KR20190069459A - Csf-1r의 억제제를 사용한 안 질환의 치료 방법 - Google Patents

Csf-1r의 억제제를 사용한 안 질환의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일 양태에서 콜로니 자극 인자-1(CSF-1) 수용체의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 안 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 안 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 CSF-1R의 적어도 하나의 억제제를 포함한다. 억제제는 또한 특정 구현예에서 CSF-1R의 선택적 억제제일 수 있다.

Description

CSF-1R의 억제제를 사용한 안 질환의 치료 방법
관련 출원
본 출원은 전체가 본원에서 참조로 포함되는, 2016년 10월 14일 출원된 미국 가출원 제62/408,345호에 대하여 우선권 및 그의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R)의 억제제를 사용하여 안 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
콜로니 자극 인자 1(CSF-1)은 대식세포, 단핵구 및 다른 조혈 전구 세포의 생성, 분화 및 기능의 조절인자인, 분비된 사이토카인이다. 코딩된 CSF-1 수용체(CSF-1R) 단백질은 티로신 키나아제 투과막 수용체이며, 티로신-단백질 키나아제의 CSF1/PDGF 수용체 군의 구성원이다. CSF-1의 CSF-1R에의 결합은 티로신 키나아제, 예컨대 PI3K 및 MEK의 활성화를 유도한다. CSF-1 수용체는 항-염증 활성을 포함할 수 있는 상기 사이토카인의 생물학적 효과의 대부분을 매개한다. CSF-1 수용체 억제는 암 치료에 유용하다고 이론화되었지만, 염증 질환의 치료에 효과적인 치료 기술로는 여겨지지 않았다(Hume 등 Blood. 119:1810-1820 (2012)).
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관신생 및 신생혈관형성의 공지된 조절인자이며, 종양 및 안내 질환과 관련된 신생혈관형성의 주요 중재자인 것으로 밝혀졌다(Ferrara 등 Endocr. Biol. 18:4-25 (1997)). 눈액에서 VEGF의 농도는 당뇨병 및 다른 허혈-관련 망막병증 환자내 혈관의 활성 증식의 존재와 높은 상관 관계가 있다(Berkman 등, J Clin Invest 91:153-159 (1993); Brown 등 Human Pathol. 26:86-91 (1995); Brown 등 Cancer Res. 53:4727-4735 (1993); Mattern 등 Brit. J. Cancer. 73:931-934 (1996); and Dvorak 등 Am J. Pathol. 146:1029-1039 (1995); Aiello 등 N. Engl. J. Med. 331:1480-1487 (1994)). 또한, 노화-관련 황반 변성(AMD)에 걸린 환자의 맥락막 신생혈관 막에 국소적 VEGF가 존재한다는 연구 결과가 있다(Lopez 등 Invest. Ophtalmo. Vis. Sci. 37:855-868 (1996)). AMD 및 당뇨병성 망막증과 같은 안 질환의 치료를 위해 여러 항-VEGF 치료제가 개발되었으며; 상기 치료제로는 라니비주맙(ranibizumab)(LUCENTIS®) 및 애플리버셉트(aflibercept)(EYLEA®)가 포함된다.
본 발명은 CSF-1 수용체의 길항제를 사용하여 안 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 CSF-1 수용체의 선택적 길항제를 사용하여 안 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 무-염(유리 염기)로서, 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 안 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I).
본 발명의 또 다른 양태는 당뇨병성 망막증 및 연령-관련 황반 변성을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 신생혈관성 안 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 구현예는 바람직한 특정 구현예 및 청구범위의 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 (Ia)로 처리된 시험 집단을 비히클과 비교하는 설치류 CNV 모델로부터의 신생혈관형성 영역 데이터에 의한 막대 그래프이다.
도 2는 레이저-유도된 맥락막 신생혈관형성의 설치류 모델에서 광응고 후 분석된 대식세포 및 미세아교 세포 수를 비교하는 막대 그래프를 도시한다.
도 3은 레이저-유도된 맥락막 신생혈관형성의 설치류 모델에서 광응고 후 분석된 대식세포 및 미세아교 세포 수 뿐만 아니라 신생혈관형성 영역 데이터를 비교하는 막대 그래프를 도시한다.
도 4는 설치류 모델에서 섬모체 주위의 영역에서 대식세포에 대한 화합물 (Ia)의 효과를 보여주는 일련의 현미경사진이다. 패널 (a), (e) 및 (g)에서 화살표로 표시된 점들은 염색된 대식세포 세포이다. 패널 (a) 및 (b)는 각각 비히클-처리된 마우스의 섬모체 및 각막의 일부를 나타내고; 패널(c) 내지 (h)는 각각 14일동안 200 mg/kg 화합물 (Ia)의 매일 경구 투여 후 14일, 21일 및 44일째에 화합물 (Ia)-처리된 마우스의 섬모체 및 각막의 일부를 나타낸다(도 4에서 "BLZ"로 지칭됨).
"CSF-1 수용체" 또는 "CSF-1R"은 인간 CSF-1 수용체 아형의 활성에 상응하는 활성을 갖는 수용체로 정의된다. CSF-1 수용체 또는 CSF-1R(c-fms라고도 함)은 Roussel 등, Nature 325:549-552 (1987)에 상술된 바와 같은 분자 복제 및 약리학을 통해 특성화되었다.
"CSF-1R 억제제"는 콜로니 자극 인자 1(CSF-1) 수용체를 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 선택적 CSF-1R 억제제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)보다 CSF-1R의 선택적 억제를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 이러한 선택적인 억제는 VEGF와 비교하여 CSF-1R에 대하여 본 발명에 따른 화합물의 적어도 2:1, 보다 바람직하게는 적어도 5:1, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 10:1 결합 선호를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 "유효량"이라는 말은 포유동물 내에서 의도된 기능을 수행하는데, 예를 들어 포유동물의 CSF-1R 관련 질환 또는 질병 상태를 치료하는데 필요한 또는 충분한 치료 화합물의 양을 지칭한다. 치료 화합물의 유효량은 포유동물에 이미 존재하는 원인 물질의 양, 포유동물의 연령, 성별 및 체중, 및 본 발명의 치료 화합물이 포유동물의 CSF-1R 관련 질환에 영향을 미치는 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 당업자는 전술한 인자를 연구하고 과도한 실험없이 치료 화합물의 유효량에 관해 결정할 수 있을 것이다. 시험관내 또는 생체내 검정은 또한 본 명세서에 기재된 치료 화합물의 "유효량"을 결정하는데 사용될 수 있다. 당업자는 전술한 분석에 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 적절한 양의 치료 화합물을 선택할 것이다.
"안과적으로 상용성"이라는 문구는 당해 기술 분야에서 인정되며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 당업자에 의해 결정된 바와 같은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 안구 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 제형, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 질병과 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 한 구현예에서 질환 또는 질병을 개선시키는 것(즉, 질환 또는 그의 임상적 증상들 중 적어도 하나의 진전을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인지하지 못할 수도 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 둘 모두로 질환 또는 질병을 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 발병 또는 진전 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 (I), (Ia) 및 (Ib)는 놀랍게도 CSF-1 수용체의 신호전달이 강하게 또는 완전히 억제되는 농도에서 VEGF와 강력하게 상호작용하지 않는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다른 티로신 키나아제 수용체, 예컨대 Syk 또는 CDK 수용체에 대해서도 선택적이다.
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물은 약제학적 용도에 적합한 조성물이다. 약제학적 용도에 적합한 조성물은 무균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 약제학적 조성물은 특정 구현예에서 수성 형태, 예를 들어 미리-충전된 주사기 또는 다른 단일- 또는 다중-투여 용기로 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 국소 또는 다른 공지된 전달 방법에 의해 인간 대상체에게 안과 투여하기에 안과적으로 상용성이고 적합하다. 본 발명의 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리체내 투여에 적합하다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리체내 주입에 의한 투여에 적합하다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여된다.
본 발명은 특정 구현예에서 신규 약제학적 제형, 특히 활성 성분이 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규한 약제학적 제형을 제공한다:
Figure pct00002
(I).
화합물 (I)은 당 업계에 공지된 절차들을 사용하여 합성될 수 있으며, WO2007/121484 및 Sutton 등의 미국 특허 제7,553,854호("6-O-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물 및 CSF-1R 신호전달을 억제하는 방법")에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 화합물 (I)의 다양한 입체이성질체들, 예컨대 각각 하기 구조식을 갖는, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (Ia)) 및 4-((2-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (Ib))가 사용될 수 있다.
Figure pct00003
.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 다양한 결정질 및 다형체 형태가 사용될 수 있다,
본원에서 주어진 임의의 화학식은 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는 예를 들어, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 13C, 14C, 및 15N을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법, 조성물 및 병용 요법은 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 상기 동위원소를 혼입하는 화합물, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함가능하거나 포함할 수 있음을 이해해야한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는 3H), 검출 또는 영상 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는, 양성자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 예를 들어, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 본원에서 제공된 본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구현예를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 부분을 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다. 적합한 염의 다른 예는 미국 특허 제7,553,854호에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본원에 그 전체가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전달을 위한 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 국소 제형이 사용될 수 있고, 안과용으로 허용가능한 방부제, 계면활성제, 점도 강화제, 완충액, 염화나트륨 및 안과용으로 적합한 수용액 및 현탁액을 형성하기 위한 물을 포함할 수 있다. 전신 제형(예를 들어, 경구로 섭취된 정제) 및 안내 주사용 제형도 또한 고려된다. 상기 전신 제형은 비-제한적인 예로서 용량 당 1 내지 1000 mg의 화합물 (I), 용량 당 5 내지 500 mg의 화합물 (I), 또는 용량 당 10 내지 100 mg의 화합물 (I)을 포함하는 경구 조성물 용량을 포함한다.
선택된 특정 유형의 제형은 다양한 인자, 예컨대 사용되는 화합물 또는 그의 염, 투여 빈도 및 치료되는 질환의 위치에 좌우될 것이다. 화합물이 국소 전달될 수 있고 눈 앞의 조직을 관통할 수 있도록 제형화될 수 있다면, 안과용으로 상용가능한 국소 수용액, 현탁액, 연고 및 겔은 눈 앞쪽(각막, 홍채, 섬유주 망목)의 안 질환; 또는 눈 뒤쪽의 안 질환의 치료에 바람직한 투여 형태이다. 화합물 (I)은 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량%의 양으로 상기 제형에 함유될 것이다. 국소 투여에 대한 바람직한 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량% 범위이다. 따라서, 국소 투여의 경우, 숙련된 임상의의 일상적인 재량에 따라, 하루에 1 내지 6회 눈의 표면에 상기 제형이 전달된다. 예를 들어, 정제 형태의 전신 투여는 안 질환, 특히 안구 뒤, 예를 들어 망막의 치료에 유용하다. 예를 들어 10~500 mg의 화합물 (I)을 함유하는 정제는 숙련된 임상의의 재량에 따라 1일 1회 또는 1일 2회 이상(예컨대 1일 2 내지 3회) 복용할 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 특정 화합물(예를 들어, 화합물 (I), (Ia) 및 (Ib) 중 임의의 것)에 대해 본 명세서에서 언급된 중량 또는 투여용량은 이의 염 또는 프로드럭이 아닌, 화합물 자체의 중량 또는 투여용량이며, 이는 의도된 치료 효과를 달성하기 위해 상이할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법, 조성물 또는 조합에 적합한 화합물의 상응하는 염의 중량 또는 투여용량은 염의 분자량과 화합물 자체의 비율에 기초하여 계산될 수 있다.
화합물 (I), (Ia), (Ib) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 눈에 전달하기 위한 안과적으로 상용가능한 제형에 혼입된다. 화합물은 안과용으로 허용가능한 방부제, 계면활성제, 점도 강화제, 침투 증강제, 완충액, 염화나트륨 및 물과 조합하여 수성 멸균 안과용 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 안과용 용액 제형은 생리학적으로 허용가능한 등장성 수성 완충액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 안과용 용액은 안과용으로 허용되는 계면활성제를 함유하여 화합물을 용해시키는 것을 돕는다. 또한, 안과용 용액은 점도를 증가시키기 위한 제제, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 함유하여, 결막낭내 제형 보유를 개선시킬 수 있다. 겔란 및 크산탄 검을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 겔화제도 사용될 수 있다. 멸균 안과용 연고 제형을 제조하기 위하여, 활성 성분을 적절한 비히클, 예컨대 미네랄 오일, 액체 라놀린 또는 백색 바셀린 중의 방부제와 배합한다. 멸균 안과용 겔 제형은 유사한 안과용 제형에 대해 공개된 제형에 따라, 예를 들어, carbopol®-974, 등의 조합으로부터 제조된 친수성 기제에 화합물을 현탁시킴으로써 제조될 수 있으며; 방부제 및 긴장성 제제가 혼입될 수 있다.
약제학적 조성물은 개선된 pH 조절을 제공하기 위해 하나 이상의 완충제(들) 또는 pH 조절제(들)를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 국소 구현예에서, 약제학적 조성물은 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.0, 6.0 내지 8.0, 또는 6.0 내지 7.0의 pH를 갖는다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 6.3 내지 약 7.3이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 약 6.8의 대략 중성인 pH를 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 다른 고려되는 부형제는 예를 들어, 항균제, 산화방지제, 정전기 방지제, 지질, 예컨대 인지질 또는 지방산, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 단백질 부형제, 예컨대 혈청 알부민(인간 혈청 알부민), 재조합 인간 알부민, 젤라틴, 카제인, 염-형성 카운터이온, 예컨대 나트륨 등을 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 상기 및 추가의 공지된 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe 등, Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 열거되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.　 추가의 구현예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 것과 같은 적어도 2개의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.　 본 발명의 목적을 위해, 달리 명시하지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다.　 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 담체는 무균 상태이다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 분말 또는 좌제를 비제한적으로 포함) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 유화액을 비제한적으로 포함)로 제조될 수 있다.　 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약제학적 조작을 거칠 수 있고/있거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제뿐만 아니라 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 활성 성분을 하기 중 하나 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한, 정제용으로
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료.
정제는 당 업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서의 형태로 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다.　 경구 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당 업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 상기 조성물은 약제학적으로 정연하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.　 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 무독성 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다.　이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다.　 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술에 의해 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다.　 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.　 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
화합물 (I)을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체의 신생혈관성 안 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 "신생혈관성 안 질환"은 비정상적인 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증(특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(삼출성) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐쇄(CRVO) 및 후 분절 신생혈관형성을 비제한적으로 포함하는 안구 신생혈관형성과 관련된 병태, 질환 또는 질병을 포함한다.
다른 안 질환은 본 발명의 특정 구현예를 사용하여 치료할 수 있다. 상기 안 질환의 비-제한적인 목록은 신생혈관성 안 질환, 폴립양성 맥락막 혈관병증, 증식성 유리체 망막증, 전안부 신생혈관형성, 이식편-대-숙주 질환, 안구 종양, 각막 이식 거부, 포도막염, 지질 위축, 건조(위축성) 또는 습윤(신생혈관성 또는 삼출성) AMD, 녹내장, 및 안구건조증(건성각결막염), 예컨대 쇼그렌(Sjogren) 증후군으로 인한 안구 건조증을 포함한다.
안구 건조증에서는 눈물 막 안정성을 파괴하고, 눈물 삼투압을 증가시키는 인자인 건조 응력, 또는 이들의 임의의 조합이 안구 표면 손상을 유도하고 염증성 캐스케이드를 개시하여, 국소 대식세포를 활성화시킬 수 있다. 그리고나서 대식세포는 직접 세포독성을 발휘할 수 있고, 및/또는 항원 제시 세포로서 작용하여 항원을 제시할 수 있으며, 그럼으로써 사이토카인 방출을 위해 국소 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 화합물 (I) 또는 이의 단리된 입체이성질체 또는 이의 염에 의한 대식세포의 조절은 건조한 눈의 원인이 되는 염증성 면역 반응을 차단하여 안구 건조증 또는 이의 증상을 경감시키거나 치료할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화합물 (I) 이외에 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는 예를 들어 안 질환 치료에 유용한 다른 화합물 및 항체를 포함할 수 있다. 상기 제제의 비-제한적인 목록은 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 아플리버셉트(aflibercept), 페그플레라닙(pegpleranib), 페갑타닙(pegaptanib), 콘베르셉트(conbercept), 스쿠알라민(squalamine), 아비시파르 페골(abicipar pegol), PAN-90806, 브롤루시주맙(brolucizumab) 및 REGN2176-3을 포함한다. 다른 제제는 (S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-1-카르복스아미드(실시예 54-B), 5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4 d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드(실시예 54-O), 5-(5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드 (실시예 54-Q) 및 N-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-((6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드(실시예 137-O)를 포함하여, WO2010066684A2에 개시된 VEGF-R2 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 비-인간 포유동물을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 인간이다. 일 구현예에서, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 명세서에 기술된 병태(즉, 질환 또는 질병)에 걸린 인간 및 치료 효과가있는 인간을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체(환자)가 생물학적, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 그러한 치료를 "필요로 한다".
약제학적 조성물의 투여를 위한 다양한 전달 방법이 고려되며, 예를 들어 국소, 유리체강내, 경구, 정맥내(IV), 전방내 및 당업자에게 공지된 다른 방법을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 투여는 전형적으로 주사기를 통해 이루어질 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 전달 장치(예를 들어, 주사기)를 제공한다(예를 들어, 미리-충전된 주사기). 약제학적 조성물은 화합물 (I) 이외에 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 환자는 유효량의 화합물 (I) 또는 이의 염을 주요 활성 성분으로 투여받을 것이다.
본 발명은 또한 매일 1회 이상 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 (I) 또는 이의 염을 환자에게 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정한 특정 구현예는 이후 넘버링되어 기재되어 있다:
구현예 1. 안 질환을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염(유리 염기) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 것을 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 2. 병리학적 신생혈관형성과 관련된 안 질환을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 3. 망막 질환 또는 망막증을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 4. 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종 또는 연령-관련 황반 변성을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 5. 안 질환을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 안 질환은 비정상적인 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증(특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(삼출성) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐쇄(CRVO) 및 후 분절 신생혈관형성, 폴립양성 맥락막 혈관병증, 증식성 유리체 망막증, 전안부 신생혈관형성, 이식편-대-숙주 질환, 안구 종양, 각막 이식 거부, 및 포도막염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
구현예 6. CSF-1R과 관련된 또는 CSF-1R에 의해 매개된 안 질환을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I)을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 7. CSF-1R과 관련된 또는 CSF-1R에 의해 매개된 안 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화합물 (I)을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 비정상적인 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증(특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(삼출성) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 후 분절 신생혈관형성, 폴립양성 맥락막 혈관병증, 증식성 유리체 망막증, 전안부 신생혈관형성, 이식편-대-숙주 질환, 안구 종양, 각막 이식 거부, 포도막염, 지질 위축, 건조 AMD 또는 습윤 AMD, 녹내장, 및 안구건조증(건성각결막염), 예컨대 쇼그렌(Sjogren) 증후군으로 인한 d안구 건조증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안 질환을 앓는, 방법.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 비정상적인 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증(특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(삼출성) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 후 분절 신생혈관형성, 폴립양성 맥락막 혈관병증, 증식성 유리체 망막증, 전안부 신생혈관형성, 이식편-대-숙주 질환, 안구 종양, 각막 이식 거부, 및 포도막염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안 질환을 앓는, 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 지질 위축, 건조 AMD, 습윤 AMD, 녹내장, 및 안구건조증(건성각결막염), 예컨대 쇼그렌(Sjogren) 증후군으로 인한 안구 건조증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안 질환을 앓는, 방법.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병성 망막증, 각막 신생혈관형성, 비감염성 포도막염, 신생혈관 연령-관련 황반 변성, 및 당뇨병성 황반 부종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안 질환을 앓는, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 CSF-1R의 선택적 억제제인, 방법.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 유효량의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 베바시주맙, 라니비주맙, 아플리버셉트, 페그플레라닙, 페갑타닙, 콘베르셉트, 스쿠알라민, 아비시파르 페골, PAN-90806, 브롤루시주맙, (S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4 d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드, 5-(5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드, N-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-((6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 REGN2176-3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 유효량의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 국소로, 유리체강내로, 전방내로, 경구로, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 경구로 투여되는, 방법.
구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 국소로 투여되는, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 유리체강내로, 주사로, 또는 주입으로 투여되는, 방법.
구현예 19a. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화합물 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
구현예 19b. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화합물 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 매일 1 내지 4회 투여되는, 방법.
구현예 23. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 24. 화합물 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 25. 화합물 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 26. 구현예 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 안과적으로 상용성인 조성물인, 약제학적 조성물.
구현예 27. 구현예 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.01 중량/용적% 내지 약 5 중량/용적%의 상기 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 28. 구현예 23 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 국소 조성물인, 약제학적 조성물.
구현예 29. 구현예 23 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 경구 조성물인, 약제학적 조성물.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 상기 경구 조성물이 1 내지 1000 mg의 상기 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 31. 구현예 23 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (Ia) 및/또는 화합물 (Ib)를 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 32. 구현예 23 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 경구 조성물이 1 내지 1000 mg의 상기 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 33. 구현예 23 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 또는 연령-관련 황반 변성을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
구현예 34. 구현예 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병성 망막증을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
구현예 35. 구현예 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
구현예 36. 구현예 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 연령-관련 황반 변성을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
구현예 37. 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 전달 장치.
구현예 38. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 39. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 모든 백분율은 다르게 언급되지 않는 한, 중량%이다. 달리 명시되지 않는 한, "하나"는 "일", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 단수형은 복수형을 포함하고, 복수형 용어는 단수를 포함한다. 명료성을 위해, 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
약어
CNV 맥락막 신생혈관형성
CTG CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력
DAPI 4',6-디아미디노-2-페닐인돌
ECL 전기화학발광
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
ELISA 효소-결합 면역흡착 분석
FITC 플루오레세인 이소티오시아네이트
IL-* 인터류킨 *, 예를 들어, IL-8은 인터류킨 8을 의미함
Iba1 이온화 칼슘 결합 어댑터 분자 1
i.p. 복강내 주사
LPS 리포폴리사카라이드
MCP-1 단핵구 화학유인 단백질 1
MCSF 대식세포 콜로니-자극 인자
MMP9 매트릭스 메탈로펩티다아제 9
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
pcKit 포스포-c-키트
pCSF-1R 인산화된 CSF-1R
PEC 후안 컵
pPDGFRβ 인산화된 혈소판-유도 성장 인자 수용체 β
PDGFRβ 혈소판-유도 성장 인자 수용체 β
q.s. 적당량 또는 충분한 양
RPE 망막 색소 상피
VEGFa 혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A)
실시예
하기 실시예는 본 발명의 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기술된 특정 구현예에 대한 변경이 이루어질 수 있고 여전히 유사한 결과를 얻을 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다.
실시예 1 - 국소 안과용 제제
Figure pct00004
실시예 2 - 시험관내 세포 검정
하기에 기술된 절차는 시험관내에서 인간 PBMC 유래 단핵구 및 분화된 대식세포의 생존에 대한 화합물 (I)의 효과를 평가한다. 또한, 시험관내에서 인간 대식세포에 의한 사이토카인 및 케모카인 생산에 대한 화합물 (I)의 효과를 평가하였다.
절차
새로 단리된 인간 PBMC를 사용하여 간접적인 자성 표지 시스템을 사용한 음성 선택에 의한 인간 단핵구를 정제하였다. 정제된 인간 단핵구를 인간 CSF-1의 존재하에 9일 이하 시험관내에서 배양하여 화합물 (I) 및/또는 염증성 자극(예컨대, 사이토카인 또는 LPS)의 유무에 관계없이 다양한 농도의 인간 대식세포로 분화시켰다. 상업적 ELISA 키트를 사용하여 배양 상등액내 가용성 인자, 예컨대 사이토카인(VEGFa, IL-6 등) 및 케모카인(IL-8, MCP-1, MMP9 등)을 측정하였다. 인간 대식세포의 시험관내 생존은 상업용으로 사용가능한 CellTiter-Glo® 시스템을 사용하여 측정하였다. 대부분의 관찰 결과는 여러 공여체에서 반복되었다(n>5).
결과
CSF-1은 인간 단핵구를 배양 6일 후에 대식세포로 분화시켰고, CSF-1의 부재하에, 인간 PBMC-유래 단핵구는 시험관내에서 증식 및 생존하지 않았다. 1 및 10 μM 농도의 화합물 (I)은 시험관내에서 인간 대식세포의 생존력(CTG 값 및 광학 현미경 사진으로 나타냄)을 감소시켰다.
고용량으로 세포 생존력에 영향을 주는 것 이외에도, 저용량(0.1 μM)의 화합물 (I)은 인간 대식세포에 의한 MMP-9 생산을 하향조절하였다. 대식세포와 마찬가지로, 배양액 중 화합물 (I)에 의한 CSF-1 신호전달의 억제는 단핵구의 생존에 유의한 영향을 미치고, 이 영향은 농도 의존적이었다(즉 0.6 μM 이상).
화합물 (I)은 완전히 분화된, 사이토카인-편향된 인간 대식세포(M1 또는 M2)의 생존에 영향을 미치지 않았다. 화합물 (I)은 M2a에서 CD206 발현을 용량-의존적으로 감소시켰다. 그러나, M2c 대식세포내 CD163 발현에 대한 화합물 (I) 투여 효과는 관찰되지 않았다.
화합물 (I)은 인간 단핵구 상의 CSF-1 수용체 발현을 증가시키려고 시도한다(제1일 내지 제3일). 6일째에 CSF-1 수용체 발현은 그의 최대 수준이었다. 따라서, 데이터는 화합물 (I)이 인간 단핵구내 CSF-1 수용체의 발현을 억제하지 않았음을 입증한다.
저용량(0.05 μM)의 화합물 (I)은 인간 단핵구에 의한 MMP-9(30~50%), MCP-1(30~70%) 및 IL-8(7~90%) 생산을 유의하게 억제하였다. CSF-1 또는 IL-34의 용량 범위(0 내지 100 ng/ml)가 시험되었고, 대식세포 생존은 CSF-1 또는 IL-34의 용량 증가와 양의 상관 관계가 있었고, 관찰된 2개의 인자간에 차이는 없었다. 따라서, 화합물 (I)(0.1 내지 10 μM)은 4명의 공여체에서 CSF-1 및 IL-34 매개된 대식세포 생존에 현저한 영향을 미친다.
활성화된 인간 대식세포는 VEGFa의 공급원이다. 인간 대식세포는 MCSF 또는 IL-34로 자극 후 VEGFa를 생성한다. VEGFa 수준은 화합물 (I)의 존재 하에서 현저하게 감소하였으며, 아마도 인간 대식세포의 생존이 적기 때문일 것이다.
실시예 3 - 시험관내 키나아제 활성
키나아제 활성을 억제하는 화합물 (I)의 능력을 시험관내 분석법으로 평가하였다. 화합물 (I) 키나아제 선택성은 자가-인산화 분석(예를 들어, 숙련자 또는 사내 ECL ELISA 분석에 의해 공지된 것) 및 BaF3 (쥣과 인터류킨-3 의존성 프로-B 세포주) 증식 분석(사내 BaF3 패널, 예를 들어, Curr. Opin. Oncol. 2007, Jan; 19(1):55-60 참조)에 의해 평가한 바와 같은 세포 수준에서 확인하였다. pPDGFRβ, BAF3-PDGFRβ 및 pcKit에 대한 세포 EC50은 ≥2 μM이었고, 다른 모든 BaF3 세포주는 >10 μM인 반면, pCSF-1R 및 MCSF-의존성 증식 세포 EC50이 < 71 nM이었다. 이 분석법의 추가 데이터는 하기 표 1 내지 3에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00005
[표 2]
Figure pct00006
[표 3]
Figure pct00007
실험 데이터는 화합물 (I)이 CSF-1R에 대해 선택적이며, 하나의 시험된 분석에서 0.5 μM의 농도에서 97% 억제 및 0.001 μM의 IC50을 입증함을 나타낸다. VEGF 수용체에 대한 화합물 (I)에 대한 시험된 IC50은 하나의 시험된 분석에서 >25 μM이었고, 두 번째 시험에서 >10 μM이었다(표 1에 나타낸 바와 같이, KDR = VEGF 수용체).
실시예 4 - 생체내 모델 활성
안구 혈관신생 및 염증에 대한 CSF-1R 억제의 효과를 조사하기 위해, 레이저 손상 후 혈관 성장 및 세포 침윤에 대한 효과를 위해 레이저-유도 맥락막 신생혈관형성(하기 방법)의 설치류 모델에서 화합물 (Ia)를 평가하였다. 화합물 (Ia)는 단일 요법으로 또는 부 최적량의 VEGF 항체와 조합하여 평가되었다.
한 실험에서, 화합물 (Ia) 또는 비히클을 레이저 약 1시간 전에 시작하여 30, 100 또는 200 mg/kg으로 경구 투여하고, 조직 수확 전날까지 매일 투여를 계속하였다.
두 번째 실험에서, 마우스에게 50 mg/kg의 화합물 (Ia)를 매일 투여하고, 및 0일, 2일 및 4일째에 0.3 mg/kg의 용량으로 마우스 항-VEGF 항체를 복강내 주사하였다. 실험에서 다른 그룹의 마우스에게 화합물 (1a) 또는 항-VEGF 항체의 단독요법을 더 많은 용량으로 투여하였다.
방법
레이저 광응고
마우스 동공을 1% 사이클로펜톨레이트 한방울(약 40 μL)로 확장시켰다. 마취 직전에, 페닐에프린 방울 추가로 동공 확장을 최대화하였다(일반적으로 10%이지만, 경우에 따라 유용성에 의존하여 2.5%). 그리고나서 마우스에 각각 80~100 mg/kg 및 5~10 mg/kg의 용량의 케타민 및 크실라진의 혼합물을 복강내 주사하여 마취시켰다. 레이저 펄스를 적용하기 전에, 각 눈을 0.5% 프로파라카인으로 국소 마취시켰다. 유리 커버 슬립 상의 윤활 점안액(Genteal® Alcon Laboratories, Fort Worth, Tx)을 각막에 도포하고, 슬릿 램프 현미경을 통해 망막을 관찰하였다. 시신경으로부터 약 0.5 내지 1 mm에 각 레이저 펄스를 가하고; 3개의 개별 위치 각각에서의 단일 펄스를 각각의 마우스에 대해 총 6개의 레이저 광응고 부위에 대한 각 눈에 적용하였다. 펄스는 녹색 레이저(파장 = 532 nm; Oculight® GLx Mountain View, CA)로부터 유래하며, 30 밀리초의 지속 시간, 120 밀리와트의 출력 및 100 마이크론의 스폿 크기를 가졌다. 성공적인 레이저 펄스는 Bruch의 멤브레인 파열과 관련이 있는 황색 증발 버블을 생성했다. 증발 버블이 형성되지 않았을 때(발병률이 레이저 펄스 적용의 < 1%), 하나의 추가 레이저 펄스를 동일한 지점에 투여할 수 있었다. 각 눈에 대해, 최대 4개의 레이저 펄스를 허용하여, 3개의 병변을 생성하였다. 양 안에 레이저 화상을 입힌 후, 항생제 연고(토브라마이신(Tobramycin) 또는 네오마이신(Neomycin) 안과용 연고)를 양 안에 도포하였다.
조직 처리, 이미징 및 CNV 영역 정량화
레이저 광응고 후 7일째에 수확한 조직 상에서 신생혈관형성 분석을 완료하였다. 7일째, FITC 콘카나발린-A(Vector Laboratories, Burlingame, CA)의 5 mg/ml 용액 0.1 ml를 정맥내(i.v.) 주입하여, 혈관 내피를 형광 표지하였다. 동물들은 흡입된 이산화탄소로 15~30분 후에 안락사시켰다. 눈을 적출하고 실온에서 약 60분 동안 4% 파라포름알데히드(Vector Laboratories, Burlingame, CA)에 고정시킨후, 고정액을 PBS로 대체하였다. 각각의 눈에는 남은 분석을 위해 샘플을 마스킹하기 위해 무작위로 번호를 지정하였다. 후방 분절을 분리하고, 망막을 제거하였다. 망막 색소 상피(RPE), 맥락막 및 공막을 포함하는 후부 안구 컵(PEC)을 3 또는 4개의 방사형 절단을 한 후 현미경 슬라이드 상에 평평하게 장착하였다. 각 CNV 병변의 형광 이미지를 Axio Image M1 현미경(Carl Zeiss Microscopy, Thornwood, NY) 상에서 Axiocam MR3 카메라로 촬영했다. 형광 혈관을 설명하는 반자동 분석 프로그램(Axiovision 소프트웨어 버전 4.5, Carl Zeiss Microscopy)을 사용하여 CNV 영역을 정량화했다. 이미지 캡쳐, CNV 영역 측정 및 제외는 치료 그룹에 마스킹된 과학자에 의한 데이터 또는 무작위 샘플에 대하여 수행하였다. 제외 기준은 이전에 보고된대로 적용하였다.
세포 침윤 분석
망막, PEC 또는 CNV 병변 내로의 세포 침윤을 레이저 적용 후에 평가하였다. 안구를 약 90분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 고정 후, 전체 안구를 망막과 PEC로 해부하였다. 1~2시간 동안 1% 소혈청 알부민(BSA)(EMD Millipore, Billerica, MA)으로 인산 완충 식염수(PBS)에서 조직을 차단하였다. 망막을 랫트 항-마우스 F4/80(Abcam, Cambridge, MA) 1:1000 염색 완충액(1% BSA 및 0.5% Triton-X 100, MP Biomedicals, Santa Ana, Ca)과 밤새 배양하여, 대식세포를 표지하였다. PEC를 토끼 항-마우스 Iba1(Wako Chemicals, Cambridge, MA) 1:1,000과 함께 밤새 배양하여 미세아교세포 및/또는 대식세포를 표지하고, 및 Gr1로도 알려져 있는 바이오틴-Ly-6G/C(Biolegend, San Diego, CA) 1:1,000 염색 완충액과 밤새 배양하여 호중구를 표지하였다. 조직을 세척 완충액(PBS내 1% BSA)으로 20분 동안 각각 3회 세정하였다. 그후, 망막을 염색 완충액내에서 항-랫트 alexa fluor 594(Thermo, A-11007)와 함께 1:1,000으로 2시간동안 배양하고, PEC를 염색 완충액내에서 항-토끼 alexa fluor 488(Thermo, A-21206)과 1:1,000으로, 및 스트렙타비딘 Alexa fluor 594(Thermo, S32356)와 함께 2시간동안 배양하였다. 조직을 세척 완충액으로 15분 동안 각각 3회 세정하였다. 조직을 DAPI(Vector Laboratories, Burlingame, CA)로 Vectashield로 평평하게 장착하였다.
이미징
평평하게 장착된 망막 및 PEC를 Zeiss Axio Imager M1 형광 카메라로 상이한 배율로 이미지화했다. PEC 및 CNV내 침윤하는 Iba1+ 세포를 시각화하기 위해, PEC의 5x 배율의 이미지를 조직의 약 70%를 덮고있는 시신경을 중심으로 캡처했다. CNV 병변에서 Gr-1+ 호중구의 이미지를 20x 배율로 캡처했다. 망막의 유리체 측 상의 F4/80+ 대식세포의 이미지를 10x 배율로 캡처하였으며, 망막 당 중첩되지않은 3개의 이미지를 수집하였으며, 한 이미지는 시신경을 중심으로 하고, 두번째 및 세번째 이미지는 시신경 주변부의 망막 페탈(retinal petals) 상의 이미지이며, 3개의 이미지는 망막의 약 40%를 차지한다.
주변 세포 수
CNV 병변 주변부의 PEC의 Iba1+ 세포를 상이한 반-자동 MatLab 코드를 사용하여 계수하였다. 이 코드는 후보 개별 세포를 식별한다(높은 픽셀 강도의 작은 영역). 그런 다음 조작자는 마스킹된, 무작위 이미지를 표시하고, 기타 형광(위양성)을 제거하고, 누락된 세포(위음성)를 분석에 추가할 수 있는 기능을 허용한다. 합류 미세아교 세포와 CNV 병변은 정량화 분석으로부터 제외하였다. 한 연구에서 각 평가된 병태는 5마리의 마우스로부터의 10개의 눈으로 이루어졌으며, 일반적으로 10 데이터 포인트를 산출하였다. 절개로 인한 큰 출혈 또는 해부학적 손상이 조직의 10%를 넘으면, 전체 눈을 분석에서 제외했다. 망막내 F4/80+ 세포를 유사한 반-자동 MatLab 코드를 사용하여 계수하고, 상기와 동일한 절차를 따랐다. 절개로 인한 큰 출혈 또는 해부학적 손상이 조직의 10%를 넘으면, 전체 눈을 분석에서 제외했다.
결과
화합물 (Ia)는 도 1에 도시된 바와 같이, 비히클 투여된 마우스와 비교하여 면적이 75% 감소된 CNV 영역의 용량 의존성 억제를 나타냈다.
화합물 (Ia)는 200 mg/kg 투여시 도 2에 도시된 바와 같이, 망막 F4/80+ 세포(대식세포에서 83~84% 감소) 및 망막하 Iba1+ 세포(미세아교세포에서 66~99% 감소)의 현저한 억제를 나타냈다.
도 3에 도시된 바와 같이, 화합물 (Ia) 및 항-VEGF 항체(4G3으로 나타냄)를 병용 투여한 마우스는 CNV 영역의 억제에 부가적인 효과를 나타내었다. 50 및 200 mg/kg의 화합물 (Ia)을 투여한 마우스는 망막하 공간 및 망막내 미세아교세포 및 대식세포를 유의하게 감소시켰다. 항-VEGF 단일요법으로 치료한 마우스에서 세포 수에 통계적으로 유의한 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 5 - 생체내 모델 활성
염증에 대한 CSF-1R 억제의 효과를 조사하기 위해, (대식세포 및 미세아교세포에 대해 보고하는) CX3CR1-GFP 리포터 마우스에서 화합물 (Ia)를 평가하였다. (각막이 아닌) 눈 앞의 섬모체 주위의 대식세포의 존재를 검사하고, 항-GFP 면역조직화학 염색(도 4의 패널 (a) 및 (b) 참조)에 의해 확인하였다. 화살표로 표시된 점은 양성 염색된 대식세포이다).
본 실험에서, 마우스를 화합물 (Ia)의 염으로 매일 200 mg/kg으로 14일 동안 경구처리하고, 즉시 대식세포의 존재를 조사하였다(도 4의 패널 (c) 및 (d) 참조). 도 4에 도시된 바와 같이, 14일째에 섬모체 주위의 영역에서 대식세포가 고갈되었다. 대식세포는 21일째에 복귀되기 시작했으며(패널 (e) 및 (f)), 44일에 거의 정상 상태로 돌아왔다(패널 (g) 및 (h)).
상기 결과는 대식세포가 마우스의 안구 표면 조직에 존재하고, 화합물 (Ia) 또는 이의 염에 의한 대식세포의 조절이 안구 건조증 질환의 원인이 되는 염증성 면역 반응을 차단하여, 안구 건조증 또는 이의 증상을 경감시키거나 치료할 수 있음을 나타낸다.
본 발명 및 이의 구현예가 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 본 명세서에 기재된 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구현예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서, 다양한 변경, 대체 및 변형이 개시된 내용에 적용될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 명세서에서 기재된 구현예들과 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변경, 대체 및/또는 변형이 본 발명의 관련 구현예에 따라 이용될 수 있음을 본 발명으로부터 용이하게 인지할 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 본 명세서에 개시된 물질, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 공정, 제조, 조성물의 변경, 대체 및 변형을 그의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구범위는 효과에 명시되지 않는한, 설명된 순서 또는 요소에 국한된 것으로 해석되어서는 안 된다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야한다.

Claims (31)

  1. CSF-1R에 의해 매개된 안 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화합물 (I):
    Figure pct00008
    (I)
    을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. CSF-1R에 의해 매개된 안 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화합물 (I):
    Figure pct00009
    (I)
    을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 안 질환 또는 질병이 신생혈관형성 안질환인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 안 질환이 비정상적인 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증(특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(삼출성) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 후 분절 신생혈관형성, 폴립양성 맥락막 혈관병증, 증식성 유리체 망막증, 전안부 신생혈관형성, 이식편-대-숙주 질환, 안구 종양, 각막 이식 거부, 및 포도막염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 안 질환 또는 질병이 당뇨병성 망막증, 각막 신생혈관형성, 비감염성 포도막염, 신생혈관 연령-관련 황반 변성, 및 당뇨병성 황반 부종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 안 질환 또는 질병이 안구건조증(건성각결막염) 또는 녹내장인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 국소로, 유리체내로, 전방내로, 경구로, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 매일 1 내지 4회 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 CSF-1R의 선택적 억제제인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 베바시주맙, 라니비주맙, 아플리버셉, 페그플레라닙, 페갑타닙, 콘베르셉트, 스쿠알라민, 아비시파르 페골, PAN-90806, RTH258, (S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4 d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드, 5-(5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복시산 [5-(1-메틸-사이클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드, N-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-((6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 REGN2176-3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 유효량의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (I)이 하기를 포함하는, 방법:
    Figure pct00010
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는, 방법.
  14. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서:
    Figure pct00011
    (I)
    상기 조성물이 안과적으로 상용성인, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.01 중량/용적% 내지 약 5 중량/용적%의 화합물 (I)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 국소 조성물인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 국소로, 유리체내로, 전방내로, 경구로, 또는 정맥내로 투여되는, 약제학적 조성물.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 조성물인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구 조성물이 1 내지 1000 mg의 화합물 (I)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00012

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종 또는 연령-관련 황반 변성을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 약제학적 조성물내 유효량의 화합물 (I):
    Figure pct00013
    (I)
    을 비-염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 포유동물 대상체는 당뇨병성 망막증을 갖는, 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 포유동물 대상체는 당뇨병성 황반 부종을 갖는, 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 포유동물 대상체는 연령-관련 황반 변성을 갖는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 안과용 조성물인, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.01 중량/용적% 내지 약 5 중량/용적%의 화합물 (I)을 포함하는, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소 안과용 조성물인, 방법.
  28. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소로, 유리체내로, 전방내로, 경구로, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  29. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 조성물인, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 경구 조성물이 1 내지 1000 mg의 화합물 (I)을 포함하는, 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은:
    Figure pct00014

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
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