CN109789209A - 使用csf-1r抑制剂治疗眼部疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

在一方面，本发明提供了通过给予包含集落刺激因子‑1(CSF‑1)受体抑制剂的药物组合物治疗眼部疾病的方法。在另一方面，本发明提供了用于治疗眼部疾病的药物组合物，所述组合物包含至少一种CSF‑1R抑制剂。在某些实施例中，所述抑制剂也可以是CSF‑1R的选择性抑制剂。

Description

使用CSF-1R抑制剂治疗眼部疾病的方法
相关申请
本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,345的优先权和权益，将其全部内容以其整体通过引用结合在此。
技术领域
本发明涉及使用集落刺激因子1受体(CSF-1R)抑制剂治疗眼部疾病的方法和药物组合物。
背景技术
集落刺激因子1(CSF-1)是分泌的细胞因子，其是巨噬细胞、单核细胞和其他造血前体细胞的产生、分化和功能的调节剂。编码的CSF-1受体(CSF-1R)蛋白质是酪氨酸激酶跨膜受体和酪氨酸蛋白激酶的CSF1/PDGF受体家族的成员。CSF-1与CSF-1R的结合诱导酪氨酸激酶(如PI3K和MEK)的活化。CSF-1受体介导此细胞因子的大部分生物学作用，其可包括抗炎活性。理论上CSF-1受体抑制在癌症的治疗中具有实用性，但被认为不可能作为有效治疗炎性疾病的治疗技术(Hume等人Blood[血液]119:1810-1820(2012))。
血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成和新生血管形成的已知调节剂，并且已被证明是与肿瘤和眼内障碍相关的新生血管形成的关键介导者(Ferrara等人Endocr.Rev.[内分泌学评论]18:4-25(1997))。眼液中VEGF的浓度与患有糖尿病和其他局部缺血相关的视网膜病的患者中血管活性增殖的存在高度相关(Berkman等人,J Clin Invest[临床研究杂志]91:153-159(1993)；Brown等人Human Pathol.[人体病理学]26:86-91(1995)；Brown等人Cancer Res.[癌症研究]53:4727-4735(1993)；Mattern等人Brit.J.Cancer.[英国癌症杂志]73:931-934(1996)；和Dvorak等人Am J.Pathol.[美国病理学杂志]146:1029-1039(1995)；Aiello等人N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]331:1480-1487(1994))。此外，研究表明受与年龄相关的黄斑变性(AMD)影响的患者中脉络膜新生血管膜中存在局部VEGF(Lopez等人Invest.Ophtalmo.Vis.Sci.[眼科学研究与视力学]37:855-868(1996))。已经开发了若干种抗VEGF治疗剂用于治疗眼部障碍，如AMD和糖尿病性视网膜病变；这些疗法包括兰尼单抗(ranibizumab)和阿柏西普(aflibercept)
发明内容
本发明涉及使用CSF-1受体的拮抗剂治疗眼部疾病的方法和药物组合物。
本发明的一个方面提供了使用CSF-1受体的选择性拮抗剂治疗眼部疾病的方法和药物组合物。
本发明的又一方面涉及使用呈非盐(游离碱)的化合物(I)、或其药学上可接受的盐治疗眼部疾病的方法和药物组合物：
本发明的另一方面涉及用于治疗新生血管性眼部疾病(包括但不限于糖尿病性视网膜病变和年龄相关的黄斑变性)的方法和药物组合物。
本发明的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。
附图说明
图1是具有来自啮齿动物CNV模型的新生血管形成面积数据的条形图，其比较经化合物(Ia)与运载体治疗的测试群体。
图2显示了比较在激光诱导的脉络膜新生血管形成的啮齿动物模型中光凝固后测定的巨噬细胞和小胶质细胞计数的柱状图。
图3显示了比较在激光诱导的脉络膜新生血管形成的啮齿动物模型中光凝固后测定的新生血管形成面积数据、以及巨噬细胞和小胶质细胞计数的条形图。
图4是显示化合物(Ia)对啮齿动物模型中睫状体周围区域中巨噬细胞的影响的一系列显微照片。图(a)、(e)和(g)中箭头所示的点是染色的巨噬细胞。图(a)和(b)分别显示了经运载体治疗的小鼠的睫状体和角膜的一部分；图(c)-(h)分别显示在每日口服给予200mg/kg化合物(Ia)(在图4中称为“BLZ”)持续14天后，在第14、21和44天经化合物(Ia)治疗的小鼠的睫状体和角膜的一部分。
具体实施方式
“CSF-1受体”或“CSF-1R”被定义为受体，具有对应于人CSF-1受体亚型活性的活性。CSF-1受体或CSF-1R(也称为c-fms)已经通过分子克隆和药理学表征，如Roussel等人,Nature[自然]325:549-552(1987)详述。
“CSF-1R抑制剂”是指可以抑制集落刺激因子1(CSF-1)受体的化合物。选择性CSF-1R抑制剂对血管内皮生长因子(VEGF)的CSF-1R具有选择性抑制。在优选的实施例中，此类选择性抑制是指与VEGF相比，根据本披露的化合物对CSF-1R有至少2:1(更优选至少5:1、甚至更优选至少10:1)的结合偏好。
本文所述化合物的语言“有效量”是指在哺乳动物中实现其预期功能所必需或足以实现其预期功能(例如，治疗哺乳动物中的CSF-1R相关障碍或疾病状态)的化合物的量。治疗化合物的有效量可根据以下因素而变化，如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物的年龄、性别和体重，以及本披露的治疗化合物影响哺乳动物中CSF-1R相关疾病的能力。本领域普通技术人员将能够研究前述因素，并且在不进行过度实验的情况下确定治疗化合物的有效量。体外或体内测定也可用于确定本文所述治疗化合物的“有效量”。普通技术人员将选择适当量的治疗化合物用于上述测定或作为治疗性治疗。
术语“眼科相容的”是本领域公认的并且是指适用于与人和动物的眼组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症(与本领域普通技术人员确定的合理的利益/风险比相称)的配制品、聚合物和其他材料和/或剂型。
如本文所用，关于疾病或障碍，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在仍另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟该疾病或障碍的发病或发展或进展。
在本发明的某些实施例中，令人惊讶地发现本发明的化合物(如化合物(I)、(Ia)和(Ib))在CSF-1受体的信号传导不强烈或被完全抑制的浓度下不与VEGF强烈相互作用。优选地，本披露的化合物对于其他酪氨酸激酶受体(如Syk或CDK受体)也是选择性的。
如本文所用，药物组合物是适合于药物用途的组合物。适用于药物用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。在某些实施例中，药物组合物能以水性形式制备，例如在预填充注射器或其他单剂量或多剂量容器中。在本发明的某些实施例中，药物组合物是眼科相容的并且适合于通过例如局部或其他已知的递送方法对人类受试者进行眼科给药。在本发明的另一个实施例中，药物组合物适于玻璃体内给予。在本发明的又另一个实施例中，药物组合物适于通过玻璃体内输注给予。在又另一个实施例中，该药物组合物是口服给予的。
在某些实施例中，本发明提供新颖的药物配制品，特别是其中活性成分包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的新颖的药物配制品：
可以使用本领域已知的并描述在WO 2007/121484和Sutton等人的美国专利号7,553,854(“6-O-Substituted Benzoxazole and Benzothiazole Compounds and Methodsof Inhibiting CSF-1R Signaling[6-O-取代的苯并噁唑和苯并噻唑化合物和抑制CSF-1R信号传导的方法]”)中的程序来合成化合物(I)，两者均通过引用以其整体结合在此。可以使用化合物(I)的各种立体异构体，如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(Ia))和4-((2-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(Ib))，分别具有以下结构：
另外地或可替代地，可以使用化合物(I)、(Ia)或(Ib)的各种结晶和多晶形式。
本文给出的任何化学式还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物中的同位素包括例如氢、碳、氮、和氧的同位素，如3H、11C、13C、14C和15N。因此，应当理解，本发明的方法、组合物和组合疗法能或可以涉及掺入一种或多种任何上述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))或存在那些非放射性同位素(如2H和13C)的物质的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如，用2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，例如使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
本发明涵盖如下实施例，这些实施例包括本文提供的根据本发明有用的化合物的所有药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。药学上可接受的盐可以通过传统化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿的药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全部内容结合在此。例如，优选的药学上可接受的盐包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐。例如，盐可以是盐酸盐。合适的盐的其他实例可以在美国专利号7,553,854中找到，其内容通过其整体结合在此。
如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，这些是适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
可以将化合物(I)或其药学上可接受的盐以各种方法并入配制品中用于递送。例如，可以使用局部配制品，并且可以包括眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、缓冲剂、氯化钠和水以形成水性眼科相容的溶液和悬浮液。还考虑了全身性配制品(例如，口服摄入的片剂)和用于眼内注射的配制品。作为非限制性实例，此类全身性配制品包括口服组合物剂量，其包含每剂量1至1000mg化合物(I)、每剂量5至500mg化合物(I)、或每剂量10至100mg化合物(I)。
选择的具体类型的配制品将取决于各种因素，如所用的化合物或其盐、剂量频率、和所治疗疾病的位置。局部眼科相容的水溶液、悬浮液、软膏、和凝胶是治疗眼前部的眼部疾病(角膜、虹膜、小梁网)或者眼后部的眼部疾病(若该化合物可以配制成使得可以局部递送并且能够穿透眼睛前部的组织)的优选剂型。化合物(I)通常在这些配制品中的含量为按重量计从约0.01％至约10.0％(重量)。局部给药的优选浓度范围为按重量计约0.1％至约5.0％。因此，对于局部给药，这些配制品每天一至六次(这取决于熟练的临床医生的常规判断)递送至眼睛表面。例如，以片剂形式的全身性给予可用于治疗眼部疾病，特别是眼后部，例如视网膜。取决于熟练的临床医生的判断，含有例如10-500mg化合物(I)的片剂可以每天服用一次或每天服用一次以上(如每天2-3次)。
除非另有说明，否则本文所述的特定化合物(例如，化合物(I)、(Ia)、和(Ib)中的任何一种)的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或其前药)的重量或剂量，该重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量或剂量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。
优选将化合物(I)、(Ia)、(Ib)和/或其药学上可接受的盐掺入眼科相容的配制品中用于递送至眼睛。化合物可以与眼科学上可接受的防腐剂、共溶剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠或水组合以便形成一种水性、无菌眼科用悬浮液或溶液。可以通过化合物溶解在生理学上可接受的等渗的水性缓冲液中来制备眼科用溶液配制品。此外，该眼科用溶液可以包括眼科学上可接受的表面活性剂以便有助于溶解化合物。此外，眼科用溶液可含有增加粘度的试剂(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)以改善配制品在结膜囊中的保留。也可以使用胶凝剂，这些胶凝剂包括但不限于结冷胶和黄原胶。为了制备无菌眼科用软膏配制品，将活性成分与防腐剂在合适的运载体(如矿物油、液体羊毛脂、或白凡士林)中组合。无菌眼科用凝胶配制品可以通过将化合物悬浮在亲水性基质中来制备，根据公开的类似眼科用配制品的配方，该亲水性基质由例如-974等的组合制备；可以掺入防腐剂和张力剂。
药物组合物可包括一种或多种缓冲剂或pH调节剂以提供改善的pH控制。在本发明的某些局部给药实施例中，药物组合物具有在5.0与8.0之间、在5.0与7.0之间、在6.0与8.0之间、或在6.0与7.0之间的pH。在一个实施例中，药物组合物的pH是约6.3至约7.3。在具体的实施例中，本发明的水性药物组合物具有约6.8的大约中性pH。
可用于本发明药物组合物中的其他预期赋形剂包括，例如，抗微生物剂，抗氧化剂，抗静电剂，脂质如磷脂或脂肪酸，类固醇如胆固醇，蛋白质赋形剂如血清白蛋白(人血清白蛋白)、重组人白蛋白、明胶、酪蛋白，成盐抗衡离子如钠等。适用于本发明的配制品中的这些和另外的已知的药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如列于以下：“TheHandbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第4版,Rowe等人编,American Pharmaceuticals Association[美国医药协会](2003)；以及Remington:theScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学与实践],第21版,Gennaro编,Lippincott Williams&Wilkins[威尔金斯出版公司](2005)。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。在另外的实施例中，该组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所描述的那些)。出于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂合物及水合物一般视为组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可以被配制成用于特定的给予途径，如口服给予、肠胃外给予、和直肠给予等。此外，本发明的药物组合物能以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。这类药物组合物可经受常规医药操作(如灭菌)和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂及辅助剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲剂等)。
在另一个实施例中，药物组合物是包含活性成分及以下中的一项或多项的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望，还包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
片剂可根据本领域中已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的本披露的化合物，其形式为片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。旨在用于经口用途的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备且这些组合物可含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂及保藏剂组成的组的一种或多种药剂，以提供药学上精致且可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这类片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于经口用途的配制品可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
包含化合物(I)的本发明药物组合物特别适用于治疗受试者的新生血管性眼部疾病。
可以使用本发明的方法治疗的“新生血管性眼部疾病”包括与眼部新生血管性相关的病症、疾病或障碍，其包括但不限于：血管生成异常、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管通透性、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增殖性糖尿病性视网膜病变)、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)(包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、和后段新生血管形成。
可以使用本发明的某些实施例治疗其他眼部疾病。此类眼部疾病的非限制性列表包括新生血管性眼部疾病、息肉状脉络膜血管病变、增生型玻璃体视网膜病变、前段新生血管形成、移植物抗宿主疾病、眼部肿瘤、角膜移植排斥反应、葡萄膜炎、地图状萎缩、干(萎缩的)或湿(新生血管或渗出性)AMD、青光眼、和干眼综合征(干燥性角膜结膜炎，如起因于舍格伦综合征(Sjogren’s Syndrome)的干眼)。
在干眼疾病中，干燥应激，破坏泪膜稳定性、增加泪液渗透压或其任何组合的因素，可以诱导眼部表面损伤并引发炎症级联以激活局部巨噬细胞。然后巨噬细胞可发挥直接细胞毒性和/或充当抗原呈递细胞以呈递抗原并因此活化局部T细胞以释放细胞因子。不希望受理论束缚，化合物(I)或其分离的立体异构体或其盐对巨噬细胞的调节可以关闭导致干眼的炎症性免疫应答，从而减轻或治疗干眼或其综合征。
除化合物(I)外，本发明的药物组合物可包括另外的治疗剂。其他治疗剂可包括，例如，可用于治疗眼部疾病的其他化合物和抗体。此类药剂的非限制性列表包括贝伐单抗、兰尼单抗、阿柏西普(aflibercept)、培普拉尼(pegpleranib)、培加他尼(pegaptanib)、康柏西普(conbercept)、角鲨胺、培戈-阿比西帕(abicipar pegol)、PAN-90806、布洛赛珠单抗(brolucizumab)、和REGN2176-3。其他药剂包括披露在WO 2010066684A2中的VEGF-R2抑制剂，包括但不限于(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(实例54-B)、5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(实例54-O)、5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(实例54-Q)、和N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(实例137-O)。
本发明的药物组合物可以给予至患者。如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。优选地，受试者或患者是人。在一个实施例中，术语“患者”或“受试者”是指患有本文所述病症(即疾病或障碍)并且将从治疗中受益的人。如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该受试者是对治疗“有需要的”。
考虑了用于给予药物组合物的各种递送方法，并且可包括例如局部、玻璃体内、口服、静脉内(IV)、前房内和本领域技术人员已知的其他方法。
在一个实施例中，通常经由注射器给药。因此，本发明提供了包括本发明的药物组合物的递送装置(例如注射器)(例如，预填充注射器)。除化合物(I)外，药物组合物可包括另外的治疗剂。患者将接受有效量的化合物(I)或其盐作为主要活性成分。
本发明进一步提供了向患者递送化合物(I)或其盐的方法，该方法包括每天一次或多次向患者给予本发明的药物组合物的步骤。
按以下编号对本发明的某些具体实施例进行了描述：
实施例1.一种治疗患有眼部疾病的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐(游离碱)的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例2.一种治疗患有与病理性新血管形成有关的眼部疾病的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例3.一种治疗患有视网膜疾病或视网膜病的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例4.一种治疗患有糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、或年龄相关性黄斑变性的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例5.一种治疗患有眼部障碍的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐，并且其中所述眼部障碍选自由以下组成的组：血管生成异常、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管通透性、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增殖性糖尿病性视网膜病变)、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)(包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、后段新生血管形成、息肉状脉络膜血管病变、增生型玻璃体视网膜病变、前段新生血管形成、移植物抗宿主疾病、眼部肿瘤、角膜移植排斥反应、和葡萄膜炎。
实施例6.一种治疗患有与CSF-1R相关或由CSF-1R介导的眼部疾病的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例7.一种治疗与CSF-1R相关或由CSF-1R介导的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例8.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者患眼部障碍，所述眼部障碍选自由以下组成的组：血管生成异常；脉络膜新生血管形成(CNV)；视网膜血管通透性；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变(特别是增殖性糖尿病性视网膜病变)；糖尿病性黄斑水肿；新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV；与视网膜缺血相关的后遗症；视网膜中央静脉阻塞(CRVO)；后段新生血管形成；息肉状脉络膜血管病变；增生型玻璃体视网膜病变；前段新生血管形成；移植物抗宿主疾病；眼部肿瘤；角膜移植排斥反应；葡萄膜炎；地图状萎缩；干AMD；湿AMD；青光眼；以及干眼综合征(干燥性角膜结膜炎)，如起因于舍格伦综合征的干眼。
实施例9.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者患眼部障碍，所述眼部障碍选自由以下组成的组：血管生成异常；脉络膜新生血管形成(CNV)；视网膜血管通透性；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变(特别是增殖性糖尿病性视网膜病变)；糖尿病性黄斑水肿；新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV；与视网膜缺血相关的后遗症；视网膜中央静脉阻塞(CRVO)；后段新生血管形成；息肉状脉络膜血管病变；增生型玻璃体视网膜病变；前段新生血管形成；移植物抗宿主疾病；眼部肿瘤；角膜移植排斥反应；以及葡萄膜炎。
实施例10.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者患眼部障碍，所述眼部障碍选自由以下组成的组：地图状萎缩；干AMD；湿AMD；青光眼；以及干眼综合征(干燥性角膜结膜炎)，如起因于舍格伦综合征的干眼。
实施例11.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者患眼部障碍，所述眼部障碍选自由以下组成的组：糖尿病性视网膜病变、角膜新生血管形成、非感染性葡萄膜炎、新生血管性年龄相关性黄斑变性、以及糖尿病性黄斑水肿。
实施例12.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述化合物是CSF-1R的选择性抑制剂。
实施例13.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给予有效量的另外的治疗剂。
实施例14.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给予有效量的另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、兰尼单抗、阿柏西普、培普拉尼、培加他尼、康柏西普、角鲨胺、培戈-阿比西帕、PAN-90806、布洛赛珠单抗、(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺、5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺、N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺和REGN2176-3。
实施例15.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将所述呈非盐的化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物通过局部、玻璃体内、口腔内、口服或静脉内给予。
实施例16.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将所述呈非盐的化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物口服给予。
实施例17.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将所述呈非盐的化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物局部给予。
实施例18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将所述呈非盐的化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物玻璃体内通过注射、或输注给予。
实施例19a.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物(Ia)或其药学上可接受的盐。
实施例19b.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物(Ib)或其药学上可接受的盐。
实施例20.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含化合物(Ia)或其药学上可接受的盐。
实施例21.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含化合物(Ib)或其药学上可接受的盐。
实施例22.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将所述呈非盐的化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物每日给予1至4次。
实施例23.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐。
实施例24.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(Ia)或其药学上可接受的盐。
实施例25.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(Ib)或其药学上可接受的盐。
实施例26.根据实施例23-25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是眼科相容的组合物。
实施例27.根据实施例23-26中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.01％重量/体积至约5％重量/体积的所述化合物。
实施例28.根据实施例23-27中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是局部组合物。
实施例29.根据实施例23-27中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是口服组合物。
实施例30.根据实施例29所述的药物组合物，其中所述口服组合物包含从1至1000mg的所述化合物。
实施例31.根据实施例23-30中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含呈非盐的化合物(Ia)和/或化合物(Ib)或其药学上可接受的盐。
实施例32.根据实施例23-31中任一项所述的药物组合物，其中所述口服组合物包含从1至1000mg的所述化合物。
实施例33.根据实施例23-32中任一项所述的药物组合物，用于治疗糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿或年龄相关性黄斑变性。
实施例34.根据实施例23-33中任一项所述的药物组合物，用于治疗糖尿病性视网膜病变。
实施例35.根据实施例23-33中任一项所述的药物组合物，用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
实施例36.根据实施例23-33中任一项所述的药物组合物，用于治疗年龄相关性黄斑变性。
实施例37.一种递送装置，所述递送装置包括药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)、(Ia)、或(Ib)或其药学上可接受的盐。
实施例38.化合物(I)、(Ia)、或(Ib)或其药学上可接受的盐，用于在根据前述实施例中任一项所述的方法中使用。
实施例39.化合物(I)、(Ia)、或(Ib)或其药学上可接受的盐用于制造用于在根据前述实施例中任一项所述的方法中使用的药物中的用途。
除非另外说明，否则如本文所使用的所有百分比均为重量百分比。除非另外指示，否则如本文所使用的术语“一个/一种”意指“一个/一种”、“至少一个/至少一种”或“一个或多个/一种或多种”。除非上下文另外要求，如本文所使用的单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。为清楚起见，在整个说明书中引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容通过引用以其整体结合在此。
缩略词
CNV 脉络膜新生血管形成
CTG 发光细胞活力
DAPI 4',6-二脒基-2-苯基吲哚
ECL 电化学发光
EDTA 乙二胺四乙酸
ELISA 酶联免疫吸附试验
FITC 异硫氰酸荧光素
IL-* 白细胞介素*，例如，IL-8意指白细胞介素8
Iba1 离子钙结合接头蛋白分子1
i.p. 腹膜内注射
LPS 脂多糖
MCP-1 单核细胞趋化蛋白1
MCSF 巨噬细胞集落刺激因子
MMP9 基质金属肽酶9
PBMC 外周血单核细胞
pcKit 磷酸化-c-Kit
pCSF-1R 磷酸化的CSF-1R
PEC 后眼杯(posterior eye cup)
pPDGFRβ 磷酸化的血小板衍生的长因子受体β
PDGFRβ 血小板衍生的长因子受体β
q.s. 适量或足够的量
RPE 视网膜色素上皮
VEGFa 血管内皮生长因子A(VEGF-A)
实例
包括以下实施例以证明本发明的实施例。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本文所述的具体实施例进行改变并仍然获得相同的结果。
实例1–局部眼科用制剂
成分 浓度(w/v％)
化合物(I) 0.01％–2％
羟丙基甲基纤维素 0.5％
磷酸氢二钠(无水) 0.2％
氯化钠 0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠) 0.01％
聚山梨酯80 0.05％
氯化苄烷铵 0.01％
氢氧化钠/盐酸 用于将pH调节至7.3-7.4
净化水 适量至100％
实例2–体外细胞测定
下面详述的程序评估化合物(I)对体外人PBMC衍生的单核细胞和分化的巨噬细胞的存活的影响。此外，评价了化合物(I)对体外人巨噬细胞产生的细胞因子和趋化因子的影响。
程序
使用间接磁性标记系统通过阴性选择使用新鲜分离的人PBMC纯化人单核细胞。将纯化的人单核细胞在人CSF-1存在下体外培养长达9天，以在有或没有化合物(I)和/或不同浓度的炎性刺激物(如细胞因子或LPS)的情况下分化成人巨噬细胞。使用商业ELISA试剂盒测量培养上清液中的可溶性因子如细胞因子(VEGFa、IL-6等)和趋化因子(IL-8、MCP-1、MMP9等)。使用市售的系统测量人巨噬细胞的体外存活。大多数观察结果在多个供体中重复(n>5)。
结果
在培养6天后CSF-1将人单核细胞分化为巨噬细胞，并且在不存在CSF-1的情况下，人PBMC衍生的单核细胞在体外不增殖并存活。1和10μM浓度的化合物(I)降低了人巨噬细胞在体外的活力(由CTG值和光学显微镜照片指示)。
除了在高剂量下影响细胞活力之外，低剂量(0.1μM)的化合物(I)下调由人巨噬细胞产生的MMP-9。与巨噬细胞一样，培养物中化合物(I)对CSF-1信号传导的抑制显著影响单核细胞存活，并且该效应是浓度依赖性的(即0.6μM或更高)。
化合物(I)不影响完全分化的、细胞因子极化的人巨噬细胞(M1或M2)的存活。化合物(I)剂量依赖性地降低M2a中的CD206表达。然而，没有观察到化合物(I)对M2c巨噬细胞中CD163表达的剂量效应。
化合物(I)激发增加人单核细胞上的CSF-1受体表达(第1天至第3天)。在第6天，CSF-1受体表达处于其最大水平。因此，数据证明化合物(I)不抑制人单核细胞中CSF-1受体的表达。
低剂量(0.05μM)的化合物(I)显著抑制人单核细胞产生的MMP-9(30％-50％)、MCP-1(30％-70％)、和IL-8(7％-90％)。测试了CSF-1或IL-34的剂量范围(0至100ng/ml)，并且巨噬细胞存活与CSF-1或IL-34的渐增剂量正相关，观察到在2个因子之间没有差异。因此，化合物(I)(从0.1至10μM)显著影响4个供体中CSF-1和IL-34两者介导的巨噬细胞存活。
活化的人巨噬细胞是VEGFa的来源。在用MCSF或IL-34刺激后，人巨噬细胞产生VEGFa。在化合物(I)存在下VEGFa水平显著降低，可能是由于人巨噬细胞的存活较少。
实例3–体外激酶活性
通过体外测定评估化合物(I)抑制激酶活性的能力。如通过自磷酸化测定(例如，技术人员或内部ECL ELISA测定法已知的那些)和BaF3(鼠白细胞介素-3依赖性pro-B细胞系)增殖试验(内部BaF3图，参见例如Curr.Opin.Oncol.[肿瘤学当前观点]2007年1月；19(1):55-60)评估的，已在细胞水平证实化合物(I)激酶选择性。对于pPDGFRβ、BAF3-PDGFRβ和pcKit的细胞EC50≥2μM，并且所有其他BaF3细胞系>10μM，而pCSF-1R和MCSF-依赖性增殖细胞EC50<71nM。来自这些测定的其他数据在下面的表1-3中示出。
表1
表2
表3
实验数据指示化合物(I)对CSF-1R具有选择性，这证明在一个测试测定中在0.5μM浓度下的97％抑制，并且IC50为0.001μM。化合物(I)相对于VEGF受体的测试IC50在一个测试测定中为>25μM，并且在第二个测试中>10μM(如表1所示，其中KDR＝VEGF受体)。
实例4–体内模型活性
为了研究CSF-1R抑制对眼部血管生成和炎症的影响，在激光诱导的脉络膜新血管形成的啮齿动物模型(下面的方法)中评估化合物(Ia)对激光损伤后血管生长和细胞浸润的影响。作为单一疗法或与次优剂量的VEGF抗体组合来评估化合物(Ia)。
在一个实验中，化合物(Ia)或运载体在激光前约1小时开始以30、100或200mg/kg口服给药，并且每天持续给药直至组织收获前一天。
在第二个实验中，每天给小鼠给予50mg/kg化合物(Ia)，并在第0、2和4天以0.3mg/kg的剂量向小鼠腹膜内注射抗VEGF抗体。对实验中的其他组小鼠以较高剂量给予化合物(Ia)或抗VEGF抗体的单一疗法。
方法
激光光凝固
用1滴(约40μL)1％环喷托酯扩张小鼠瞳孔。在麻醉之前，用另外一滴苯肾上腺素(通常为10％，但偶尔为2.5％，取决于可用性)使瞳孔扩张最大化。然后腹膜内注射氯胺酮和甲苯噻嗪(分别以80-100mg/kg和5-10mg/kg的剂量)的混合物麻醉小鼠。在施加激光脉冲之前，用局部0.5％丙美卡因麻醉每只眼睛。将玻璃盖玻片上的润滑眼药水(爱尔康实验室(Alcon Laboratories)，沃思堡市，德克萨斯州)施加到角膜上，并通过裂隙灯显微镜观察视网膜。距视神经大约0.5至1mm施加每个激光脉冲；向每只眼睛在三个独立位置中每个处施加单个脉冲，每只小鼠总共六个激光光凝固位点。脉冲来自绿色激光(波长＝532nm；GLx，山景城，加利福尼亚州)并且持续时间为30毫秒，功率为120毫瓦，并且光斑尺寸为100微米。成功的激光脉冲产生黄色汽化气泡，其与布鲁赫膜(Bruch’s membrane)的破裂相关。当没有形成汽化气泡时(入射率小于激光脉冲施加的1％)，可以将一个另外的激光脉冲施加到同一点。对于每只眼睛，允许最多四个激光脉冲产生3个侵蚀斑。在对两只眼睛施加激光灼伤后，将抗生素软膏(妥布霉素或新霉素眼科用软膏)施加到双眼。
组织处理、成像和CNV面积量化
对在激光光凝固后7天收获的组织完成新血管形成的分析。在第7天，静脉内(i.v.)注射0.1ml的FITC伴刀豆球蛋白-A(运载体实验室公司(Vector Laboratories)，伯林盖姆，加利福尼亚州)5mg/ml溶液以荧光标记血管内皮。15-30分钟后，用吸入二氧化碳对动物实施安乐死。将眼摘出并在室温下在4％多聚甲醛(运载体实验室公司，伯林盖姆，加利福尼亚州)中固定约60分钟，并且然后用PBS替换固定剂。为每只眼睛指定一个随机数来掩蔽样品以进行剩余分析。分离后段并除去视网膜。将包括视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜、和巩膜的后眼杯(PEC)在进行3或4次径向切割后平置于显微镜载玻片上。在Axio Image M1显微镜(卡尔蔡司显微镜公司(Carl Zeiss Microscopy)，索恩伍德，纽约州)上用AxiocamMR3照相机拍摄每个CNV侵蚀斑的荧光图像。使用描画荧光血管轮廓的半自动分析程序(Axiovision软件版本4.5，卡尔蔡司显微镜公司)量化CNV面积。由对治疗组不知情的科学家对随机样本或数据进行图像捕获、CNV面积测量和排除。如先前报道的应用排除标准。
细胞浸润测定
施加激光后，细胞浸润到视网膜，评估PEC、或CNV侵蚀斑。用4％多聚甲醛固定眼睛约90分钟。固定后，将整个眼睛切开至视网膜和PEC。将组织在具有1％牛血清白蛋白(BSA)(EMD密理博公司(EMD Millipore)，比勒利卡，马萨诸塞州)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中封闭1-2小时。将视网膜与大鼠抗小鼠F4/80(艾博抗公司(Abcam)，剑桥，马萨诸塞州)1:1000在染色缓冲液(1％BSA和0.5％Triton-X 100，MP生物医学公司(MP Biomedicals)，圣安娜，加利福尼亚州)中孵育过夜，以标记巨噬细胞。将PEC与兔抗小鼠Iba1(Wako化学公司(WakoChemicals)，剑桥，马萨诸塞州)1:1,000孵育过夜，以标记小胶质细胞和/或巨噬细胞，并且与生物素-Ly-6G/C(也称为Gr1，Biolegend公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)1:1,000在染色缓冲液中孵育过夜，以标记中性粒细胞。将组织用洗涤缓冲液(PBS中的1％BSA)洗涤3次，每次20分钟。然后将视网膜与抗大鼠alexa fluor 594(赛默公司(Thermo)，A-11007)1:1,000在染色缓冲液中孵育2小时，并将PEC与抗兔alexa fluor488(赛默公司，A-21206)1:1,000和链霉抗生物素蛋白Alexa fluor 594(赛默公司，S32356)在染色缓冲液中孵育2小时。然后将组织用洗涤缓冲液洗涤3次，每次15分钟。用含DAPI的Vectashield(Vectashield withDAPI)(运载体实验室公司，伯林盖姆，加利福尼亚州)平置组织。
成像
将平置的视网膜和PEC用蔡司Axio Imager M1荧光照相机在不同放大倍数下成像。为了可视化PEC和CNV中的浸润性Iba1+细胞，以覆盖该组织的大约70％的视神经为中心捕获PEC 5倍放大的图像。在20倍放大率下捕获CNV侵蚀斑中Gr-1+嗜中性粒细胞的图像。以10倍放大率捕获视网膜玻璃体侧上F4/80+巨噬细胞的图像，每个视网膜收集3个非重叠图像，其中一个图像以视神经为中心，第二个和第三个图像位于视神经外周的视网膜瓣(retinal petal)上，3幅图像覆盖视网膜的约40％。
外周细胞计数
使用不同的半自动MatLab代码对CNV侵蚀斑外周PEC中的Iba1+细胞进行计数。该代码识别候选单个细胞(高像素强度的小区域)。然后向操作者呈现掩蔽的、随机的图像，并允许去除杂项荧光(假阳性)的功能且将遗漏的细胞(假阴性)添加到分析中。从定量分析中排除汇合的小胶质细胞和CNV侵蚀斑。在研究中，每个评估的病症由来自5只小鼠的10只眼睛组成，并且通常产生10个数据点。如果解剖造成的大出血或解剖损伤覆盖超过该组织的10％，则整个眼睛被排除在分析之外。使用相似的半自动MatLab代码并按照与上述相同的程序对视网膜中的F4/80+细胞进行计数。如果大出血或解剖造成的解剖损伤覆盖超过该组织的10％，则整个眼睛被排除在分析之外。
结果
化合物(Ia)证明对CNV面积的剂量依赖性抑制，与给予运载体的小鼠相比，面积减少75％，如图1所示。
如图2所示，当以200mg/kg给药时，化合物(Ia)证明视网膜F4/80+细胞(巨噬细胞减少83％-84％)和视网膜下Iba1+细胞(小胶质细胞减少66％-99％)的显著抑制。
如图3所示，组合给予化合物(Ia)和抗VEGF抗体(称为4G3)的小鼠证明对CNV面积的累加抑制效应。给予50和200mg/kg化合物(Ia)的小鼠在视网膜下空间和视网膜中具有显著减少的小胶质细胞和巨噬细胞。在用抗VEGF单一疗法治疗的小鼠中未观察到对细胞计数的统计学显著影响。
实例5–体内模型活性
为了研究CSF-1R抑制对炎症的影响，在CX3CR1-GFP报告小鼠(其报告巨噬细胞和小胶质细胞)中评估化合物(Ia)。通过抗GFP免疫组织化学染色检查并确认在眼前部(但不在角膜中)的睫状体周围区域中存在巨噬细胞(参见图4中的图(a)和(b))。箭头指示的点是阳性染色的巨噬细胞。
在此实验中，将小鼠用化合物(Ia)的盐以每天200mg/kg口服治疗14天，并立即检查巨噬细胞的存在(参见图4中的图(c)和(d))。如图4所示，在第14天睫状体周围区域中的巨噬细胞耗尽。巨噬细胞在第21天开始返回(图(e)和(f))并且在第44天几乎恢复到稳定状态(图(g)和(h))。
结果指示巨噬细胞存在于小鼠的眼表组织中，并且化合物(Ia)或其盐对巨噬细胞的调节可以关闭导致干眼疾病的炎症性免疫应答，从而减轻或治疗干眼或其综合征。
已经详细地描述了本发明及其实施例。然而，本发明的范围不意图限于本说明书中描述的任何方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的具体实施例。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所公开的材料做出各种修改、替换和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本发明了解，可根据本发明的此类相关实施例，利用与本文所述的实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的随后的修改、替换和/或变化。因此，以下权利要求书意图在其范围内涵盖对本文公开的方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。除非对其另有说明，否则不应将权利要求书理解为限于所描述的顺序或要素。应当理解的是，在不脱离所附权利要求书的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (31)

1.一种治疗由CSF-1R介导的眼部疾病或障碍的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予药物组合物，所述药物组合物包含呈非盐的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐。
2.一种治疗由CSF-1R介导的眼部疾病或障碍的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予有效量的呈非盐的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述眼部疾病或障碍是眼部新生血管性疾病。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述眼部疾病选自由以下组成的组：
血管生成异常；脉络膜新生血管形成(CNV)；视网膜血管通透性；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变(特别是增殖性糖尿病性视网膜病变)；糖尿病性黄斑水肿；新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV；与视网膜缺血相关的后遗症；
视网膜中央静脉阻塞(CRVO)；后段新生血管形成；息肉状脉络膜血管病变；增生型玻璃体视网膜病变；前段新生血管形成；移植物抗宿主疾病；眼部肿瘤；角膜移植排斥反应；
以及葡萄膜炎。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述眼部疾病或障碍选自由以下组成的组：
糖尿病性视网膜病变、角膜新生血管形成、非感染性葡萄膜炎、新生血管性年龄相关性黄斑变性、以及糖尿病性黄斑水肿。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述眼部疾病或障碍是干眼综合征(干燥性角膜结膜炎)或青光眼。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将化合物(I)或其药学上可接受的盐局部地、玻璃体内地、前房内地、口服地、或静脉内地给予。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将化合物(I)或其药学上可接受的盐每日给予1至4次。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐是CSF-1R的选择性抑制剂。
10.如前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予有效量的另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、兰尼单抗、阿柏西普、培普拉尼、培加他尼、康柏西普、角鲨胺、培戈-阿比西帕、PAN-90806、RTH258、(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺、5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺、N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺和REGN2176-3。
11.如前述权利要求中任一项的方法，其中化合物(I)包含：
12.如前述权利要求中任一项的方法，其中给予化合物(Ia)或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中给予化合物(Ib)或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)：
或其药学上可接受的盐，其中所述组合物是眼科相容的组合物。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包含从约0.01％重量/体积至约5％重量/体积的化合物(I)。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其中所述组合物是局部组合物。
17.如权利要求14或15所述的组合物，其中将所述组合物局部地、玻璃体内地、前房内地、口服地、或静脉内地给予。
18.如权利要求14或15所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物。
19.如权利要求14-18中任一项所述的组合物，其中所述口服组合物包含从1至1000mg的化合物(I)。
20.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，所述组合物包含：
或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗患有糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、或年龄相关性黄斑变性的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予处于药物组合物中的有效量的呈非盐的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有糖尿病性视网膜病变。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有糖尿病性黄斑水肿。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有年龄相关性黄斑变性。
25.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述组合物是眼科用组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述组合物包含从约0.01％重量/体积至约5％重量/体积的化合物(I)。
27.如权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述组合物是局部眼科用组合物。
28.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中将所述组合物局部地、玻璃体内地、前房内地、口服地、或静脉内地给予。
29.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述组合物是口服组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述口服组合物包含从1至1000mg的化合物(I)。
31.如权利要求21-30中任一项所述的方法，其中所述组合物包含：
或其药学上可接受的盐。
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