R4及びR5は、これらが結合している原子と共に連結して5−又は6−員のアザシクロアルキル構造を形成してもよく、
R7及びR8は、独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN及びハロから選択され、
R9は、アリール又はヘテロアリールであり、
R10は、H又はアルキルであり、
a、b、c、d、e、f及びgは、独立して、1、2又は3であり、
*1及び*2は、キラル中心を表し、
アルキルは、10個までの炭素原子を有する(C1−C10)線状の飽和炭化水素又は3〜10個の炭素原子の(C3−C10)分枝状の飽和炭化水素であり、アルキルは場合により(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子の単環式又は二環式の飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアリール基と縮合していてもよく、
ヘテロシクロアルキルは、C連結又はN連結した3〜10員の飽和、単環式又は二環式の環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、N、NR11及びOから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、
アルコキシは、1〜6個の炭素原子の(C1−C6)線状のO連結した炭化水素又は3〜6個の炭素原子の(C3−C6)分枝状のO連結した炭化水素であり、アルコキシは場合により(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロ及びNR11R12から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3及びNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合N、NR11、S及びOから独立して選択される1、2又は3個の環員を含有する5、6、9又は10員の単環式又は二環式の芳香環であり、ヘテロアリールは場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3及びNR11R12から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく
R11及びR12は、独立して、H及びアルキルから選択される]
の化合物、又はその互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物である極めて僅かに可溶性、殆ど不溶性又は不溶性の活性成分を含む非経口投与用の水性懸濁医薬組成物であって、
水性懸濁医薬組成物が1種以上の安定剤であって、ポリソルベート80及びポリソルベート20から選択されるもの、並びに1種以上の等張化剤であって、ブドウ糖及びトレハロースから選択されるものを含み、且つ水性懸濁医薬組成物が、約10nm〜約100μmの平均(D50)粒径を有する活性成分の粒子を含む、組成物。 - 活性成分が、
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸、
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド、
(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド、
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド、
(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド、
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド、
({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸、
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド、
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド、
(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド、
(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド、
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド、
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド、
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド、
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド、
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、及び
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
から選択される化合物、又はその医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。 - 活性成分が、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド、又は医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 組成物が1種以上の医薬として許容できる賦形剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベート80である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベート20である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種以上の等張化剤がトレハロースである、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種以上の等張化剤がブドウ糖である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種以上の安定剤がポリソルベート20であり、1種以上の等張化剤がトレハロースである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種以上の安定剤がポリソルベート80であり、1種以上の等張化剤がブドウ糖である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が約2〜約10のpHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が約4〜約8のpHである、請求項11に記載の組成物。
- 組成物が約250〜約350mOsmol/kgのオスモル濃度を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 活性成分が結晶質である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 活性成分が非晶質である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約10nm〜約1000nmの平均(D50)粒径を有する活性成分の粒子を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 硝子体内投与用である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 静脈内投与用である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
(i)請求項1に定義されている式Iの化合物である活性成分、又はその医薬として許容できる塩を準備する段階と、
(ii)場合により安定剤及び/又は等張化剤を含み、場合により1種以上の医薬として許容できる賦形剤を含む水性ビヒクルを準備する段階と、
(iii)活性成分、又はその医薬として許容できる塩を、段階(ii)で得られた水性ビヒクル中に懸濁させる段階と
を含む、前記方法。 - 方法がさらに、活性成分の粒径を低下させる段階を含む、請求項19に記載の方法。
- 活性成分が水性ビヒクル中に懸濁している場合に活性成分の粒径を低下させ、ここで沈殿法、ビーズミル粉砕若しくはパールミル粉砕のような湿式ボールミル粉砕を用いる方法、又は高圧均質化を用いる方法から選択される方法を使用して活性成分の粒径を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 活性成分が水性ビヒクル中に懸濁している場合に活性成分の粒径を低下させ、ここで高剪断流体法を使用して活性成分の粒径を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 活性成分の水性ビヒクル中への懸濁に先立って乾燥形態で活性成分の粒径を低下させ、ここでボールミル粉砕、ジェットミル粉砕又はローラーミル粉砕から選択される方法を使用して活性成分の粒径を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 安定剤がポリソルベート80又はポリソルベート20であり、等張化剤がブドウ糖又はトレハロースである、請求項19から23のいずれか一項に記載の方法。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は病状を治療するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、医薬組成物が、哺乳類に非経口投与されるものである医薬組成物。
- 疾患又は病状が、視力障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、遺伝性の血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎障害、心筋症、神経症、炎症性の腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、癌、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後手術の出血である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 疾患又は病状が糖尿病性網膜症又は糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性である、請求項25又は26に記載の医薬組成物。
- 疾病状態の微小血管合併症を治療するための、請求項25又は26に記載の医薬組成物。
- 非経口投与が動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、皮下、静脈内又は硝子体内である、請求項25から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与が静脈内である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 非経口投与が硝子体内である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 治療が併用療法を含む、請求項25から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療が網膜のレーザー治療を含む、請求項32に記載の医薬組成物。
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