UA125537C2 - Фармацевтична композиція інгібітора плазмового калікреїну, способи її отримання (варіанти) і застосування - Google Patents
Фармацевтична композиція інгібітора плазмового калікреїну, способи її отримання (варіанти) і застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA125537C2 UA125537C2 UAA202001624A UAA202001624A UA125537C2 UA 125537 C2 UA125537 C2 UA 125537C2 UA A202001624 A UAA202001624 A UA A202001624A UA A202001624 A UAA202001624 A UA A202001624A UA 125537 C2 UA125537 C2 UA 125537C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- days
- composition
- active ingredient
- composition according
- vitreous body
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 title description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 151
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims description 45
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 44
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 22
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 12
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 5
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002123 Pentastarch Polymers 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940101738 pentastarch Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 claims 2
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 46
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLKLTQJOEPWBOE-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC=1C=CSC=1C(O)=O LLKLTQJOEPWBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CSC=1C(O)=O CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- YIVHOQIKHMTVRG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CNC=1C(O)=O YIVHOQIKHMTVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 2
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- MQGBARXPCXAFRZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 MQGBARXPCXAFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQGVQRPSTODODM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)N1 XQGVQRPSTODODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1C(O)=O ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 238000009455 aseptic packaging Methods 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L cysteinate(2-) Chemical compound [S-]CC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 1
- 230000004233 retinal vasculature Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Abstract
Винахід стосується фармацевтичних композицій водного розчину, що містять щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і активний інгредієнт, де вказаний активний інгредієнт являє собою сполуку формули I , (I) де R1-R9 є такими, як визначено в даному описі; способів отримання цих композицій і їх застосування в медицині, особливо їх застосування для лікування захворювань очей.
Description
Галузь техніки
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій водного розчину низькомолекулярних інгібіторів плазмового калікреїну, способів їх отримання і їх застосування в медицині, особливо їх застосування для лікування захворювань очей.
Рівень техніки, до якого належить винахід
Плазмова калікреїн-кінінова система являє собою систему білків крові, яка відіграє роль в запаленні, контролю кров'яного тиску, згортанні і болю. Плазмова калікреїн-кінінова система аномально розвинена у пацієнтів з розгорненим діабетичним набряком жовтої плями.
Нещодавно було опубліковано, що плазмовий калікреїн вносить внесок в дисфункцію судин сітківки у щурів з діабетом (А. СіІегтопі еї аЇ. "Ріаєта КаїйКгеіїп тедіасевз гейпа! мазсшіаг дузтшпсіоп апа іпдисез геїйпаї (ісКепіпод іп аіабеїіс гаїв" Оіареїев5, 2011, 60, р. 1590-98). Більше того, введення інгібітору плазмового калікреїну АБР-440 пом'якшувало як проникність судин сітківки, так і аномалії кровотоку сітківки у щурів з діабетом. Таким чином, інгібітор плазмового калікреїну є придатним як спосіб лікування для зниження проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями. Також мішенями інгібітору плазмового калікреїну можна вважати інші ускладнення діабету, такі як крововилив в мозок, нефропатія, кардіоміопатія і невропатія, всі з яких асоційовані з плазмовим калікреїном.
Синтетичні і низькомолекулярні інгібітори плазмового калікреїну описані раніше, наприклад,
Сагтей еї а. ("Рерііїде аІдепуае...." У. Реріїде Ке5. 52, рб2-71 (1998)), Т. Спезвраснег вї аї. ("пмоїметепі ої їїззйце КаїїїКгеіп Биї пої ріазта КаїїКгєїп іп Ше демеіортепі ої зутріот5 теадіаїєа
Бу епдодепоишз Кіпіп5 іп асше рапсгеаїййів іп гаїв" Вийїзи Уоитаї ої Рпаптасоїоду 137, рб92-700 (2002)), Емап5 ("ЗеІесіїме аїіреріїде іпрірйог5 ої КаїйКтеіїп" УУ/003/076458), 52еЇКе еї а). ("Кіпіподепазе іппірійогє" М/О92/04371), ОЮ. М. Емапз евї аї. (Іттипоїрнаптасоіоау, 32, р115-116 (1996)), 52еЇКе еї аї. ("Кіпіподеп іппірйогє" УМО95/07921), Апіопб55оп еї аї. ("Мем реріїде5 дегпмайме5" М/О94/29335), у). Сопе еї аї. ("5іх тетбрегей Неїегосусіє5 ивеїйші аб зегіпе ргоїєазе іппірйогє" УМО2005/123680), У. (йг2Беснег еї аї. (Вгалійап 9. Меа. Віої. Ке5 27, р1929-34 (1994),
Кейпег еї а. (05 5,187,157), М. Тепо еї аІ. (Снет. Рпагт. ВиїЇ. 41, р1079-1090 (1993)), М. В.
Уоипа еї аї. ("Зтаї! тоїесціе іппіріюг5 ої ріазта КаїйїКгеіп" Віоогд. Мед. Спет. І енв. 16, р2го34-
Зо 2036 (2006)), ОКада еї а. ("ОємеІортепі ої роїєпі апа з5еїесіїме ріазтіп апа ріазта КаїїКгеїп іппіріюгз апа зіцаїєз оп Ше 5ігисіште-асіїміу геіайоп5Пір" Спет. РНагт. Виї. 48, р1964-72 (2000)),
Зівіптеїгег єї а. ("Турвіп-їКе зегіпе ргоївазе іпрірйог5 апа Шеїг ргерагайоп апа ве"
М/008/049595), папу еї аї. ("Оівсомегу ої Підніу роїепі 5таї| тоїесшіе КаїйїКгеїп іппірйогв"
Меадісіпа! Спетівігу 2, ро45-553 (2006)), зіпна еї а. ("Іппірйогв ої ріазта КаїїКгеїп" МУО08/016883),
Зпідепада єї а. ("Ріазта КаїїКгеіп Іппірйотв" УУМО2011/118672), апа Копне еї аї. ("Віоснетісаї сПпагасієгігайоп ої а помеі! Підп-апйіпйу апа б5ресіїйс КаїйїКтеїй іппібйог", Вийбй доцтаї! ої
Рпаптасоїоду (2011), 162(7), 1639-1649). Також 5івіптеїег еї аї. ("Зегіпе ргоїеазе іппірйог5"
УМО2012/004678) описали циклізовані пептидні аналоги, які є інгібіторами плазміну і плазмового калікреїну людини.
У даний момент єдиним селективним інгібітором плазмового калікреїну, схваленим для застосування в медицині, є екаллантид. Екаллантид складають як розчин для ін'єкцій. Він являє собою великий білковий інгібітор плазмового калікреїну, який має ризик анафілактичних реакцій.
Інші інгібітори плазмового калікреїну, відомі в даній галузі, в основному є низькомолекулярними, деякі з яких включають у високій мірі полярні і іонізовані функціональні групи, такі як гуанідини або амідини. Нещодавно були описані інгібітори плазмового калікреїну, які не мають функціональних структур гуанідину або амідину. Наприклад, Вгапаї еї аї. ("М-(б-атіпо-ругіаїй-3- уЇ)теїНуї)-Ннегегоагу!-сафохатідез аз іппіріюгв ої ріазта КаїїКгеіп" УУО2012/017020), Емапз вї а). ("Вепгуіатіпе дегімайме5 ав іпрірйоге ої ріавта КаїйїКгеїп" УМО2013/005045), АйМап еї аї. ("Вепгуіатіпе дегімаймез" М/О2014/108679), апа Оаміє єї аїЇ. ("Неїегосусіїс аегімаїев" 0 МмОг2014/188211).
Відомо про проведення ін'єкцій інгібіторів плазмового калікреїну в скловидне тіло (наприклад, див. Емапз5 еї аІ. М/О2013/005045), і воно дозволяє доставку інгібітору плазмового калікреїну безпосередньо в тканини ока. Однак низькомолекулярні сполуки, які дозуються як розчини і вводяться за допомогою ін'єкції в скловидне тіло, звичайно виводяться зі скловидного тіла в межах годин (наприклад, див. "Кеміем/: Ргасіїса! Із5йев іп Іпігамітеа! Ога Оевїїмегу", Усигпаї ої Осцаг Рнаптасоїоду апа Тнегарешісв, Моїнте 17, Митрбег 4, 2001, р. 393-401, і "Самій Машгісе
Ргедістоп ої Міїтеа! Най-/їе Вазед оп Огид РНузіоспетіса! Ргорепієз: Оцапійайме 5Штисіиге-
Рпагтасокіпеїіс Неїайоп5Пір5 (О5РКНА)", Ріпаптасеціїса! Везеагсі, Моїште 26, Митрбег 5, 2009, рі236-1260, СпапагазеКаг ЮОигаїга) еї а!.). бо У попередніх повідомленнях, що стосуються інгібіторів плазмового калікреїну, не представлені докази збільшеної тривалості дії, наприклад, більше 7 діб, складу водного розчину, що вводиться за допомогою ін'єкції в скловидне тіло. Наприклад, Емап5 надав фармакокінетичні дані для однієї сполуки після ін'єкції в скловидне тіло кроликам. Однак описані дані обмежуються тільки 7 добами після дозування; не описані дані після цього моменту часу.
Ін'єкція в скловидне тіло є інвазивною процедурою і, таким чином, є бажаним знижене виведення і пролонгована дія для збільшення періоду часу між ін'єкціями. СоокК еї аї. ("Рпаптасешіса! сотрозйопв" УМО2014/108685) описали композиції, що містять суспендовані інгібітори плазмового калікреїну з відносно тривалим часом розчинення, таким чином, забезпечуючи відносно тривалий період часу. Однак проблемою фармацевтичних композицій, що містять суспендовані активні речовини, є те, що потрібні додаткові стадії виробничого процесу, такі як зменшення розміру частинок активного інгредієнта і контроль розподілу розміру частинок активного інгредієнта. Також існує ризик неоднорідність суспензії в складі.
Таким чином, існує потреба в фармацевтичній композиції, що містить інгібітор плазмового калікреїну, який має велику тривалість дії і не має недоліків, асоційованих з суспензією активного інгредієнта. Більше того, існує потреба в фармацевтичній композиції, яка є придатною для ін'єкції в око і має більшу тривалість дії в очних тканинах, зокрема, в сітківці.
Суть винаходу
Задачею даного винаходу є надання фармацевтичної композиції інгібітору плазмового калікреїну, яку можна вводити парентерально, і, зокрема, вводити за допомогою ін'єкції в скловидне тіло. Крім того, задачею даного винаходу є надання фармацевтичної композиції інгібітору плазмового калікреїну з відносно тривалим періодом дії, зокрема, в тканинах ока, з отриманням композицій, що вводяться менш часто, ніж було б необхідно в іншому випадку, при зберіганні достатніх рівнів інгібітору плазмового калікреїну іп мімо для забезпечення передбачуваного клінічного ефекту.
Несподівано було виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом, яка містить інгібітор плазмового калікреїну, і має форму водного розчину, здатна забезпечувати відносно тривалий період дії при введенні за допомогою ін'єкції в скловидне тіло. Було виявлено, що рівні активного інгредієнта в сітківці після введення фармацевтичної композиції є
Зо особливо високими.
Фармацевтичні композиції водного розчину за даним винаходом є переважними відносно фармацевтичних композицій водних суспензій згідно СоокК еї аї., оскільки водні розчини не вимагають додаткових стадій виробничого процесу, асоційованих з суспендованими активними речовинами, таких як зменшення розміру частинок активного інгредієнта і контроль розподілу розміру частинок активного інгредієнта при зберіганні тривалого періоду дії інгібітору плазмового калікреїну. Наступною перевагою фармацевтичних композицій водного розчину за даним винаходом над фармацевтичними композиціями водної суспензії згідно з Соок еї аї. є значно знижений ризик неоднорідності розчину порівняно з суспензією.
У рамках даної заявки вищезазначений інгібітор плазмового калікреїну далі стосується сполуки формули Ї, як визначено нижче і як описано в Емапз еї аї!. ("Вепгуіатіпе аегімаймев5 аз іппірйогз ої ріазта КаїїКгєїп" М/О2013/005045).
Ін'єкція композицій за даним винаходом в скловидне тіло приводить до повільного виведення активного інгредієнта з рідкої частини скловидного тіла. Більше того, спостерігаються особливо високі концентрації активного інгредієнта в сітківці і судинній оболонці, що підтверджує, що активний інгредієнт досягає задніх тканин ока.
Таким чином, наступною задачею винаходу є надання композиції, що забезпечує поліпшене дотримання пацієнтом режиму лікування шляхом зменшення частоти, з якою композицію необхідно вводити індивідууму.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції в формі водного розчину для парентерального введення, що містить щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і активний інгредієнт, де вказаний активний інгредієнт являє собою сполуку формули
Кк Кк
Зм тв, о в. я ве Кв
КУ Ї в) Ка МН, бвотв (), де:
А' вибраний з Н, алкілу, -СОалкілу, -СОарилу, -СОгетероарилу, -СОгалкілу -«"СНг)аОН, - (СнНнльСООВ о, «СНг)сСОМН», -5Огалкілу і -5Огарилу;
В? вибраний з Н і алкілу;
ВАЗ вибраний з НН, алкілу, -(СНг)зарилу, -(СНг)егетероарилу, -(СНегуциклоалкілу, - (СНг)огетероциклоалкілу, -СН(циклоалкілу)» і -СН(гетероциклоалкілу)»;
В" її 25 незалежно вибрані з Н і алкілу;
В" вибраний з Н, алкілу, алкокси і ОН; або В" ї 2» разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть бути з'єднані з утворенням 5- або 6б-членної азациклоалкільної структури;
В" ї КЗ незалежно вибрані з Н, алкілу, алкокси, СМ і галогену;
В? являє собою арил або гетероарил;
В являє собою Н або алкіл; а, р, с, а, е, Ті д незалежно дорівнюють 1, 2 або 3; 51172 означають хіральні центри; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, що має аж до 10 атомів вуглецю (С1-
Со), або розгалужений насичений вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю (Сз-Сч0); алкіл необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
Со)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МА" Ве; циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю; циклоалкіл необов'язково може бути конденсований з арильною групою; гетероциклоалкіл являє собою С-зв'язане або М-зв'язане 3-10--ленне насичене моно- або біциклічне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце містить, коли це можливо, 1, 2 або З гетероатоми, які незалежно вибрані з М, МА" і 0; алкокси являє собою лінійний О-зв'язаний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або розгалужений О-зв'язаний вуглеводень, що має від З до 6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкокси необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
Со)циклоалкілу, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МА" В"; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщений за допомогою аж до 5 замісників, які незалежно вибрані з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ,
Коо) СООВ", СЕзі МА Ве; гетероарил являє собою 5, 6, 9 або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, коли це можливо, 1, 2 або З члени кільця, які незалежно вибрані з М, МК", 5 і 0; гетероарил може бути необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, СООВ", СЕз і МАЕ" Ве;
АП: незалежно вибрані з Н і алкілу; і її таутомери, ізомери, стереоїзомери (включаючи енантіомери, діастереоіїзомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), і їх фармацевтично прийнятні солі.
Крім того, даний винахід стосується способів лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном, що включають парентеральне введення фармацевтичної композиції за винаходом ссавцеві.
Захворювання або стан, який опосередковується плазмовим калікреїном, може бути вибраний зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, судинної проникності сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями, оклюзії судин сітківки, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, крововиливу в мозок, крововиливу в мозок у пацієнтів з гіперглікемією, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, злоякісної пухлини, дорослого респіраторного дистрес-синдрому, дисемінованого внутрішньосудинного згортання, згортання крові в ході хірургічної операції з штучним кровообігом і кровотечі після хірургічної операції.
Переважне захворювання або стан, який опосередковується плазмовим калікреїном, вибранрад зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями і оклюзії судин сітківки. Більш переважно, захворювання або стан, який опосередковується калікреїном плазми, являє собою проникність судин сітківки, асоційовану з діабетичною ретинопатією, або діабетичний набряк жовтої плями.
Короткий опис креслень
Фіг. 1: Профіль сумарна концентрація в тканині очі-ч-ас після однократної двосторонньої ін'єкції в скловидне тіло сполуки 1 на 1 добу. Дані виражені як дані для окремих очей однієї тварини на момент часу взяття зразка. бо Фі. 2 Профіль середня концентрація в тканині очі--ас після двосторонньої ін'єкції в скловидне тіло сполуки 1 кроликам на 1, 29 ї 57 добу. Дані представлені як середні дані для однієї тварини на момент взяття зразка.
Фі. З Профіль середня концентрація в тканині очі-час (доби 58-99) після однократної двосторонньої ін'єкції в скловидне тіло сполуки 1 мавпам на 1, 29 і 57 добу. Дані представлені як середні дані для однієї тварини на момент взяття зразка.
Детальний опис винаходу
Активний інгредієнт
Фармацевтичні композиції за винаходом являють собою водні розчини. Переважно фармацевтична композиція за винаходом задовольняє вимоги ОБР «788» (речовина в формі частинок в ін'єкційних формах) для ін'єкційних форм малого об'єму з об'ємом контейнера 2 мл при визначенні з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок. Допустимі межі, надані в ОБР «788» для ін'єкційної форми малого об'єму з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок є такими, щоб кількість присутніх частинок (справжню або обчислену) в кожному окремому протестованому одиничному зразку або в кожному протестованому об'єднаному зразку не перевищувала 3000 на контейнер для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 10 мкм, і не перевищував 300 на контейнер для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 25 мкм.
Більш переважно, фармацевтична композиція за винаходом задовольняє вимоги ОБР «788» (речовина в формі частинок для ін'єкцій) для ін'єкційної форми великого об'єму при визначенні з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок. Допустимі межі, надані в ОБР «788» для ін'єкційної форми великого об'єму з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок є такими, щоб кількість присутніх частинок (справжню або обчислену) в кожному окремому протестованому одиничному зразку або в кожному протестованому об'єднаному зразку не перевищувала 12 на мл для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 10 мкм, і не перевищував 2 на мл для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 25 мкм.
Більш переважно, фармацевтична композиція за винаходом задовольняє вимоги ОБР «789» (речовина в формі частинок в офтальмологічних розчинах) при визначенні з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок. Допустимі межі, надані в ОБР «789» з
Зо використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок є такими, щоб кількість присутніх частинок в протестованих зразках не перевищувала 50 на мл для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 10 мкм, і не перевищував 5 на мл для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 25 мкм, і не перевищував 2 на мл для частинок, розмір яких дорівнює або перевищує 50 мкм.
Посилання на ОБР «7885» і ШОР «789» в даному описі стосуються ОБР «788» і ОБР «789» в
Фармакопеї США (ОР) 37, МЕ 32.
Композиції за винаходом є водними, однак вони можуть бути попередньо складені як неводний розчин або в сухій формі, яку потім можна розбавляти стерильним водним носієм (наприклад, стерильною водою, яка не містить пірогенів). У деяких варіантах здійснення композиція може бути надана як основний розчин, який далі розбавляють, наприклад, стерильною водою, яка не містить пірогенів, перед застосуванням.
Композиції за винаходом можуть бути гіпотонічними, ізотонічними або гіпертонічними.
Композиції за винаходом, як правило, мають осмолярність від приблизно 250 до приблизно 350 мосмоль/кг. Наприклад, композиції можуть мати осмолярність 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340 або 350 мосмоль/кг.
Композиції, як правило, мають рН від приблизно 2 до приблизно 10, наприклад рн 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9 або 10. Переважно, композиції мають рН від приблизно 4 до приблизно 8, наприклад, рН від приблизно 5 до приблизно 7,5. Більш переважно, композиції мають рН від приблизно 5 до приблизно 6.
Композиція за винаходом включає інгібітор плазмового калікреїну формули І як активний інгредієнт. Як правило, активний інгредієнт присутній в композиції в концентрації від приблизно 5 мкг/мл до приблизно 500 мкг/мл, або від приблизно 5 мкг/мл до приблизно 300 мкг/мл, або від приблизно 30 мкг/мл до приблизно 300 мкг/мл, або від приблизно 5 мкг/мл до приблизно 200 мкг/мл, або від приблизно 10 мкг/мл до приблизно 200 мкг/мл. У переважному варіанті здійснення активний інгредієнт присутній в композиції в концентрації від приблизно 10 мкг/мл до приблизно 200 мкг/мл. Як правило, активний інгредієнт присутній в композиції в концентрації приблизно 5 мкг/мл, 10 мкг/мл, 20 мкг/мл, 30 мкг/мл, 40 мкг/мл, 50 мкг/мл, 60 мкг/мл, 80 мкг/мл, 100 мкг/мл, 150 мкг/мл або 200 мкг/мл. Вказані концентрації стосуються концентрації вільної основи інгібітору плазмового калікретну формули | в композиції. Вільна основа інгібітору бо плазмового калікреїну формули І має структуру, представлену в формулі І.
Активний інгредієнт являє собою інгібітор плазмового калікреїну формули І
Кк Кк а 2 в. о в. 1
Му 2 ів) в в Кв МН,
Й Й (), де:
А' вибраний з Н, алкілу, -СОалкілу, -СОарилу, -СОгетероарилу, -СОгалкілу, -«"СНг)аОН, - (СНаЬСООНо, «СНоСОМН», -5О»галкілу і -5Огарилу;
В2 вибраний з Н і алкілу;
ВАЗ вибраний з НН, алкілу, -(СНг)зарилу, -(СНг)егетероарилу, -(СНегуциклоалкілу, - (СНг)огетероциклоалкілу, -СН(циклоалкілу)» і -СН(гетероциклоалкілу)»;
В" її 25 незалежно вибрані з Н і алкілу;
В" вибраний з Н, алкілу, алкокси і ОН; або В" ї 2» разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть бути з'єднані з утворенням 5- або 6б-членної азациклоалкільної структури;
В" ї КЗ незалежно вибрані з Н, алкілу, алкокси, СМ і галогену;
В? являє собою арил або гетероарил;
В'Є являє собою Н або алкіл; а, р, с, а, е, Ті д незалежно дорівнюють 1, 2 або 3; 51172 означають хіральні центри; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, що має аж до 10 атомів вуглецю (С1-
Со), або розгалужений насичений вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю (Сз-Сч0); алкіл необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
Со)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МА" Ве; циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю; циклоалкіл необов'язково може бути конденсований з арильною групою; гетероциклоалкіл являє собою С-зв'язане або М-зв'язане 3-10--ленне насичене моно- або біциклічне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце містить, коли це можливо, 1, 2 або З гетероатоми, які незалежно вибрані з М, МА" і 0; алкокси являє собою лінійний О-зв'язаний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або розгалужений О-зв'язаний вуглеводень, що має від З до 6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкокси необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
Зо Со)циклоалкілу, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МА" В"; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщений за допомогою аж до 5 замісників, які незалежно вибрані з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ,
СООВ", СЕзі МА Ве; гетероарил являє собою 5, 6, 9 або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, коли це можливо, 1, 2 або З члени кільця, які незалежно вибрані з М, МЕ", 510; гетероарил може бути необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, СООВ", СЕз і МАЕ" Ве;
В" Її Кг незалежно вибрані з Н і алкілу; і її таутомери, ізомери, стереоїзомери (включаючи енантіомери, діастереоіїзомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), і їх рармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах здійснення інгібітор плазмового калікреїну являє собою сполуку формули
Ї, де:
АВ' вибраний з Н, алкілу, -СОалкілу, -СОарилу, -СОгалкілу, -СНаСНгОН, -СНгСООНВ"О, -
СНгСОМН», -5Огалкілу і -5Огарилу;
В: вибраний з Н і алкілу;
ВЗ вибраний з алкілу, -СНгарилу, -СНгциклоалкілу і -СН(циклоалкілу)»;
Вл ї КУ незалежно вибрані з Н і алкілу;
В? вибраний з Н, алкілу і ОН; або К- ї КЕ» разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть бути з'єднані з утворенням 5- або б-членної азациклоалкільної структури;
В" ї КЗ незалежно вибрані з Н, БЕ, і СІ;
В? являє собою арил;
В'З являє собою Н або алкіл; 51172 означають хіральні центри;
алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, що має аж до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або розгалужений насичений вуглеводень, що має від З до 6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкіл необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
Со)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МА" Ве; циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю; алкокси являє собою лінійний О-зв'язаний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або розгалужений О-зв'язаний вуглеводень, що має від З до 6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкокси необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (Сз-
С:іо)циклоалкілу, ОН, СМ, СЕз, СООВ", фтору і МК" В2; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщений за допомогою аж до 5 замісників, які незалежно вибрані з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ,
СООВ", СЕз і МАЕ Ве;
В" Її Кг незалежно вибрані з Н і алкілу; і її таутомери, ізомери, стереоїзомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), і їх фармацевтично прийнятні солі.
У одному варіанті здійснення винаходу КЕ! вибраний з Н, алкілу, -СОалкілу, -СОарилу, - (СснНг) ІОН, «СНгьСООве, «СНег)СОМН», -5Огалкілу і -5Огарилу.
У одному варіанті здійснення винаходу К' вибраний з Н, алкілу, -СОалкілу, -СОарилу, - 20. (СнНг) ОН, -СНг2СООНВо, -СНаСОМН», -5Огалкілу і -5Огарилу; де а дорівнює 1 або 2.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕЕ! вибраний з Н, -СОарилу, -СОалкілу, -«СНгСООН, -
ОРІ і -БО2СН».
У одному варіанті здійснення винаходу К' вибраний з НН, -СОетилу, метилу, метилсульфонілу, -СОфенілу, фенілсульфону, -СНаСООН, -СО-пропілу, пропілу, -«СНаСООСН з, -СНСОМН», -СНеЕСНоОН і -СОнафтилу.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕК! вибраний з -СОалкілу і -СОфенілу.
У одному варіанті здійснення винаходу Щ' вибраний з Н, -СОарилу, СОгетероарилу, -
СбОалкілу, -СНгСООН, -502РНИ і -502СНз.
У одному варіанті здійснення винаходу Б' вибраний з -СОалкілу, СОгетероарилу і -
Зо СОарилу.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕК: вибраний з Н і метилу.
У одному варіанті здійснення винаходу К:2 являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу КЗ? вибраний з алкілу, -(СНг)аарилу, -(СнН2)циклоалкілу і -СН(циклоалкілу)»; де 4 і ї незалежно дорівнюють 1 або 2.
У одному варіанті здійснення винаходу КЗ вибраний з алкілу, -СНгарилу, -СНгциклоалкілу і -
СН(і(циклоалкілу)».
У одному варіанті здійснення винаходу КЗ вибраний з -СНгарилу, -СНациклоалкілу і -
СН(і(циклоалкілу)».
У одному варіанті здійснення винаходу ЕЗ вибраний з:
Й 77 не-- : (-
І .
У одному варіанті здійснення винаходу КЕ" вибраний з Н і метилу.
У одному варіанті здійснення винаходу КЕ" являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу Е? вибраний з Н, алкілу і ОН.
У одному варіанті здійснення винаходу Е? вибраний з Н і ОН.
У одному варіанті здійснення винаходу Е? являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу К" і БЕ», разом з атомами, до яких вони приєднані, з'єднані з утворенням піролідинової частини.
У одному варіанті здійснення винаходу КК" і БЕ», разом з атомами, до яких вони приєднані, з'єднані з утворенням піперидинової частини.
У одному варіанті здійснення винаходу КУ вибраний з Н і метилу.
У одному варіанті здійснення винаходу КУ являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕК" вибраний з Н, метилу і галогену.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕК" вибраний з Н, Е і СІ.
У одному варіанті здійснення винаходу К" являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕКЗ вибраний з Н, метилу і галогену.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕЗ вибраний з Н, Е і СІ.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕЗ вибраний з Н і Р.
У одному варіанті здійснення винаходу КЗ являє собою Н.
У одному варіанті здійснення винаходу ЕК? являє собою арил.
У одному варіанті здійснення винаходу Б? вибраний з фенілу і нафтилу, де феніл необов'язково може бути заміщений за допомогою аж до З замісників, які незалежно вибрані з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, СООВ", СЕз і МАЕ! В",
У одному варіанті здійснення винаходу РЕ? являє собою феніл, де феніл необов'язково може бути заміщений за допомогою аж до 2 замісників, які незалежно вибрані з алкілу, галогену і СЕз.
У одному варіанті здійснення винаходу КК? вибраний з фенілу, 1-нафталіну, 2,4- дихлорфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-хлорфенілу, 4-трифторметилфенілу і 4- етоксифенілу.
У одному варіанті здійснення винаходу К? вибраний з фенілу, гетероарилу і нафтилу, де феніл необов'язково може бути заміщений за допомогою аж до З замісників, які незалежно вибрані з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, СООВ", СЕз і МАЕ! В'2.
У одному варіанті здійснення винаходу КК? вибраний з фенілу, 1-нафталіну, 3,4- дихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-хлорфенілу, 4-фторфенілу, З-фторфенілу, (4- трифторметилфенілу, пірид-З-ілу, пірид-2-ілу, пірид-4-ілу, бензотіофен-З-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-з-ілу, індол-З-ілу і тіазол-4-ілу.
У одному варіанті здійснення винаходу К': являє собою Н або метил.
У одному варіанті здійснення винаходу стереохімічна конфігурація біля хірального центра 71 являє собою КЕ.
У одному варіанті здійснення винаходу стереохімічна конфігурація біля хірального центра 72 являє собою 5.
У одному варіанті здійснення винаходу а дорівнює 216, с, дО, е, Ті д дорівнюють 1.
У одному варіанті здійснення винаходу а дорівнює 2і1Б, с, дО, е, Ти 9, В, ), 1 ї т дорівнюють 1.
У одному варіанті здійснення винаходу К дорівнює 0 або 1.
У переважних варіантах здійснення активний інгредієнт являє собою сполуку, вибрану з: (5)-М-(4-амінометилбензил)-2-|(Н)-3-(4-етоксифеніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно|-3- фенілпропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-
Зо етоксифеніл)етил|бензаміду; (КА8)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2- циклогексилетиламіноюцтової кислоти; (5)-М-(4-амінометил-З-фторбензил)-2-(А)-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіоніламіно|-З-фенілпропіонаміду; (5)-М-(4-амінометил-2-хлорбензил)-2-(А)-3-(4-етоксифеніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно|-
З-фенілпропіонаміду; (5)-М-(4-амінометилбензил)-3-(3,4-дихлорфеніл)-2-|(В)-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіоніламіно|пропіонаміду; (5)-М-(4-амінометил-З-хлорбензил)-2-(А)-3-(4-етоксифеніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно|-
З-фенілпропіонаміду; (5)-М-(4-амінометилбензил)-2-1(НА)-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіоніл|Іметиламіно)-3-фенілпропіонаміду; ((в8)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2- циклогексилетиліметиламіно)оцтової кислоти; (5)-М-(4-амінометил-З-фторбензил)-2-((Н)-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіоніл|Іметиламіно)-3-фенілпропіонаміду;
М-КА)-1-((5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетил|метилкарбамоїл)-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-((5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетил|метилкарбамоїл)-2-(4- етоксифеніл)етиліізобутираміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду нафталін-1-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-хлорбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|-2,4-дихлорбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-3,4-дифторбензаміду; (8)-2-аміно-М-(15,25)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-фенілетил|-3-(4- бо етоксифеніл)пропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилінікотинаміду; (25,35)-М-(4-амінометилбензил)-2-|(Н)-3-(4-етоксифеніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно|-3- гідрокси-3-фенілпропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліізонікотинаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етилі|аміду тіофен-З-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етилІаміду тіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІіаміду циклогексанкарбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду піридин-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду бензоГбІгіофен-2-карбонової кислоти; (8)-М-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетил|-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)- 3-(4-етоксифеніл)пропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-З-хлорбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2-хлорбензаміду
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-3-трифторметилбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метилбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-
Зо етоксифеніл)етил|-3,4-дихлорбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метоксибензаміду; (5)-М-(4-амінометилбензил)-2-|(Н)-3-(4-етоксифеніл)-2-(2-фенілацетиламіно-ацетиламіно)- пропіоніламіно|-З-фенілпропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилІ|-4-фторбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-б-метилнікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2-метилнікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2,б-дихлорнікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил/|-5,6-дихлорнікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2,3,6-трифторізонікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-3,3,3-трифторпропіонаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду 2,4-диметилтіазол-5-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етилі|аміду 2-метилтіазол-5-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду З-хлортіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду 4-метилтіазол-5-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду фуран-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- бо етоксифеніл)етил|іаміду З-метилтіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2-метоксіїзонікотинаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліІіаміду З-метил-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду З-амінотіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- пропоксифеніл)етиліІбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-2-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(4-хлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(4-метокси-феніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3-фторфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-ілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіофен-3-ілетилкарбамоїл-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4-
Зо етоксифеніл)етил|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометил-3-фторбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометил-З-хлорбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду піридин-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-2-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метоксибензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометил-З-хлорбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду піридин-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метоксибензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дифторфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліізонікотинаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду тіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-2-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-хлорбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-2-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метилбензаміду;
ІА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду піридин-2-карбонової кислоти; (8)-М-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-2-ілетил|-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометил-3-фторбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліізонікотинаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометил-3-фторбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- бо етоксифеніл)етиліІаміду піридин-2-карбонової кислоти;
ІА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду тіофен-2-карбонової кислоти; (8)-М-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3З-ілетил|-3-(4-етоксифеніл)-2- пропіоніламінопропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліізонікотинаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлорфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-3,3,3-трифторпропіонаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-хлорбензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метилбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(3,4-дифторфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду З-хлортіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(1 Н-індол-3-іл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|бензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліізонікотинаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду З-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-(2-фторфеніл)етилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилі|бензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етилІіаміду З-метилтіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометил-З-метилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-
Зо етоксифеніл)етил|бензаміду;
КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти;
КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду З-хлортіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-4-метилбензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІіаміду З-метил-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти;
КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду З-амінотіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду 3-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-З-метилбензаміду;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|-2-метилбензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду 3,5-диметил-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-(5)-1-(4-амінометил-З-метилбензилкарбамоїл)-2-піридин-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етил|бензаміду;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-тіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду 3-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду З-амінотіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-бензо|б|гіофен-3-ілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліаміду 3-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти;
ІКА)-1-((5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетил|метилкарбамоїл)-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду З-хлортіофен-2-карбонової кислоти;
М-КА)-1-К15,28)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- бо етоксифеніл)етил|бензаміду;
КА)-1-К15,28)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4- етоксифеніл)етиліІаміду З-хлортіофен-2-карбонової кислоти; і
М-(А8,5)-1-К5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-І(4-(2,2,2- трифторетокси)феніл|етилубензаміду; і їх фармацевтично прийнятних солей.
У особливо переважних варіантах здійснення активний інгредієнт являє собою М-((А)-1-((5)- 1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-етоксифеніл)етил|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. М-МКА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2- фенілетилкарбамоїл|-2-(4-етоксифеніл)оетил|бензамід є інгібітором плазмового калікреїну. У більш переважному варіанті здійснення активний інгредієнт являє собою гідрохлорид М-((А)-1-
І(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-етоксифеніл)етил|бензаміду.
Сполуки, що використовуються в рамках винаходу, можна отримувати відповідно до відомих методик, особливо методиками, описаними Емап5 еї аї. ("Вепгуїатіпе дегімайме5 аз іппірнйоге ої ріазта КаїйїКгеіїп" УМО2013/005045), з використанням прийнятних матеріалів. Більше того, з використанням цих методик фахівець в даній галузі може без великих зусиль отримати додаткові сполуки, які можна використовувати в композиціях за винаходом.
Сполуки, які використовуються в рамках даного винаходу, можна виділяти в формі їх фармацевтично прийнятних солей, таких як солі, описані в даному описі. Фармацевтично прийнятною сіллю звичайно є гідрохлорид.
Ексципієнти
Композиції за даним винаходом адаптовані для парентерального введення. Зокрема, композиції за даним винаходом можуть бути адаптовані для ін'єкції в око. Більш конкретно, композиції за даним винаходом можуть бути адаптовані для ін'єкції в скловидне тіло.
Композиції за винаходом включають один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Термін "ексципієнт" використовують в даному описі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від активного інгредієнта, який може додавати або функціональну (наприклад, прохідність через голку, підвищення стабільності, контроль швидкості вивільнення лікарського засобу) і/або нефункціональну (наприклад, технологічна добавка або розріджувач) характеристику складам. Вибір ексципієнта в основному залежить від таких чинників, як
Зо конкретний шлях введення, ефект ексципієнта на розчинність і стабільність, і природа дозованої форми.
Композиції за винаходом включають щонайменше один буфер. Використання буфера може мінімізувати відхилення рН, що може підвищувати стабільність і/або поліпшувати переносимість композиції індивідуумом при введенні. Прийнятні буфери, які можуть бути використані в композиціях за винаходом, включають гістидин, ацетат, цитрат, какодилат, біс-тріс, малеат, піперазин, МЕЗ (2-(М-морфоліно)етансульфонова кислота), тартрат, лактат; сукцинат; сульфат; фосфат; аланін; імідазол; аргінін і аспарагін. Як правило, буфер вибраний з гістидину, малеату і цитрату. Переважно буфер являє собою гістидин. Значення рН буфера звичайно складає від приблизно 2 до приблизно 10, наприклад, приблизно рн 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10. Як правило,
РН буфера складає від приблизно 4 до приблизно 8. Переважно, рН буфера складає від приблизно 5 до приблизно 7,5. Більш переважно, рН буфера являє собою рН від приблизно 5 до приблизно 6. В деяких варіантах здійснення буфер не є РВЗ (фосфатно-сольовий буфер). рН буфера можна коректувати доданням кислоти або основи. Наприклад, рН буфера можна коректувати з використанням хлористоводневої кислоти. Буфери, що згадуються в даному описі, також включають солі буферів. Наприклад, гістидиновий буфер включає буфер на основі гідрохлориду гістидину.
Композиції за винаходом містять буфер в кількості від приблизно 0,0001 95 до приблизно 1 95, або від приблизно 0,001 95 до приблизно 0,32 95, необов'язково від приблизно 0,01 95 до приблизно 0,16 95. Переважно, композиції за винаходом містять буфер в кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно 0,08 95 по масі композиції. Як правило, композиції за винаходом містять буфер в кількості приблизно 0,01 95, 0,02 95, 0,03 95 або 0,04 95 по масі композиції.
Композиції за винаходом включають щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність. Використання неіонного засобу, який забезпечує тонічність, дозволяє контроль осмолярності композиції. Неіонний засіб, який забезпечує тонічність, як правило, являє собою вуглевод і переважний цукор. Неїіонний засіб, який забезпечує тонічність, може бути вибраний з групи, яка включає гліцерин; цукор, наприклад, глюкозу, маніт, сорбіт, трегалозу, декстрозу, лактозу, мальтозу, фруктозу, сахарозу і інозит; гідроксіетилкрохмаль, наприклад, гетакрохмаль і пентакрохмаль. Неїіонний засіб, який забезпечує тонічність, як правило, являє собою декстрозу або трегалозу. Переважно, неіонний засіб, який забезпечує тонічність, являє собою трегалозу. бо Композиції за винаходом можуть бути вільними або по суті вільними від сольового розчину.
Композиції за винаходом переважно вільні від фосфатно-сольового буфера.
Композиції за винаходом можуть містити гістидин як буфер і декстрозу або трегалозу як неіонний засіб, який забезпечує тонічність, і необов'язково можуть бути вільними або по суті вільними від фосфатно-сольового буфера.
Композиції за винаходом можуть бути гіпотонічними, ізотонічними або гіпертонічними. Може бути бажаним, щоб композиція для ін'єкції в скловидне тіло була ізотонічною для скловидного тіла, тобто мала ту ж ефективну осмолярність, що і скловидне тіло, щоб не порушити баланс водянистої вологи скловидного тіла і оточуючих тканин.
Композиції за винаходом містять неіонний засіб, який забезпечує тонічність, в кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 30 95 по масі композиції, наприклад, приблизно 0,1 95, 0,2 9,
ОЗ о9о,0,495,0,5 96, 0,6 905, 0,7 90, 0,8 У, 0,9 о, 1 о, 2,5 о, 5 Зо, 10 90, 15 96, 20 90, 25 90 або 30 95 по масі композиції. Як правило, композиції за винаходом містить неійонний засіб, який забезпечує тонічність, в кількості від приблизно 1 95 до приблизно 20 95, або від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, або від приблизно 7 96 до приблизно 12 95 по масі композиції, або від приблизно 8 95 до приблизно 10 95 по масі композиції. Як правило, композиції за винаходом містять неіонний засіб, який забезпечує тонічність, в кількості приблизно 8 95, 9 9о або 10 95 по масі композиції.
Композиції за винаходом, як правило, мають осмолярність від приблизно 250 до приблизно 350 мосмоль/кг. Наприклад, композиції можуть мати осмолярність 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340 або 350 мосмоль/кг. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що кількість використовуваного неіонного засобу, який забезпечує тонічність, може варіюватися залежно від конкретного вибору засобу і від інших компонентів в композиції.
Композиція може включати неіонну поверхнево-активну речовину, таку як складні ефіри карбонових кислот, складні ефіри поліетиленгліколів, гліколеві складні ефіри жирних кислот, етоксиловані аліфатичні спирти, поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену, складні ефіри сорбіту, етоксиловані похідні складного ефіру сорбіту, гліколеві складні ефіри жирних кислот і полоксамери. Поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену включають складні ефіри жирних кислот і поліоксіетиленсорбітану, які також називають полісорбатами, наприклад полісорбат 80 (поліоксіетилен сорбітан моноолеат, Тмеепт 80),
Зо полісорбат 40 (поліоксіетилен сорбітан монопальмітат, ТмеепФ 40) і полісорбат 20 (поліоксіетилен сорбітан монолаурат, Тмеепт 20). Переважно, неіонна поверхнево-активна речовина являє собою складний ефір жирної кислоти і поліоксіетиленсорбітану. Більш переважно, неіонна поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат 20.
Альтернативно композиції за винаходом можуть бути вільними або по суті вільними від неіїонних поверхнево-активних речовин, таких як складні ефіри карбонових кислот, складні ефіри поліетиленгліколів, гліколеві складні ефіри жирних кислот, етоксиловані аліфатичні спирти, поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену, складні ефіри сорбіту, етоксиловані похідні складних ефірів сорбіту, гліколеві складні ефіри жирних кислот і полоксамери. Поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену включають складні ефіри жирних кислот і поліоксіетиленсорбітану, які також називають полісорбатами, наприклад полісорбат 80 (поліоксіетилен сорбітан моноолеат, ТуеепФф 80), полісорбат 40 (поліоксіетилен сорбітан монопальмитат, ТулеепФ 40) і полісорбат 20 (поліоксіетилен сорбітан монолаурат,
ТмеепФ 20). Переважно, неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою складний ефір жирної кислоти і поліоксіетиленсорбітану. Більш переважно, неіонна поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат 20.
Композиція може включати антиоксидант, такий як ацетон, бісульфіт натрію, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, цистеїн, цистеїнат НСІ, дитіоніт натрій, гентизинова кислота, етаноламін гентизинової кислоти, глутамат мононатрію, формальдегід сульфоксилат натрію, метабісульфіт калію, метабісульфіт натрію, монотіогліцерин, пропілгалат, сульфіт натрію, тіогліколят натрію або аскорбінова кислота. Альтернативно, зокрема, для внутрішньоочного застосування композиції упаковка може бути організована так, щоб контролювати можливість окиснення композиції, включаючи, наприклад, продування інертним газом в ході виробництва.
У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати час напівжиття, М/г, в рідині скловидного тіла щонайменше приблизно 1 добу, наприклад щонайменше приблизно З доби, щонайменше приблизно 5 діб або приблизно 7 діб або більше. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати її» в рідині скловидного тіла менше ніж приблизно 40 діб, наприклад, менше ніж приблизно 30 діб, менше ніж приблизно 20 діб. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати 1-2 в рідині скловидного тіла від приблизно 1 доби до 60 приблизно 40 діб, наприклад, від приблизно З діб до приблизно 30 діб, або приблизно 5 діб і приблизно 20 діб.
У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати час напівжиття, і», в сітківці щонайменше приблизно 1 добу, наприклад, щонайменше приблизно З доби, щонайменше приблизно 5 діб або приблизно 7 діб або більше. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати і; в сітківці менше ніж приблизно 40 діб, наприклад, менше ніж приблизно
ЗО діб, менше ніж приблизно 20 діб. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати і» в сітківці від приблизно 1 доби до приблизно 40 діб, наприклад, від приблизно З діб до приблизно 30 діб, або від приблизно 5 діб до приблизно 20 діб.
У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати час напівжиття, ії», в комплексі сітківка-судинна оболонка щонайменше приблизно 1 добу, наприклад щонайменше приблизно З доби, щонайменше приблизно 5 діб або приблизно 7 діб або більше. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати 1-7» в комплексі сітківка-судинна оболонка менше ніж приблизно 40 діб, наприклад, менше ніж приблизно 30 діб, менше ніж приблизно 20 діб. У композиціях за винаходом активний інгредієнт може мати її» в комплексі сітківка-судинна оболонка від приблизно 1 доби до приблизно 40 діб, наприклад, від приблизно З діб до приблизно 30 діб, або від приблизно 5 діб до приблизно 20 діб.
Додаткові терапевтичні засоби
Композиції за винаходом можуть включати один або декілька інших терапевтичних засобів.
Наприклад, композиції можуть включати одне або декілька засобів, яка інгібують тромбоцитарний фактор росту (РОСРЕ), засіб, який інгібує ендотеліальний фактор росту (МЕСБЕ), і засіб, який інгібує інтегрини, наприклад, інтегрин альфа 5 бета 1. Композиції також можуть включати один або декілька стероїдів. Композиції також можуть включати інші засоби, які інгібують плазмовий калікреїн, і/або інші інгібітори запалення. Композиція також може включати антагоністи брадикініну, наприклад, антагоністи рецептора брадикініну В2, такий як лікарський засіб ікатибант.
Конкретні приклади терапевтичних засобів, які можуть бути включені в композиції за винаходом, включають засоби, описані в ЕР2281885А і 5. Раїеї! іп Кеїіпа, 2009 дип; 29 (6 Б!,иррі): 545-8.
У деяких варіантах здійснення інгібітор плазмового калікреїну формули | і один або декілька
Зо інших терапевтичних засобів можуть знаходитися в одній і тій же композиції водного розчину. У інших варіантах здійснення інгібітор плазмового калікреїну формули І і один або декілька інших терапевтичних засобів можуть бути присутнім в різних фармацевтичних композиціях (одна з яких являє собою фармацевтичну композицію водного розчину). Композиції можна вводити окремо, послідовно або одночасно.
Введення, медичне лікування і застосування
Винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном, що включає парентеральне введення фармацевтичної композиції за винаходом ссавцеві.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції за винаходом для застосування для лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном.
Винахід також стосується застосування фармацевтичної композиції за винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном, де вказане лікування включає введення фармацевтичної композиції за винаходом.
Застосування і способи є придатними для лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном. Наприклад, застосування і способи є придатними для лікування зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями, оклюзії судин сітківки, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, крововиливу в мозок, крововиливу в мозок у пацієнтів з гіперглікемією, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, злоякісної пухлини, дорослого респіраторного дистрес-синдрому, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, здатності згущуватися крові в ході хірургічної операції зі штучним кровообігом і кровотечі після хірургічної операції. Переважно, застосування і способи є придатними для лікування зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями і оклюзії судин сітківки. Більш переважно, застосування і способи є придатними для лікування проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, або діабетичного набряку жовтої плями. У деяких варіантах здійснення застосування і способи є придатними для 60 лікування мікросудинних ускладнень захворювання.
Композиції за винаходом є придатними для парентерального введення. Таким чином, сполуки за винаходом можна вводити безпосередньо, наприклад, в кровотік, в підшкірну тканину, в м'яз, в око або у внутрішній орган.
Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлуночнкове, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, підшкірне, внутрішньовенне, в скловидне тіло, ін'єкцію в скловидне тіло, або інтравітреальне. У деяких варіантах здійснення композиції можна вводити через хірургічний розріз в підшкірну тканину, м'язову тканину або прямо до конкретних органів.
У одному переважному варіанті здійснення композицію вводять за допомогою ін'єкції в скловидне тіло. Для поліпшення дотримання пацієнтом режиму введення при введенні композицій за допомогою ін'єкції в скловидне тіло переважно вводити композицію відносно нечасто. Наприклад, композицію можна вводити від приблизно одного разу на два тижні до приблизно одного разу на б місяців, наприклад, від приблизно одного разу на місяць до приблизно одного разу на 6 місяців, або приблизно один раз на місяць, або приблизно раз на два місяці, три місяці, чотири місяці або п'ять місяців. Переважно композицію вводять один раз на місяць або один раз в три місяці. Необов'язково композицію вводять один раз на місяць.
Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (в тому числі мікроголкові) ін'єктори, безголкові ін'єктори і пристрої для інфузії.
У деяких варіантах здійснення застосування і способи залучають комбіновану терапію.
Наприклад, застосування і способи, крім того, можуть включати лазерне лікування сітківки.
Відома комбінація лазерної терапії з ін'єкцією в скловидне тіло інгібітору МЕСЕ для лікування діабетичного набряку жовтої плями (ЕЇІтап М, АїеПо ГІ, ВескК ЕК, еї а). "Капдотіеа ігіа! емаІчайіпу гапірігитаб ріи5 роотрі ог аегеттеєй Іазег ог Міатсіпоїопе ріи5 рготрі Іазег Тог аіареїййс тасшіаг едета". ОрпіпаІто!оду. 27 Аргіїї 2010).
Передбачається, що композиції за винаходом будуть мати форму стерильних водних розчинів. Отримання парентеральних складів в стерильних умовах, наприклад, за допомогою ліофілізації і відновлення, можна без великих зусиль провести з використанням стандартних фармацевтичних способів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, прийнятним
Зо способом стерилізації композицій за даним винаходом може бути термінальна стерилізація або стерилізація фільтруванням з подальшим асептичним упакуванням. Способи термінальної стерилізації, стерилізації фільтруванням і асептичної переробки описані в Фармакопеї США
О5Р«12115 епіїганоп апа еепійу А5зигапсе ої Сотрепайїа! Апісіе5, і крім того, термінальна стерилізація описана в Фармакопеї США О5Р«1222» ТептіпаПу еїйегійлей РНаптасешісаї!
Ргодисіб5-Рагатеїгіс КеІєазе. (ДИВ. Фармакопею США (О5Р) 37, МЕ 32).
Композиції можуть вводитися пацієнту під наглядом лікуючого лікаря.
Способи
Крім того, даний винахід стосується способів отримання фармацевтичних композицій за винаходом.
У одному варіанті здійснення передбачається спосіб отримання фармацевтичної композиції за винаходом, що включає стадії: (а) отримання розчину щонайменше одного неіонного засобу, який забезпечує тонічність, і щонайменше одного буфера у воді; (Б) розчинення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в розчині, отриманому на стадії (а); де щонайменше один неїіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і сполука формули І є такими, як визначено в даному описі.
Переважно, вода, що використовується на стадії (а), являє собою стерильну воду для ін'єкцій.
Крім того, спосіб може включати стадію: (с) додання водного розчину щонайменше одного неіонного засобу, який забезпечує тонічність, і щонайменше одного буфера в розчин, отриманий на стадії (Б); і/або (а) стерилізації розчину.
Переважно стерилізацію на стадії (4) проводять шляхом стерильної фільтрації.
Даний винахід також стосується способу отримання фармацевтичної композиції за винаходом, що включає додання води до неводного складу, що містить щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і активний інгредієнт, де вказаний активний інгредієнт являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, і де щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один бо буфер і сполука формули І є такими, як визначено в даному описі.
Визначення
Термін "водний" означає, що композиція включає воду як розчинник. Як правило, вміст води в композиції перевищує або дорівнює приблизно 3595 по масі, переважно перевищує приблизно 50 95 по масі композиції, наприклад, перевищує приблизно 60 95, 65 95, 70 У, 75 9, 80 Фо, 85 о, 90 95, 95 о, 97 95, 98 95 або 99 95 по масі композиції.
Термін "що містить" охоплює "що включає", а також "що складається", наприклад, композиція, "що містить" Х, може складатися виключно з Х або може включати що-небудь додаткове, наприклад, ХУ.
Слово "по суті" не виключає "повністю", наприклад, композиція, яка "по суті вільна" від У, може бути повністю вільна від У. Коли це необхідно, слово "по суті" може бути не включене у визначення за винаходом.
Термін "приблизно" відносно числової величини х, є необов'язковим і означає, наприклад, хи10 95.
Термін "алкіл" включає насичені вуглеводневі залишки, що включають: - лінійні групи, що мають аж до 10 атомів вуглецю (С1-Стіо), аж до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або аж до 4 атомів вуглецю (С1-С4). Приклади таких алкільних груп включають, але не обмежуються ними, С: - метил, Сг - етил, Сз - пропіл і С4- н-бутил; - розгалужені групи, що мають від З до 10 атомів вуглецю (Сз-Стіо), або аж до 7 атомів вуглецю (Сз-С7), або аж до 4 атомів вуглецю (Сз-Са). Приклади таких алкільних груп включають, але не обмежуються ними, Сз - ізопропіл, Са - втор-бутил, Са - ізобутил, Са - трет-бутил і Св - неопентил; кожний з яких необов'язково заміщений, як указано вище.
Термін "алкокси" включає О-зв'язані вуглеводневі залишки, що включають: - лінійні групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-Св) або від 1 до 4 атомів вуглецю (С1-
С). Приклади таких алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, С: - метокси, С» - етокси, Сз - н-пропокси і Са - н-бутокси; - розгалужені групи, що мають від З до б атомів вуглецю (Сз-Свє) або від З до 4 атомів вуглецю (Сз-С4). Приклади таких алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, Сз - ізопропокси і Са - втор-бутокси і трет-бутокси;
Зо кожний з яких необов'язково заміщений, як указано вище.
Якщо немає інших вказівок, галоген вибраний з СІ, Е, Вг і І.
Циклоалкіл є таким, як визначено вище. Циклоалкільні групи можуть містити від З до 10 атомів вуглецю, або від 4 до 10 атомів вуглецю, або від 5 до 10 атомів вуглецю, або від 4 до 6 атомів вуглецю. Приклади прийнятних моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Приклади прийнятних біциклічних циклоалкільних груп включають декагідронафталін і октагідро-1Н-інден. Приклади прийнятних циклоалкільних груп, коли вони конденсовані з арилом, включають інданіл і 1,2,3,4- тетрагідронафтил.
Гетероциклоалкіл є таким, як визначено вище. Приклади прийнятних гетероциклоалкільних груп включають оксираніл, азиридиніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, М-метилпіперидиніл, морфолініл, М-метилморфолініл, піперазиніл, М-метилпіперазиніл, азепаніл, оксазепаніл і діазепаніл.
Арил є таким, як визначено вище. Як правило, арил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками. Необов'язкові заступники вибрані зі замісників, вказаних вище. Приклади відповідних арильних груп включають феніл і нафтил (кожна з яких необов'язково заміщена, як указано вище).
Гетероарил є таким, як визначено вище. Приклади прийнятних гетероарильних груп включають тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоїл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тиадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл,
БО піразиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, хінолініл і ізохінолініл (необов'язково заміщений, як указано вище).
Термін "С-зв'язаний", такий як в "С-зв'язаному гетероциклоалкілі"?, означає, що гетероциклоалкільна група зв'язана з іншою частиною молекули через вуглецевий атом кільця.
Термін "М-зв'язаний", такий як в "М-зв'язаному гетероциклоалкілі"?, означає, що гетероциклоалкільна група зв'язана з іншою частиною молекули через атом азоту кільця.
Термін "О-зв'язаний", такий як в "О-зв'язаному вуглеводневому залишку", означає, що вуглеводневий залишок зв'язаний з іншою частиною молекули через атом кисню.
У групах, таких як -СОалкіл і -««СН)ЬСООВе, "-" означає точку приєднання групи замісника до іншої частини молекули. бо "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фізіологічно або токсикологічно переносиму сіль і включає, у відповідних випадках, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі і фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Наприклад, (ї) коли сполука містить одну або декілька кислотних груп, наприклад, карбоксигруп, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі, які можуть утворюватися, включають солі натрію, калію, кальцію, магнію і амонію, або солі з органічними амінами, такими як дієтиламін, М-метилглюкамін, діетаноламін або амінокислоти (наприклад, лізин) і т.п.; (ії) коли сполука містить основну групу, таку як аміногрупа, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, які можуть утворюватися, включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, сукцинати, оксалати, фосфати, езилати, тозилати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати, малеати, адипати, фумарати, гіпурати, камфорати, ксинафоати, п- ацетамідобензоати, дигідроксибензоати, гідроксинафтоати, сукцинати, аскорбати, олеати, бісульфати і т.п.
Також можуть утворюватися напівсолі кислот і основ, наприклад, гемісульфат і напівсолі кальцію.
Для огляду прийнятних солей див. "Напароок ої Рпагтасешіса! Зав: Ргорегпіевз, Зеїесбноп апа Ове", Тані апа М/'ептшй (УМПеу-МСН, УМеїпиеїт, Септапу, 2002). "Проліки" стосується сполуки, яка може конвертуватися іп мімо метаболічними способами (наприклад, шляхом гідролізу, відновлення або окиснення) на сполуку за винаходом. Прийнятні групи для отримання проліків описані в "Тпе Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу", 24 Ед. рр5б1-585 (2003) і в Е. 9. Г еіпу-ебег, Огид Меїар. Кев., 1987, 18, 379.
Коли сполуки, які використовуються в композиціях за винаходом, існують в одній або декількох геометричній, оптичній, енантіомерних, діастереомерних і таутомерних формах, включаючи, але не обмежуючись ними, цис- і транс-форми, Е- і 2-форми, К-, 5- і мезоформи, кето- і енольні форми, тоді, якщо немає інших вказівок, вказівка на конкретну сполуку включає всі такі ізомерні форми, включаючи їх рацемічні і інші суміші. Коли це доцільно, такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей, використовуючи або адаптуючи відомі способи (наприклад, хроматографічні способи і способи перекристалізації). Коли це доцільно, такі ізомери можна отримувати, використовуючи або адаптуючи відомі способи (наприклад, асиметричний синтез).
Вказівка на конкретну сполуку також включає всі ізотопні варіанти.
Зо У контексті даного винаходу вказівка в даному описі на "лікування" включає вказівку на направлене на лікування, паліативне і профілактичне лікування.
Способи здійснення винаходу
Винахід далі ілюструється наступними прикладами. Буде зрозуміло, що приклади наведені тільки для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження винаходу, як описано вище.
Модифікація деталей може бути здійснена без відхилення від об'єму винаходу. У наведених нижче прикладах використовуються наступні скорочені позначення і визначення:
Осмолярність
Осмолярність визначали з використанням відкаліброваного осмометра відповідно до
ОБР«785» (зниження температури замерзання). (ДИВ. Фармакопею США (О5Р) 37, МЕ 32).
Речовина в формі частинок
Кількість частинок в фармацевтичних композиціях визначали з використанням мікроскопічного тесту для підрахунку частинок, описаного в ОБР «789» (речовина в формі частинок в офтальмологічних розчинах) (див. Фармакопею США (О5Р) 37, МЕ 32).
Приклади синтезу
Сполуки формули І можна отримувати способами, описаними в Емап5 еї аї. ("Вепгуіатіпе дегімайме5 аз іппірйоге ої ріазта КаїййКкгеіїп". УМО2013/005045). Гідрохлорид / М-((А)-1-((5)-1-(4-
амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл|-2-(4-етоксифеніл)/етил|бензаміду ("сполука 1") можна отримувати з використанням способів, описаних в УМО2014/006414.
Структура сполуки 1 представлена нижче:
Ге) МН,
ОС нм М
М
Н
Та йо Сполука 1
Концентрації
Концентрації і рівні доз, визначені в прикладах нижче, основані на кількості вільної основи сполуки 1.
Приклад 1:
Склади розчину сполуки 1 10, 30, 100 мкг/мл в 0,01 95 полісорбаті 20, 8,7 95 трегалозі, 0,155 95 гістидині (10 мМ), 05 5МУМУРІ, отримували і дозували в кількості 0,5, 1,5, 5 мкг/око.
Додаткові деталі наведені нижче.
Отримання носія
Витяжну шафу і лабораторне обладнання санували за допомогою 7095 ІРА.
Хлористоводневу кислоту (5,00 мл) доводили до необхідного об'єму (50,0 мл) стерильною водою для ін'єкцій (ЗУУЕІ). Полісорбат 20 (5,00 г) доводили до необхідного об'єму (50,0 мл) за допомогою 5УМРЇ.
Трегалозу (43,53 г), гістидин (0,78 г), попередньо приготовану розбавлену хлористоводневу кислоту (2,06 мл) і попередньо приготований розчин полісорбату 20 (0,50 мл) розчиняли в ЗМУРІ і доводили до необхідного об'єму (500,0 мл). Розчин піддавали вакуумній фільтрації через стерильний пристрій.
Отримання доз
Сполуку 1 і носій діставали з холодильника і дозволяли їм досягнути к.т. 150 мл носія піддавали стерильній фільтрації як першу стадія отримання складу дози.
Три окремі зразки сполуки 1 масою 5 мг відважували і вміщували в три окремі стерильні контейнери. У кожний стерильний контейнер додавали необхідний об'єм (приблизно 20 мл) носія, де об'єм (в мл) еквівалентний приблизно 4х маса (в мг) вільної основи сполуки 1 на стерильний контейнер з отриманням насиченого розчину в кожному стерильному контейнері. У кожний насичений розчин вміщували магнітний елемент і контейнер вміщували на магнітну мішалку при к.т. приблизно на 72 год. Кожний насичений розчин центрифугували і супернатанти
Зо фільтрували через 0,22-мкм фільтр з РМОРЕ. Перший 1 мл фільтрату видаляли.
Три окремі отримані фільтровані розчини були еквівалентні приблизно 100 мкг/мл. Один з отриманих фільтрованих розчинів залишали для застосування як склад дози 100 мкг/мл. б мл з другого з трьох отриманих фільтрованих розчинів 100 мкг/мл розбавляли 14 мл фільтрованого носія з отриманням фільтрованого розчину 30 мкг/мл. 2 мл з третього з трьох отриманих фільтрованих розчинів 100 мкг/мл розбавляли 18 мл фільтрованого носія з отриманням фільтрованого розчину 10 мкг/мл.
Взяття зразків і аналіз складеного тестованого виробу
У день введення дози (доби 1), отримували дубльовані зразки об'ємом 1 мл з верхнього, середнього і нижнього пластів складів сполуки 1 в кожній концентрації. Всі зразки складу дози охолоджували (2-8 7С) перед аналізом. Один набір зразків кожної концентрації сполуки 1 в складі аналізували відносно концентрації і гомогенності тестованого виробу в носії. Інший набір дубльованих зразків зберігали охолодженими (2-8 "С) доти, поки не були отримані результати і вони не були визначені як прийнятні.
Результати для концентрацій являли собою від 90,4 до 105 95 від заявлених на ярлику.
Фармакокінетичне дослідження
П'ятнадцять раніше не використаних в експериментах самців голландських кроликів у віці приблизно 7 місяців і масою від 1,7 до 2,3 кілограма на початку дослідження розподіляли на групи введення, як показано в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1:
Розподіл на групи
Рівень дози" Об'єм дози Дозована ж
Група (мкг/око) (мл/око) концентрація : (мкг/мл) "Концентрації і рівні доз виражені для форми вільної основи тестованого виробу.
Тваринам проводили введення за допомогою однократної двосторонньої інтравітреальної ін'єкції фармацевтичних складів водного розчину сполуки 1 один раз на 1 добу. При запланованому умертвінні в кінці експерименту на 2, 5, 8, 15 і 29 добу, у однієї тварини/групи 1-
З витягували обидва ока при некропсії і розтинали для виділення наступних компонентів для аналізу концентрації сполуки 1: водяниста волога, рідка частина скловидного тіла і судинна оболонка/сітківка (або комплекс сітківка-судинна тканина). Концентрації в сітківці і судинній оболонці подані на фіг. 1. Дані АОС, Стах і ї/» узагальнено представлені в таблицях 5, 6 і 7, відповідно.
Приклад 2
Склад розчину 100 мкг/мл з'єднання 1 в 9,8 95 трегалозі, 0,03 95 гістидині (2 мМ), в ЗМУРІ отримували і дозували в кількості 5 мкг/око з інтервалами разів на місяць. Очну тканину і концентрації сполуки 1 в рідинах охарактеризували після багаторазових двосторонніх інтравітреальних ін'єкцій в обидва ока голландських кроликів або в одне око яванських макак.
Додаткові деталі наведені нижче.
Отримання складів розчинів сполуки 1 10, 30, 100 і 300 мкг/мл
Буферний розчин з 9,895 мас./мас. трегалози і 2 мМ гістидину отримують шляхом розчинення І -гістидину (1,09 г) і дигідрату трегалози (356,7 г) в ЗМУРІ (3270 г) при струшуванні. рН буфера доводять з використанням 1,0 Н розчину НСІ при необхідності і розбавляють до 3640 г за допомогою ЗМУРІ з отриманням буферного розчину. Сполуку 1 (0,340 г) розчиняють в буферному розчині трегалоза-гістидин (2800 г) при високоенергетичному роторно-статорному перемішуванні при 40 С протягом достатнього періоду часу для забезпечення візуально прозорого безбарвного розчину протягом приблизно 15-30 хв. рН розчину при необхідності доводять з використанням 1,0 Н розчину НСІ. Для визначення концентрації сполуки 1 в розчині використовують ВЕРХ, і розчин при необхідності розбавляють буферним розчином трегалоза- гістидин. Отриманий склад розчину сполуки 1 100 мкг/мл піддають стерильній фільтрації через модулі для стерильної фільтрації з РМОЕ послідовно в стерильний контейнер з апірогенного боросилікатного скла.
Склади розчинів сполуки 1 10, 30 ї 300 мкг/мл отримували аналогічно з використанням
Зо звичайного буфера і з варіюючою кількістю сполуки 1. Наприклад, 0,104 г сполуки 1 використали для отримання розчину 30 мкг/мл і 0,0363 г сполуки 1 використовували для отримання складів розчину 10 мкг/мл.
У таблиці 2 нижче наведена аналітичні дані і дані охарактеризації для складів розчинів сполуки 1 10, 30, 100 ії 300 мкг/мл.
Таблиця 2:
Аналітичні дані і дані охарактеризації для складів розчинів сполуки 1 10, 30, 100 і 300 мкг/мл 11111111 | лОмкимл | о ЗОмкумло | 100 мкг/мл 300 мкг/мл
С, б, 1, РМР С, С.І, ЕУР С, С.І, ЕУР С, С, 1, ЕУР
Аналіз (96І-Суих
Чистота(площаєє) | 999 99859 | 100 | л00
ВАТ 0,64-0,17 95 | ВАТ 0,57-0,11 95
Осмолярність
Частинкимл»25 мкм | (00 .ЙКЙ/17ДЙДЙДрро0о1 7 .ЮюЮюЮю00 4 юю. 11 05 Ж 25Омкм | 00 2 ющ | 00 | 00 | 00
Бактеріальний ендотоксин -0,0500 -0,0500 -0,0500 -0,0500
МО/мл "С, С, ЕМР-АПрозорий, безбарвний, рідкий, вільний від видимих частинок ях у0| С - 95 від заявленого вмісту --х МО-не визначено
Склади розчинів сполуки 1 10, 30, 100 ї 300 мкг/мл є стабільними при заповненні в 2-мл прозорі скляні флакони 1 типу, закриті пробками з хлорбутилового каучуку, як показано в даних, наведених в таблиці 3.
Таблиця 3:
Дані про стабільність складів розчинів сполуки 1 10, 30, 100 і 300 мкг/мл 71111111 лЛОмкумло | ЗОмк/мл. | 100 мкг/мл 300 мкг/мл
Через 36 Через 36 Через 36 Через 36 місяців | місяців | місяців | місяців
Початко при 252С Початко при 252С Початко при 252С Початко при 252С і 60 бо і 60 бо і 60 бо ібо оо
Ан Ан Ан Ан
Зовнішній С, СІ, СС, | сС,сСІ1, | сС,сСІ, | СС СС, | СС, СС, вигляд" ЕМР ЕМР ЕМР ЕМР ЕМР ЕМР ЕМР ЕМР
Аналіз (96І-Суих блощаеу | 0099 | 997 | вве ве по | вве о | вве
Домішкії////17111111111Г1Г1Ггч
ВАТ 0,32 7-77 7177-11 00395| - | - | - | - вАТ0,56-0058| - | омлооь | Ото | 00495 | 0 - | 0049610 -1- вАт0,59-060| - /|006961 - | - | - | - | - | - вАит0,63-0,65| 01795 | 005961 - 7-7 - 1-1 - 1 -
ВАТ 0,69 .- | 00596| - |00796| - 006951 - |0,0695
ВАТ 0,83 7-77 7177-11 00395| - | - | - | -
ВАТ 1,34 7 - |о049561- 1 р р - | - |00696| - |00496
ВАТ 1,39 1-17 17117117 | о00496| - |00396
Таблиця 3:
Дані про стабільність складів розчинів сполуки 1 10, 30, 100 і 300 мкг/мл 77111111 ЛОомкумл | ЗОмк/мл. | 100 мкг/мл 300 мкг/мл
Через 36 Через 36 Через 36 Через 36 місяців | місяців | місяців | місяців
Початко при 252С Початко при 252С Початко при 252С Початко при 252С і 60 95 і 60 95 і 60 95 і 60 95
АН АН АН АН мосмМоль/кКг 210 ші | 551 05 85 045. --2 штат еі|німіте|| |в ов ки/мл |мкмМ 250 01 0,15 0,15 0,35
МКМ
Бактеріальний ендотоксин -0,0500 | «0,0500 | «0,0500 | «0,0500 | «0,0500 | «0,0500 | «0,0500 | «0,0500 (МО/мл) "С, С, ЕМР - Прозорий, безбарвний, рідкий, вільний від видимих частинок "х о0| С - 95 від заявленого вмісту
ЧАН : відносна вологість
Фармакокінетичне очне дослідження на кролику
Дев'ятнадцять раніше не використаних в експериментах самців голландських кроликів у віці приблизно 7 місяців і масою від 1,7 до 2,3 кілограма на початку дослідження розподіляли в групи лікування, як показано в таблиці 4 нижче.
Таблиця 4:
Охарактеризація груп г Рівень доза" Об'єм дози Дозована ж рупа (мкг/око) (мл/око) концентрація Самці (мкг/мл) ц "Концентрації і рівні доз виражені для форми вільної основи тестованого виробу.
Тваринам проводили введення за допомогою однократної двосторонньої інтравітреальної ін'єкції фармацевтичних складів водного розчину сполуки 1 один раз на 1, 29 і 57 добу. При запланованому умертвінні на 1, 2, 8, 29, 30, 36, 57, 58, 60, 62, 64, 71, 78, 85, 99, 113 і 127 добу, у однієї тварини/групи 1-3 витягували обидва ока при некропсії і розтинали для виділення наступних компонентів для аналізу концентрації сполуки 1: водяниста волога, рідка частина скловидного тіла і судинна оболонка/сітківка (або комплекс сітківка-судинна тканина).
Концентрації в скловидному тілі, сітківці і судинній оболонці подані на фіг. 2. Дані АОС, Стах і узагальнено представлені в таблицях 5, 6 і 7, відповідно.
Для мети порівняння також надані дані для сполуки 1, складеної в фосфатно-сольовому буфері (4,2 мкг/мл сполуки 1), показані на фіг. 2 ММО2013/005045.
Концентрації в тканині ока (скловидне тіло, сітківка і судинна оболонка) демонструють несподівано тривалий час напівжиття активного інгредієнта при доставці як фармацевтичної композиції водного розчину і рівні в сітківці (і судинній оболонці) підтверджують, що активний інгредієнт здатний досягати задніх тканин ока.
Таблиця 5:
Узагальнення експозиції сполуки 1 в тканині і рідині ока (АОС) у кроликів після одноразового або багаторазового двостороннього дозування в скловидне тіло сполуки 1 оСполукаї | цас взяття
Рівень дози для й Тканина . зразка після . 2.
Шо говиднет доба) скловидне тіло скловидного тіла судинна волога (доба) (мкг/око) оболонка
Стерильний фосфатно- 0,21 7 2,280 60,210 Мо сольовий буфер 0,5 23 Мо Мо Мо
Приклад 1 1,5 29 Мо 532,000 Мо 23 2,390 2,470,000 Мо
МС - Не обчислено; концентрації нижче межі кількісного визначення аналізу або недостатні дані "АС для 28 діб після третьої дози; інтервал взяття зразка: доби 57-85 «х Значення тільки для сітківки
Таблиця 6:
Узагальнення експозиції сполуки 1 в тканині і рідині ока (Стах) у кроликів після одноразового або багаторазового дозування в скловидне тіло сполуки 1
Сполука 7 /|Час взяття
Рівень дози для| зразка Тканина
Композиція введення в після Рідина сітківка- Водяниста скловидне тіло | дозування | скловидного тіла судинна волога (мкг/око) (доба) оболонка
Стерильний фосфатно- 0,21 7 542 920 11 сольовий буфер 0,5 23 1,22 803 Мо
Приклад 1 1,5 29 10,4 5540 Мо 5 23 24,3 11,400 0,152 297 1,360 9,910-- 6,16
Приклад 2 5 287 1,120 10,800-- 7,59 т 5460 12,300-- 6,32
МС - Не обчислено; концентрації нижче за межу кількісного визначення аналізу або недостатні дані "Стах для інтервалу між дозами 1-29 діб, "Стах для інтервалу між дозами 29-57 діб, "Стах для інтервалу між дозами 57-127 добою в Значення тільки для сітківки
Таблиця 7:
Узагальнення експозиції сполуки 1 в тканині і рідині ока (термінальний час напівжиття, 1/2) у кроликів після однократного або багаторазового двостороннього дозування в скловидне тіло сполуки 1
Сполука 1 Термінальний час напівжиття (год.) в . Час взяття
Рівень дози для . тканини ока . зразка після
Композиція введення в . ще . дозування Рідина скловидного Тканина сітківка- скловидне тіло (доба) тіла судинна оболонка (мкг/око) уд
Стерильний осфатно- фосфатн 0,21 7 Те 56 сольовий буфер 0,5 23 Мо Мо
Приклад 1 1,5 23 Мо 275 23 216 155
МС - Не обчислено; концентрації нижче за межу кількісного визначення аналізу або недостатні дані
Дослідження очної фармакокінетики на мавпах
Шість раніше не використаних самців яванських макак включали в групу введення, як 5 показано в таблиці 8 нижче.
Таблиця 8:
Характеристики групи . озована «лькі
Рівень дози" Об'єм дози Д ж Кількість тварин
Група (мкг/око) (мл/око) концентрація : (мкг/мл) Самці
Сполука 1 7775 ЮЩ((Ї .ю.005..Ю | що її 6 х Концентрації і рівні доз виражені для форми вільної основи тестованого виробу.
Тваринам проводили введення за допомогою однократної двосторонньої інтравітреальної ін'єкції фармацевтичних складів водного розчину сполуки 1 один раз на 1, 29 ії 57 добу. При запланованому умертвінні в кінці експерименту на 58, 71, 85 і 99 добу, у однієї тварини/групи 1-
З витягували обидва ока при некропсії і розтинали для виділення наступних компонентів для аналізу концентрації сполуки 1: водяниста волога, рідка частина скловидного тіла і судинна оболонка і сітківка. Отримані дані АОС і Стах узагальнено представлені в таблиці 9.
Концентрації в тканині скловидного тіла, сітківки і судинної оболонки подані на фіг. 3.
Концентрації в очній тканині (скловидне тіло, сітківка і судинна оболонка) демонструють несподівано тривалий час напівжиття активного інгредієнта при доставці як фармацевтичної композиції водного розчину, і рівні в сітківці (і судинній оболонці) підтверджують, що активний інгредієнт здатний досягати задніх тканин ока.
Таблиця 9:
Очна фармакокінетика на пігментованих макаках протягом періоду взяття зразків, що становить 99 діб, після багаторазової ін'єкції в скловидне тіло сполуки 1
Група/доза, яка Сумарні середні некомпартментні параметри вводиться в Рідина або тканина для очної тканини скловидне тіло Стах (нг/мл або нг/г) в. |АОСо-ан (нг.год./мл або нг.год./г) тканини ока в тканини ока 7,580 166000
Група 1 тканина тіла 1410
АШМсСо-ач, обчислена після третьої дози; інтервал взяття зразків: 57-99 доби
Буде зрозуміло, що винахід описаний тільки як приклад і можна вносити модифікації при зберіганні об'єму і суті винаходу.
Claims (38)
1. Фармацевтична композиція в формі водного розчину для ін'єкції в скловидне тіло, що містить щонайменше один неіїонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і активний інгредієнт, де вказаний активний інгредієнт являє собою сполуку формули І, а саме: М- КА)-1-(5)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїлі|-2-(4-етоксифеніл)етилі|бен- замід (в) Ге) МН, Н нм М М Н (в) р або її фармацевтично прийнятну сіль, де активний інгредієнт присутній в композиції в концентрації від приблизно 5 мкг/мл до приблизно 500 мкг/мл з розрахунку на концентрацію вільної основи сполуки формули І в композиції; де щонайменше один неїіонний засіб, який забезпечує тонічність, вибраний з групи, яка включає гліцерин; цукри, наприклад глюкозу, маніт, сорбіт, трегалозу, декстрозу, лактозу, мальтозу, фруктозу, сахарозу і інозит; гідроксіетилкрохмаль, наприклад гетакрохмаль і пентакрохмаль; де щонайменше один буфер вибраний з групи, яка включає гістидин, ацетат, цитрат, какодилат, біс-тріс, малеат, піперазин, МЕЗ (2-(М-морфоліно)етансульфонова кислота), тартрат, лактат; сукцинат; сульфат; фосфат; аланін; імідазол; аргінін і аспарагін.
2. Композиція за п. 1, де сполука формули І присутня в кількості від приблизно 5 мкг/мл до приблизно 300 мкг/мл з розрахунку на концентрацію вільної основи сполуки формули І в композиції.
3. Композиція за п. 1 або 2, де щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, являє собою декстрозу або трегалозу, переважно трегалозу.
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує Зо тонічність, присутній в кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 30 95 по масі композиції.
5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де композиція має рН від приблизно 2 до приблизно 10, переважно від приблизно 5 до приблизно 7,5.
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, де композиція має осмолярність від приблизно 250 до приблизно 350 мосмоль/кг.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, де щонайменше один буфер являє собою гістидин.
8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, де композиція є по суті вільною від сольового розчину.
9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, де композиція містить гістидин як буфер і декстрозу або трегалозу як неіонний засіб, який забезпечує тонічність.
10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, де композиція по суті вільна від фосфатно-сольового буфера.
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка додатково містить неіїонну поверхнево-активну речовину, де нейонна поверхнево-активна речовина являє собою складний ефір поліоксіетгиленсорбітану і жирної кислоти, переважно неіонна поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат 20.
12. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, де композиція по суті вільна від неіонних поверхнево- активних речовин, таких як складні ефіри карбонових кислот, складні ефіри поліетиленгліколю, складні ефіри гліколю і жирних кислот, етоксиловані аліфатичні спирти, поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену, складні ефіри сорбіту, етоксиловані похідні складних ефірів сорбіту, гліколеві складні ефіри жирних кислот і полоксамери, при цьому поверхнево-активні речовини на основі поліоксіетилену включають складні ефіри жирних кислот і поліоксіетиленсорбітану, які також називають полісорбатами, наприклад полісорбат 80 (поліоксіетилен сорбітан моноолеат, ТмеептФ 80), полісорбат 40 (поліоксіетилен сорбітан монопальмітат, Тмеепф 40) і полісорбат 20 (поліоксіетилен сорбітан монолаурат, Ту'еепФ 20).
13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, де активний інгредієнт являє собою сіль НОСІ.
14. Композиція за будь-яким з пп. 1-13, де активний інгредієнт має час напівжиття, Її», в рідині скловидного тіла щонайменше приблизно 1 добу, наприклад щонайменше приблизно З доби або щонайменше приблизно 5 діб, або переважно приблизно 7 діб або більше після ін'єкції в скловидне тіло.
15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, де активний інгредієнт має ії» в рідині скловидного тіла Ко) менше ніж приблизно 40 діб, наприклад менше ніж приблизно 30 діб, менше ніж приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
16. Композиція за будь-яким з пп. 1-13, де активний інгредієнт має ії» в рідині скловидного тіла від приблизно 1 доби до приблизно 40 діб, наприклад від приблизно З діб до приблизно 30 діб або від приблизно 5 діб до приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
17. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, де активний інгредієнт має час напівжиття, і», в сітківці щонайменше приблизно 1 добу, наприклад щонайменше приблизно З доби або щонайменше приблизно 5 діб, або переважно приблизно 7 діб або більше, після ін'єкції в скловидне тіло.
18. Композиція за будь-яким з пп. 1-17, де активний інгредієнт має і» в сітківці менше ніж приблизно 40 діб, наприклад менше ніж приблизно 30 діб, менше ніж приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
19. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, де активний інгредієнт має і» в сітківці від приблизно 1 доби до приблизно 40 діб, наприклад від приблизно З діб до приблизно 30 діб або від приблизно 5 діб до приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
20. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, де активний інгредієнт має час напівжиття, (1/2, В комплексі сітківка-судинна оболонка щонайменше приблизно 1 добу, наприклад щонайменше приблизно З доби або щонайменше приблизно 5 діб, або переважно приблизно 7 діб або більше, після ін'єкції в скловидне тіло.
21. Композиція за будь-яким з пп. 1-16 або 20, де активний інгредієнт має її» в комплексі сітківка-судинна оболонка менше ніж приблизно 40 діб, наприклад менше ніж приблизно 30 діб, менше ніж приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
22. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, де активний інгредієнт має її» в комплексі сітківка- судинна оболонка від приблизно 1 доби до приблизно 40 діб, наприклад від приблизно З діб до приблизно 30 діб або від приблизно 5 діб до приблизно 20 діб, після ін'єкції в скловидне тіло.
23. Спосіб лікування захворювання або стану, який опосередковується плазмовим калікреїном, який включає парентеральне введення фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-22 ссавцю, де захворювання або стан, що опосередковується плазмовим калікреїном, вибрано зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями, оклюзії судин сітківки, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, крововиливу в мозок, крововиливу бо в мозок у пацієнтів з гіперглікемією, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, злоякісної пухлини, дорослого респіраторного дистрес-синдрому, дисемінованого внутрішньосудинного згортання, здатності крові згущуватися в ході хірургічної операції зі штучним кровообігом і кровотечі після хірургічної операції.
24. Спосіб за п. 23, де захворювання або стан, що опосередковується плазмовим калікреїном, вибрано зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, проникності судин сітківки, асоційованої з діабетичною ретинопатією, діабетичного набряку жовтої плями і оклюзії судин сітківки.
25. Спосіб за п. 23, де захворювання або стан, що опосередковується плазмовим калікреїном, являє собою проникність судин сітківки, асоційовану з діабетичною ретинопатією або діабетичним набряком жовтої плями.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 23-25 для лікування мікросудинних ускладнень захворювання.
27. Спосіб за будь-яким 3 пп. 23-26, де парентеральне введення являє собою внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, підшкірне, внутрішньовенне введення, ін'єкцію в око, введення в скловидне тіло, ін'єкцію в скловидне тіло або інтравітреальне введення.
28. Спосіб за п. 27, де парентеральне введення являє собою ін'єкцію в скловидне тіло.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 23-28, де композицію вводять від приблизно одного разу на два тижні до приблизно одного разу на 6 місяців, наприклад приблизно один раз на місяць або приблизно один раз на два місяці, три місяці, чотири місяці або п'ять місяців.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 23-29, який включає комбіновану терапію.
31. Спосіб за п. 30, який включає лазерне лікування сітківки.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 23-30, який включає комбіновану терапію з додатковим терапевтичним агентом, де додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який інгібує ендотеліальний фактор росту (МЕСЕ), де додатковий терапевтичний агент присутній в фармацевтичній композиції, яка відрізняється від фармацевтичної композиції за пп. 1-22 і вводиться окремо, послідовно або одночасно.
33. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-22, який включає стадії (а) отримання Зо розчину щонайменше одного неійонного засобу, який забезпечує тонічність, і щонайменше одного буфера у воді; (б) розчинення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в розчині, отриманому на стадії (ад; де щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і сполука формули І є такими, як визначено в п. 1.
34. Спосіб за п. 33, де вода, яка використовується на стадії (а), являє собою стерильну воду для ін'єкцій.
35. Спосіб за п. 33 або 34, який додатково включає стадію: (с) додавання водного розчину щонайменше одного неіїонного засобу, який забезпечує тонічність, і щонайменше одного буфера до розчину, отриманого на стадії (Б).
36. Спосіб за будь-яким з пп. 33-35, який додатково включає стадію: (а) стерилізації розчину.
37. Спосіб за п. 36, де стерилізацію на стадії (4) проводять за допомогою стерильної фільтрації.
38. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-22, який включає додавання води до неводного складу, що містить щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і активний інгредієнт, де вказаний активний інгредієнт являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; і де щонайменше один неіонний засіб, який забезпечує тонічність, щонайменше один буфер і сполука формули | є такими, як визначено в п. 1.
Во ; Ма Ох мкг/око в х оон Як 1,5 мкг/ око "о а яке 5 мкЕТ/ОКО е у йно ке че рак І й «Ж 3 ге | ! - пото щ і т Ше Ж тече Е в! З ме
З . ; ; В 7 че КЗ 28 Часідоба) Фіг чОо0п000: т000о- - -- Скловидне тіло (нг/мл) Е Я Х як сСітківквінгог) о і я г сяє й-х сво 1000 ше ве . ж у -к- Судиннаоболонка(нигті щ їх з Е М ! ах ря Ех х жо 10044 - - б- в І ТК |: щ у м щк щ І Бе м ск на те 04 у т
В. 14 а 4 56 70 из 8 2 126 340 Час (доба)
Фіг.2
-- -- Скловидне тіло (нг/мл) Е як Сітківка (ні/т) 2 4000 - -к« Судинна оболонка (нг/г) ве в 4
Я. -Е З до во 8 Ж
В . й С я 56 70 84 8 112 Час (доба)
Фіг.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762544346P | 2017-08-11 | 2017-08-11 | |
| GBGB1713660.7A GB201713660D0 (en) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/GB2018/052292 WO2019030540A1 (en) | 2017-08-11 | 2018-08-13 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125537C2 true UA125537C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=70976595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001624A UA125537C2 (uk) | 2017-08-11 | 2018-08-13 | Фармацевтична композиція інгібітора плазмового калікреїну, способи її отримання (варіанти) і застосування |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CL (1) | CL2020000356A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020002287A2 (uk) |
| EC (1) | ECSP20017939A (uk) |
| IL (1) | IL272428A (uk) |
| MX (1) | MX2020001356A (uk) |
| PH (1) | PH12020500246A1 (uk) |
| RU (1) | RU2020109955A (uk) |
| UA (1) | UA125537C2 (uk) |
-
2018
- 2018-08-13 MX MX2020001356A patent/MX2020001356A/es unknown
- 2018-08-13 RU RU2020109955A patent/RU2020109955A/ru unknown
- 2018-08-13 UA UAA202001624A patent/UA125537C2/uk unknown
-
2020
- 2020-02-03 PH PH12020500246A patent/PH12020500246A1/en unknown
- 2020-02-03 IL IL272428A patent/IL272428A/en unknown
- 2020-02-11 CL CL2020000356A patent/CL2020000356A1/es unknown
- 2020-02-28 CO CONC2020/0002287A patent/CO2020002287A2/es unknown
- 2020-03-11 EC ECSENADI202017939A patent/ECSP20017939A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL272428A (en) | 2020-03-31 |
| RU2020109955A (ru) | 2021-09-14 |
| CL2020000356A1 (es) | 2020-06-19 |
| RU2020109955A3 (uk) | 2022-01-24 |
| ECSP20017939A (es) | 2020-04-22 |
| CO2020002287A2 (es) | 2020-06-09 |
| MX2020001356A (es) | 2020-03-20 |
| PH12020500246A1 (en) | 2021-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10478409B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP7475395B2 (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| CN111032018A (zh) | 药物组合物 | |
| RU2460526C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна | |
| NZ537598A (en) | Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone | |
| JP2016531151A (ja) | レファメチニブを含有する医薬組成物 | |
| US20220401390A1 (en) | Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity | |
| CA2877710A1 (en) | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing pazopanib | |
| JP7165358B2 (ja) | 角膜保護用の組成物 | |
| CA3173616A1 (en) | Use of pyridine carbonyl derivatives as inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions | |
| UA125537C2 (uk) | Фармацевтична композиція інгібітора плазмового калікреїну, способи її отримання (варіанти) і застосування | |
| JP2012006918A (ja) | イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤 | |
| SK282353B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na intravenózne podanie | |
| CN109789209A (zh) | 使用csf-1r抑制剂治疗眼部疾病的方法 | |
| KR20220163289A (ko) | 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제 |